BE887456R - Procede de production de composes intermediaires pour l'obtention de la spectinomycine et de ses analogues et produits de ce procede - Google Patents

Description

  La présente demande de brevet concerne des éclaircissements et des rectifications relatifs à l'invention faisant l'objet du brevet belge 884.889 et concernant un procédé de production de composés intermédiaires utiles pour la préparation de la spe ctinomycine et de

  
ses analogues, l'invention en question concernant également les nouveaux composés intermédiaires destinés à la préparation de la spectinomycine et de ses analogues.

  
Pour la clarté de la description, des parties importantes

  
du brevet principal sont .répétées ci-après. 

  

 <EMI ID=1.1> 


  
Jusqu'à ces derniers temps, la spectinomycine a été uniquement préparée par un procédé microbiologique (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N[deg.] 3 234 092).

  
Certains analogues de la spectinomycine sont décrits par Rosenbrook Jr. et collaborateurs dans J. Antibiotics, 28, pages 953 et 960 (1975) et dans J.

  
 <EMI ID=2.1> 

  
collaborateurs ont décrit des dérivés chlorodéoxy de spectinomycine dans J. Antibiotics, 30, 960 (1977) 'La 9-épi-

  
4 (R)-dihydrospectinomycine est en outre décrite par Foley et

  
 <EMI ID=3.1> 

  
(1978).

  
 <EMI ID=4.1> 

  
invention, aucune activité biologique n'est attribuée à l'un quelconque des analogues de spectinomycine et des dérivés révélés dans les références précitées.

  
Les réactions chimiques de l'art antérieur les

  
plus proches de celles qui sont impliquées dans le procédé de

  
 <EMI ID=5.1> 

  
1,4-didéoxy-a-D-glycéro-hex-3-énopyranos-2-ulose et du  <EMI ID=6.1> 

  
déoxy-a-D-glycéro-hex-3-énopyranos-2-ulose et les réactions décrites dans les demandes de brevets des Etats-Unis

  
 <EMI ID=7.1> 

  
Le procédé de la présente invention peut être utilisé pour préparer des anomères et des mélanges astériques de composés de formules :

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
identiques ou différentes et sont choisies entre l'hydrogène et un groupe alkyle inférieur, acyloxyalkyle, halogénalkyle inférieur, amino-alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, -OX et -(CH2)nOX et leurs isomères, à

  
 <EMI ID=10.1> 

  
hydroxy, 

  
X est choisi entre l'hydrogène et un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur et alcynyle inférieur, n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4,

  
 <EMI ID=11.1> 

  
sont choisis entre l'hydrogène et un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur et un groupe protecteur. consistant en un groupe aralkoxycarbonyle, alkoxycarbonyle halogéné ou alkoxycarbonyle, à condition que l'une des* variables R3 et R4 soit toujours un groupe protecteur et que l'une des variables R7 et Rg soit toujours

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
sont égaux ou différents et sont choisis entre l'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alkôxy, un groupe o-alcényle inférieur, un groupe thio, un groupe thio-alkyle inférieur et un groupe thio-alcényle inférieur, et Z est un radical halogéno.

  
Les composés la et Ib peuvent être débarrassés du groupe protecteur pour former des composés analogues à la spectinomycine qui sont doués d'activité antibactérienne. Des procédés d'élimination du groupe protecteur de ces composés sont décrits dans les demandes de brevets des EtatsUnis d'Amérique N[deg.] 20 172 et N[deg.] 20 073 déposées le
13 Mars 1979.

  
Des procédés d'utilisation des composés débarrassés des groupes protecteurs sont également décrits dans lesdites demandes.

  
Le procédé nouveau de production des composés de formule la peut être représenté par le schéma suivant : 

  

 <EMI ID=14.1> 
 

  

 <EMI ID=15.1> 


  
 <EMI ID=16.1> 

  
suivant : n 
 <EMI ID=17.1> 
 
 <EMI ID=18.1> 
 
 <EMI ID=19.1> 
 <EMI ID=20.1> 

  
radical halogéno. L est un groupe partant tel qu'un groupe acyloxy, halogéno, o-sulfonate, nitro et d'autres groupes qui peuvent engendrer une insaturation dans le noyau, par élimination.

  
Le procédé de l'invention constitue un procédé nouveau de préparation de composés intermédiaires' pour l'obtention de la spectinomycine, décrits dans les demandes

  
 <EMI ID=21.1> 

  
En particulier, il utilise un sucre présentant une liaison oléfinique en 3',4'.

  
Dans la dénomination des variables du présent mémoire, le groupe "-(CH2)n" comprend des groupes alkyle inférieurs à chaîne droite et leurs isomères.

  
L'expression "alkyle inférieur" désigne les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentylë, hexyle, heptyle, octyle et leurs formes isomères.

  
L'expression "alcényle inférieur" désigne les

  
 <EMI ID=22.1> 

  
hexylidène, heptylidène, octylidène et leurs formes isomères.

  
L'expression "alcynyle inférieur" désigne les groupes éthynyle, propynylé, butynyle, pentynyle, hexynyle, heptynyle, octynyle et leurs formes isomères.

  
 <EMI ID=23.1> 

  
groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, octoxy et leurs formes isomères. 

  
Le terme "acyle" désigne les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle et leurs formes isomères.

  
Le terme "aralkyle" désigne les groupes benzyle, phénéthyle, phénpropyle, phénbutyle, phénpentyle, diphénylméthyle, diphényloctyle et leurs formes isomères et le groupe fluorénylméthyle.

  
 <EMI ID=24.1> 

  
les groupes -(CH2)n-halogéno et leurs formes isomères. Ces groupes contiennent trois substituants halogéno. 

  
L'expression "amino-alkyle inférieur" désigne un groupe de formule : 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
et ses formes isomères.

  
Le terme "aroyle" désigne un groupe benzoyle, benzoyle substitué, naphtoyle et naphtoyle substitué. Les groupes benzoyle et naphtoyle substitués peuvent porter un à trois substituants choisis entre des radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, nitro et halogéno.

  
L'expression "alkoxycarbonyle halogéné" désigne des groupes mono-, di- et tri-halogénéthoxycarbonyle ; des groupes mono- di- et trihalogénométhoxycarbonyle ; des groupes mono- et tri-halogénopropoxycarbonyle ; des groupes mono-, di- et tri-halogénobutoxycarbonyle ; des groupes mono-, di- et tri-halogénopentoxycarbonyle et leurs formes isomères.

  
 <EMI ID=26.1> 

  
chloro, bromo ou iodo.

  
Le terme "aralkoxycarbonyle" désigne un groupe benzyloxycarbonyle, phénéthoxycarbonyle, phénpropoxycarbonyle, phénbutoxycarbonyle, phénpentoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, diphényloctoxycarbonyle et leurs

  
 <EMI ID=27.1> 

  
Le terme "alkoxycarbonyle" désigne le groupe isopropyloxycarbonyle, tertio-butoxycarbonyle ou tertiopentyloxycarbonyle. 

  
Il y a lieu de remarquer que dans le présent mémoire, lorsqu'un ou plusieurs groupes hydroxy ou alkoxy sont présents sur la portion sucre, ces groupes peuvent être égaux ou diff érents.

  
L'invention concerne également un procédé chimique de préparation de composés analogues à la spectinomycine.

  
Le procédé de l'invention conçoit par conséquent l'importancce de la stéréochimie de la liaison glycosidique,

  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
des composés de formule I. 

  
Le terme "a-anomère" désigne un substituant en position 1' se trouvant au-dessous du plan du noyau et le

  
 <EMI ID=30.1> 

  
mycine.

  
Les actinamines et les dérivés d'actinamine comprennent les aminocyclitols représentés par la formule VI.

  
Le terme "sucres" comprend des pyrannes substitués, des sucres naturels et synthétiques, des corps chiraux et des corps achiraux.

  
Des composés dépourvus de groupe protecteur qui

  
 <EMI ID=31.1> 

  
anomères du composé 1. Cette configuration glycosidique se rencontre dans la spectinomycine dont la formule est représentée dans le préambule. Par conséquent, une

  
 <EMI ID=32.1> 

  
obtenir des analogues biologiquement actifs de la spectinomycine.

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
anomères peuvent être obtenus préférentiellement par

  
 <EMI ID=35.1> 

  
quelconque du procédé. De même, l'utilisation d'un .sucre énantiomère disponible dans la réaction initiale de couplage  <EMI ID=36.1> 

  
mélanges astériques peuvent eux-mêmes être utilisés comme agents antibactériens du moment qu'une activité biologique existe comme conséquence de la présence d'un anomère actif.

  
L'expression 'anomères et mélanges astériques d'un composé" couvre des analogues de spectinomycine doués d'activité antibactérienne, dans le cadre de l'invention.

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
ne doit pas être interprétée dans un sens limitatif, attendu que de nouveaux anomères B peuvent aussi être présents dans un mélange aster igue sans atténuation de l'activité. De même, des a-anomères de l'analogue de spectinomycine peuvent, dans quelques cas, être avantageusement anomérisés à la forme active de l'analogue. Par conséquent, la configuration a n'est pas exclue à un stade quelconque du procédé de l'invention.

  
En revanche, les composés utilisés dans l'invention sont des produits de formule I qui ont la

  
 <EMI ID=39.1> 

  
propriétés antibactériennes. La séparation des anomères peut

  
 <EMI ID=40.1> 

  
anomères appréciés préparés par le procédé de l'invention sont des composés portant des groupes hydroxyle en C-2 et C6, qui répondent aux formules suivantes : 

  

 <EMI ID=41.1> 


  
dans lesquelles tous les substituants ont les définitions données ci-dessus.

  
De nouveaux analogues de spectinomycine et composés intermédiaires nécessaires à leur préparation peuvent être obtenus conformément au procédé défini cidessus. Ce procédé est également une méthode de préparation de la spectinomycine. Cette dernière est un antibiotique du type aminocyclitol dont la structure est remarquable en ce qu'elle comprend un seul composant sucre condensé à une actinamine, à la fois par une liaison 0-glycosidique et par une liaison hémicétal. Le procédé conforme à l'invention pour la préparation des analogues offrant cette condensation remarquable est une synthèse qui combine un dérivé de sucre et une actinamine protégée. Le sucre peut être un dérivé naturel ou il peut s'agir d'un sucre synthétique, chiral ou achiral.

  
Des exemples plus concrets du procédé sont reproduits ci-dessous : 

  

 <EMI ID=42.1> 
 

  

 <EMI ID=43.1> 
 

  

 <EMI ID=44.1> 
 

  

 <EMI ID=45.1> 
 

  
Dans ces formules, R est un groupe alkyle

  
 <EMI ID=46.1> 

  
Avant l'étape 1, les deux groupes amino du dérivé d'actinamine VI sont protégés par blocage de chacun d'eux avec un groupe protecteur tel qu'un groupe aralkoxycarbonyle, halogénalkyloxycarbonyle, aryloxycarbonyle ou alkoxycarbonyle, ces groupes étant bien connus dans la pratique pour cette application. Par exemple, des informations de base sur la préparation de dérivés carbobenzyloxy et carbo-tertio-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
protecteurs de ces dérivés sont données par R. A. Boissonas dans Advances in Organic Chemistry, chapitre "Selectively Removable Amino Protective Group used in the Synthesis of Peptides", 3:159-190 (1963). Des détails concernant l'utilisation du groupe tertio-butyloxycarbonyle pour protéger l'amine sont également donnés dans le Technical Information Bulletin d'ALDRICH, intitulé BOC-OH (Septembre,
1976) . Des détails sur l'utilisation du groupe trichloréthoxycarbonyle pour protéger des amines sont donnés par Windholz et collaborateurs dans Tetrahedron Letters, 2555
(1967). Les actinamines peuvent être préparées par des procédés bien connus dans l'art antérieur, comme décrit, par exemple, par Suami et collaborateurs dans Bull. Chem. Soc. Jap 43, 1843 (1970).

  
Les sucres sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des procédés connus, par exemple par le procédé décrit par Mochalin et collaborateurs dans Chem. Het. Comp. 699 (1977) (traduction en langue anglaise de KHIM Geterotsikl-soedin, 867 (1977)).

  
Procédé A

  
L'étape la implique une réaction de couplage entre l'actinamine VI et le sucre V. Cette étape porte sur

  
 <EMI ID=48.1> 

  
réaction est très avantageusement conduite en atmosphère d'azote aux températures et aux pressions ambiantes comme décrit pour une réaction similaire par Lichtenthaler et  <EMI ID=49.1> 

  
plage de températures de la réaction va généralement de 0 à
45"C avec addition de proportions molaires de sucre activé dans le solvant de 0,01 M à 0,5 M à l'actinamine en solution à une concentration de 0,01 à 0,5 M de manière que dans un mélange réactionnel, le rapport molaire du sucre à

  
 <EMI ID=50.1> 

  
conditions réactionnelles appréciables comprennent une température de 20 à 30[deg.]C lorsqu'on utilise le diméthylformamide comme solvant., avec un rapport du sucre à l'actinamine de 3:2 à 2:3. durée de réaction peut aller de

  
 <EMI ID=51.1> 

  
48 heures.

  
Le produit d'addition IV formé est en général isolé du mélange réactionnel par concentration ou par concentration plus agitation énergique avec un excès d'eau.

  
La substance solide résultante est reprise dans du chloroforme et la solution est ensuite évaporée à sec en

  
 <EMI ID=52.1> 

  
peuvent ensuite être séparés en fractions par chromatographie sur une colonne de gel de silice éluée avec du méthanol dans

  
 <EMI ID=53.1> 

  
l'utilisation de moyens classiques de séparation, par exemple extraction, cristallisation et/ou chromatographie, entre dans le cadre du procédé de l'invention.

  
L'étape 2a peut impliquer la formation d'un hémicétal suivie d'une migration du groupe acyle et engendre un groupe carbonyle en position C-3' dans le composé III'a ci-dessus. On conduit la réaction de l'étape 2a en faisant réagir le composé IV avec du gel de silice en présence d'un solvant. La concentration initiale du produit d'addition dans le solvant va de 1 à 0,001 M, mais elle se situe de préférence entre 0,1 et 0,001 M. La quantité de gel de silice représente 1 à 5 fois le poids du composé de substitution. On conduit la réaction de préférence à une température d'environ

  
 <EMI ID=54.1> 

  
préférence pendant 1 à 3 jours. Des solvants que l'on peut

  
 <EMI ID=55.1>  méthylène, le toluène et le 1-propanol. Le solvant de choix est le méthanol.

  
Dans certains cas de mise en oeuvre de

  
 <EMI ID=56.1> 

  
migration du substituant porté par l'atome d'oxygène en position C-3' vers l'oxygène en C-2' avec production d'un groupe carbonyle en C-3'. Ce comportement est illustré par la

  
 <EMI ID=57.1> 

  
cite comme exemple le composé III lorsque R'4 est un groupe CH3 ou alkoxycarbonyle ou aminocarbonyle. Les dérivés du type éther d'énol peuvent exister sous la forme d'hémicétals ou d'isomères cétoniques ouverts ou. comme mélanges de ces formes. L'élimination des groupes protecteurs de ces éthers d'énols est décrite en détail dans la demande de brevet des

  
 <EMI ID=58.1> 

  
Les deux cas exposés ci-dessus sont des procédés sélectifs nouveaux et utiles qui donnent finalement des analogues de spectinomycine portant des groupes carbonyle en

  
 <EMI ID=59.1> 

  
propriétés chimiques remarquables qui les rendent utiles en vue d'une modification par des opérations connues telles qu'une halogénation, une alkylation, une acylation, une oxydation, etc. Enfin, le groupe carbonyle dissimulé ou latent en position C-3' est beaucoup plus stable-, en particulier vis-à-vis d'une base, et il appartient donc aux composés intermédiaires qui présentent une grande souplesse d'utilisation et une grande facilité d'isolement. 

  
L'élimination de la protection sur le composé de formule II'b à la position C'2 peut être réalisée grâce à une hydrolyse faite avec un acide léger ou une base légère pour obtenir les composés de la formule

  
 <EMI ID=60.1> 

  
à 50[deg.] sur une période de 5 minutes à 40 heures. Les conditions préférées sont 20-30[deg.] et 1 à 20 heures.

  
Les alcools que l'on peut utiliser sont le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol, mais on préfère le méthanol. On peut employer n'importe quelle base qui ne dégrade pas le produit, notamment le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, la pyridine, le phosphate dipotassique, la triéthylamine, le tartrate de potassium et de sodium, mais avec une préférence pour le phosphate dipotassique.

  
Une élimination de protection acide peut acre faire dans des milieux aqueux ou alcooliques,

  
 <EMI ID=61.1> 

  
opérations classiques, par exemple extraction, cristallisation et/ou chromatographie.

  
 <EMI ID=62.1> 

  
de silice utilisé comme catalyseur. La transformation totale s'effectue en 4 jours environ. 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
protection en une ou plusieurs des positions du noyau du

  
 <EMI ID=64.1> 

  
C-6<1> et on peut utiliser un acide et/ou une base selon la nature du groupe protecteur. Lorsqu'on utilise une base comme dans le cas de la transformation de IIIa en lia ou de IIIc en

  
 <EMI ID=65.1> 

  
pendant, une période de 5 minutes à 40 heures. On opère avantageusement à 20-30[deg.] pendant 1 à 20 heures.

  
Des alcools que l'on peut utiliser comprennent le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol, mais on préfère le méthanol. On peut utiliser toute base qui n'altère pas le produit. On mentionne le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, la pyridine, l'hydrogénophosphate dipotassique, la triéthylamine, le tartrate double de sodium et de potassium, mais le catalyseur'.de choix est l'hydrogénophosphate dipotassique. Dans la première étape d'un procédé à deux étapes pour la transformation du 'composé III'a en

  
 <EMI ID=66.1> 

  
sélectivement par les conditions d'alcoolyse neutre ou basique définies ci-dessus, puis le groupe 0-acyle en position C-6' est éliminé par alcoolyse basique.

  
Une catalyse acide peut aussi être utilisée pour éliminer les groupes protecteurs du noyau de sucre. Par exemple, après que le. groupe acyle en position C-6' a été enlevé du composé III au moyen d'une base comme décrit ci-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
un traitement acide subséquent pour former le composé la. A titre de variante, le composé III peut être converti en composé la en une seule étape, par catalyse acide.

  
L'élimination de la protection par l'intermédiaire d'un acide est habituellement effectuée à une température de 0 à 80[deg.], de préférence à une température de 20

  
 <EMI ID=68.1> 

  
préférence, pendant une période de 2 heures à 2 jours. On peut choisir des acides utilisés dans la pratique tels que l'acide chlorhydrique, l'acide paratoluènesulfonique ou les acides phosphoriques ; on utilise de préférence l'acide chlorhydrique. On peut utiliser comme solvants le tétrahydrofuranne aqueux, le diméthoxyéthane aqueux; le méthanol ou l'éthanol. On utilise de préférence le méthanol ou le tétrahydrofuranne aqueux.

  
Procédé B

  
L'étape 1b est conduite de manière identique à

  
 <EMI ID=69.1> 

  
glucose ou l'un de ses analogues.

  
L'étape 2b élimine un ou deux substituants de la portion sucre du composé IV et engendre également un groupe carbonyle en position C-3'. L'élimination porte sur la

  
 <EMI ID=70.1> 

  
une semaine. Des bases que l'on peut utiliser comprennent le carbonate de potassium, la triéthylamine, la pyridine et un alcoolate. Un système basique apprécié est le système carbonate de potassium/ac étonitrile. On peut utiliser 1 à
20 équivalents molaires de base, mais on en utilise de préférence 1 à 10.

  
 <EMI ID=71.1> 

  
portion sucre ainsi que par la portion actinamine du composé intermédiaire IV. En général, les groupes protecteurs portés par la portion sucre sont moins difficiles à éliminer que ne le sont les groupes portés par la portion actinamine. L'étape 2b est un procédé de production, dans des conditions douces et sélectives, du groupe carbonyle important en position C3', par élimination.

  
Le dérivé C-6' qui peut subir l'élimination est décrit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N[deg.] 20 073 précitée. Par exemple, des acétates éliminent l'acide acétique, un benzoate élimine l'acide benzoïque, des éthers de benzyle éliminent l'alcool benzylique, des halogénures éliminent un hydracide halogéné. Il s'agit là d'exemples non limitatifs d'élimination produite dans l'étape 2b. 

  
Les composés intermédiaires de l'invention, notamment les produits de l'étape 2b, sont des substances utiles pour la synthèse de divers analogues. On effectue cette synthèse en remplaçant des groupes fonctionnels des composés intermédiaires par des opérations connues, par exemple halogénation, réduction, oxydation, allongement de chaîne, etc.

  
Le composé de formule Ib est isolé du mélange réactionnel par des opérations classiques, telles que précipitation, cristallisation ou concentration suivie d'une chromatographie.

  
Les composés Ia et Ib peuvent être convertis en analogues actifs de spectinomycine par élimination de la protection de leurs portions actinamine. Les conditions particulières de l'élimination de la protection dépendent du

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
par le choix convenable des conditions d'élimination de la protection, comme cela est connu dans l'art antérieur, une C-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
réduite au cours de l'élimination de la protection. Lorsque ce groupe est le groupe benzyloxycarbonyle ou un groupe aralkoxycarbonyle, l'élimination de la protection peut être conduite sous une pression d'hydrogène d'environ 30 kPa à 1,4 MPa par passage sur un catalyseur classique tel que le noir de palladium, le palladium fixé sur du carbone, le palladium fixé sur du sulfate de baryum ou le palladium fixé sur du carbonate de baryum, qui est en suspension dans un solvant, par exemple l'isopropanol, l'éthanol absolu, l'acétate d'éthyle, le toluène ou le tétrahydrofuranne.

  
 <EMI ID=75.1> 

  
protection de composés dans lesquels R3 ou R4 et R7 ou Rg sont des groupes alkoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle peut être conduite en présence d'un acide dans un solvant tel que le nitrométhane et le chlorure de méthylène.

  
 <EMI ID=76.1> 

  
halogénalkoxycarbonyle, l'élimination de la protection est de préférence conduite en présence de zinc. 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
conduite sur des mélanges astériques de divers anomères ou

  
 <EMI ID=78.1> 

  
séparation à un stade quelconque du procédé. Les étapes restantes peuvent être conduites sur des a-intermédiaires donnant les anomères biologiquement actifs désirés.

  
 <EMI ID=79.1> 

  
anomères du mélange résultant de l'étape 1 combinant le sucre et l'actinamine et à conduire les étapes subséquentes du procédé sur les S-anomères pour ne produire que des analogues de spectinomycine qui sont biologiquement actifs.

  
On peut séparer les anomères . des mélanges astériques avec les modifications évidentes pour l'homme de l'art, en utilisant des procédés classiques de résolution. Par exemple, on peut séparer le composé IV de manière à obtenir un composant 8 désiré par. chromatographie sur une colonne de gel de silice éluée avec un mélange de méthanol et de chloroforme dans un rapport de 1:99 à 2:98. De même, on

  
 <EMI ID=80.1> 

  
astérique du composé V en recueillant les fractions  obtenues sur un chromatographe sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et de méthanol. Une évaporation subséquente à sec sous vide donne un hémicétal séparé ayant la structure 0. 

  
Les exemples suivants illustrent à titre non limitatif des composés intermédiaires utiles dans la préparation de spectinomycine et de ses analogues. L'homme de l'art appréciera toutes variations pouvant être apportées au mode opératoire ainsi qu'aux conditions réactionnelles de mise en oeuvre du procédé de l'invention.

  
Par exemple, pour chacune des préparations et pour chacun des exemples donnés ci-après, les stéréo-isomères correspondant à chaque composé nommé sont considérés comme entrant dans le cadre de l'invention. 

Exemple 1

  
 <EMI ID=81.1> 

  
On ajoute 0,95 g (2 mmoles) de N,N-biscarbobenzyloxy-actinamine à une solution de 0,61 g (2 "moles) de

  
 <EMI ID=82.1> 

  
d'azote. Au bout de 49,5 heures, on verse la solution dans de l'eau glacée, en agitant. Le précipité solide est filtré et lavé à l'eau. La matière résultante est chromatographiée sur

  
 <EMI ID=83.1> 

  
pyranos-2'-ulosyl)actinamine.

Exemple 2

  
 <EMI ID=84.1> 

  
mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'azote. Au bout de 49,5 heures, on verse la solution dans l'eau en agitant. Le précipité solide est filtré et lavé à l'eau. La matière résultante est chromatographiée sur du gel de silice avec un mélange à 1:9 d'acétone et de chloroforme

  
 <EMI ID=85.1> 

  
actinamine. 

Exemple 3

  
 <EMI ID=86.1> 

  
ulose et 0,95 g (2 mmoles) de N,N-biscarbobenzyloxy-actinamine dans 10,0 ml de diméthylformamide et on caintient la solution sous agitation à la température ambiante. Au bout de

  
 <EMI ID=87.1> 

  
agitant. On filtre le précipité solide et on le lave à l'eau.

  
On reprend la matière dans un mélange d'acétone et de chloroforme à 1:9 et on chromatographie la solution sur 100 ml de gel de silice en recueillant des fractions de 30 ml. Le produit principal, qui est le mélange.anomérique de N,N'-di-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
fractions rassemblées ayant, d'après la chromatographie sur couche mince, un composant de Rf égal à 0,25 dans un mélange d'acétone et de chloroforme à 1:9. Les fractions rassemblées sont essentiellement homogènes d'après la chromatographie sur couche mince et pèsent 0,38 g (23 %).

  
 <EMI ID=89.1> 

  
RMC (CD3COCD3) : pics caractéristiques à 57,5 et
60,5 (C-1 et C-3) , 74,5 (large doublet, C-2), 88,5 et 89,8
(singulets, C-2' de deux formes rapprochées), 99,5
(doublets), 119 (doublets, C-4' de formes ouvertes), 128-138
(atomes aromatiques de carbone), 142,2 et 143,7 (singulets, C-3'), 137,3 (singulet, groupes carbonyle d'uréthanne),
166,7 (groupes carbobenzyle- de benzoate) , 183,5 (singulet, C2', forme ouverte). Le spectre RMC correspond à un mélange anomérique contenant des formes ouvertes et plusieurs formes fermées comparativement à un étalon de référence. Le spectre de résonance magnétique des protons présente les signaux désirés pour tous les groupes protecteurs. 

Exemple 4

  
 <EMI ID=90.1> 

  
actinamine

  
On dissout 0,86 g (2 mmoles) de 3,6-di-O-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
ulose et 0,95 g (2 mmoles) de N,N-biscarbobenzyloxy-actinamine dans 10,0 ml de diméthylformamide et on maintient la solution sous agitation à la température ambiante. Au bout de
49,5 heures, on ve&#65533;se la solution dans 50 ml d'eau glacée en agitant. La substance solide précipitée est filtrée et lavée à l'eau. La matière est reprise dans un mélange à 1:9 d'acétone et de chloroforme et la solution est chromatographiée sur 100 ml de gel de silice, les fractions recueillies ayant un volume de 30 ml. Le produit principal

  
 <EMI ID=92.1> 

  
la chromatographie sur couche mince un composant de Rf égal à 0,25 dans un mélange d'acétone et de chloroforme à 1:9. Les fractions rassemblées sont essentiellement homogènes d'après la chromatographie sur couche mince et elles pèsent 0,38 g
(23 %).

  
 <EMI ID=93.1> 

  
Spectre RMC (CD3COCD3) : pics caractéristiques à
57,5 et 60,5 (C-1 et C-3), 74,5 (large doublet C-2)', 88,5 et
89,8 (singulets, C-2' de deux formes fermées) , 99,5 (doublets),
119 (doublets, C-4' d'une forme ouverte), 128-139 (atomes aromatiques de carbone), 142,2 et 143,7 (singulets, C-3'),
137,3 (singulet, groupes carbonyle d'uréthanne), 166,7
(groupes carbonyle de benzoate), 183,5 (singulet, C-2<1> forme ouverte). Le spectre RMC est conforme à un mélange anomérique contenant une forme ouverte et plusieurs formes fermées comparativement à un étalon de référence. Le spectre de résonance magnétique des protons présente les signaux désirés pour tous les groupes protecteurs. 

  
En utilisant le mode opératoire des exemples 1, 2, 3 et 4, mais en remplaçant les sucres utilisés dans ces exemples par les sucres convenablement choisis, on obtient les produits d'addition des tableaux I et II. 

TABLEAU I

  

 <EMI ID=94.1> 
 

TABLEAU II

  

 <EMI ID=95.1> 
 

Exemple 5

  
Réaction du mélange anomérique préparé dans l'exemple 1

  
Un mélange anomérique (8,58 g) de N,N'-dicarbo-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
la solution est agitée avec 50 g de gel de silice pendant 2 jours. On ajoute 200 ml de 'Colite* au mélange sous agitation et on filtre la suspension, puis on la lave avec quatre fois 100 ml de méthanol. On concentre le filtrat et on le reprend dans de l'acétone à 4 % dans le chloroforme, puis on charge la solution sur 1 litre de garniture de gel de silice mise en place à l'état humide. Après avoir utilisé 2 litres de solvant, on remplace ce dernier par de l'acétone à 6 % (2 litres), puis de l'acétone à 10 %, et on recueille des fractions de 50 ml. En rassemblant les fractions identiques, on obtient trois produits :  <EMI ID=97.1>  spectinomycine.

  
On observe le fait qu'au repos dans du méthanol additionné de gel de silice, le composé b se transforme en

  
 <EMI ID=98.1> 

  
En utilisant des modes opératoires semblables à celui de l'exemple 5, mais en remplaçant les mélanges anomé-

  
 <EMI ID=99.1> 

  
de produits d'addition.- on obtient les composée des tableaux III et IV suivants. 

TABLEAU I I I

  

 <EMI ID=100.1> 
 

  
 <EMI ID=101.1> 

  

 <EMI ID=102.1> 
 

Exemple 6

  
 <EMI ID=103.1> 

  
On ajoute 0,4 g de N,N-dicarbobenzyloxy-6'acétoxy-spectinomycine à une suspension d'hydrogénophosphate dipotassique (0,40 g) dans 20 ml de méthanol anhydre et on agite à la température ambiante pendant 1 heure et demie. On chasse le solvant sous pression réduite et on dissout la matière organique dans du méthanol à 1,5 % dans le chloroforme, puis on effectue une chromatographie sur 225 g de gel de silice en utilisant du méthanol à 1,5 % dans le chloro-

  
 <EMI ID=104.1> 

  
concentrées en donnant la N,N'-dicarbobenzyloxy-6-'-hydroxyspectinomycine. 

  
En suivant des modes opératoires semblables à ceux

  
 <EMI ID=105.1> 

  
&#65533;'-acétoxy-spectinomycine par la. N,N-dicarbobenzyloxy-6'hydroxy-spectinomycine convenablement substituée, on obtient les analogues protégés des tableaux V et VI. 

TABLEAU V

  

 <EMI ID=106.1> 
 

TABLEAU VI

  

 <EMI ID=107.1> 
 

Exemple 7

  
 <EMI ID=108.1> 

  
mycine 

  
On dissout 0,51 g d'un mélange chromatographié des anomères préparés dans l'exemple 3 dans 6,0 ml d'acétonitrile et on ajoute 0,35 g de carbonate de potassium en agitant à l'abri de l'humidité atmosphérique. Au bout de
46 heures, on sépare la matière solide par filtration, on la lave à l'acétonitrile et on concentre le filtrat. On chromatographie le résidu sur 75 ml de gel de silice mis en place à l'état humide dans un mélange à 1:9 d'acétone et de chloroforme. On recueille des fractions de volume égal à
20 ml. Après la 19ème fraction, on élue le produit principal

  
 <EMI ID=109.1> 

  
benzoyl-4',5'-didéhydrospectinomycine.

  
Spectre de masse (disilyle) : 846 (M+) , 831 (M-

  
15), 724, 680, 589. Avec une forte résolution, on trouve

  
 <EMI ID=110.1> 

  
94,6, .96,3, 103,4, 128,3, 129,2, 129,6, 130,1,
130,4, 130,6, 134,7, 139,5, 158,4, 168,0, 173,8,
184,4 ppm. 

Exemple 8

  
 <EMI ID=111.1> 

  
Un mélange chromatographié des anomères préparés dans l'exemple 2 est dissous dans 6,0 ml d'acétonitrile et la solution est additionnée de 0,35 g de carbonate de potassium et agitée à l'abri de l'humidité atmosphérique. Au bout de
46 heures, la substance solide est séparée par filtration, lavée à l'acétonitrile et le filtrat est concentré. Le résidu est chromatographié sur 75 ml de gel de silice mis en place à l'état humide dans un mélange d'acétone et de chloroforme à 1:9. On recueille des fractions de volume égal à 20 ml et on élue le produit principal. Les fractions contenant le produit

  
 <EMI ID=112.1> 

  
En utilisant un mode opératoire semblable à celui qui est décrit dans les exemples 7.et 8, mais en remplaçant le mélange d'anomères qui y est utilisé par le mélange d'anomères convenablement substitué, on obtient les analogues protégés de didéhydro-spectinomycine des tableaux VII et VIII. 

TABLEAU VII

  

 <EMI ID=113.1> 
 

TABLEAU VIII

  

 <EMI ID=114.1> 
 

Exemple 9

  
 <EMI ID=115.1> 

  

 <EMI ID=116.1> 


  
On ajoute 1,0 g de N,N'-biscarbobenzyloxy-2'-0acétyl-4,5'-didéhydro-spectinomycine à une suspension de 0,40 g d'hydrogénophosphate dipotassique dans 20 ml de méthanol anhydre et on l'agite à la température ambiante pendant 1 heure et demie. On chasse le solvant sous pression réduite et on dissout la matière organique dans du méthanol à 1,5 % dans le chloroforme, puis on chromatographie la solution sur 225 g de gel de silice en utilisant du méthanol à 1,5 % dans le chloroforme. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées en donnant 0,51 g
(55 %) de N,N'-biscarbobenzyloxy-4',5'-didéhydro-spectinomycine. 

  

 <EMI ID=117.1> 


  
Spectre de masse : m/e (triTMS) : 814 (M+) , 799

  
(M-15). 

Exemple 10

  
 <EMI ID=118.1> 

  
on incorpore en agitant, à la température ambiante, 120 mg de tartrate double de potassium et de sodium tétrahydraté. Au bout d'environ 5 jours à la température ambiante et de

  
 <EMI ID=119.1> 

  
on concentre le filtrat. La matière brute est reprise dans du méthanol à 2 % dans le chloroforme et la solution est chromatographiée sur du gel de silice (50 ml). En recueillant les fractions intéressantes, on recueille 34.mg de matières de départ de même que 19 mg de l'énone obtenue comme produit. Le produit obtenu de cette façon est identique, d'après le spectre RMC, à une substance de référence (voir demande de

  
 <EMI ID=120.1> 

  
En suivant un mode opératoire identique à celui qui a été utilisé dans les exemples 9 et 10, mais en

  
 <EMI ID=121.1> 

  
didéhydro-spectinomycine ' par le dérivé de didéhydrospectinomycine convenablement substitué, on obtient les analogues protégés de didéhydro-spectinomycine des tableaux IX et X. 

TABLEAU IX

  

 <EMI ID=122.1> 
 

TABLEAU X

  

 <EMI ID=123.1> 

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   1. Procédé de production d'un composé de

   formule : <EMI ID=124.1>

   caractérisé en ce qu'il consiste

   (a) à faire réagir un composé de formule : <EMI ID=125.1>

   avec un composé de formule : <EMI ID=126.1> pour préparer un composé de formule : <EMI ID=127.1>

   (b) à cycliser le composé préparé dans l'étape (a) en présence d'un système basique pour former un composé de formule : <EMI ID=128.1>

   et (c) à faire réagir la composé préparé dans l'éta- <EMI ID=129.1>

   sont choisis entre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe acyloxyalkyle, un groupe halogénalkyle inférieur,

   <EMI ID=130.1>

   X est choisi entre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur et un groupe alcynyle inférieur n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4 ;

   <EMI ID=131.1>

   inférieur

   <EMI ID=132.1>

   sont choisis entre un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur et un groupe protecteur consistant en un groupe aralkoxycarbonyle, alkoxycarbonyle halogéné ou alkoxycarbonyle, à condition que l'un des groupes R3 et R4 soit toujours un groupe protecteur

   <EMI ID=133.1>

   <EMI ID=134.1>

   <EMI ID=135.1>

   égaux ou différents et sont choisis entre l'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy, un groupe o-alçényle inférieur, un groupe thio, un groupe thio-alkyle inférieur et un groupe thio-alcényle inférieur Z est un radical halogène

   <EMI ID=136.1>

   halogène, o-sulfonate, nitro et d'autres radicaux qui peuvent engendrer une insaturation dans le noyau par élimination.

   2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé préparé répond à la

   <EMI ID=137.1>

   <EMI ID=138.1>

   <EMI ID=139.1>

   mêmes définitions que dans la revendication 1. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le composé préparé est la N,N'-biscarbobenzyloxy-4',5'-didéhydro-spectinomycine.

   4. Des anomères et mélanges astériques d'un composé de formule :

   <EMI ID=140.1>

   <EMI ID=141.1>

   choisis entre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe halogénalkyle inférieur, un groupe acyloxyalkyle, un groupe amino-alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur, un groupe -OX et un groupe <EMI ID=142.1>

   soient pas des groupes hydroxy,

   X est choisi entre l'hydrogénée un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur et un groupe alcynyle inférieur.

   n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4,

   <EMI ID=143.1>

   sont choisis entre l'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle inférieur; un groupe alcynyle inférieur et un groupe

   <EMI ID=144.1>

   carbonyle halogéné et alkoxycarbonyle à condition que l'un

   <EMI ID=145.1>

   <EMI ID=146.1>

   <EMI ID=147.1> <EMI ID=148.1>

   égaux ou différents et sont choisis entre l'hydrogène, un groupe hydroxy, alkoxy, o-alcényle inférieur, thio, thio-

   <EMI ID=149.1>

   5. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'il répond à la formule :

   <EMI ID=150.1>

   <EMI ID=151.1>

   données dans la revendication 4 et R est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 5 atomes de carbone.

   6. Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il répond à la formule :

   <EMI ID=152.1>

   dans laquelle CBz est le groupe carbobenzyloxy et R a la même définition que. dans la revendication 5.

   <EMI ID=153.1>

   acétoxy-spectinomycine suivant la revendication 6. 8. Procédé de production d'anomères et de mélanges astériques d'un composé de formule :

   <EMI ID=154.1>

   caractérisé en ce qu'il consiste

   (a) à faire réagir un composé de formule :

   <EMI ID=155.1>

   avec un composé de la formule :

   <EMI ID=156.1>

   pour préparer un composé de formule : <EMI ID=157.1>

   (b) à faire réagir le composé préparé dans l'étape (a) pour former un composé de formule :

   <EMI ID=158.1>

   et (c) à convertir le composé préparé dans l'étape

   (b) en composé de formule Ib, formules dans lesquelles :

   <EMI ID=159.1>

   choisis entre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, acyloxyalkyle, halogénalkyle inférieur, amino-alkyle

   <EMI ID=160.1>

   X.est choisi entre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur et un groupe alcynyle inférieur,

   n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4, <EMI ID=161.1>

   inférieur,

   <EMI ID=162.1>

   sont choisis entre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur et un groupe protecteur choisi entre un groupe aralkoxycarbonyle, alkoxycarbonyle halogéné et alkoxycarbonyle ; à condition que l'un des groupes R3 et R4 soit toujours un groupe protecteur et que l'un des groupes R7 et Rg soit

   <EMI ID=163.1>

   entre l'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy, un groupe o-alcényle inférieur, un groupe thio, un groupe thioalkyle inférieur et un groupe thio-alcényle inférieur et Z est un radical halogène.

   9. Procédé de production de composés intermédiaires pour l'obtention de la spectinomycine et de ses analogues et produits de ce procédé, tels que décrits ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.