BE868004A

BE868004A - Derives de carbostyryle, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique

Info

Publication number: BE868004A
Application number: BE188479A
Authority: BE
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1977-06-10
Filing date: 1978-06-09
Publication date: 1978-12-11
Also published as: JPS545981A; JPS6113470B2; ZA783202B

Description


  "Dérivés de carbostyryle, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique"  <EMI ID=1.1> 

  
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de carbostyryle.

  
Les composés suivant la présente invention sont de nouveaux dérivés de carbostyryle et leurs sels, répondant à la formule générale suivantes 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle:

  
 <EMI ID=3.1> 

  
un groupe alcényle en C2 à C4 ou un groupe phénylalcoyle formé par la combinaison d'un groupe phényle et d'un groupe alcoylèna linéaire ou ramifié en Cl à C4,

  
R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe

  
hydroxy ou un groupe phénylalcoxy formé par la combinaison d'un groupe phényle et d'un groupe alcoylèneoxy en Cl à C4,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
alcoyle en Cl à C4,

  
R représente un groupe cycloalcoyle substitué ou insubstitué en

  
C3 à C8, un groupe phényle substitué ou insubstitué, un groupe cycloalcoylalcoyle formé par la combinaison d'un groupe cycloalcoyle en C3 à C8 et d'un groupe alcoyléne en Cl à C4, ou un groupe 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyle,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
groupe alcényle en C2 à C4, un groupe phényle, un groupe cyclealcoyle insubstitué en C3 à C8, un groupe phénylalcoyle formé par la combinaison d'un groupe phényle substitué ou insubstitué et d'un groupe alcoylène en Cl à C4, ou un groupe cycloalcoylalcoyle formé par la combinaison d'un groupe cycloalcoyle en C3 à

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
et n, qui peuvent être identiques ou différents, représentent res-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
et n n'étant pas supérieure à 7, 

  
la liaison carbone-carbone en position 3-4 du squelette carbostyryle étant une liaison simple ou une double liaison. 

  
Les composés suivant la présente invention ont une action inhibitrice de l'agrégation plaquettaire, une action anti-inflammatoire, une action anti-ulcère, une action vasodilatatrice et une action

  
 <EMI ID=9.1> 

  
prévention ou le traitement des thromboses, de l'artériosclérose, de l'hypertension, de l'asthme et autres maladies similaires, et sont également utilisables comme agents anti-inflammatoires ou anti-ulcère.

  
Dans la formule générale (1), le groupe alcoyle en Cl à C4 repré-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
propyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.butyle, etc. Le groupe alcoyle en Cl à C8 représenté par R peut être un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.butyle, pentyle, isopentyle. néopentyle, 2-méthylbutyle, hexyle, isohexyle, 2-éthylbutyle, heptyle, 3-méthylhexyle ou octyle. Le groupe alcé-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
allyle, isopropényle ou 2-butényle. Le groupe phénylalcoyle représen-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
d'un groupe alcoylène en Cl à C4, linéaire ou ramifié, et d'un groupe phényle, par exemple un groupe benzyle, 2-phényl-éthyle, 1-phényléthyle, 3-phénylpropyle, 4-phénylbutyle ou 1,1-diméthyl-2-phényléthyle. L'atome d'halogène représenté par R2 peut être un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Le groupe phénylalcoxy représenté par R2 peut être formé par la combinaison du groupe phénylalcoyle précité et d'un atome d'oxygène, par exemple un groupe benzyloxy, 2-phényl- 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
thyl-2-phényléthoxy. Le groupe cycloalcoyle insubstitué en C3 à C8

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
octyle. Le groupe cycloalcoyle substitué en C3 à C8 représenté par R peut être un groupe cycloalcoyle du type précité qui a été substitué par un ou deux substituants identiques ou différents, par exemple: par un groupe alcoyle (notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tert.butyla), par un groupe alcoxy (notamment méthoxy,

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
amino, butyrylamino ou isobutyrylamino), par un groupe alcancyloxy 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
le, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle ou butoxycarbonyle), par un  <EMI ID=19.1> 
 <EMI ID=20.1> 
  <EMI ID=21.1> 

  

 <EMI ID=22.1> 
 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
6-(4-(o,o-Dimethylanilinocarbonyl)butoxy)-

  
carbostyry.le 

  
 <EMI ID=24.1> 

  

 <EMI ID=25.1> 
 

  
 <EMI ID=26.1>   <EMI ID=27.1> 

  
6-[2-Méthyl-3-(N-méthyl-N-cyclohexylamino-

  
carbonyl)propoxy)carbostyry.le

  
6-(2-Butyl-3-(N-allyl-N-cyclohexylamino-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
10  <EMI ID=29.1> 

  
aminocarbonyl)propoxy)carbostyryle  <EMI ID=30.1>   <EMI ID=31.1>   <EMI ID=32.1> 
 <EMI ID=33.1> 
  <EMI ID=34.1> 

  
Les composés suivant l'invention peuvent être préparés. par divans procédés, par exemple comme représenté par les schémas réactionnels 1 et 2.

  
Schéma réactionnel 

  

 <EMI ID=35.1> 


  
Schéma réactionnel_2 
 <EMI ID=36.1> 
 <EMI ID=37.1> 
 vés de carboxyalcoxycarbostyryle répondant à la formule générale (4), et les aminés répondant à la formule générale (5) peuvent toutes être des composés connus ou des composés nouveaux, et peuvent être préparées suivant les schémas réactionnels 5 à 11 décrits ci-après.

  
Le procédé représenté par le schéma réactionnel 1 est un procédé habituel de déshalohydratation d'un dérivé d'hydroxycarboxtyryle répondant à la formule générale (2) par un haloamide répondant à la

  
 <EMI ID=38.1> 

  
atome de brome, de chlore ou d'iode. On effectue cette réaction de déshalohydratation en utilisant un composé basique comme agent de déshalohydratation. Le composé basique utilisé dans cette réaction peut être choisi parmi une grande variété de composés basiques connus,

  
 <EMI ID=39.1> 

  
xyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrog6nocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium,

  
le carbonate d'argent, etc; des métaux alcalins comme le sodium, le potassium, etc; des alcoolates comme le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc; ainsi que des bases organiques comme la triéthyl-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
réaction ci-dessus en l'absence ou en présence d'un solvant. Le solvant utilisé dans cette réaction est tout solvant de type inerte connu, n'affectant pas la réaction. On citera, par exemple, des alcools

  
 <EMI ID=41.1> 

  
acétone, la méthyl éthyl cétone, etc; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc; des esters comme l'acé-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1>  

  
50 à 150[deg.]C. Le temps de réaction est habituellement de 1 à 30 heures,

  
 <EMI ID=44.1> 

  
Le procédé représenté par le schéma réactionnel 2 consiste à faire réagir un dérivé de carboxyalcoxycarbostyryle répondant à la formule générale (4) avec une aminé répondant à la formule générale

  
(5), suivant un mode habituel de réaction formatrice de liaison amide. Le composé de formule générale (4) utilisé suivant l'invention peut être remplacé par un composé dans lequel les groupes carboxy ont été activés. On peut également utiliser un composé dont les groupes amino sont activés, à la place de l'aminé répondant à la formule générale (5). Les conditions réactionnelles connues pour la formation de liaisons amide peuvent aisément être appliquées à la réaction de formation d'une liaison amide suivant l'invention. Par exemple, pour cette réaction, on peut faire appel aux modes opératoires suivants*
(a) procédé à l'anhydride d'acide mixte: on fait réagir un acide <EMI ID=45.1> 

  
un anhydride d'acide mixte et on fait ensuite réagir ce dernier avec une aminé (5); (b) procédé à l'ester actif: on convertit un acide carboxylique (4) en un ester actif comme un ester p-nitrophénylique,

  
 <EMI ID=46.1>  <EMI ID=47.1> 

  
acide carboxylique (4) en un anhydride d'acide carboxylique à l'aide d'un agent de déshydratation comme l'anhydride acétique, puis faire réagir l'anhydride d'acide carboxylique avec une aminé (5); procéda haute pression-haute température-son fait réagir une aminé (5) avec un ester d'un acide carboxylique (4) et d'un alcool inférieur, à pression et température élevées; on peut faire aminé (5)

  
 <EMI ID=48.1>   <EMI ID=49.1> 

  
d'obtenir le compose suivant la présenta invention. On effectue la. réaction de Schotten-Baumann en présente d'un composé basique. Ce composé basique peut être un composé couramment utilisé pour les réactions de Schotten-Baumann, par exemple: une base organique comme la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la N,N-diméthyl aniline, la N-méthylmorpholine, etc; ou une base minérale comme le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, etc. On effecue habituellement cette réaction à une température de -20 à 100[deg.]C, de préférence de 0 à 50[deg.]C pendant un laps de temps de 5 minutes à 10 heures, de préférence de 5 minutes à 2 heures.

   On effectue la réaction entre l'anhydride d'acide mixte obtenu et une amine (5) à une température de -20 à 150[deg.]C, de préférence de 10 à 50[deg.]C, pendant un laps de temps de 5 minutes à 10 heures, de préférence de 5 minutes à 5 heures. Dans ce procédé faisant appel à un anhydride d'acide mixte, on opère habituellement dans un solvant. On peut utiliser tout type de solvant

  
 <EMI ID=50.1> 

  
logéné comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane, etc; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, le xylène, etc; un éther comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofu-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
acide hexaméthylphosphorique, etc. Dans ce procédé, l'acide carboxy-, lique (4), l'acide alcoylhalocarboxylique et l'amine (5) sont habituellement utilisés en proportions équimolaires, mais on peut utiliser l'acide alcoylhalocarboxylique et l'amine (5) à raison de 1 à 1,5 fois- la quantité molaire de l'acide carboxylique (4).

  
Les composés suivant l'invention peuvent également être préparés comme illustré par les schémas réactionnels 3 et 4. On peut obtenir un composé répondant à la,formule générale (lb) en déshydrogénant un composé répondait à la formule générale (la), tandis qu'on peut obte-

  
 <EMI ID=52.1>   <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
présente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy. ' Schéma réactionnel 

  

 <EMI ID=55.1> 


  
Schéma réactionnel 4

  

 <EMI ID=56.1> 


  
Suivant le schéma réactionnel 3,- on peut déshydrogéner un composé de formule générale (la) de façon habituelle, en soumettant le com-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
l'aide d'un agent d'oxydation. Comme exemples d'agents d'oxydation utilisables dans cette réaction, on citera: des benzoquinones comme

  
 <EMI ID=58.1> 

  
métalliques comme le bioxyd&#65533;-, de sélénium, le charbon palladié, le

  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
ra: des éthers comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le 2-méthoxy

  
 <EMI ID=62.1>   <EMI ID=63.1> 

  
te réaction à une température comprise entre la température ambiante et 300[deg.]C, de préférence de 50 à 200*C, pendant un laps de temps d'une heure à deux jours, de préférence de 1 à 20 heures. Lorsqu'on utilise une benzoquinone ou un agent de bromation comme agent oxydant, on l' utilise habituellement à raison de 1 à 5 fois, de préférence 1 à 2 fois la proportion molaire du composé (la), et lorsqu'on utilise un catalyseur métallique comme agent oxydant, on peut l'utiliser dans la proportion habituelle pour les réactions catalytiques courantes.

  
Suivant le schéma réactionnel 3, on peut effectuer la réduction

  
 <EMI ID=64.1> 

  
composé dans un solvant approprié, en utilisant un catalyseur. On peut utiliser tout type de catalyseur connu pour cette réaction de réduction. Comme exemples, on citera des catalyseurs à base de platine comme le fil de platine, la feuille de platine, la mousse de platine, le noir de platine, l'oxyde de platine, le platine colloïdal, etc; des catalyseurs à base de palladium comme la mousse de palladium, le

  
 <EMI ID=65.1> 

  
de baryum, le carbonate de palladium et de baryum, le carbone palladié, le gel de silice palladié, le palladium colloïdal, etc; des ca-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
iridium, le rhodium colloïdal., des catalyseurs à base de ruthénium, l'iridium colloïdal, etc; des catalyseurs à base de nickel comme la nickel réduit, l'oxyde de nickel, le nickel Raney, le nickel Urushibara, des catalyseurs à base de nickel obtenus par décomposition thermique du formiate de nickel, du borure de nickel, etc; des catalyseurs à base de cobalt comme le cobalt réduit, le cobalt Raney, le cobalt Urushibara, etc; des catalyseurs à base de fer comme le fer réduit,

  
le fer Raney, etc; des catalyseurs à base de cuivre comme le cuivre réduit, le cuivre Raney, le cuivre Ullmann, etc; et autres catalyseurs métalliques comme le zinc. Le solvant utilisé dans la réaction cidessus peut être, par exemple: un alcanol inférieur (comme le métha-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
ester d'acide acétique (comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, etc.), l'éthylène glycol, un éther (comme l'éther diéthylique, le

  
 <EMI ID=68.1> 

  
me le benzène, le toluène, le xylène, etc.), un cycloalcane (comme le cyclopentane, le cyclohexane, etc.), un n-alcane (comme le n-hexane, le n-pentane, etc.). On effectue la réaction sous la pression d'hydrogène normale, ou sous pression, de préférence de 1 à 20 atm. et à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant, de préférence entre la température ambiante et
100[deg.]C.

  
Dans le schéma réactionnel 4, on effectue la réaction entre le composé (le) et le composé (6) en faisant réagir le composé (le) (sous la forme d'un sel de métal alcalin) avec le composé (6). La réaction d'obtention d'un sel de métal alcalin du composé (le) est effectuée en présence d'un composé de métal alcalin. Le composé de métal alcalin utilisé dans ce cas peut être, par exemple, un hydrure métallique comme l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, etc; un métal alcalin comme du sodium métallique ou l'azoture de sodium. On effectue habituellement cette réaction dans un solvant. Parmi les solvants utilisables dans cette réaction on citera: des hydrocarbures aromati-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
éther diéthylique, le 1,2-diméthoxyéthylène, le dioxanne, etc; ainsi que des solvants polaires aprotiques comme le diméthylformamide, le

  
 <EMI ID=70.1> 

  
vants polaires aprotiques qu'on vient de citer étant préférables. Le composé de métal alcalin est habituellement utilisé en une quantité représentant de 1 à 5 fois, et de préférence 1 à 3 fois la quantité molaire du composé (le). La température peut, de façon appropriée, être choisie, dans des limites étendues, habituellement de 0 à 200[deg.]C, mais la réaction avance très avantageusement entre la température am-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
azote en position 1 a été substitué par un métal alcalin. La réaction pour obtenir le composé (ld) à partir d'un sel de métal alcalin du composé (le) obtenu ci-dessus avec le composé (6) est une réaction de condensation. On peut effectuer cette réaction de condensation, aisément, de façon habituelle, mais, d'une façon générale, cette réaction avance le mieux en,faisant réagir les deux composés à température ambiante dans un solvant, par exemple le diméthylformamide. La quantité de composé (6) peut être choisie dans des limites étendues, mais représente habituellement de 1 à 5 fois et, de préférence, 1 à 3 fois la quantité molaire de sel de métal alcalin du composé (le).

  
Le procédé suivant l'invention n'est pas limité à l'opération en deux étapes précitée? on peut également effectuer la réaction en in-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
générale (le) et (6) et le composé de métal alcalin, simultanément, dans la système réactionnel et, dans ce cas également, on peut obte-

  
 <EMI ID=73.1>  

  
 <EMI ID=74.1> 
 <EMI ID=75.1> 
 <EMI ID=76.1> 
  <EMI ID=77.1> 

  
la température ambiante* La réaction est terminée en un' laps de temps d'environ 30 minutes à 10 heures. 

  
Parmi les composés répondant à la formule générale (2b) utilisés comme substances de départ pour la préparation des composés suivant

  
 <EMI ID=78.1> 

  
préparé suivant le mode opératoire illustré par le' schéma réactionnel 6 suivant. 

  
Schéma réactionnel 6
 <EMI ID=79.1> 
 <EMI ID=80.1> 
  <EMI ID=81.1> 
 <EMI ID=82.1> 
 <EMI ID=83.1> 
  <EMI ID=84.1> 

  
nol, le propanol, etc; des éthers comme l'éther diéthylique, le tétra  hydrofuranne, le dioxanne, l'éther monométhylique de l'éthylène glycol, etc; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène, etc? ainsi que des cétones comme l'acétone, la méthyléthyl cétone., etc. Le rapport quantitatif de compose '
(2d) à composé (9) n'est pas particulièrement limité, mais peut ,au. choisi dans des limites étendues. Habituellement, toutefois, on uti-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
température de réaction peut également, de façon appropriée, être - 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
réaction à une température comprise entre la température ambiante et
200[deg.]C, de préférence de 50 à 150[deg.]C, pendant un laps de temps qui est: 

  
 <EMI ID=88.1>   <EMI ID=89.1> 

  
ment préparées par divers procédés, comme ceux illustrés par les schémas réactionnels 8, 9 et 10 suivants.

  
Schéma réactionnel 8

  

 <EMI ID=90.1> 


  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
significations précitées.

  
Suivant le schéma réactionnel 8, on peut aisément obtenir l'amine répondant à la formule générale (5) en soumettant une amine connue, répondant à la formule générale (10) et un composé halogéné connu, répondant à la formule générale (11), à une réaction de déshalohydratation en présence d'un composé basique. Suivant le schéma réaction-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
amine connue répondant à la formule générale (12) et un composé halogéné connu répondant à la formule générale (13) à une réaction de déshalohydratation en présence d'un composé basique. On peut simplement effectuer ces réactions de façon similaire à la réaction de  <EMI ID=96.1> 

  
deshalohydratation entre le composé répondait à la formule générale

  
 <EMI ID=97.1> 

  
Suivant le schéma réactionnel 10, on peut aisément préparer la cyclohexylamine ou la cyclohexylalcoylamine de formule (5b) par réduction du noyau benzénique d'un composé connu répondant à la formule générale (5a). On peut utiliser divers procédés de réaction d' hydrogénation sur le noyau pour réduire le noyau benzénique, mais, suivant la présente invention, la réduction catalytique est la plus avantageuse. Cette réduction catalytique est effectuée dans un solvant, mais en utilisant un catalyseur couramment utilisé, qui peut être du type couramment utilisé pour les réactions d'hydrogénation sur le noyau.

   Comme exemples de ce catalyseur, on citera des catalyseurs à base de platine comme le noir de platine; l'oxyde de platine, le platine colloïdal, etc; des catalyseurs à base de palladium comme le noir de palladium, le carbone palladié, le palladium colloïdal, etc; des catalyseurs à base de rhodium comme du rhodium chargé d'amiante, du rhodium sur alumine, etc; des catalyseurs à base de ruthénium; des catalyseurs à base de nickel comme le nickel Raney, l'oxyde de nickel, etc; ainsi que des catalyseurs à base de cobalt. Le solvant utilisé dans cette réaction peut être, par exemple: un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc; l'eau; l'acide acétique; un ester d'acide acétique; l'éthylène glycol; un éther comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc; ou un cycloalcane comme le cyclehexane, le cyclopentane, etc.

   On effectue cette réaction sous une pression d'hydrogène (de préférence de 1 à 100 atm.) à une température comprise entre la température ambiante et 100[deg.]C, pendant un laps

  
de temps de une heure à deux jours.

  
Les haloamides répondant à la formule générale (3) utilisés comme substance de départ dans la présente invention peuvent être obtenus de diverses manières, par exemple en faisant réagir une amine de formule générale (5) et un acide halocarboxylique connu'répondant à

  
la formule générale (14), comme illustré par le schéma réactionnel

  
11 ci-après. 

  
La réaction entre le composé (5) et le composé (14) peut être effectuée de la même manière que la réaction formatrice de liaison amide .précitée. On peut également, suivant l'invention, remplacer

  
le composé (14) par un composé ayant un groupe carboxyle activé.

  
 <EMI ID=98.1> 

  
X ont les significations précitées. 

  
 <EMI ID=99.1> 

  

 <EMI ID=100.1> 


  
Parmi les composés suivant la présente invention répondant à la

  
 <EMI ID=101.1> 

  
une double liaison carbone-carbone en position 3-4 du squelette carbostyryle peuvent être préparés sous la forme de composés tautomères

  
 <EMI ID=102.1> 

  
12 suivant.

  
Schéma réactionnel 12 

  

 <EMI ID=103.1> 


  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
pharmaceutiquement acceptables. Ces composés basiques sont, par exemple: des composés basiques minéraux, par exemple des hydroxydes métal- <EMI ID=107.1> 

  
liques comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de baryum, 1' hydroxyde d'aluminium, etc; des carbonates métalliques comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, etc; des alcoolates de métaux alcalins comme le méthylate de sodium, l'éthylate de potassium, ainsi que des métaux alcalins comme le sodium, le potassium, etc; et des composés basiques organiques comme la morpholine, la pipérazine, la pipéridine, la diéthylamine, l'aniline, etc. Parmi les composés

  
de formule (1) ceux contenant un groupe basique peuvent aisément donner des sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables habituels qui sont des acides minéraux (comme l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc.) et des acides -

  
 <EMI ID=108.1> 

  
acide succinique, l'acide benzoïque, etc.

  
Les composés suivant l'invention ainsi obtenus peuvent aisément être isolés et purifiés par des modes de séparation habituels, notamment par précipitation, extraction, recristallisation, chromatographie sur colonne et chromatographie en couche mince (CCM) préparative.

  
Les composés suivant l'invention peuvent être administrés tels quels, ou en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, aux animaux et aux hommes. Les composés sont utilisables sous toute forme unitaire appropriée, c'est-à-dire sous forme unitaires administrables par voie orale (comprimés, gélules, granulés, etc.)

  
et par voie parentérale (en injection). La dose de l'ingrédient actif qu'on peut administrer n'est pas particulièrement limitée et est comprise dans des limites étendues mais, pour obtenir l'effet pharmacologique souhaité, il est recommandé d'utiliser de 0,06 à 10 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel par jour. Les doses unitaires contiennent avantageusement de 1 à 500 mg d'ingrédient actif.

  
Pour l'administration par voie orale, les composés suivant l'in-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
tions, etc, suivarit des modes opératoires connus. Pour préparer des  comprimés, on mélange un composé suivant la présente invention avec 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
don, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique,  etc.. puis on met sous forme de comprimés. Cn peut obtenir des gélu-  les en mélangeant un composé suivant l'invention avec une charge ou

  
 <EMI ID=111.1> 

  
mélange dans des gélules de gélatine rigides ou molles. On peut pré-   <EMI ID=112.1> 

  
tique comme le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle, un colorant, un agent aromatisant et/on autres additifs appropriés.

  
On peut également obtenir des préparations à administrer par voie parentérale, en opérant de façon classique. Dans ce cas, on dissout le composé suivant la présente invention dans un véhicule liquide stéri-

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  

 <EMI ID=115.1> 
 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
les granulés résultants sur un tamis à mailles de 74 microns d'ouverture, puis on sèche soigneusement.

  
Préparation de comprimés

  
On prépare de la même manière 1000 comprimés à administrer par

  
 <EMI ID=117.1> 

  
tion suivante: 

  
Ingrédients Quantité (g)

  
 <EMI ID=118.1> 

  
Amidon de mais 25 Cellulose cristalline (J.P.) 25 Méthyl cellulose (J.P.) 1,5 Stéarate de magnésium (J.P.) 1 Préparation de gélules

  
On prépare 1000 gélules de gélatine dure contenant chacune 10

  
 <EMI ID=119.1> 

  
à partir de la composition suivante: 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
dé

  
 <EMI ID=121.1>   <EMI ID=122.1> 

  
Stéarate de magnésium (J.P.) 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
On prépare une solution aqueuse stérile, à administrer par voie parentérale, à partir de la composition suivante:

  

 <EMI ID=124.1> 


  
Tout en agitant, on dissout un mélange du p-hydroxybenzoate de méthy-

  
 <EMI ID=125.1> 

  
chlorure de sodium dans environ la moitié de la quantité d'eau dis-

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
final souhaité, puis on stérilise par filtration stérile sur papier

  
 <EMI ID=129.1> 
 <EMI ID=130.1> 
  <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
Bryston Manufacturing Co.). L'échantillon de sang utilisé est un mélange 1/9 (en volume) de citrate de sodium et de sang entier prélevé chez le lapin. On centrifuge l'échantillon pendant 10 minutes

  
 <EMI ID=134.1> 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
échantillon de sang à encore 15 minutes de séparation par centrifugation à 3000 tours/minute, obtenant ainsi un plasma pauvre en plaquettes (PPP).

  
On compte le nombre de plaquettes du PRP par la méthode Brecher-

  
 <EMI ID=136.1> 

  
échantillon de PRP ayant une concentration en plaquettes de 300.000/ mm3 pour l'essai d'agrégation à l'adénosine diphosphate (ADP). On  prépare également un échantillon de PRP ayant une concentration en plaquettes de 450.000/mm3 pour l'essai d'agrégation au collagène.

  
 <EMI ID=137.1> 

  
d'un composé d'essai à une concentration déterminée, et on place le mélange dans un thermostat à 37[deg.]C pendant une minute. On ajoute ensuite 0,07 ml d'une solution d'ADP ou de collagène au mélange. On mesure la transmission lumineuse de ce mélange et on enregistre la varia-

  
 <EMI ID=138.1> 

  
vitesse d'agitation de 1100 tours/minute. Dans cet essai, on utilise

  
 <EMI ID=139.1> 

  
d'ADP ou de collagène. On ajuste l'ADP à une concentration de 7,5 x

  
 <EMI ID=140.1> 

  
 <EMI ID=141.1> 

  
comme agent- provoquant la réaction au collagène. 

  
On utilise de.l'adénosine et de l'acide acétylsalicylique comme

  
 <EMI ID=142.1> 

  

 <EMI ID=143.1> 


  
 <EMI ID=144.1>   <EMI ID=145.1> 

  
 <EMI ID=146.1> 

  
l'effet d'inhibition sur l'agrégation plaquettaire à l'ADP est rapporté au tableau 2. Les composés d'essai sont les suivants: 

  
Composés d'essai

  
 <EMI ID=147.1> 

  
carbonyl)propoxy]carbostyryle

  
9. 6-(3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-2-.

  
 <EMI ID=148.1>   <EMI ID=149.1>   <EMI ID=150.1> 

  
carbostyryle

  
41. 6-(N-Isopropylaminocarbonyléthoxy)-3,4-dihydro-

  
carbostyryle

  
 <EMI ID=151.1> 

  
46. Acide acétylsalicylique
-i Tableau. 1
 <EMI ID=152.1> 
  <EMI ID=153.1> 
 <EMI ID=154.1> 
  <EMI ID=155.1> 

  

 <EMI ID=156.1> 
 

  
Tableau 2 
 <EMI ID=157.1> 
 Tableau 2 (suite) 
 <EMI ID=158.1> 
  <EMI ID=159.1> 
 <EMI ID=160.1> 
  <EMI ID=161.1> 

  
'l'on a laissé jeûner pendant une nuit, puis, au bout d'un laps de

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
dans un dispositif secoueur, puis, après séparation centrifuge, on lave la couche organique à l'aide de 2 ml de NaOH 0, lN. On soumet la couche organique à un traitement de congélation-décongélation et, &#65533;:près évaporation du chloroforme, sous azote, on redissout le résidu

  
 <EMI ID=165.1> 

  
Gel 60 F254" fourni par Merck & Co. Inc.). On développe dans un mélange chloroforme-butanol 5/1 et on effectue l'évaluation en mesurant les taches possédant la même valeur de Rf que le composé d'essai, suivant le procédé d'absorbance, en utilisant un dispositif de CCM "Shimazu CS-910 Thin Layer Chromato-scanner" et, à partir de cela,

  
en détermine la concentration du composé d'essai A dans le sang.

  
Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 3 ci-après. (pp 41-42). Etude pharmacoloqique 

  
On mesure l'activité vis-à-vis de l'AMP cyclique phosphodiestérase suivant la méthode de mesure de l'activité décrite dans "Biochi-

  
 <EMI ID=166.1> 

  
Medicine", Vol. 10, pp'. 301-311 (1974).

  
C'est-à-dire que, pour déterminer l'activité vis-à-vis de l'AMP cyclique phosphodiestérase, on ajoute 10 ml d'une solution obtenue en

  
 <EMI ID=167.1> 

  
drique (pH 7,4) aux plaquettes obtenues en continuant à centrifuger le PRP de lapin précité à 3000 tours/minute pendant 10 minutes et en broyant les plaquettes en suspension à l'aide d'un homogénéiseur en Téflon.

  
On procède ensuite à deux traitements de congélation-décongélation et on fragmente pendant 300 secondes aux ultrasons (200 watts). Après centrifugation supplémentaire à 100.000 x g pendant 60 minutes, on recueille le liquida surnageant afin de l'utiliser comme solution enzymatique brute.

  
 <EMI ID=168.1> 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1>  
 <EMI ID=171.1> 
 <EMI ID=172.1> 
 
 <EMI ID=173.1> 
 <EMI ID=174.1> 
  <EMI ID=175.1> 

  
nit une fraction ayant une faible activité inférieure à 2 n mole/ml/ min avec une concentration élevée (100 [=le) de substrat AMP cyclique et qui présente encore une activité élevée, supérieure à 100

  
 <EMI ID=176.1> 

  
 <EMI ID=177.1> 

  
estérase.

  
 <EMI ID=178.1> 

  
essai ayant une concentration particulière avec 40 mmoles de tampon

  
 <EMI ID=179.1> 

  
(AMP cyclique tritié), et on- utilise 0,2 ml de cette solution mixte comme solution de substrat.

  
 <EMI ID=180.1> 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
On plonge ensuite le externe réactionnel dans de l'eau 'bouillante pendant 2 minutes, afin on refroidit la

  
 <EMI ID=184.1>  
 <EMI ID=185.1> 
 <EMI ID=186.1> 
 <EMI ID=187.1> 
 Etude de la toxicité aiguë

  
On administre les composés d'essais, par voie orale, à des sou-

  
 <EMI ID=188.1> 

  
Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 5 ci-dessous.

Tableau, 5 

  

 <EMI ID=189.1> 
 

  
Table au 5 .(suite) 
 <EMI ID=190.1> 
  <EMI ID=191.1> 

  

 <EMI ID=192.1> 
 

  
TABLEAU * (évite) 

  

 <EMI ID=193.1> 


  
Les commentaires suivants découlent des résultats des études pharmacologiques ci-dessus.

  
(1) Les résultats des tableaux 1 à 3 indiquent que l'effet inhibiteur de l'agrégation plaquettaire des composés suivant l'invention est égal ou supérieur à celui des dérivés carboxy ou estérocarbostytyle connus et, néanmoins, les composés suivant l'invention conservent cet effet pendant bien plus longtemps que les composés connus.

  
On remarque également que les composés suivant l'invention ont un effet inhibiteur de l'agrégation plaquettaire bien supérieur à ce-

  
 <EMI ID=194.1> 

  
cylique. 

  
(2) Les résultats du tableau 4 indiquent que les composés suivant l'invention ont uns action inhibitric&#65533; de la phosphodiestérase

  
bien supérieure à celle de la l-méthyl-3-isobutylxanthine connue et égale ou supérieure à celle de la papavérine, et qu'ils inhibent également sélectivement la AMP cyclique phosphodiestérase.

  
On trouvera ci-dessous des exemples de référence pour la préparation des composés utilisés comme substances de départ pour la préparation des composés suivant l'invention.

  
EXEMPLE DE REFERENCE 1

  
On met 24 g de 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle en suspension dans 200 ml d'acide acétique et 300 ml de chloroforme. On porte cette suspension à 40-50[deg.]C, puis on ajoute goutte à goutte 36 ml de chlorure de sulfuryle, en agitant, puis on continue à agiter pendant encore

  
 <EMI ID=195.1>   <EMI ID=196.1> 

  
chlorure de sulfuryle, en agitant, et on agite ensuite pendant encore

  
 <EMI ID=197.1> 

  
 <EMI ID=198.1> 

  
dans le méthanol, obtenant ainsi 3,5 g de 6-hydroxy-5,7,8-trichlorc3,4-dihydrocarbostyryle sous la forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 251[deg.]C (décomposition).

  
EXEMPLE DE REFERENCE 3

  
 <EMI ID=199.1> 

  
d'acide acétique et 200 ml de chloroforme et, après avoir amené la solution à une température de 40 à 50[deg.]C, on ajoute goutte à goutte

  
 <EMI ID=200.1> 

  
pendant encore une heure à la même température. On verse la solution réactionnelle sur de l'eau glacée, on filtre le précipité et on le recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi 25 g da 8-hydroxy-5,6, 7-trichloro-3,4-dihydrocarbostyryle sous la forme de cristaux pulvérulents blancs, ayant un point de fusion de 267-269[deg.]C (décomposition). EXEMPLES DE REFERENCE 4 et 5

  
Cn obtient les composés suivants en opérant comme décrit aux exemples de référence 1 à 3.

  

 <EMI ID=201.1> 


  
EXEMPLE DE REEERENCE 6 

  
A une solution de 4,5 g de 5-hydroxy-8-bromo-3,4-dihydrocarbo-

  
 <EMI ID=202.1> 

  
éthyle et 3,8 g de,carbonate de potassium, et on agite le mélange au

  
 <EMI ID=203.1> 

  
eau glacée, on filtre le précipité et on le recristallise dans le

  
 <EMI ID=204.1> 

  
3,4-dihydrocarbostyryle sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. &#65533;15-21&[deg.]C... 

  
EXEMPLES DE REFERENCE 7 à 13

  
 <EMI ID=205.1> 

  
exemple de référence 6. 

  

 <EMI ID=206.1> 


  
EXEMPLE DE REFERENCE 14

  
 <EMI ID=207.1> 

  
carbostyryle dans 150 ml d'éthanol et on ajoute à la solution 50 ml de solution aqueuse contenant 5 g d'hydroxyde de potassium, et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. On distille le solvant et on dissout le résidu dans l'eau. On acidifie à l'acide chlorhydrique. On filtre le précipité et on le recristallise dans l'éthanol

  
 <EMI ID=208.1> 

  
carbostyryle sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 255-256?C
(déc.).

  
EXEMPLES DE REFERENCE 15 à 21

  
 <EMI ID=209.1> 

  
exemple de référence 14.

  

 <EMI ID=210.1> 
 

  

 <EMI ID=211.1> 


  
EXEMPLE DE REFERENCE 22 

  
 <EMI ID=212.1> 

  
 <EMI ID=213.1> 

  
 <EMI ID=214.1> 
 <EMI ID=215.1> 
  <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation da composés suivant l'invention. EXEMPLE 1 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
la solution, en refroidissant sur de la glace et en agitant, tout en maintenant la température interne à 10-20[deg.]C. Après l'addition goutte à goutte, on agite le mélange pendant encore 30 minutes à température

  
 <EMI ID=220.1> 

  
dant encore 4 heures A la mess&#65533; température. Lorsque la réaction est

  
 <EMI ID=221.1> 

  
séparation du liquida, on lave la couche organique à l'aide d'une

  
 <EMI ID=222.1> 

  
 <EMI ID=223.1> 
 <EMI ID=224.1> 
  <EMI ID=225.1> 

  
 <EMI ID=226.1> 

  
 <EMI ID=227.1> 

  
re 1,5 heure puis on ajoute 1,4 g de N-allylcyclohexylamine, et on

  
 <EMI ID=228.1> 

  
la solution réactionnelle sur 200 ml de solution saturée de NaCl, on filtre le précipité cristallin qu'on lave à l'eau, on recristallisa les cristaux bruts dans un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole,

  
 <EMI ID=229.1> 

  
107[deg.]C.

  
EXEMPLE 4

  
On ajoute 2,5 g de 6-(3-carboxy)propoxy -3,4-dihydrocarbostyryle

  
 <EMI ID=230.1> 

  
te goutte à goutte 1,0 ml de chloroformiate d'éthyle à la solution, en refroidissant sur de la glace et en agitant, tout an maintenant la

  
 <EMI ID=231.1> 

  
agite encore le mélange à température ambiante pendant une heure,

  
 <EMI ID=232.1> 

  
encore 2 heures. On ajoute de l'eau à la solution réactionnelle et,

  
 <EMI ID=233.1> 

  
une solution aqueuse diluée de NaOB, à l'acide chlorhydrique dilué et

  
 <EMI ID=234.1> 
 <EMI ID=235.1> 
  <EMI ID=236.1> 

  
un mélange chloroforme-êther de pétrole, obtenant ainsi 3,0 g de

  
 <EMI ID=237.1> 

  
 <EMI ID=238.1> 

  
 <EMI ID=239.1> 

  
En opérant comme décrit à l'exemple 69, on obtient les composés décrits au tableau 7 ci-après.

  
EXEMPLE 73

  
On ajoute 1,3 g de 5-(3-carboxy-2-méthylpropoxy)-3,4-dihydrocar-

  
 <EMI ID=240.1> 

  
mélange, goutte à goutte, 0,65 ml de chloroformiate d'isobutyle en refroidissant sur de la glace et en agitant, tout en maintenant la

  
 <EMI ID=241.1> 

  
agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes, on ajouta

  
 <EMI ID=242.1> 

  
pérature ambiante pendant 2 heures. On distille le solvant, on dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme, on lave l'acide chlor-

  
 <EMI ID=243.1> 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
 <EMI ID=245.1> 

  
le en refroidissant sur de là glace et en agitant. On agite ensuite, le mélange à température ambiante pendant 30 minutée, puis on ajoute

  
 <EMI ID=246.1>  EXEMPLE 75

  
 <EMI ID=247.1> 

  
carbostyryle et 1,8 ml de pyridine à 50 ml de t&#65533;trahydrofuranne,

  
puis on ajoute goutte à goutte 1,0 ml de bromoformiate de méthyle à la solution, en refroidissant sur de la glace et en agitant, tout en maintenant la température interne? 5-15[deg.]C. Après l'addition, on agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, on ajoute 1,2 g de N-méthylcyclohexylamine et on agite pendant encore 3 heures. On verse le liquide réactionnel sur 200 ml de solution saturée de NaCl, on filtre le précipité cristallin et on lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts dans la ligroine, obtenant ainsi 2,1 g de

  
 <EMI ID=248.1> 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
EXEMPLE 76

  
On ajoute 2,6 g de 6-(3-carboxy-2-méthylpropoxy)-carbostyryle et

  
 <EMI ID=250.1> 

  
à goutte 1,1 ml de chloroformiate d'isobutyle en refroidissant sur de la glace et en agitant, tout en maintenant la température interne à
10-20[deg.]C. Après l'addition goutte à goutte, on agite le mélange à 30-
40[deg.]C pendant 2 heures, puis on ajoute 1,6 ml de N-méthyl-2-méthyl-

  
 <EMI ID=251.1> 

  
me température. On verse la solution réactionnelle que 200 ml de solution saturée de NaCl et on filtre le précipité cristallin qu'on lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts dans un mélange ben-

  
 <EMI ID=252.1> 

  
d'aiguilles incolores, p.f. 146-149[deg.]C.

  
EXEMPLE 77

  
On ajoute 2,6 g de 5-(3-carboxy-2-méthylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryle et 1,6 ml de triéthylamine à 200 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute goutte à goutte 1,0 ml de chloroformiate d'éthyle tout en refroidissant sur de la glace et en agitant, et en maintenant la température interne à 10-20[deg.]C. On agite ensuite le mélange à température ambiante pendant une heure, on ajoute 1,4 g de N-éthylcyclohexyl

  
 <EMI ID=253.1> 

  
 <EMI ID=254.1> 

  
organique à l'aide d'une solution aqueuse diluée de NaOH, à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, dans cet ordre, puis on sèche sur Na2S04 anhydre. Après filtration des matières minérales, on concentre la liqueur-mère et on recristallise le résidu dans un mélange  <EMI ID=255.1> 

  
 <EMI ID=256.1> 

  
 <EMI ID=257.1> 

  
EXEMPLES 78 à 105

  
En opérant comme décrit aux exemples 73 à 77, on obtient les composés décrits au tableau 8 ci-après, 

  
EXEMPLES 106 à 139

  
En opérant comme décrit aux exemples 73 à 77, on obtient les composés décrits au tableau 9 ci-après.

  
EXEMPLE 140

  
On opère comme décrit à l'exemple 77, en utilisant une substance

  
 <EMI ID=258.1> 

  
Ce composé est identifié par ses propriétés physicochimiques. Etat: huile incolore

  
CCM sur gel de silice

  
 <EMI ID=259.1> 

  
Solvant de développement: mélange chloroforme-méthanol 8.1 (vol/vol) Rf = 0,65

  

 <EMI ID=260.1> 


  
 <EMI ID=261.1> 

  

 <EMI ID=262.1> 


  
 <EMI ID=263.1> 

  
 <EMI ID=264.1> 

  

 <EMI ID=265.1> 


  
EXEMPL&#65533;_141 

  
 <EMI ID=266.1> 

  
 <EMI ID=267.1> 

  
la glace et on agitant, tout en maintenant la température interne à

  
 <EMI ID=268.1> 

  
/  <EMI ID=269.1> 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
Après la réaction, on distille le solvant et on dissout le résidu

  
 <EMI ID=271.1> 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
puis on sèche sur Na2S04 anhydre. On filtre les matières organiques,

  
 <EMI ID=273.1> 

  
 <EMI ID=274.1> 

  
 <EMI ID=275.1> 

  
EXEMPLES 142 à 179

  
En opérant comme décrit à l'exemple 141, on obtient les composés indiqués au tableau 10 ci-après. Au tableau 10, les composés respectifs sont exprimés par les symboles indiqués dans la formule générale
(1-3).

  
EXEMPLE 161

  
 <EMI ID=276.1> 

  
 <EMI ID=277.1> 

  
hexylamine, en agitant, puis on laisse reposer une nuit à température ambiante. On concentre la solution réactionnelle sous pression réduite et on évapore à sec, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (gel de silice: Wakogel C-200; éluant:
chloroforme) puis on recristallise dans l'éthanol, obtenant 1,5 g de

  
 <EMI ID=278.1> 

  
aiguilles incolores, p.f. 251-252[deg.]C.

  
TEMPLE 162

  
 <EMI ID=279.1> 

  
&#65533;-méthyl-2-méthylcyclohexylamine et on agite pendant 12 heures à 60-
70[deg.]C. Lorsque la réaction est terminée, on distille le solvant, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice
(gel de silice: Wakogel C-200; éluant: chloroforme-méthanol 20/1

  
 <EMI ID=280.1> 

  
 <EMI ID=281.1> 

  
d'aiguilles incolores, p.f. 146-149[deg.]C.

  
EXEMPLES 163 à 204

  
En opérant comme décrit aux exemples 161 et 162, on obtient les composés décrits au tableaux 11 à 13 ci-après. Les composés respectifs ces tableaux 11, 12 et 13 sont exprimés par les symboles des formules générales (1-1), 1-2) et (1-3). 

  
 <EMI ID=282.1> 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
 <EMI ID=284.1> 

  
ml de chlorure de méthylène maintenu à 10-20[deg.]C en refroidissant sur de la glace et en agitant, puis on agite encore 3,5 heures à la même température. On filtre le précipité cristallin, on concentre le filtrat sous pression réduite et on évapore à sec. On dissout le résidu dans 100 ml de chlorure de méthylène et on lave la couche organique

  
 <EMI ID=285.1> 

  
eau, dans cet ordre, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après distillation du solvant sous pression réduite, on recristallise le résidu dans un mélange chloroforme-éthanol, obtenant ainsi 1,9 g

  
 <EMI ID=286.1> 

  
la forme d'aiguilles incolores, p.f. 184,5-186[deg.]C.

  
EXEMPLE 206

  
A une solution de 2,9 g de 5-(6-carboxyhexyloxy)-3,4-dihydro-

  
 <EMI ID=287.1> 

  
on ajoute goutte à goutte une solution de 2,1 g de N,N'-bicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml de DMF,à température ambiante et en agitant. Après quoi, on agite le mélange à température ambiante pendant encore 5 heures. Lorsque la réaction est.terminée, on filtre l'insoluble et on concentre la liqueur-mère. On dissout le résidu dans le chloro-

  
 <EMI ID=288.1> 

  
méthanol 8/1) afin de recueillir la fraction Rf = 0,8. On extrait le gel-de silice au-chloroforme et, après distillation du chloroforme, on recristallise le résidu dans un mélange benzène-ligroïne, obtenant

  
 <EMI ID=289.1> 

  
dihydrocarbostyryle sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 49-52[deg.]C. EXEMPLES 207 à 243

  
En opérant comme décrit aux exemples 205 et 206, on obtient les composés décrits aux tableaux 14 à 16 ci-après. Les composés respectifs des tableaux 14, 15 et 16 sont respectivement exprimés par les symboles donnés dans 133 formules générales (1-1), (1-2) et (1-3).

  
 <EMI ID=290.1> 

  
On ajoute 2,7 g de 6-(3-éthoxycarbonyl-2-méthylpropoxy)carbosty-

  
 <EMI ID=291.1> 

  
 <EMI ID=292.1>   <EMI ID=293.1> 

  
refroidissement, on concentre la solution réactionnelle sous pression réduite et on dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme, on lave

  
 <EMI ID=294.1> 

  
 <EMI ID=295.1> 

  
 <EMI ID=296.1> 

  
phie sur colonne de gel de silice (gel- silice: Wakogel C-200; éluant: chloroforme-méthanol 20/1 (vol/vol) et on recristallise les

  
 <EMI ID=297.1> 

  
propoxy}carbostyryle sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 146-
149[deg.]C. 

  
EXEMPLES 245 à 283

  
En opérant comme décrit à l'exemple 244, on obtient les composés décrits aux tableaux 17 à 19 ci-après. Les composés respectifs des tableaux 17, 18 et 19 sont exprimés par les symbole des formules générales (1-1), (1-2) et (1-3).

  
EXEMPLE 284

  
 <EMI ID=298.1> 

  
après quoi on ajoute 1,2 g de chlorure de thionyle, goutte à goutte, à la solution, en agitant, tout en maintenant la température interne

  
 <EMI ID=299.1> 

  
re pendant une heure, puis on ajoute goutte à goutte 2 ml de N-mêthyl

  
 <EMI ID=300.1> 

  
On lave soigneusement la solution réactionnelle à l'aide d'une solu- 

  
 <EMI ID=301.1> 
 <EMI ID=302.1> 
  <EMI ID=303.1> 

  
heures a température ambiante. On lave soigneusement la solution

  
 <EMI ID=304.1> 

  
 <EMI ID=305.1> 

  
On distille le solvant, on isole le résidu qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice(gel de silice: Wakogel C-200; éluant: chloroforme-méthanol 20/1 (vol/vol)) puis on recristallise

  
 <EMI ID=306.1> 

  
styryle sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 114-115,5[deg.]C. EXEMPLES 286 à 316

  
 <EMI ID=307.1> 

  
composés décrits aux tableaux 20 à 22 ci-après. Les composés respec-

  
 <EMI ID=308.1> 

  
 <EMI ID=309.1> 

  
EXEMPLE 317

  
 <EMI ID=310.1> 

  
 <EMI ID=311.1> 

  
on verse la solution sur 400 ml de solution saturée de NaCl, en filtre le précipité cristallin et on lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts dans un mélange benzène-éther de pétrole, obtenant ain-

  
 <EMI ID=312.1> 

  
dihydrocarbostyryle sous la forma d'aiguilles incolores, p.f. 144-
1460C,

  
 <EMI ID=313.1> 

  
 <EMI ID=314.1>   <EMI ID=315.1> 

  
EXEMPLE 319

  
On ajoute 1,6 g de 6-hydroxycarbostyryle, 0,7 g d'éthylate de sodium, 1,6 g d'iodure de sodium et 2,4 g de N-méthyl-N-(4-chlorobutyl)aniline à 30 ml d'éthanol et on chauffe au reflux pendant 6 heures, en agitant. Après la réaction, on verse la solution réactionnelle sur 200 ml de solution saturée de NaCl et on filtre le précipité cristallin qu'on lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts dans un mélange chloroforme-éther de pétrole, obtenant

  
 <EMI ID=316.1> 

  
sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 187-189[deg.]C.

  
EXEMPLE 320

  
On dissout 0,5 g de sodium métallique dans 50 ml de méthanol, en refroidissant sur de la glace, et à la solution on ajoute 3,2 g de 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryle, 3,2 g d'iodure de sodium et

  
 <EMI ID=317.1> 

  
flux pendant 5 heures, en agitant. Après la réaction, en verse la solution réactionnelle sur 400 ml de solution saturée de NaCl, on filtre le précipité cristallin et-on lave à l'eau. On recristallise

  
 <EMI ID=318.1> 

  
 <EMI ID=319.1> 

  
 <EMI ID=320.1> 

  
EXEMPLE 321

  
On ajoute 1,6 g de 6-hydrqxycarbostyryle, 1,4 g de K2C03, 1,6 g

  
 <EMI ID=321.1> 

  
hexylamine à 30 ml de DMF, et on agite le mélange à 70-80[deg.]C pendant

  
4 heures. Après la réaction, on verse la solution réactionnelle sur
200 ml de solution saturée de NaCl, on filtre le précipité cristallin et on lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts dans un mélan-

  
 <EMI ID=322.1> 

  
incolores, p.f. 184,5-196[deg.]C.

  
 <EMI ID=323.1> 

  
En opérant comme décrit aux exemples 317 à 321, on obtient les composés décrits au tableau 23 'ci-après..

  
 <EMI ID=324.1> 

  
 <EMI ID=325.1>   <EMI ID=326.1> 

  
 <EMI ID=327.1> 

  
recristallise les cristaux résultants dans un mélange chloroforme-

  
 <EMI ID=328.1> 

  
 <EMI ID=329.1> 

  
EXEMPLES 386 à 388

  
En opérant comme décrit à l'exemple 385, on obtient les composés décrits au tableau 24 ci-après.

  
EXEMPLE 389

  
On ajoute 1,75 g de l-méthyl-6-hydroxycarbostyryle, 1,8 g de

  
 <EMI ID=330.1> 

  
 <EMI ID=331.1> 

  
à 60-70[deg.]C, en agitant, puis on agite pendant 4 heures à la même température, après quoi on élimine le solvant par distillation. On dissout

  
 <EMI ID=332.1> 

  
 <EMI ID=333.1> 

  
 <EMI ID=334.1> 

  
centre la liqueur-mère, et on cristallise le résidu dans l'éther de pétrole. On recristallise les cristaux obtenus dans un mélange benzè-

  
 <EMI ID=335.1> 

  
EXEMPLE 390 

  
 <EMI ID=336.1> 

  
0,9 g d'hydroxyde de potassium, 3,2 g d'iodure de sodium et 5,0 g de

  
 <EMI ID=337.1> 

  
 <EMI ID=338.1> 

  
on verse la solution réactionnelle sur 400 ml de solution saturée de NaCl, on filtre le précipité cristallin et on lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts résultants dans la ligrolne, obtenant ain-

  
 <EMI ID=339.1>   <EMI ID=340.1> 

  
 <EMI ID=341.1> 

  
le résidu dans un mélange ligroîne-benzène, obtenant ainsi 0,9 g de

  
 <EMI ID=342.1> 

  
115,5[deg.]C.

  
EXEMPLE 392

  
On dissout 0,5 g de sodium métallique dans 50 ml de méthanol en refroidissant sur de la glace, puis on ajoute 3,4 g de 1-méthyl-6hydroxy-3,4_dihydrocarbostyryle, 3,2 g d'iodure de sodium et 5,0 g de

  
 <EMI ID=343.1> 

  
pendant 4,5 heures. Après la réaction, on verse la solution réactionnelle sur 400 ml de solution saturée de NaCl, on filtre le précipité cristallin et on lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts

  
 <EMI ID=344.1> 

  
EXEMPLE 393

  
On ajoute 1,6 g de 6-hydroxycarbostyryle, 0,7 g d'éthylate de sodium, 1,6 g d'iodure de sodium et 3,3 g de N-éthyl-N-(4-chloro-3-

  
 <EMI ID=345.1> 

  
fe le mélange au reflux pendant 5 heures, en agitant. Après la réaction, on verse la solution réactionnelle sur 200 ml de solution saturée de NaCl, on filtre le précipité cristallin et on lave à l'eau. Cn recristallise les cristaux bruts dans un mélange benzène-ligroine,

  
 <EMI ID=346.1> 

  
146-149[deg.]C.

  
EXEMPLE 3 94 

  
On ajoute 1,6 g de 6-hydroxycarbostyryle, 1,4 g de K2C03, 1,6 g

  
 <EMI ID=347.1> 

  
2-méthylcyclohexylamine à 30 ml de DMF et on agite à 70-80[deg.]C pendant 4,5 heures. Après la réaction, on verse la solution réactionnelle sur

  
 <EMI ID=348.1> 

  
et on lave à l'eau. On recristallise les cristaux bruts dans un mé-

  
 <EMI ID=349.1> 

  
 <EMI ID=350.1>  

  
 <EMI ID=351.1> 

  
 <EMI ID=352.1> 

  
 <EMI ID=353.1> 

  
 <EMI ID=354.1> 

  
les composés respectifs sont exprimas par les symboles des formules générales (1-1), (1-2) et (1-3).

  
EXEMPLE 470

  
On opère comme à l'exemple 394, en utilisant une substance de

  
 <EMI ID=355.1> 

  
tifie ce composé par les propriétés physicochimiques suivantes. Etat: huile incolore

  
 <EMI ID=356.1> 

  
Gel de silice: "Silica Gel 60 F-254", fourni par Merck & Co. Inc.

  
 <EMI ID=357.1> 

  
Rf = 0,65

  

 <EMI ID=358.1> 


  
Spectre de RMN

  

 <EMI ID=359.1> 


  
 <EMI ID=360.1> 

  
de CHC13.

  
Spectre d'absorption IR

  

 <EMI ID=361.1> 


  
EXEMPLE 471

  
 <EMI ID=362.1> 

  
 <EMI ID=363.1> 

  
 <EMI ID=364.1> 

  
vant, on dissout le résidu dans le chloroforme, on lave la couche

  
 <EMI ID=365.1> 

  
 <EMI ID=366.1> 

  
Après distillation du solvant, on purifie le résidu par chromatogra-

  
Gi  <EMI ID=367.1> 

  
éluant: chloroforme-méthanol 10/1 V/V) et on recristallise les cris-

  
 <EMI ID=368.1> 

  
carbostyryle sous la forme l'aiguilles incolores, p.f. 146-149[deg.]C. EXEMPLE 472

  
 <EMI ID=369.1> 

  
0,1 g de noir de palladium, et on fait réagir le mélange à 50[deg.]C sous une pression d'hydrogène de 2,5 atm. pendant 8 heures. Après la réaction, on filtre le catalyseur, on concentre le filtrat et on évapore

  
 <EMI ID=370.1> 

  
 <EMI ID=371.1> 

  
3,4-dihydrocarbostyryle sous la forme d'aiguilles incolores, p.f.
104,5-106,50C.

  
EXEMPLE 473

  
 <EMI ID=372.1> 

  
0,3 g d'hydroxyde de sodium à température ambiante, en agitant. Lorsque le dégagement d'hydrogène cesse, on ajoute goutte à goutte 1 ml d'iodure de méthyle à la solution, et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures. Lorsque la réaction est terminée, on distille le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'aide

  
 <EMI ID=373.1> 

  
anhydre. Après avoir filtré les matières minérales, on concentre la liqueur-mère, on recristallise le résidu dans la ligroîne, obtenant

  
 <EMI ID=374.1> 

  
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyryle sous la forme d'aiguilles incolofes

  
 <EMI ID=375.1>  

  

 <EMI ID=376.1> 


  

 <EMI ID=377.1> 
 

  

 <EMI ID=378.1> 


  

 <EMI ID=379.1> 
 

  

 <EMI ID=380.1> 


  

 <EMI ID=381.1> 
 

  

 <EMI ID=382.1> 


  

 <EMI ID=383.1> 
 

  

 <EMI ID=384.1> 


  

 <EMI ID=385.1> 
 

  

 <EMI ID=386.1> 


  

 <EMI ID=387.1> 
 

  

 <EMI ID=388.1> 


  

 <EMI ID=389.1> 
 

  

 <EMI ID=390.1> 


  

 <EMI ID=391.1> 
 

  

 <EMI ID=392.1> 


  

 <EMI ID=393.1> 
 

  

 <EMI ID=394.1> 


  

 <EMI ID=395.1> 
 

  

 <EMI ID=396.1> 


  

 <EMI ID=397.1> 
 

  

 <EMI ID=398.1> 


  

 <EMI ID=399.1> 
 

  

 <EMI ID=400.1> 


  

 <EMI ID=401.1> 
 

  

 <EMI ID=402.1> 


  

 <EMI ID=403.1> 
 

  

 <EMI ID=404.1> 


  

 <EMI ID=405.1> 
 

  

 <EMI ID=406.1> 


  

 <EMI ID=407.1> 
 

  

 <EMI ID=408.1> 


  

 <EMI ID=409.1> 
 

  

 <EMI ID=410.1> 


  

 <EMI ID=411.1> 
 

  

 <EMI ID=412.1> 


  

 <EMI ID=413.1> 
 

  

 <EMI ID=414.1> 


  

 <EMI ID=415.1> 
 

  

 <EMI ID=416.1> 


  

 <EMI ID=417.1> 
 

  

 <EMI ID=418.1> 


  

 <EMI ID=419.1> 
 

  

 <EMI ID=420.1> 


  

 <EMI ID=421.1> 
 

  

 <EMI ID=422.1> 


  

 <EMI ID=423.1> 
 

  

 <EMI ID=424.1> 


  

 <EMI ID=425.1> 
 

  

 <EMI ID=426.1> 


  

 <EMI ID=427.1> 
 

  

 <EMI ID=428.1> 


  

 <EMI ID=429.1> 
 

  

 <EMI ID=430.1> 


  

 <EMI ID=431.1> 
 

  

 <EMI ID=432.1> 


  

 <EMI ID=433.1> 
 

  

 <EMI ID=434.1> 


  

 <EMI ID=435.1> 
 

  

 <EMI ID=436.1> 


  

 <EMI ID=437.1> 
 

  

 <EMI ID=438.1> 


  

 <EMI ID=439.1> 
 

  

 <EMI ID=440.1> 


  

 <EMI ID=441.1> 
 

  

 <EMI ID=442.1> 


  

 <EMI ID=443.1> 
 

  

 <EMI ID=444.1> 


  

 <EMI ID=445.1> 
 

  

 <EMI ID=446.1> 


  

 <EMI ID=447.1> 
 

  

 <EMI ID=448.1> 


  

 <EMI ID=449.1> 
 

  

 <EMI ID=450.1> 


  

 <EMI ID=451.1> 
 

  

 <EMI ID=452.1> 


  

 <EMI ID=453.1> 
 

  

 <EMI ID=454.1> 


  

 <EMI ID=455.1> 
 

  

 <EMI ID=456.1> 


  

 <EMI ID=457.1> 
 

  

 <EMI ID=458.1> 


  

 <EMI ID=459.1> 
 

  

 <EMI ID=460.1> 


  

 <EMI ID=461.1> 
 

  

 <EMI ID=462.1> 


  

 <EMI ID=463.1> 
 

  

 <EMI ID=464.1> 


  

 <EMI ID=465.1> 
 

  

 <EMI ID=466.1> 


  

 <EMI ID=467.1> 
 

  

 <EMI ID=468.1> 


  

 <EMI ID=469.1> 
 

  

 <EMI ID=470.1> 


  

 <EMI ID=471.1> 
 

  

 <EMI ID=472.1> 


  

 <EMI ID=473.1> 
 

  

 <EMI ID=474.1> 


  

 <EMI ID=475.1> 
 

  

 <EMI ID=476.1> 


  

 <EMI ID=477.1> 
 

  

 <EMI ID=478.1> 


  

 <EMI ID=479.1> 
 

  

 <EMI ID=480.1> 


  

 <EMI ID=481.1> 
 

  

 <EMI ID=482.1> 


  

 <EMI ID=483.1> 
 

  

 <EMI ID=484.1> 


  

 <EMI ID=485.1> 
 

  

 <EMI ID=486.1> 


  

 <EMI ID=487.1> 
 

  

 <EMI ID=488.1> 


  

 <EMI ID=489.1> 
 

  

 <EMI ID=490.1> 


  

 <EMI ID=491.1> 
 

  

 <EMI ID=492.1> 


  

 <EMI ID=493.1> 
 

  

 <EMI ID=494.1> 


  

 <EMI ID=495.1> 
 

  

 <EMI ID=496.1> 


  

 <EMI ID=497.1> 
 

  

 <EMI ID=498.1> 


  

 <EMI ID=499.1> 
 

  

 <EMI ID=500.1> 


  

 <EMI ID=501.1> 
 

  

 <EMI ID=502.1> 


  

 <EMI ID=503.1> 
 

  

 <EMI ID=504.1> 


  

 <EMI ID=505.1> 
 

  

 <EMI ID=506.1> 


  

 <EMI ID=507.1> 
 

  

 <EMI ID=508.1> 


  

 <EMI ID=509.1> 
 

  

 <EMI ID=510.1> 


  

 <EMI ID=511.1> 
 

  

 <EMI ID=512.1> 


  

 <EMI ID=513.1> 
 

  

 <EMI ID=514.1> 


  

 <EMI ID=515.1> 
 

  

 <EMI ID=516.1> 


  

 <EMI ID=517.1> 
 

  

 <EMI ID=518.1> 


  

 <EMI ID=519.1> 
 

  

 <EMI ID=520.1> 


  

 <EMI ID=521.1> 
 

  

 <EMI ID=522.1> 


  

 <EMI ID=523.1> 
 

  

 <EMI ID=524.1> 


  

 <EMI ID=525.1> 
 

  

 <EMI ID=526.1> 


  

 <EMI ID=527.1> 
 

  

 <EMI ID=528.1> 


  

 <EMI ID=529.1> 
 

  

 <EMI ID=530.1> 


  

 <EMI ID=531.1> 
 

  

 <EMI ID=532.1> 


  

 <EMI ID=533.1> 
 

  

 <EMI ID=534.1> 


  

 <EMI ID=535.1>

Claims

REVENDICATTOMS

1. Composé répondant à la formule: <EMI ID=536.1>

dans laquelle: <EMI ID=537.1>

un groupe alcényle en C2 à C4 ou un groupe phénylalcoyle formé

<EMI ID=538.1>

<EMI ID=539.1>

R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe

hydroxy ou un groupe phénylalcoxy formé par la combinaison d'un

<EMI ID=540.1>

R représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe

alcoyle en Cl à C4,

<EMI ID=541.1>

C3 à C8, un groupe phényle substitué ou insubstitué, un groupe cycloalcoylalcoyle formé par la combinaison d'un groupe cyclcalcoyle en C3 à C8 et d'un groupe alcoylène en Cl à C4, ou un

<EMI ID=542.1>

R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en CI à C8, un

groupe alcényle en C2 à C4, un groupe phényle, un groupe cycloalcoyle insubstitué en C3 à C8, un groupe phénylalcoyle formé

par la combinaison d'un groupe phényle substitué ou insubstitué

et d'un groupe alcoylène en CI à C4, ou un groupe cycloalcoylalcoyle formé par la combinaison d'un groupe cycloalcoyle en C3 à

<EMI ID=543.1>

<EMI ID=544.1>

et n, qui peuvent être identiques ou différents, représentent res-

<EMI ID=545.1>

<EMI ID=546.1>

<EMI ID=547.1>

étant une liaison simple ou une double liaison. <EMI ID=548.1>

<EMI ID=549.1>

3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R� représente un groupe alcoyle en Cl à C8.

<EMI ID=550.1>

représente un groupe alcényle en C2 à C4.

5. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un groupe phényle.

<EMI ID=551.1>

représente un groupe cycloalcoyle en C3 à C8.

<EMI ID=552.1>

représente un groupe phénylalcoyle formé par la combinaison d'un groupe phényle substitué ou insubstitué et d'un groupe alcoyle linéaire

<EMI ID=553.1>

<EMI ID=554.1>

représente un groupe cycloalcoylalcoyle formé par la combinaison d'un groupe cycloalcoyle en C3 à C8 et d'un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en Cl à C4.

<EMI ID=555.1>

représente un atome d'hydrogène.

10. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène.

<EMI ID=556.1>

représente un atome d'hydrogène.

12. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène.

13. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le groupe répondant à la formule

<EMI ID=557.1>

est en position 5 ou 6.

14. Composé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que le groupe répondant à la formule-

<EMI ID=558.1>

<EMI ID=559.1>

<EMI ID=560.1> <EMI ID=561.1> <EMI ID=562.1>

est en position 6.

<EMI ID=563.1>

liaison entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyryle est une double liaison.

17. Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le groupe répondant à la formule

<EMI ID=564.1>

est en position 10.

18. Composé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que

<EMI ID=565.1>

19. Composé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que la liaison entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyryle est trne double liaison.

<EMI ID=566.1>

<EMI ID=567.1>

21. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule

<EMI ID=568.1>

que:

(a) on fait réagir un composé de carbostyryle répondant à la formula <EMI ID=569.1> <EMI ID=570.1> avec ur composé 'répondant* a la formule

<EMI ID=571.1>

<EMI ID=572.1>

cation 1 et X représente un atome d'halogène, afin d'obtenir le com-

<EMI ID=573.1>

ou

<EMI ID=574.1>

pondant à la formule

<EMI ID=575.1>

<EMI ID=576.1>

dicat on 1, ou un composé de carboxyalcoxy carbostyryle dont le groupe carboxy est activé, avec une amine répondant à la formule

<EMI ID=577.1>

<EMI ID=578.1>

<EMI ID=579.1>

de carbostyryle répondant à la formule (1) ou un de ses sels.

22. Composition thérapeutique ayant notamment des propriétés

<EMI ID=580.1>

ulcère, vasodilatatrices et inhibitrices de la phosphodiestérase, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 20.