BE886301A

BE886301A - Nouveaux antibiotiques, leur preparation et leur utilisation

Info

Publication number: BE886301A
Application number: BE0/202901A
Authority: BE
Inventors: R Birkenmeyer
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1979-11-23
Filing date: 1980-11-21
Publication date: 1981-05-21
Also published as: JPS5687597A; ES507346A0; ES8206547A1; JPH0141157B2; ES507345A0; ES8206548A1; ZA806438B; JPS63225392A; JPS6338037B2

Description


  "Nouveaux antibiotiques, leur préparation et leur utilisation"  "Nouveaux antibiotiques, leur préparation et leur utilisation"

  
La présente invention est relative à de nouveaux antibiotiques , à leur préparation ainsi qu' à leur utilisation.

  
Les caractéristiques et la préparation de l'antibiotique lincomycine sont décrites dans le brevet

  
 <EMI ID=1.1> 

  
est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
 <EMI ID=2.1> 

  
manière intensive comme médicament chez l'Être humain et l'animal. Un certain nombre de brevets de par le monde ont été délivrés concernant ces antibiotiques et une grande série de leurs dérivés.

  
La lincomycine répond à la formule structurale suivante:

  

 <EMI ID=3.1> 


  
La clindamycine répond à la formule structurale suivante :

  

 <EMI ID=4.1> 
 

  
La présente invention est relative à de nouveaux composés de la formule;

  

 <EMI ID=5.1> 


  
dans laquelle R-, qui peut être substitué simplement ou de façon multiple dans l'une quelconque des positions

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
et alkyles substitués dans lesquels la portion alkyle comporte de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , et leurs formes isomères , les cycloalkyles et les cycloalkyles substitués , les oxygènes substitués , les azotes substitués , les halogènes , le phényle et les phényles

  
 <EMI ID=8.1> 

  
et leurs formes isomères , où n est un nombre entier de

  
 <EMI ID=9.1> 

  
de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , et leurs for-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
dans l'une quelconque des positions du noyau de pyridine

  
 <EMI ID=11.1> 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
où X représente la fonction amino d'un composé choisi dans le groupe comprenant les 7(R)-hydroxy-méthyl 1-thio-a-lin-

  
 <EMI ID=13.1>  acceptables du point de vue pharmaceutiques de ces composés, 

  
ainsi qu'à de nouveaux composés de la formule:

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
façon multiple dans le noyau sur le même carbone ou des carbones différents, et R2, qui peut être en posi-

  
 <EMI ID=16.1>  vement , ainsi qu'aux sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés.

  
Les composés d'une importance particulière répondent à la formule:

  

 <EMI ID=17.1> 


  
 <EMI ID=18.1> 

  
cal alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, ou

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
est tel que défini précédemment , n est égal à 1, de  même que les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés. 

  
Des composés précurseurs importants des composés susmentionnés répondent à la formule:

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  
ci-dessus.

  
La synthèse des nouveaux analogues décrits dans le cadre de la présente invention, peut être représentée , à titre de forme exemplative , de la façon suivante:

  

 <EMI ID=23.1> 
 

  
Les lignes ondulées représentent soit l'isomère D-cis soit l'isomère L-cis.

  
Un autre procédé que l'on peut utiliser pour synthétiser les nouveaux analogues décrits dans le cadre de la présente invention , peut être représenté . à titre exemplatif , de la façon suivante:

  

 <EMI ID=24.1> 


  
La ligne ondulée représente les structures Dcis, L-cis, D-trans ou L-trans.

  
La structure L-cis :

  

 <EMI ID=25.1> 


  
s'est révélée 5 à 10 fois plus active que la clindamycine

  
 <EMI ID=26.1> 

  
laboratoire .

  
On peut isoler un isomère du produit de la formule &#65533; à partir de la réaction précédente , et on suppose qu'il est le composé D-cis (composé VA) . La structure D-cis n'est pas aussi active à titre d'agent antibactérien que le composé L-cis. 

  

 <EMI ID=27.1> 


  
Entrent également dans le cadre de la présente invention, les composés des formules:

  

 <EMI ID=28.1> 


  
dans lesquelles A,B,D et E représentent de l'azote,de

  
 <EMI ID=29.1> 

  
tels que définis précédemment et peuvent être reliés à un atome de carbone ou d'azote cyclique quelconque , et R, peut être relié de façon multiple à un atome de carbone cyclique quelconque, ainsi que les sels d'addition

  
 <EMI ID=30.1> 

  
ces composés.

  
De plus, la présente invention est également

  
 <EMI ID=31.1> 

  
lesquels la substitution est reliée à l'atome d'oxygène en position 2 du cycle de sucre des composés sùsmentionnés .

  
Lorsque l'on fait réagir un aminoacide de la formule: 

  

 <EMI ID=32.1> 


  
 <EMI ID=33.1> 

  
de façon multiple dans l'une quelconque des positions du noyau de pyridine non encore substitué par

  

 <EMI ID=34.1> 


  
est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène , les

  
 <EMI ID=35.1> 

  
alkyle comporte de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, et leurs formes isomères, les cycloalkyles et cycloalkyles substitués, les oxygènes substitués, les azotes substitués, les halogènes, le phényle et les

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
atomes de carbone inclusivement, ou sea formes isomères, le groupe

  

 <EMI ID=38.1> 


  
pouvant Être simplement substitué en une position quelcon-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
avec un composé d'amine de sucre choisi dans le groupe comprenant les 7(R)-hydroxy-méthyl 1-thio-a-lincosaminide, 7 (S) -hydroxy-méthyl 1-thio-a-lincosaminide, 7(S)-halométhyl 1-thio-a-lincosaminide , 7 (R) -halo-méthyl 1-thio-a-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
7-désoxy-7 (S) - (méthylthio) -méthyl 1-thio-a-linconsaminide, 7-désoxy-7 (S) - (2-hydroxyéthylthio) -méthyl 1-thio-a-linco-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
thio-a-lincosaminide , on obtient les nouveaux composés  <EMI ID=42.1> 

  
Lorsque l'on fait réagir un aminoacide de la formule :

  

 <EMI ID=43.1> 


  
dans laquelle R. et la position de substitution du groupe <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
de 1 à 4 inclusivement, avec un composé d'amine de sucre tel que défini ci-dessus, on obtient les nouveaux composés de la formule II.

  
Lorsque l'on fait réagir un acide répondant

  
à l'une ou l'autre des formules suivantes:

  

 <EMI ID=46.1> 


  
dans lesquelles A,B,D et E sont choisis dans le groupe

  
 <EMI ID=47.1> 

  
est tel que défini précédemment et peut être relié à un atome de carbone ou d'azote cyclique quelconque , R, peut être relié de façon multiple à un atome de carbone

  
 <EMI ID=48.1>  lié à un atome de carbone ou d'azote cyclique quelconque, avec un composé d'amine de sucre choisi dans le groupe tel que défini précédemment, on obtient les nouveaux composés des formules VI et VII.

  
Le MTL est le méthyl 1-thio-a-licosaminide de la formule :

  

 <EMI ID=49.1> 


  
L'épi-MTL est le méthyl 7(S)-7-désoxy-7-hydroxy-1-thio-a-lincosaminide de la formule :

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1>  

  

 <EMI ID=52.1> 


  
 <EMI ID=53.1> 

  

 <EMI ID=54.1> 


  
 <EMI ID=55.1> 

  
Unis d'Amérique n[deg.] 3.702.322, exemple 1, partie B-l) : 

  

 <EMI ID=56.1> 
 

  
En se référant à la formule suivante, on obtient le 7-désoxy-7(S)-(méthylthio)-méthyl 1-thio-a-lin-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
(voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.]3.915.954;

  
exemples 1,10 et 31):

  

 <EMI ID=58.1> 


  
Les groupes hydroxy et halo en position 7 des formules précédentes , peuvent etre représentées de la façon suivante:

  

 <EMI ID=59.1> 


  
Y représentant un groupement 7 (R) -hydroxy, 7 (S) -hydroxy, 7 (S) -halo, ou 7 (R) -halo.

  
Lorsque l'on utilise un groupe acyle de pyridine , on peut réduire l'analogue résultant de manière à obtenir un mélange des composés saturée* correspondants, dont l'un est l'isomère L-cis. n'autres composés qui peuvent être présents sont les isomères L-trans, D-cis et D-trans. D'une manière générale, pour l'un quelconque des composés décrits dans le cadre de la présente invention, la forme réduite est plus active du point de vue

  
 <EMI ID=60.1> 

  
L-trans. A nouveau , on a constaté que l'isomère L-cis s'avérait plus actif du point de vue antibactérien .

  
Le procédé général utilisé dans le cadre de la présente invention pour préparer les nouveaux analo-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
couple un acide approprié avec une amine de sucre appropriée. ("Mixed Carboxylic Acid Anhydride Procédure , " Chemistry of The Amino Acids, Vol. 2, p. 970, j ohn wiley et

  
 <EMI ID=62.1> 

  
saturé résultant peut être réduit catalytiquement sous des conditions standards pour préparer l'analogue saturé. Par exemple, on peut réaliser la réduction en utilisant les conditions suivantes :

  
 <EMI ID=63.1> 

  
catalyseur : oxyde de platine (Pt02) ;

  
 <EMI ID=64.1> 

  
temps: 24 à 48 heures .

  
Tels qu'i1s sont utilisés dans le cadre de la présente invention , les radicaux alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, et leurs formes isomères , englobent le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, le pentyle , l'hexyle, l'heptyle, l'octyle et leurs isomères à chaîne ramifiée .

  
On entend par l'expression alkyle substitué , les composés d'alkyle susmentionnés dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un halogène, c'est-à-dire par Cl, Br, F ou I, ou bien par de l'oxygène , de l'hydroxyle , un radical amine(primaire), un radical amine (alkyle secondaire substitué par alkyle tel que défini ci-dessus ), un radical amine
(alkyle tertiaire substitué par alkyle tel que défini

  
 <EMI ID=65.1> 

  
2-iodopropyle, 1-chlorobutyle, 4-fluorobutyle, et 4-chlorobutyle.

  
On entend par le terme cycloalkyle , les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle , cyclopentyle , cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle.

  
On entend par l'expression cycloalkyle substitué , un radical cycl oalkyle substitué tel que ci-dessus pour les radicaux alkyle substitués . Des exemples de composés sont le 2-cpclopropyléthyle, le 3-cyclobutylpropyle, le 4-cyclopentylbutyle et ]e 4-cyclohexylbutyle.

  
On entend par le terme aromatique les radicaux phényle et phényles substitués , dans lesquels un ou plu-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
gène tel que ci-dessus, ou bien par un radical hydroxyle, amine (primaire, secondaire ou tertiaires, dans ce dernier cas avec deux radicaux alkyle substititués tel que ci-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
le p-éthylphényle, le m-propylphényle , le o-méthylphényle et le p-octylphényle.

  
Ainsi qu'on le verra plus en détail ci-après. 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
deux une activité antibactérienne in vivo.

  
On entend par oxygène substitué de l'oxygène substitué par un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , par un radical aryle ou bien un radical aryle substitué.

  
On entend par azote substitué, de l'azote substitué par un radical acyle de 2 à 18 atomes de carbone, par un radical monoalkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, ou bien par un radical dialkyle , 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
inclusivement , y compris les formes isomères pour tous les groupes acyle et alkyle.

  
on entend par halo les radicaux chloro, bromo, iodo et fluoro.

  
Des exemples d'informations pour obtenir les aminoacides utilisés comme matière: de départ dans le cadre de la présente invention, sont donnés ci-après:

  
 <EMI ID=71.1> 

  
et Sons, Inc, 1950. Cet article décrit la préparation d'amincacides substitués par des groupes halogène et alkyle.

  
2. Chem.Abstracts:

  
 <EMI ID=72.1> 

  
81 - 152243S- substitués par alkyle et halogène

  
82 - 170746H- substitués par halogène

  
 <EMI ID=73.1> 

  
85 - 177258W- dihalo substitués
84 - 116928X- dihalo substitués

  
 <EMI ID=74.1> 

  
78 - 58201 1 - substitué" par phényle  <EMI ID=75.1> 

  
82-11036K - bromo substitués
83-27119W - bromo substitués
84-16613X - bromo substitués
78-123494G- brome substitués
 <EMI ID=76.1> 
 
 <EMI ID=77.1> 
 
 <EMI ID=78.1> 
 
 <EMI ID=79.1> 
 On peut hydrolyser ce composé en l'acide par des moyens bien connus en pratique , lequel acide peut ensuite être réduit, également par des moyens bien connus en pratique.

  

 <EMI ID=80.1> 


  
On peut hydrolyser ce composé en l'acide par des moyens bien connus en pratique. L'acide résultant peut ensuite être N-déméthylé par les procédés décrits

  
 <EMI ID=81.1> 
 <EMI ID=82.1> 
 Ce composé peut être hydrolysé en l'acide par des moyens bien connus en pratique .

  

 <EMI ID=83.1> 


  
On peut hydrolyser ce composé en l'acide par des moyens bien connus en pratique. De même , on peut

  
 <EMI ID=84.1> 

  
dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n03.583.972.

  

 <EMI ID=85.1> 


  
On peut hydrolyser ce composé en l'acide par des moyens bien connus en pratique. On peut convertir l'acide résultant en le composé suivant:

  

 <EMI ID=86.1> 


  
par les procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis

  
 <EMI ID=87.1> 

  

 <EMI ID=88.1> 
 

  

 <EMI ID=89.1> 


  
 <EMI ID=90.1> 

  
devront avoir ces groupes protégés avant d'être conden-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
est bien connue en pratique. Voir Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie, Plenum Publiahing

  
 <EMI ID=92.1> 

  
Diverses H-alkyl pyridines substituées par H-alkyle

  

 <EMI ID=93.1> 


  
{disponible dans le commerce)

  
R = alkyle, alkyle ramifié ou cycloalkyle 4 . Jour . Chem.Soc. 1969 -934-
 <EMI ID=94.1> 
 Les exemples suivants illustrent le procédé et les produits de l'invention , mais ne constituent en aucun cas une limitation à celle-ci. Tous les pourcentages sont en poids et toutes les proportions des mélanges de solvants sont en volume , sauf indication contraire.

  
 <EMI ID=95.1> 

  
7-C1-MTL.HC1 (U-57.930E-composé V)

  

 <EMI ID=96.1> 


  
Une solution de 67 g (O,357 mole ) de l'ami-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
mole) de triéthylamine en solution dans 2,5 litres d'a-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
47,6 g (0,354 mole) de chloroformiate d'isobutyle en

  
 <EMI ID=99.1> 

  
pendant 1 heure. On prépare une solution B en dissolvant 97,7 g (0,357 mole) de 7-C1-MTL (J.Med. Chem.,

  
 <EMI ID=100.1> 

  
chaud formé de 1500 ml d'acétone et de 1500 ml de H20. On refroidit la solution à 30[deg.]C et on l'ajoute en une seule fois à la solution A . On agite la réaction

  
 <EMI ID=101.1> 

  
l'acétonitrile sous vide. Le résidu imprégné ,

  
blanc est filtré et la matière cristalline est recueillie et séchée , ce qui permet d'obtenir 95 g de produit pur . Le traitement du filtrat (chromatographie) donne
10 g de produit supplémentaire . Le rendement total est de 73%.

  

 <EMI ID=102.1> 


  
 <EMI ID=103.1> 

  
de la matière de départ, de 40 ml d'eau , de 60 ml de mé-

  
 <EMI ID=104.1> 

  
catalyseur , sur un hydrogénateur de Parr à une pression de 3 , 5 kg/cm2 pendant 3 heures . L'analyse du mélange de réaction au moyen d'une chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice dans un système formé

  
 <EMI ID=105.1> 

  
de la matière de départ est partie,et que deux matières plus polaires sont présentes dans un rapport d'environ 1/1. On filtre le produit de réaction pour séparer le catalyseur et on concentre le filtrat sous vide , ce qui permet d'obtenir une pâte cristalline blanche . On filtre celle-ci et on conserve le filtrat. Le solide blanc  qui est constitué par le plus polaire des deux produits observés lors de la chromatographie sur couche mince  <EMI ID=106.1> 

  
ce qui permet d'obtenir le produit désiré , U-57 . 930E, point de fusion de 222[deg.] - 224[deg.]C , dans un rendement de
25% à 35% .

  

 <EMI ID=107.1> 


  
La configuration absolue et la stéréochimie du produit V ont été établies par cristallographie à rayons X.

  
Le composé U-57.930E, essayé comparativement

  
à la clindamycine , présente, les spectres antimicrobiens suivants:

  
 <EMI ID=108.1> 

  
Concentration inhibitrice minimale du composé U-57.. 930E et de la clindamycine par rapport à des bactéries aérobies.

  
 <EMI ID=109.1> 
 <EMI ID=110.1> 
 
 <EMI ID=111.1> 
 
 <EMI ID=112.1> 
 Le processus pour l'essai susmentionné est le suivant :

  
La concentration inhibitrice minimale (CIM) des deux composés vis-à-vis des bactéries aérobies , est déterminée en utilisant une méthode de dilution de bouillon avec microplaques standard . On utilise comme milieu de bouillon une infusion de cervelle et de coeur
(BHI-Difco) , et on incube les plaques à une température

  
 <EMI ID=113.1> 

  
Les S.aureus UC 6685-6696 sont des produits isolés cliniques qui sont résistants à un ou plusieurs antibiotiques du commerce.

  
"UC" est une marque déposée de la collection de cultures de The Upj ohn Company. Ces cultures peuvent être délivrées par The Upjohn Company à Kalamazoo ,  Michigan, sur demande .

  
Tableau II

  
Concentration inhibitrice minimale de la clindamycine et du composé U-57930E vis-à-vis de bactéries anaérobies Gram positives et Gram négatives
 <EMI ID=114.1> 
 
 <EMI ID=115.1> 
 
 <EMI ID=116.1> 
 
 <EMI ID=117.1> 
 Le processus utilisé pour les tests susmentionnés est le suivant:

  
On prépare en série des dilutions de deux fois

  
 <EMI ID=118.1> 

  
Schaedler, et on y ajoute 9,0 ml de milieu d'agar de

  
 <EMI ID=119.1> 

  
complété de l'antibiotique. Après avoir mélangé en présence de l'antibiotique , on verse l'agar dans des bottes de Petri de 100 mm x 20 mm. On laisse les bottes au repos sur la paillasse pendant la nuit avant l'inoculation.

  
Des cultures sous la forme de bandes sont effectuées sur de l'agar de Wilkens-Chalgren, et mises àcroître pendant 48 heures à une température de 35[deg.]C

  
dans un récipient Anaérobe BBL. Le produit de croissan-

  
 <EMI ID=120.1> 

  
une suspension de cellules dans du bouillon de Schaedler

  
 <EMI ID=121.1> 

  
levée au moyen d'une pipette dans les logements d'un dispositif de répétition de Steers, et approximativement L à 2 (il sent délivrés à la surface des plaques d'agar. &#65533;près avoir laissé sécher quelques minutes l'inoculum,

  
 <EMI ID=122.1> 

  
(atmosphère de 85% d'azote, de 10% d'hydrogène et de 5%  <EMI ID=123.1> 

  
dant 72 heures .

  
La concentration inhibitrice minimale (CIM) correspond-à la plus petite quantité de médicament qui empêche la croissance . Un. très faible pellicule de croissance , ou moins de trois colonies sont considérées comme étant un résultat négatif.

  
 <EMI ID=124.1> 

  
On utilise les ingrédients suivants et on les

  
 <EMI ID=125.1> 

  
de 7,0-7,2. 

  

 <EMI ID=126.1> 


  
Ajouter des solutions de hème et des vitami-

  
 <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
Mettre sous autoclave à 121[deg.]C pendant 15 minutes aérobiquement.

  
Matière d'hème-0,5 g d'hémine + 10 ml de NaOH

  
 <EMI ID=129.1> 

  
 <EMI ID=130.1> 

  
tes .

  
Ajouter 10 ml de matière par litre de milieu. + matière de vitamine K-0,05 ml de solution

  
 <EMI ID=131.1> 

  
Filtrer et stériliser.

  
Ajouter 0,2 ml de matière par litre de milieu. 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
intrapéritonéale du composé U-57.930E chez la souris est de 592 mg/kg. Cette valeur est la moyenne résultan-

  
 <EMI ID=133.1> 

  
aiguë du composé U-57.930E est approximativement la moi-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
In vivo: Essai de protection sur la souris

  

 <EMI ID=135.1> 


  
Le processus subdivisé pour l'essai susmentionné est le suivant:

  
Essais de protection sur la souris: des groupes

  
 <EMI ID=136.1> 

  
sant 18 à 20 g , sont contaminés avec des quantités cor-

  
 <EMI ID=137.1> 

  
lisation , les suspensions sont dégelées rapidement et diluées de façon appropriée. La contamination s'est faite par la voie intrapéritonéale.

  
Le traitement des groupes contaminés est com-mencé immédiatement et poursuivi une fois par jour pendant quatre jours (première période de 24 heures =1). 

  
Les groupes de souris contaminées non traitées servent

  
de témoins de virulence pour la culture .

  
Sept jours après avoir commencé le régime de traitement, les animaux survivants sont tués et la dose protectrice moyenne de l'antibiotique est calculée  sur la base des taux de mortalité dans les groupes de traitement. La dose protectrice moyenne et son intervalle de confiance de 95% sont calculés suivant la mé-

  
 <EMI ID=138.1> 

  
ordinateur numérique 360 .

  
On isole également de l'exemple 1 , Partie II, le composé Va. On obtient cette matière de la façon suivante:

  
Le filtrat que l'on a conservé de la Partie II, est concentré à sec sous vide, et le résidu est converti en sa base libre et chromatographié sur du

  
 <EMI ID=139.1> 

  
méthanol(6/1) comme solvant d'élution. De cette manière on obtient la matière la moins polaire mentionnée dans la Partie II. Elle est convertie en son sel de HCl et recristallisée dans un mélange d'acétone et d'eau_D'après les résultats , on a attribué à cet isomère la structure VA:

  

 <EMI ID=140.1> 
 

  
 <EMI ID=141.1> 

  
tachée au noyau de pipéridine du composé V et du composé V A, peut être réalisée par des méthodes bien connues en pratique des spécialistes de la technique. Les isomères trans V B et V C obtenus par ces épimérisations peuvent Être isolés par des processus traditionnels, tels qu'une cristallisation ou une chromatographie.

  

 <EMI ID=142.1> 


  
Ou bien, on peut polymériser les composés V et V A de manière à obtenir les aminoacides V D et V E,

  
 <EMI ID=143.1> 

  
connues des spécialistes de la technique , respectivement en les composés V F et V G. Les aminoacides V F et V G peuvent être couplés avec l'un quelconque des lincosaminides décrits précédemment. 

  

 <EMI ID=144.1> 


  
L'isomère D-cis (V A) du composé U-57.930E a un spectre antibactérien , lorsqu'on l'essaye sur du

  
 <EMI ID=145.1> 

  
bleau 1.

  

 <EMI ID=146.1> 

Exemple 2- Autres analogues de 7-Cl-MTL

  
En suivant les procédés de l'exemple 1, mais en

  
substituant l'aminoacide aux aminoacides suivants , on prépare les nouveaux analogues actifs du point de vue antibactérien corespondanta sous la forme de leurs bases libres ou de leurs sels d'addtion d'acide. Ces derniers peuvent être préparés par ces méthodes bien connues

  
 <EMI ID=147.1> 

  

 <EMI ID=148.1> 
 

  

 <EMI ID=149.1> 
 

  
Exemple 3: Analogues de MTL

  
En suivant les procédés de l'exemple 1, mais en substituant l'aminoacide aux aminoacides suivants et en substituant le MTL (J.Am.Chem.Soc. , 89-2448,
1967, W.Schroeder ,B.Bannister et H.Hoeksema) au 7Cl-MTL, on prépare les nouveaux analogues actifs du point de vue antibactérien correspondants :

  

 <EMI ID=150.1> 
 

Exemple 4 -Analogues de l' épi-MTL

  
En suivant les procédés de l'exemple 1, mais en substituant l'aminoacide aux aminoacides suivants ,

  
 <EMI ID=151.1> 

  
page360-B Bannister ) au 7-CI-MTL , on prépare les nouveaux analogues actifs du point de vue antibactérien correspondants:

  

 <EMI ID=152.1> 
 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
En suivant les procédés de l'exemple 1, mais en substituant l'aminoacide aux aminoacides suivants ,

  
 <EMI ID=154.1> 

  
re les nouveaux analogues actifs du point de vue antibactérien correspondants :

  

 <EMI ID=155.1> 
 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
Les caractéristiques chimiques et physiques de la plupart des composés des exemples 2 à 5 sont les suivantes : 

  

 <EMI ID=157.1> 
 

  

 <EMI ID=158.1> 
 

  

 <EMI ID=159.1> 
 

  
 <EMI ID=160.1> 

  
2 - Trouvé 

  
 <EMI ID=161.1> 

  

 <EMI ID=162.1> 


  
En suivant le procédé de l'exemple 1, mais

  
 <EMI ID=163.1> 

  

 <EMI ID=164.1> 
 

  
On réduit sur un hydrogénateur de Parr à une

  
 <EMI ID=165.1> 

  
de 4,0 g (0,0093 mole) de matière de départ , de 40 ml d'eau, de 40 ml de méthanol, de 2 ml de HCl à 37% et

  
 <EMI ID=166.1> 

  
tion de manière à séparer le' catalyseur ,on concentre le filtrat sous vide et obtient une huile de couleur ambre. On dissout l'huile dans 20 ml d'une solution (2/1) de CHC13 et de méthanol et on y ajoute une quantité

  
 <EMI ID=167.1> 

  
sent. On chromatographie ensuite cette solution sur du gel de silice en utilisant un système de solvants formé de CECI 3 et de méthanol (2/1) . On obtient deux fractions de produit principales. Les fractions contenant

  
 <EMI ID=168.1> 

  
fraction A, le solide de couleur blanche. Les fractions contenant la matière se déplaçant le plus lentement sont rassemblées et évaporées , en obtenant ainsi une fraction B, solide de couleur blanche . On dissout la fraction B

  
 <EMI ID=169.1> 

  
tité suffisante de HCl à 37% pour amener le pH à 2. Une cristallisation se produit. Le solide est recueilli et

  
 <EMI ID=170.1> 

  
;:oint de fusion de 224[deg.]-226[deg.]C . dans un rendement de
25% à 35%.

  

 <EMI ID=171.1> 


  
L'analyse par résonance magnétique des noyaux de carbone (RMC) étaye la structure proposée.

  
La concentration inhibitrice minimale (CIM)

  
 <EMI ID=172.1> 

  
bactéries , est la suivante :

  

 <EMI ID=173.1> 


  
Lé processus d'essai est tel que celui décrit dans l'exemple 1.

  
On essaye également le composé U-60.970E in vivo chez des souris de laboratoire standards, qui ont été contaminées par la voie expérimentale avec des bactéries. On réalise l'essai comparativement au composé U-57.930E. Les essais suivants montrent que le composé U-60.970E est sensiblement plus actif in vivo vis- à-vis

  
 <EMI ID=174.1> 

  
U-57.930E. 

  

 <EMI ID=175.1> 
 

  
 <EMI ID=176.1> 

  

 <EMI ID=177.1> 


  
La fraction A provenant de l'expérience précédente est convertie en son sel HCl de la même manière que pour la fraction B. On obtient un rendement en pro-

  
 <EMI ID=178.1> 

  
des noyaux de carbone (RMC ) est essentiellement identique à celui obtenu pour la fraction B.

  
Exemple 9-Préparation d'un composé dans lequel la portion d'aminoacide contient un hétéroatome dans un noyau pentagonal
 <EMI ID=179.1> 
  <EMI ID=180.1> 

  
peut être hydrolyse en l'acide libre par des méthodes bien connues des spécialistes de la technique (on peut utiliser une hydrolyse acide ou basique ) . Il peut être obtenu sous la forme du sel de HC1 ou du zwitterion. Le couplage de l'aminoacide avec le 7-Cl-MTL , est réalisé de la même manière que dans l'exemple 1, à l'exception que l'on utilise 66,7 g (0,357 mole) de l'aminoacide.

  
 <EMI ID=181.1> 

  
peut purifier le produit brut par l'intermédiaire d'une chromatographie sur gel de silice , et combiner et con-

  
 <EMI ID=182.1> 

  
Exemple 10-Préparation d'un composé dans lequel la portion d'aminoacide contient un hétéroatome dans un novau hexagonal
 <EMI ID=183.1> 
  <EMI ID=184.1> 

  
peut être hydrolyse en l'acide libre par des méthodes bien connues des spécialistes de la technique (on peut utiliser une hydrolyse acide ou basique[deg.] . On peut l'ob-

  
 <EMI ID=185.1> 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
sé de la même manière que dans l'exemple 1, à l'exeption que l'on utilise 103,6 g (0,357 mole) de l'aminoacide.

  
Après la traitement tel Que décrit dans l'exemple 1, on peut purifier le produit brut par l'intermédiaire d'une chromatographie sur du gel de silice., et les fractions de produit peuvent être combinées et converties en le sel de HC1.

  
 <EMI ID=187.1> 

  
L'analogue de 2-phosphate des composés préparés dans les exemples 1 à 10, peut être préparé par des procédés bien connus des spécialistes de la technique. Par une modification appropriée évidente, on peut utiliser le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis

  
 <EMI ID=188.1> 

  
impliquerait d'abord la protection de groupes vulnérables par des méthodes bien connues des spécialistes de la technique, qui seraient ensuite séparés lors de la réalisation de la phosphorylation.

  
Exemple 12 -2-Analogues de 2-palmitate L'analogue de 2-palmitate des composés préparés dans les exemples 1 à 10, peut être préparé par des procédés bien connus des spécialistes de la technique. Par une modification appropriée évidente , on peut utili-

  
 <EMI ID=189.1> 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
impliquerait d'abord la protection de groupes vulnérables par des méthodes bien connues des spécialistes de la technique , qui seraient ensuite séparés lors de la  <EMI ID=191.1> 

  
d'un nombre représentatif des composés préparés dans les

  
 <EMI ID=192.1> 

  
est tel que celui donné précédemment. 

  

 <EMI ID=193.1> 


  

 <EMI ID=194.1> 
 

  

 <EMI ID=195.1> 


  

 <EMI ID=196.1> 
 

  
CIM en mcg/ml

  
Numéro et structure des composés U

  

 <EMI ID=197.1> 


  
Puisque les composés de la présente invention sont actifs vis-à-vis de différents microbes Gram posi-

  
 <EMI ID=198.1> 

  
environnements pour inhiber ces microbes. Par exemple , on peut les utiliser comme désinfectants pour inhiber S.aureus sur des ustensiles pour aliments , lavés et entassés , contaminés avec cette bactérie. On peut égale- <EMI ID=199.1> 

  
reillages dentaires et médicaux contaminés avec S.aureus.

  
De plus, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme agent de rinçage bactériostatiques pour les vêtements blanchis, ainsi que pour l'imprégnation des papiers et desmatières textiles ; on peut également les utiliser pour supprimer la croissance des organismes sensibles dans des essais sur plaques et dans d'autres milieux microbiologiques .

  
Les composés de la présente invention existent sous les formes protonée et non protonée suivant le pH

  
de l'environnement. Lorsque la forme protonée est envisagée, les composés existent comme sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique , et lorsque la forme non protonée est envisagée , les composés existent comme base libre. Les bases libres peuvent être converties en sels d'addition d'acide stables par neutralisation de la base libre avec l'acide approprié , aux

  
 <EMI ID=200.1> 

  
 <EMI ID=201.1> 

  
les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, fluo-

  
 <EMI ID=202.1> 

  
acétique, succinique, citrique , lactique, maléique, fu-

  
 <EMI ID=203.1> 

  
que, cyclohexanesulfamique, cyclopentanepropionique, 1,2cyclohexanedicarboxylique, 4-cyclohexanecarboxylique, octadécénylsuccinique, octénylsuccinique, méthanesulfonique, hélianthique, de Reinecke, diméthyldithiocarbamique, hexadécylsulfamique: , octadécylsulfamique,sorbique,monochlo-

  
 <EMI ID=204.1>   <EMI ID=205.1>  mide, etc.

  
On peut utiliser les sels d'addition d'acide

  
 <EMI ID=206.1> 

  
peut les utiliser pour améliorer celle-ci. Par exemple,

  
 <EMI ID=207.1> 

  
dans l'eau, tel que le pricrate , qui peut être ensuite

  
 <EMI ID=208.1> 

  
des lavages et des extractions au solvant, une chromatographie, des extractions liquide-liquide fractionnées , et une cristallisation, et l'utiliser ensuite pour régénérer la base libre par traitement avec un alcali ou pour réaliser un sel différent par double décompoaition . Ou bien, on peut convertir la base libre en un sel soluble dans l'eau , tel que le chlorhydrate ou le sulfate , et extraire la solution aqueuse du sel avec divers solvants non miscibles à l'eau, avant de régénérer la base libre par traitement de la solution d'acide ainsi extraite , ou bien la convertir en un autre sel par double décomposition.

  
En plus des applications antibactériennes susmentionnéea , on peut utiliser les bases libres comme tampons ou comme antiacides. Le sel d'addition d'acide thiocyanique , lorsqu'il est condensé avec du formald&#65533;hy-de, forme des matières résineuses intéressantes comme inhibiteurs de décapage suivant les brevets des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 2.425.320 et n[deg.] 2.606.155. Les bases libres constituent également de bons véhicules pour les acides toxiques. Par exemple , les sels d'addition d'acide fluosilicique s'avèrent intéressants comme agents antimites suivant les brevets des Etats-Unis d'Amérique n'Il.915.364 et n[deg.] 2.075.539, et les sels d'addition d'acide hexafluoroarsénique et d'acide hexafluorophosphori- <EMI ID=209.1> 

  
rent intéressants comas agents antibactériens dans dea compositions appropriées. Ces compositions sont de préférence présentées pour l'administration à des être hu-

  
 <EMI ID=210.1> 

  
taires , telles que des comprimés, des capsules, des pilules , des poudres ,des granules des solutions ou suspensions parentérales stériles , des solutions eu suspen-

  
 <EMI ID=211.1> 

  
quantités appropriées du composé actif sous la forme de la base libre , ou de ses sels acceptables du point de vue pharmacologique .

  
Pour l'administration par la voie orale , on peut préparer des formes posologiques unitaires solides ou fluides . Pour la préparation de compositions solides, telles que des comprimés , on mélange l'ingrédient actif principal avec des ingrédients ordinaires, tels que du talc , de stéarate de magnésium , du phosphate dicalcique, du silicate de magnésium et d'aluminium , du sulfate de

  
 <EMI ID=212.1> 

  
la méthylcellulose , et des matières fonctionnellement similaires comme diluants ou supports pharmaceutiques. Les comprimés peuvent être tassés ou combinés de n'importe quelle autre façon de manière à obtenir une forme posologique offrant l'avantage d'une action prolongée ou retardée ou d'une action prédéterminée en succession du médicament enfermé. Par exemple , le comprimé peut comprendre un composant formant dosage interne et un composant formant dosage externe , ce dernier étant sous la forme d'une enveloppe sur le premier . Les deux composants  <EMI ID=213.1> 

  
à résister au désagrégeaient dans l'estomac et qui permet au composant intérieur de passer intact dans le duodénum ou d'être retardé lors de sa libération . On peut utiliser une série de matières pour ces couches ou enrobages entériques , ces taatières englobant un certain nombre

  
 <EMI ID=214.1> 

  
 <EMI ID=215.1> 

  
copolymères de styrène et d'acide maléique , etc. Ou bien , on peut utiliser le système à deux composants pour la préparation de comprimés contenant deux ou plus de deux ingrédients actifs incompatibles . On prépare des

  
 <EMI ID=216.1> 

  
chets ne différant que par la forme et l'introduction

  
de aucrose ou de tout autre édulcorant et agent aromatisant . Dans leur forme de réalisation la plus simple ,

  
on prépare des capsules comme les comprimés , en mélangeant le composé de la formulation avec un diluant pharmaceutique inerte et en introduisant le mélange dans une capsule de gélatine dure d'une dimension appropriée. Suivant une autre forme de réalisation ,l'on prépare des capsules en remplissant des capsules de gélatine dure au moyen de perles enrobées d'un acide polymère , contenant le composé actif. On prépare des capsules de gélatine molle au moyen d'une encapsulation à la machine d'une pâte du composé actif avec une huile végétale acceptable . du

  
 <EMI ID=217.1> 

  
taires fluide pour l'administration orale , telles que

  
des sirops . des élixirs , des suspensions. Les formes solubles dans l'eau du composé actif peuvent être dissoutes dans un véhicule aqueux en même tempe que du sucre, des agents aromatisants aromatiques et des agents de conservation pour former un sirop. On prépare un élixir en utilisant un véhicule hydro-alcoolique (éthanol) avec

  
des édulcorants appropriés , tels que le sucrose, en même temps qu'un agent aromatisant aromatique . On peut préparer des suspensions des formes insolubles avec un sirop comme véhicule , à l'aide d'un agent de mise en suspension, tel que la caroube, la gomme adragant&#65533;. , la méthylcellulose , etc.

  
On peut préparer des pommades topiques en dispersant le composé actif dans une base de pommade appropriée, telle que du petrolatum , de la lanoline , des polyéthylène glycols , des mélangea de ces différents composés , etc. Avantageusement, le composé est finement divisé au moyen d'un broyeur à colloïde en utilisant du petrolatum liquide léger comme agent de lévigation avant

  
la dispersion dans la base de pommade .On prépare des crèmes et des lotions topiques en dispersant le composé dans

  
la phase d'huile avant l'émulsification de la phase d'huile dans l'eau.

  
Pour l'administration par la voie parentérale, on prépare des formes posologiques unitaires fluides en utilisant le composé actif et un véhicule stérile, 1 1 eau

  
 <EMI ID=218.1> 

  
la concentration utilisées , peut être soit en suspension soit dissous dans le véhicule. Pour la préparation de solutions , on peut dissoudre une forme soluble dans l'eau du composé actif dans de l'eau pour injection et la stériliser au moyen d'un filtre avant l'introduction dans une fiole ou ampoule appropriée et le scellage. Avantageusement , on peut dissoudre des adjuvants, tels qu'un

  
 <EMI ID=219.1> 

  
Jans le véhicule. Pour améliorer la stabilité , la compo-sition peut être réfrigérée avant l'introduction dans la fiole , et l'eau être enlevée sous vide. La poudre lyophilisée sèche est ensuite scellée dans la fiole

  
 <EMI ID=220.1> 

  
prévue pour reconstituer la poudre avant utilisation.

  
On prépare des suspensions parentérales pratiquement de la même manière , à l'exception que le composé actif est mis en suspension dans le véhicule à la place d'être dissous et que l'on ne réalise pas de stérilisation par filtration. Le composé actif peut être stérilisé au moyen d'une exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension du véhicule stérile. Avantageusement, on introduit un agent tensio-actif ou de mouillage dans la composition pour faciliter une distribution uniforme du composé actif.

  
L'expression "forme posologique unitaire" telle qu'utilisée dans le cadre de la présente invention, se réfère à des unités physiquement distinctes appropriées

  
 <EMI ID=221.1> 

  
maux, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de matière active calculée pour produire l'effet thérapeutique désiré en association avec le diluant , le support ou le véhicule pharmaceutique requis. Les spécifications pour les nouvelles formes posologiques unitaires de la présente invention sont dictées par et dépendent directement (a) des caractéristiques propres de la matière active et de l'effet thérapeutique particulier

  
à réaliser, et (b) des limitations inhérentes à la technique de formulation de la substance active en vue de son administration à des êtres humains et à des animaux, comme décrit en détail dans le présent mémoire,

  
et conformément à la présente invention. Des exemples de formes posologiques unitaires appropriées suivant

  
la présente invention, sont les comprimés, les capsules, les pilules, les pastilles, les suppositoires , les sachets de poudre, les granules , les cachets , les cuil-

  
 <EMI ID=222.1> 

  
flacons compte-gouttes , les ampoules , les fioles ,

  
les multiples distincts de l'un quelconque des types précédents , et les autres formes telles que décrites dans le cadre de la présente invention.

  
En plus de l'administration du composé actif comme ingrédient actif principal de compositions pour

  
le traitement des états susmentionnés , ce composé peut être incorporé avec d'autres types de composés de manière à obtenir des combinaisons avantageuses de propriétés.

  
Ces combinaisons englobent le composé actif avec des an-

  
 <EMI ID=223.1> 

  
tétracyclines (par exemple la tétracycline, l'oxytétracycline et la chlortétracycline ), les pénicillines,

  
 <EMI ID=224.1> 

  
néomycine , la polymixine , la bacitracine , la nystatine , la filipine, la fumagilline , et l'endomycine ,  de manière à élargir le spectre bactérien de la compo-

  
 <EMI ID=225.1>  que l'aspirine , le salicylate de sodium, l'anhydride d'acide acétylsalicylique , les n-acétyl-p-aminophényl

  
et salicylamides ; des antihistamines , telles que le maléate de chlorphéniramine , la diphénylhydramine, le prométhazine, le pyrathiazine , etc; des composés sulfas,

  
 <EMI ID=226.1> 

  
mérazine , le sulfacétamide, le sulfadiméthyloxazole, le sulfaméthizole , etc; des antifongiques , tels que l'acide undécylénique , le propionate de sodium, le sa-

  
 <EMI ID=227.1> 

  
et les vitamines.

  
Le dosage du composé actif pour le traitement dépend de la voie d'administration , de l'age, du poids et de l'état du patient, et de la maladie particulière à traiter. Une échelle de dosage d'environ 15 à 500 mg, une à quatre fois par jour (toutes les 6 heures), constitue la gamme effective pour le traitement de la plupart des états pour lesquels les composition s'avèrent efficaces. Pour les enfants, le dosage est calculé sur la base de 15 à 30 mg/kg/jour à administrer toutes les 6 heures.

  
Le composé actif est combiné à un support phamaceutique approprié sous une forme posologique unitaire pour une administration appropriée et efficace. Dans les formes de réalisation préférées de la présente invention, les unités posologiques contiennent le composé en des quantités de 15,30,50,125,250 et 500 mg pour un traite-

  
 <EMI ID=228.1> 

  
1,2 et 5% pour un traitement topique ou localisé; et en des quantités allant de 5 à 65% en poids/volume pour un traitement parentéral. Le dosage de compositions contenant le composé actif et un ou plusieurs autres ingré-

  
 <EMI ID=229.1> 

  
usuel de chacun de ces ingrédients .

  
Les exemples suivants illustrent davantage l'invention, mais ne constituent en aucun cas une limitation à celle-ci.

  
Les exemples utilisent les composés U-57.930E ou U-60.970E comme composés actifs , mais on notera que ceux-ci ne sont donnés qu'à titre exemplatif. , et que

  
 <EMI ID=230.1>  présente invention . Pour distinguer les exemples qui

  
 <EMI ID=231.1> 

  
nomination d'exemples de composition .

  
Exemple de composition 1

  
Capsules

  
On prépare 1000 capsules de gélatine dure en deux pièces pour une utilisation orale , contenant chacune 250.mg de composé U-57.930E ou de composé U-60.970E , à partir des types suivants et des quantités suivantes de matières:

  

 <EMI ID=232.1> 


  
 <EMI ID=233.1> 

  
encapsulées de la manière habituelle .

  
Les capsules précédentes s'avèrent intéressantes pour le traitement général d'infection! chez des êtres humains adultes, par l'administration orale d'une capsule toutes les quatre heures.

  
En utilisant le processus susmentionné, on prépare d'une façon similaire des capsules contenant le com-

  
 <EMI ID=234.1> 

  
de composé U-57.930E ou U-60.970E aux 250 g utilisés cidessus.

  
Exemple de composition 2

  
Capsules

  
On prépare 1000 capsules de gélatine dure en deux pièces pour une utilisation orale, contenant chacune 200 mg de composé U-57.930E ou U-60.970E et 250 mg de chlorhydrate de tétracycline , à partir des types  <EMI ID=235.1> 

  

 <EMI ID=236.1> 


  
Les ingrédients sont mélangés a fond et ensui-

  
 <EMI ID=237.1> 

  
Les capsules précédentes s'avèrent intéressantes pour le traitement général d'infections chez les êtres humains adultes , par l'administration orale d'une capsule toutes les 6 heures.

  
En utilisant le processus susmentionné , on prépare d'une façon similaire des capsules contenant le composé U-57.930E ou U-60.970E, et chacun des antibiotiques suivants à la place de la tétracycline, en substituant 250 g de cet autre antibiotique à la têtracycline: choroamphénicol , oxytétracycline, chlorotétracycline. fumagilline, érythromycine, streptomycine, dihydronovobiocine et novobiocine. Lorsque l'on doit utiliser une pénicilline, telle que de la pénicilline G

  
de potassium, à la place de la tétracycline, on utilise
250.000 unités par capsule.

  
Ces produits de combinaison s'avèrent intéressants pour le traitement général d'infections mixtes chez des êtres humains adultes, par l'administration orale d'une capsule toutes les six heures.

  
Exemple de composition 3

  
Comprimés

  
On prépare 1.000 comprimés pour une utilisation

  
 <EMI ID=238.1> 

  
U-60.970E, à partir des types suivants et des quantités suivantes de matières: 

  

 <EMI ID=239.1> 


  
On mélange à fond les ingrédients et on les

  
 <EMI ID=240.1> 

  
 <EMI ID=241.1> 

  
granules résultants sont ensuite amenés sous la forma de comprimés , chaque comprimé contenant 500 mg de composé U-57.930E ou U-60.970E.

  
Les comprimés précédents s'avèrent intéressants pour le traitement général d'infections chez des etres humains adultes, par l'administration orale d'. un comprimé toutes les quatre heures.

  
En utilisant le processus susmentionné , à l'exception que l'on réduit la quantité de composé

  
 <EMI ID=242.1> 

  
més contenant 250 mg de composé U-57.930E ou U-60.97CE.

  
Exemple de-composition 4

  
Comprimés

  
On prépare 1.000 comprimés oraux, contenant chacun 250 mg de composé U-57.930E ou U-60.970E, et en tout 250 mg (83,3 mg de chaque composé) de sulfadiazine, de sulfamérazine et de sulfaméthazine , à partir des types suivants et des quantités suivantes de matière":

  

 <EMI ID=243.1> 
 

  

 <EMI ID=244.1> 


  
Les ingrédients sont mélangés à fond et amenés sous la forme d'agglomérats . Lea agglomérats sont brisés en les amenant dans un tamis n[deg.] 16. Les granules résultants sont ensuite amenés nous la forme de compri-

  
 <EMI ID=245.1> 

  
Les comprimés précédents j'avèrent intéressants pour le traitement général d'infections par l'administration orale d'abord de quatre comprimés et ensuite d'un comprimé toutes les 6 heures.

  
Pour le traitement d'infections urinaires, les trois composés suifs dans la formulation précédente sont avantageusement remplacés par 250 g de sulfaméthylthi&dia-

  
 <EMI ID=246.1> 

  
Exemple de composition 5

  
Sirop oral

  
On prépare 1.000 cc d'une suspension aqueuse pour une utilisation orale, contenant dans chaque dose

  
 <EMI ID=247.1> 

  
types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients: 

  

 <EMI ID=248.1> 
 

  

 <EMI ID=249.1> 


  
Eau désionisée , quantité suffisante pour faire 1.000 cc.

  
 <EMI ID=250.1> 

  
crose, la gomme adragante , et l'essence de citron sont dispersés dans une quantité suffisante d'eau pour obte-

  
 <EMI ID=251.1> 

  
et les composés sulfas finement pulvérisés sont agités dans le sirop jusqu'à ce qu'ils soient uniformément distribués . On ajoute une quantité suffisante d'eau pour faire 1.000 cc.

  
La composition ainsi obtenue b'avère intéressante pour le traitement général de la pneumonie

  
 <EMI ID=252.1> 

  
 <EMI ID=253.1> 

  
Exemple de composition 6

  
 <EMI ID=254.1> 

  
On prépare une solution aqueuse stérile pour une utilisation intramusculaire , contenant dans 1 ce
200 mg de composé U-57.930E ou U-60.970E , à partir des types suivants et des quantités suivantes de matières:

  

 <EMI ID=255.1> 


  
 <EMI ID=256.1> 

  
Les ingrédients sont dissous dans de l'eau et la solution est stérilisée par filtration . La solution stérile est versée dans des fioles et les fioles sont scellées.

  
Exemple de composition 7 Préparation parentérale

  
On prépare une solution aqueuse stérile pour une utilisation intramusculaire , contenant dans 1 cc
200 mg de composé U-57930E ou U-60.970E, et 400 mg de sulfate de spectinomycine , à partir des types suivants

  

 <EMI ID=257.1> 


  
Eau pour injection, quantité suffisante pour faire l.OOOcc

  
On dissout le composa U-57.920E ou U-60.970E, le sulfate de spectinomycine et le lactose dans l'eau

  
et on stérilise la solution par filtration. La solution stérile , à raison de 2 cc, est versée aseptiquement

  
dans des fioles stériles et réfrigérées. L'eau est séparée son un vide élevé et les fioles contenant la poudre lyophilisée sont scellées. Juste avant utilisation , on ajoute à la fiole une quantité suffisante d'eau stérile pour injection pour faire 2 cc de solution.

  
Exemple de composition 8

  
Pommade topique

  
On prépare 1000 g de pommade à 0,25% à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients : 

  

 <EMI ID=258.1> 


  
petrolatum blanc,quantité suffisante pour faire 1.000 g

  
Le petrolatum blanc et la graisse de laine sont fondus et on y ajoute 100 g de petrolatum liquide . Le composé U-57.930E ou U-60.970E , l'oxyde de zinc et la calamine sont ajoutés au petrolatum liquide restant et le mélange est broyé jusqu' à ce que les poudres soient finement divisées et dispersées uniformément. Le mélange est agité dans le mélange à base de petrolatum blanc et l'agitation se poursuit jusqu'à ce que la pommade se congèle.

  
La pommade précédente s'avère intéressante en application topique sur la peau de mammifères pour le traitement d'infections .

  
La composition précédente peut être préparée en omettant l'oxyde de zinc et la calamine .

  
En suivant le processus susmentionné, on prépare d'une façon similaire des pommades contenant le composé U-57.930E ou U-60.970E à raison de 0,5, 1,2,

  
et 5% , en substituant 5,10,20 et 50 g de composé U-57.930E ou U-60.970E aux 2,5 g utilisés ci-dessus.

  
Exemple de composition 9

  
Crème

  
On prépare 1000 g d'une crème vaginale à partir des types suivants et des quantités suivantes d'in-

  

 <EMI ID=259.1> 


  
 <EMI ID=260.1> 

  
Monostéarate glycérique autoémulsifiant délivré par Goldschmidt Chemical Corporation, New York, N.Y.

  
 <EMI ID=261.1> 

  
semble à une température de 70[deg.] -80[deg.]C. Le méthylparaben est dissous dans environ 500 g d'eau et le propylène glycol , le polysorbate 80 et le composé U-57.930E ou U-60.970E sont ajoutés à leur tour,en maintenant une

  
 <EMI ID=262.1> 

  
à base de méthylparaben à la masse fondue formée de Tegacid et de spermacéti, avec une agitation constante.

  
On poursuit pendant au moins 30 minutes avec une agita-

  
 <EMI ID=263.1> 

  
à 40[deg.] -45[deg.]C. Le pH de la crème finale est ajusté à 3,5 par incorporation de 2,5 g d'acide citrique et de 0,2 g de phosphate sodique dibasique dissous dans environ 50 g d'eau. Finalement, on ajoute une quantité suffisante d'eau pour amener le poids final à 1.000 g, et l'on agite la préparation pour maintenir une homogénéité jusqu'à

  
ce qu'elle soit refroidie et congelée.

  
La composition précédente s'avère intéressante

  
 <EMI ID=264.1> 

  
humains .

  
Exemple de composition 10

  
Pommade ophtalmique

  
On prépare 1.000 g d'une pommade ophtalmique contenant 0,5% de composé U-57.930E ou U-60.970E à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients : 

  

 <EMI ID=265.1> 


  
Petrolatum blanc,quantité suffisante

  
pour faire 1.000 g.

  
Les ingrédients solides sont finement divisés au moyen d'un microniseur à air et ajoutés au petrola-tum liquide léger. On fait passer le mélange dans un broyeur à colloïde peur distribuer uniformément les particules micronisées. La graisse de laine et le petrolatum blanc sont fondus ensemble , filtrés , et la

  
 <EMI ID=266.1> 

  
de petrolatum liquide et on agite la pommade jusqu'à ce qu'elle soit congelée. on introduit , d'une façon appropriée , la pommade dans des tubes ophtalmiques de 1, 77 g . La pommade précédente est appliquée de façon appropriée sur l'oeil pour le traitement d'infections localisées chez les êtres humains et d'autres animaux.

  
 <EMI ID=267.1> 

  
contenir 5 g (0,5%) de méthylprednisolone pour le traitement d'inflammations , et suivant une variante , on peut omettre la bacitracins et le sulfate de polymyxine B.

  
Exemple de composition 11

  
Gouttes pour l'oeil et l'oreille

  
 <EMI ID=268.1> 

  
stérile pour l'oeil ou l'oreille , contenant 10 mg de

  
 <EMI ID=269.1> 

  
solone dans chaque cc, à partir des types suivants et

  

 <EMI ID=270.1> 


  
Eau désionisée, ajouter quantité suffisante pour faire 1.000 cc

  
 <EMI ID=271.1>  solution résultante est stérilisé^ par filtration. La solution est versée aseptiquement dans des récipients

  
du type flacon compte-gouttes stérile

  
La composition ainsi préparée s'avère intéressante dans le traitement topique d'inflammations et d'infections de l'oeil et l'oreille , ainsi que sur d'autres\ tissus sensibles du corps des animaux.

  
Exemple de composition 12

  
Pastilles

  
On prépare 10.000 pastilles à partir des ty-

  
 <EMI ID=272.1> 

  

 <EMI ID=273.1> 


  
Sucrose pulvérulent, quantité suffisante pour faire
5.000 g.

  
Les matières pulvérulentes sont mélangées ensemble et ensuite comprimées sous la forme de pastilles d'un demi gramme en suivant les techniques habituelles

  
 <EMI ID=274.1> 

  
on le laisse ne dissoudre lentement de manière à obtenir un traitement pour la bouche et la gorge des aires humains. 

  
Exemple de composition 13

  
Suppositoire rectal

  
On prépare 1.000 suppositoires pesant chacun

  
 <EMI ID=275.1> 

  
 <EMI ID=276.1> 

  
suivantes d'ingrédients: 

  

 <EMI ID=277.1> 


  
 <EMI ID=278.1> 

  
suffisante pour faire 2.500 g

  
 <EMI ID=279.1> 

  
 <EMI ID=280.1> 

  
l'aminobenzoate d'éthyle et l'oxyde de zinc au propylène glycol , et on broyé le mélange jusqu'à ce que les poudres soient finement divisées et uniformément dispersées . On fond le polyéthylène glycol 4.000 et on ajoute lentement la dispersion de propylène glycol avec agitation . La suspension est versée dans des mou-

  
 <EMI ID=281.1> 

  
On laisse la composition se refroidir et se solidifier et on l'enlève ensuite du moule, et la composition est ensuite enveloppée dans chaque feuille de suppositoire .

  
 <EMI ID=282.1> 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
et d'infections .

  
 <EMI ID=284.1> 

  
 <EMI ID=285.1> 

  
Exemple de composition 14

  
 <EMI ID=286.1> 

  
des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients: 

  

 <EMI ID=287.1> 


  
Petrolatum blanc, quantité suffisante

  
pour faire 1000 g .

  
On broyé le composé U-57.930E ou U-60.970E et l'acétate de méthylprednisol.one avec le petrolatum liquide léger jusqu'à ce qu'ils soient finement divisés

  
 <EMI ID=288.1> 

  
uns masse fondue , et la dispersion de petrolatum liquide y est ajoutée avec agitation. Tout en poursuivant l'agitation, on laisse la dispersion se refroidir (et se congeler) jusqu'à la température ambiante,et on la verse dans des seringues à mastite disponibles en doses de 10 g .

  
Exemple de composition 15

  
Alimentation cour animaux

  
On prépare 1.000 g d'un mélange alimentaire partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:

  

 <EMI ID=289.1> 
 

  
 <EMI ID=290.1> 

  
primés sous la forme de boulettes . La composition peut être donnée à des animaux de laboratoire , par exemple des rats, des chats, des cobayes et des hamstera, en vue d'une prophylaxie au cours du transport .

  
Pour d'autres animaux, tels que la volaille, par exemple les poulets, les canards, les dindons et les oies, la composition peut être ajoutée à l'alimenta-

  
 <EMI ID=291.1> 

  
En suivant le processus de chacun des exemples

  
 <EMI ID=292.1> 

  
substitue chaque composé actif du point de vue antibactérien de l'invention en une quantité équivalente au composé U-57.930E ou U-60.970E donné dans l'exemple , de manière à obtenir des propriétés thérapeutiques.

  
D'une façon similaire , on peut utiliser chacune

  
 <EMI ID=293.1> 

  
dition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique

  
 <EMI ID=294.1> 

  
rhydrate, sulfate nitrate, phosphate , citrate, lactate, acétate, tartrate ou auccinate.

  
En outre, les 2-phosphate et/ou 2-palaitate de

  
 <EMI ID=295.1> 

  
ingrédient actif de manière à obtenir des compositions présentant des propriétés thérapeutiques .

Claims

<EMI ID=296.1>

1. Composé de la formule:

<EMI ID=297.1>

<EMI ID=298.1>

simple ou multiple dans une position quelconque du noyau

<EMI ID=299.1>

groupe comprenant l'hydrogène , .Les alkyles et alkyles substitués , dans lesquels la portion alkyle comporte

de 1 à 8 atomes ce carbone inclusivement, -et leurs formes isomères , les cycloalkyleset cycloalkyles substitués, les oxygènes substitués, les azotes substitués, les halogènes , le phényle et les phényles substitués, les

<EMI ID=300.1>

dans lesquels n est un nombre entier de 1 à 8 inclusi-

<EMI ID=301.1>

atomes de carbone inclusivement, ou lien ses formes iso-

<EMI ID=302.1>

position quelconque du noyau de pyridine , non encore substitué par R�,représente un groupe de la formule:

<EMI ID=303.1>

<EMI ID=304.1>

choisi dans le groupe comprenant les 7(R)-hydroxyméthyl 1-thio-a-lincosaminide, 7(S)-hydroxyméthyl 1-thio-alincosaminide, 7(S)-halométhyl 1-thio-a-li.ncosaminide ,

<EMI ID=305.1> <EMI ID=306.1>

lincosaminide ; les 2-phosphate et 2-palmitatede ce composé , ainsi que les sels d'addition diacide acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé.

2. Composé de la formule :

<EMI ID=307.1>

<EMI ID=308.1>

2,3,4,5,6,7,8 ou 9 du noyau , sont tels que définis à

<EMI ID=309.1>

clusivement le 2-phosphate et le 2-palmitate de ce composé ; ainsi que les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé.

3. Composé suivant la revendication 1 , carac-

<EMI ID=310.1>

<EMI ID=311.1>

ou : une forme isomère de celui-ci, et R- est en posi-tion 2 ou 3, ainsi que les sels d'addition d'acide ac-

<EMI ID=312.1>

<EMI ID=313.1>

alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement ,. ou bien une forme isomère de celui-ci ; ainsi que les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de celui-ci.

5. Composé suivant la revendication 2, répondant à la formule : <EMI ID=314.1>

<EMI ID=315.1>

ple ou multiple en position 3,4,5,7,8 ou 9 du noyau, est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles et alkyles substitués dans lesquels la portion alkyle comporte de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , et leurs formes isomères , les cycloalkyles et

<EMI ID=316.1>

NR4R5 et leurs formes isomères , dans lesquels n est un

<EMI ID=317.1>

sentent H ou un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , et leurs formes isomères , R3 représente H,

<EMI ID=318.1>

<EMI ID=319.1>

<EMI ID=320.1>

7 (S) - (méthylthio) . 7 (S) - (2-hydroxyéthylthio) ou 7 (S) - (3-hydroxypropylthio); ainsi que les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé.

6. Composé suivant la revendicatifs 5, caractérisé en ce que Y représente un radical 7(R)-hydroxy ou 7(S)-halo.

7. Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le radical 7 Ci) -halo est le radical 7(S)-chloro.

8. Composé suivant la revendication 5, caracté-

<EMI ID=321.1>

présente un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , ou les formes isomères de celui-ci, et

<EMI ID=322.1>

<EMI ID=323.1>

térisé en ce que Y représente un radical 7(S)-halo.

<EMI ID=324.1>

10. Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que Y représente un radical 7 (S) -halo. R-

<EMI ID=325.1>

11. Composé suivant l'une quelconque des re-

<EMI ID=326.1>

12. Composé de la formule:

<EMI ID=327.1>

<EMI ID=328.1>

point de vue pharmaceutique de ce composé.

13. Composé de la formule : <EMI ID=329.1>

ainsi que les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé.

14. Composé suivant la revendication 5, carac-

<EMI ID=330.1>

<EMI ID=331.1>

15. Composé suivant la revendication 5. carac-

<EMI ID=332.1>

<EMI ID=333.1>

16. Composé suivant la revendication 5, carac-

<EMI ID=334.1>

<EMI ID=335.1>

<EMI ID=336.1>

17. Composé suivant la revendication 5. carac-

<EMI ID=337.1>

do l'éthyle, IL représente H, et Y représente un radical

<EMI ID=338.1>

18. Composé suivant la revendication 5, carac-

<EMI ID=339.1>

et Y représente un radical 7(5)-halo.

19. Composé suivant l'une quelconque des revendications 14 à 18, caractérisé en ce que Y représente un

<EMI ID=340.1>

20. Composté suivant la revendication 5, carac-

<EMI ID=341.1> <EMI ID=342.1>

<EMI ID=343.1>

<EMI ID=344.1>

et Y représente un radical 7(S)-hydroxy,

22. Composé suivant la revendication 5, carac-

<EMI ID=345.1>

de l'éthyle, 1^ représente de l'hydrogène et Y représente un radical 7(S)-hydroxy.

23. Composé suivant la revendication 5, carac-

<EMI ID=346.1>

et Y représente un radical 7(R)-halo.

24. Composé suivant la revendication 5, carac-

<EMI ID=347.1>

<EMI ID=348.1>

te un radical 7(R)-halo.

25. Composé suivant l'une ou l'autre des reven-

<EMI ID=349.1>

un radical 7(R)-chloro.

<EMI ID=350.1>

<EMI ID=351.1>

dane laquelle X est choisi dans le groupe comprenant les

<EMI ID=352.1> de ; les 2-phosphate et 2-palmitate de ce composé :

<EMI ID=353.1>

point de vue pharmaceutique de ce composé.

27. Composé de la formule :

<EMI ID=354.1>

dans laquelle X est tel que défini à la revendication 26 ; les 2-phosphate st 2-pa3.mitate de ce composé ainsi que les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé.

28. Composé de la formule :

<EMI ID=355.1>

dans laquelle X est tel que défini à la revendication 26 les 2-phosphate et 2-palmitate de ce composé ; ainsi que

<EMI ID=356.1>

vue pharmaceutique de ce composé.

29. Composé suivant l'une quelconque des re-

<EMI ID=357.1>

halo est un radical chloro.

30. Composé de la formule:

<EMI ID=358.1> <EMI ID=359.1>

que définis à la revendication 1, et peuvent être attachés à un atome de carbone ou d'azote cyclique quelcon-

<EMI ID=360.1>

atome de carbone cyclique quelconque ; ainsi que les

<EMI ID=361.1>

pharmaceutique de ce composé.

<EMI ID=362.1>

la formule:

<EMI ID=363.1>

ainsi que les sale d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé.

32. Composé de la formule:

<EMI ID=364.1>

<EMI ID=365.1>

<EMI ID=366.1>

<EMI ID=367.1>

<EMI ID=368.1>

tion d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé.

33. Composé suivant la revendication 32, répondant à la formule :

<EMI ID=369.1>

ainsi que les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé.

<EMI ID=370.1>

la formule :

<EMI ID=371.1>

aans laquelle R. , qui peut être substitue de façon sim.ple ou multiple en une position quelconque du noyau de

<EMI ID=372.1>

le groupe comprenant l'hydrogène , les alkyles et alkyles substitués dans lesquels la portion alkyle comporte de

1 à 8 atomes de carbone inclusivement , et leurs formes isomères , les cycloalkyles et cycloalkyles substitués,

<EMI ID=373.1>

logènes , le phényle et les phényles substitués , les

<EMI ID=374.1>

<EMI ID=375.1>

<EMI ID=376.1>

1 à 8 atomes de carbone inclusivement , et leurs formes

<EMI ID=377.1>

tion quelconque du noyau de pyridine non encore substi- <EMI ID=378.1>

<EMI ID=379.1>

dans lequel X est la fonction amino d'un composé choi-

<EMI ID=380.1>

thio-a-lincosaminide et 7-désoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-méthyl 1-tnio-a-lincosaminide, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un aminoacide de la formule :

<EMI ID=381.1>

dans laquelle R- est tel que défini que précédemment

<EMI ID=382.1>

-C -OH

en une position quelconque du noyau de pyridine non en-

<EMI ID=383.1>

<EMI ID=384.1>

minide , 7 (S) -hydroxyméthyl 1-thio-a-lincosaminide, 7(S)halcméthyl 1-thio-a-lincosaminide, 7(R)-halométhyl 1thio-a-lincosaminide, 7(S)méthyoxyméthyl 1-thio-a-lin-

<EMI ID=385.1> 35 . Procédé de préparation d'un composé de la formule -

<EMI ID=386.1>

<EMI ID=387.1>

façon simple ou multiple en position 2,3,4,5,6,7,8 ou 9 du noyau , sont choisis dans le groupe comprenant l'hy-

<EMI ID=388.1>

la portion alkyle comporte de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , et leurs formes isomères , les cycloalkyles et cycloalkyles substitués , les oxygènes substi-

<EMI ID=389.1>

le et les phényles substitués, les groupes - (CE'2) -OR, <EMI ID=390.1>

n est un nombre entier de 1 à 8 inclusivement , R4 et

<EMI ID=391.1>

<EMI ID=392.1>

peut être simplement lié en une position quelconque du

<EMI ID=393.1>

sente :

<EMI ID=394.1>

dans laquelle X représente la fonction amino d'un com-

<EMI ID=395.1> <EMI ID=396.1>

<EMI ID=397.1>

<EMI ID=398.1>

de la formule .

<EMI ID=399.1>

<EMI ID=400.1>

<EMI ID=401.1>

-C-OH

<EMI ID=402.1>

<EMI ID=403.1>

avec un composé choisi dans le groupe comprenant les 7 (R) -hydroxyméthyl 1-thio-a-lincosaminide , 7(S)-hydro-

<EMI ID=404.1>

thio-a-lincosaminide .

36. Procédé de préparation d'un composé de la formule : <EMI ID=405.1>

caractérisé en ce qu'il consiste à réduire catalytiquement un composé de la formule :

<EMI ID=406.1>

<EMI ID=407.1>

37. Composition thérapeutique pour le traitement des êtres humains et des animaux renfermant un microparasite promoteur de maladie choisi parmi les bactéries les coccidiea et les mycoplasmes , caractérisée en ce qu'elle comprend , sous une forme posologique unitaire . environ 15 à environ 500 mg d'un composé de la formule :

<EMI ID=408.1> <EMI ID=409.1>

binaison avec un support pharmaceutique.

38. Composition suivant la revendication 37, approprié** pour une administration parentérale, caractérisée en ce que le support pharmaceutique est un véhicule stérile et en ce que le composé est présent en une concentration d'environ 5% à environ 65% en. volume de la composition.

39. Composition suivant la revendication 37, caractérisée en ce que le composé répond à la formule:

<EMI ID=410.1>

40. Composition suivant la revendication 37, caractérisée en ce que le composé répond à la formule <EMI ID=411.1> <EMI ID=412.1>

de la formule :

<EMI ID=413.1>

caractérisé en ce qu'il consiste à réduire catalytiquement un composé de la formule :

<EMI ID=414.1>

<EMI ID=415.1>

présente le 7(S)-chloro-méthyl 1-thio-a-lincosaminide.

42. Antibiotiques leur préparation et leur utilisation , tels que décrits ci-dessus , notamment dans les exemples donnés.