Procédé de préparation de la 5-(4-
<EMI ID=1.1> La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de la 5- (4-hydroxyphé-
<EMI ID=2.1>
de préparation aisée de la 5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne de pureté élevée, avec de bons rendements, en faisant réagir l'acide glyoxylique, l'urée et le phénol, en présence d'un acide.
La 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne est un composé intermédiaire important pour l'obtention de la D-4-hydroxyphénylglycine que l'on utilise pour la préparation de pénicillines et de céphalosporines par voie semi-synthétique.
La D-4-hydroxyphénylglycine se prépare généralement en soumettant la DL-4-hydroxyphénylglycine à une résolution optique chimique. Cependant, un tel procédé a le désavantage d'exiger la conversion de la DL-4-hydroxyphénylglycine en dérivés tels que des produits d'extérification et d'acylation, avant de pouvoir la soumettre
à la résolution optique, ou bien d'exiger l'emploi de réactifs de résolution coûteux, ainsi que de rendre obligatoire la mise en oeuvre d'étapes opératoires compliquées de racémisation de la forme L résiduelle inutilisable.
Yamada et collaborateurs ont découvert que l'on
<EMI ID=3.1>
pouvait pratiquement quantitativement convertir la DL-5-(4-hydroxyphényl)-hydantoIne en D-N-carbamoyl-
(4-hydroxyphényl)glycine en amenant des cellules ou des cellules traitées de microorganismes spécifiques à agir <EMI ID=4.1>
7 à 10, de la façon décrite dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 764 635. On peut convertir
<EMI ID=5.1>
phénylglycine avec des rendements élevés, par exemple,
en la faisant réagir dans une quantité égale d'acide nitreux en présence d'un acide fort. La préparation de la D-4-hydroxyphénylglycine selon un tel procédé n'a pas
le désavantage inhérent à la mise en oeuvre du procédé chimique des résolutions optiques susmentionnées et est techniquement et économiquement avantageux. Par conséquent,
<EMI ID=6.1>
diaire important pour l'obtention de la D-4-hydroxyphénylglycine.
Jusqu'à présent, on sait que la 5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne peut être synthétisée par la réaction de 4-hydroxybenzaldéhyde, de bicarbonate d'ammonium et
de cyanure de sodium selon le procédé de Bucherer-Berg. Cependant, ce procédé exige l'emploi de cyanure de sodium
<EMI ID=7.1>
tolne brute obtenue peut contenir d'importantes quantités de sous-produits dont l'apparition est provoquée par une réaction secondaire d'oxydation du noyau phénol dans des conditions alcalines, ou bien cette hydantoïne peut être colorée.
La présente invention a par conséquent peur objet un procédé de préparation de la 5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne par réaction de l'acide glyoxylique, de l'urée et du phénol, en présence d'un acide. Conformément à la présente invention, on prépare aisément la 5-(4-hydroxy- <EMI ID=8.1>
bons rendements.
Le procédé conforme à la présente invention peut s'illustrer de la manière suivante:
<EMI ID=9.1>
Le produit principal de la réaction ci-dessus est la 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne et la production de son isomère, à savoir la 5-(2-hydroxyphényl)hydantolne, demeure relativement faible. Au surplus, étant donné qu'il est difficile de cristalliser ce dernier composé, la 5-(2-hydroxyphényl)hydantoïne peut être aisément obtenue en un état de pureté élevée en le précipitant et en le séparant du mélange réactionnel.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 860 631
<EMI ID=10.1>
phényl)glycines en faisant réagir l'acide glyoxylique, l'urée et le phénol. Selon la description de ce brevet, on fait réagir l'acide glyoxylique, l'urée et le phénol à la température ambiante pendant une longue période de
<EMI ID=11.1>
Au contraire, on réalise la réaction conforme
à la présente invention en présence d'une quantité relativement importante d'un acide dans un milieu aqueux, habituellement à une température non inférieure à 40[deg.]C, de préférai ce, de 60 à 100[deg.]C. Le procédé conforme à la présente invention engendre aussi la 5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne, mais non des N-carbamoyl-2-(hydroxyphényl)glycines. Par conséquent, le procédé conforme à la présente invention est totalement différent du procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 860 631 quant aux conditions réactionnelles, aux buts à atteindre et aux effets obtenus.
Lors de la mise en oeuvre du procédé conforme
à la présente invention, une mole d'acide glyoxylique réagit de manière stoechiométrique sur une mole d'urée
et une mole de phénol, comme illustré par l'équation susmentionnée.
Cependant, en pratique, il est souhaitable d'utiliser de l'urée et du phénol en excès, étant donné que la vitesse réactionnelle s'en trouve ainsi accélérée, Habituellement, on utilise l'urée et le phénol en quantités respectives de 2 à 3 moles et de 1,5 à 3 moles; par mole d'acide glyoxylique.
On utilise l'acide glyoxylique sous la forme
<EMI ID=12.1>
employer des sels de l'acide glyoxylique, comme le glyoxylate d'ammonium ou le glyoxylate de sodium, pour autant que le système réactionnel soit maintenu acide.
On réalise habituellement la réaction dans
un milieu aqueux. L'eau constitue le milieu le plus pratique, mais on peut également se servir de solvants aqueux mixtes, comme des mélanges d'eau et d'alcool, d'eau et d'acide acétique ou d'eau et d'acide formique.
Conformément à la présente^ invention, il est essentiel de réaliser la réaction en présence d'un acide. Comme acide, on peut employer des acides inorganiques, tels que des acides minéraux et des acides organiques,
<EMI ID=13.1>
On préfère employer des acides minéraux forts, tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Le procédé conforme à la présente invention sera illustré dans la suite du présent mémoire en référence à un acide minéral fort. Il est souhaitable d'employer l'acide fort en une quantité telle que la concentration de cet acide fort dans le système réactionnel ne soit pas inférieure à 2N. Lorsqu'il est souhaitable d'accroître la vitesse de la réaction, on préfère une concentration de 4N à 10 N.
Il n'existe pas de limite supérieure à la concentration, mais, en général, on ne note plus d'accroissement particulier du rendement lorsque la concentration est maintenue à une valeur supérieure à 10N.
On réalise la réaction à une température non inférieure à 40[deg.]C, plus particulièrement de 60[deg.]C à 100[deg.]Ci
<EMI ID=14.1>
60[deg.]C, la vitesse de la réaction est faible et, plus par-', ticulièrement, on peut dire qu'une température de réaction inférieure à 40[deg.]C n'est pas pratique. De même, lorsque la température réactionnelle est supérieure à 100[deg.]C, l'emploi gênant d'un réacteur maintenu sous pression,
tel qu'un autoclave, est nécessaire.
On prépare la 5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne
en manière telle que l'acide glyoxylique, l'urée et le phénol soient mélangés dans un milieu aqueux et amenés
à réagir en présence d'un acide et le composé en question est préparé avec un rendement élevé lorsque l'acide glyoxylique et l'urée sont amenés à réagir en premier
lieu dans un milieu aqueux acide et que l'on ajoute ensuite la phénol ou le phénol et un acide au mélange réactionnel et qu'on laisse ensuite la réaction s'achever. Bien
que les détails du mécanisme réactionnel ne soient pas
très bien compris, la demanderesse considère que l'acide glyoxylique et l'urée réagissent d'abord de façon à engendrer un composé intermédiaire actif qui réagit ensuite
sur le phénol de façon à former la 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne et on considère que ce mécanisme se déroule également dans le cas de la réaction simultanée de tous
les réactifs. Dans le procédé conforme à la présente invention, la concentration de l'acide au moment où un composé intermédiaire actif produit à partir de l'acide glyoxylique et de l'urée réagit sur le phénol constitue un facteur important. Par conséquent, dans le procédé de réaction à deux phases selon lequel le phénol est ajouté au cours de la <EMI ID=15.1>
afin de maintenir la concentration de l'acide fort dans le système réactionnel à une valeur variant de 4N à 10N
<EMI ID=16.1>
efficace pour la première réaction entre l'acide glyoxyli-que et l'urée, une concentration élevée de cet acide à ce stade n'est pas nécessaire. Habituellement, on ajoute une partie de la quantité prescrite de l'acide
<EMI ID=17.1>
l'urée et on ajoute l'acide résiduel après l'addition
du phénol. Bien évidemment, on peut ajouter la totalité de l'acide en une fois dès le début de la réaction.
La durée de la réaction varie en fonction de la concentration de l'acide et de la température réactionnelle. Par exemple, dans le cas de la réalisation
de la réaction à 90[deg.]C, on fait réagir l'acide glyoxylique
<EMI ID=18.1>
tes à 1 heure et on ajoute ensuite le phénol puis on ajuste la concentration de l'acide fort dans le système, à 5N, puis on effectue la réaction pendant 5 à 6 heures supplémentaires à 90[deg.]C. Dans le cas de la réaction en deux étapes, le rendement en hydantolne obtenue à partir de l'acide glyoxylique peut être augmenté par l'emploi d'une quantité excédentaire de phénol et une quantité relativement importante d'acide. Cependant, une telle condition est également un facteur d'élévation de la production à titre de sous-produit de l'isomère qu'est la
<EMI ID=19.1>
excédentaire de phénol et d'une importante quantité d'acide n'est pas souhaitable, même du. point de vue du traitement des eaux résiduaires.
En vue d'élever le rendement en 5-(4-hydroxy-
<EMI ID=20.1>
utiliser un fort excès de phénol et une importante quantité de l'acide fort, il est préférable de réaliser la réaction selon un procédé conformément auquel on ajoute graduellement l'acide glyoxylique à un système de réaction contenant l'urée, le phénol et un acide.
On peut constater une différence d'effet entre la réaction réalisée de manière à ajouter graduellement l'acide glyoxylique et la réaction à deux stades, comme
<EMI ID=21.1>
les conditions où des quantités approximativement équimolaires d'acide glyoxylique et de phénol sont employées, la concentration en acide fort dans le système réactionnel est d'environ 3N, la température de la réaction est maintenue à 93[deg.]C et la durée de la réaction est de 20 heures, le rendement en 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne par
le procédé d'addition graduelle de l'acide glyoxylique augmente de 5 à 10 % molaires en comparaison du rendement obtenu par mise en oeuvre de la réaction en deux étapes. De même, dans le cas du procédé de l'addition graduelle d'acide glyoxylique, le rapport de la 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne à la 5-(2-hydroxyphényl)hydantolne isomère formée à titre de sous-produit varie de 5,5 à 5,7, tandis que dans le cas de la réaction en deux étapes, ce rapport varie de 4,1 à 4,3. Au surplus, lorsque l'on réalise la réaction à 65[deg.]C selon les procédés subventionnés, le rendement en 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne par mise en oeuvre du procédé d'addition graduelle de l'acide glyoxylique augmente de 10 à 15 % molaires par comparaison au rendement obtenu lors de la mise en oeuvre de la <EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
6,9 à 7,2^ ce qui représente un accroissement par com-
<EMI ID=24.1>
en oeuvre de la réaction en deux étapes. Par conséquent, le mode opératoire consistant à ajouter graduellement l'acide glyoxylique a pour avantage d'élever la vitesse
<EMI ID=25.1>
de 5-(2-hydroxyphényl)hydantolne formée à titre de sousproduit et, par conséquent, on peut isoler et obtenir la 5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne avec un rendement supérieur.
<EMI ID=26.1>
à un mélange réactionnel contenant l'urée, le phénol et un acide, à la température prescrite, habituellement en l'espace de 3 à 20 heures. Lorsque l'addition de l'acide glyoxylique est achevée en un laps de temps relativement bref, par exemple en l'espace de 2 heures, le rendement
<EMI ID=27.1>
Dans le cas où on réalise la réaction de façon à graduellement ajouter l'acide glyoxylique, il n'est pas nécessaire de disposer d'une importante quantité d'acide fort, mais lorsque la concentration de l'acide fort dans le système réactionnel est inférieure à 2N, la réaction est lente et, par conséquent, on maintient la concentration de l'acide à une valeur non inférieure à 2N. De même, on utilise de préférence de 2 à 2,5 moles d'urée et de
1 à 1,5 moles de phénol respectivement par mole d'acide glyoxylique.
La durée de la réaction varie en fonction de la concentration en acide fort et de la température réactionnelle. Par exemple, on ajoute graduellement une solution aqueuse d'acide glyoxylique à une solution aqueuse d'urée, de phénol et d'un acide, en l'espace de 3 à 20 heures, tout en maintenant la solution contenant l'urée, le phénol et l'acide à une température variant de 60[deg.]C à
100[deg.]C et, après l'addition de l'acide glyoxylique, on poursuit la réaction à une température de 60 à 100[deg.]C, sous agitation et cette réaction s'achève en l'espace de 6 à 25 heures depuis le début de l'addition de l'acide glyoxylique.
Lors de la mise en oeuvre du procédé conforme
<EMI ID=28.1>
engendrée en faisant réagir l'acide glyoxylique, l'urée et le phénol en présence d'un acide, peut être aisément isolée du mélange réactionnel en chassant le phénol non entré en réaction par distillation et en refroidissant
le mélange ainsi obtenu de façon à faire préciter l'hydantolne, ou en ajoutant de l'eau au mélange réactionnel afin de faire précipiter l'hydantolne, ou en neutralisant l'acide avec une solution aqueuse alcal-ne et en refroidissant le mélange obtenu jusqu'à la température ambiante de façon à faire précipiter l'hydantoïne, cette dernière étant ensuite séparée par filtration. Lors de la mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention, la position para du noyau phénol réagit préférentiellement
à la position ortho et la formation du sous-produit qu'est
<EMI ID=29.1> celle de la 6(4-hydroxyphényl)hydantolne. Au surplus,
le sous-produit est difficile à cristalliser et, par conséquent, on peut obtenir de la DL-5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne presque pure en lavant simplement le précipité obtenu à l'eau. L'hydantolne ainsi obtenue peut être utilisée telle quelle dans l'étape suivante de conversion en D-N-carbamoyl-(4-hydroxyphényl) glycine.
En cas de besoin, l'hydantolne obtenue peut évidemment être purifiée, par exemple, par recristallisation.
Comme on l'a mentionné plus haut, on peut aisé-
<EMI ID=30.1>
élevée et avec de bons rendements en faisant réagir l'acide glyoxylique, l'urée et le phénol en présence d'un acide, selon le procédé conforme à la présente invention et, par conséquent, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de la 5-(4-hydroxyphényl)hydantoIne qui devient ainsi un produit facilement accessible pour la préaration de la D-4-hydroxyphénylglycine.
La présente invention sera à présent plus particulièrement décrite et expliquée à l'aide des exemples suivants dans lesquels tous les pourcentages sont
des pourcentages pondéraux sauf spécification contraire. Ces exemples servent à illustrer la présente invention
et ne la limitent en aucune manière.
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
l'acide glyoxylique mia en^oeuvre.
EXEMPLE 1
On a agité un mélange de 0,92 g (10 millimoles) d'acide glyoxylique monohydraté, de 1,80 g (30 millimoles) d'urée, de 5,0 ml d'eau et de 0,30 ml d'acide chlorhydrique à 36 %, à 90[deg.]C,pendant 60 minutes et, après l'addition de 2,82 g (30 millimoles) de phéncl, de
<EMI ID=34.1>
au mélange, on a poursuivi la réaction à 90[deg.]C pendant
6 heures sous agitation. On a concentré le mélange jusqu'à la moitié de son volume d'origine sous pression réduite de façon à chasser le phénol non entré en réaction et, après l'addition de 20 ml d'eau, on a laissé reposer le mélange. On a séparé le précipité blanc ainsi obtenu et on l'a lavé à l'eau, puis on l'a séché de façon à obtenir 1,18 g de 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne. La pureté était supérieure à 98 % et le rendement était de 61,5 % molaires.
On a recristallisé le précipité ainsi obtenu dans de l'eau de façon à obtenir 1,06 g de 5-(4-hydroxyphényl)hydantoine purifiée. Le point de fusion du produit était de 263-265[deg.]C (décomposition) et cette valeur était en total accord avec la valeur indiquée dans la littéra-
<EMI ID=35.1>
spectre d'absorption infrarouge et le spectre d'absorption ultraviolette s'accordaient à ceux de la 5-(4-hydro-
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
On a agité un mélange de 0,92 g (10 millimoles) d'acide glyoxylique monohydraté, de 1,80 g (30 millimoles) d'urée, de 5,0 ml d'eau et de 5,0 ml d'acide chlorhydrique à 36 %, à 90[deg.]C, pendant 30 minutes et, après l'addition de 2,82 g (30 millimoles) de phénol et d'eau additionnelle et d'acide chlorhydrique à 36 % en les quantités présentées dans le tableau 1, on a poursuivi la réaction à 90[deg.]C pendant 6 heures sous agitation. Après l'achèvement de la réaction, on a traité le mélange réactionnel de la même manière que celle décrite à l'exemple 1. Les quantités et les rendements en 5-(4-hydroxyphényl)hydan-
<EMI ID=39.1>
TABLEAU 1
<EMI ID=40.1>
EXEMPLE 3_
On a chauffé un mélange de 0,92 g (10 milli-
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
limoles) d'urée, de 10,0 ml d'eau et de 10,0 ml d'acide chlorhydrique à 36 % pendant 30 minutes,sous agitation.
Après l'addition de 2,82 g (30 millimoles) de phénol, on a laissé la réaction se poursuivre à la température et pendant la durée indiquées dans le tableau 2. Après l'achèvement de la réaction, on a traité le mélange réactionnel de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1. Les quantités et les rendements en 5-(4hydroxyphényl)hydantolne obtenus apparaissent également dans le tableau 2.
TABLEAU 2
<EMI ID=43.1>
* La durée de la réaction est celle indiquée à partir de
l'addition du phénol.
EXEMPLE 4
On a agité un mélange de 0,92 g (10 millimoles) d'acide glyoxylique monohydraté, de 1,20 g (20 millimoles) d'urée, de 5,0 ml d'eau et de 5,0 ml d'acide chlorhydrique
<EMI ID=44.1>
de 0,94 g (10 millimoles) de phénol, de 9,0 ml d'eau et de 1,0 ml d'acide chlorhydrique à 36 %, on a poursuivi la réaction à 90[deg.]C pendant 6 heures, sous agitation. A la fin de la réaction, on a traité le mélange réactionnel de la même manière que celle précédemment décrite à l'exemple 1, de façon à obtenir 0,91 g de 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne. La pureté du produit était supérieure à 98 % et
<EMI ID=45.1>
EXEMPLE 5
On a agité un mélange de 2,30 g (25 millimoles)
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
90[deg.]C, pendant 30 minutes et, après l'addition de 4,70 g
(50 millimoles) de phénol, on a laissé la réaction se poursuivre à 90[deg.]C pendant 6 heures supplémentaires, sous agitation. Après l'achèvement de la réaction, on a traité le mélange réactionnel de la même manière que celle décrite à l'exemple 1, de façon à obtenir 2,86 g de 5-(4hydroxyphényl)hydantolne. La pureté du produit était supérieure à 98 % et le rendement était de 59,5 % molaires.
<EMI ID=48.1>
On a agité un mélange de 0,92 g (10 millimoles)
<EMI ID=49.1>
les d'urée, de 2,82 g (30 millimoles) de phénol, de
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
tion, on a traité le mélange réactionnel de la façon décrite à l'exemple 1 de façon à obtenir 0,76 g de
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
EXEMPLE 7
On a agité un mélange de 0,92 g (10 millimoles)
<EMI ID=54.1>
les) d'urée, de 2,82 g (sa millimoles) de phénol, de
<EMI ID=55.1>
à 90[deg.]C, pendant 1 heure. Au mélange ainsi obtenu, on a ensuite ajouté 5,0 ml d'eau et 10,0 ml d'acide chlorhydri-
<EMI ID=56.1>
6 heures supplémentaires, sous agitation. Après l'achèvement de la réaction, on a traité le mélange réactionnel de la même manière que celle décrite à l'exemple 1 de façon à obtenir 0,95 g de 5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne. Le rendement était de 49,4 % molaires.
EXEMPLE 8
A un mélange de 48,0 g (800 millimoles) d'urée,
<EMI ID=57.1>
(424 millimoles de phénol), de 124,0 g d'acide chlorhy-
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
glyoxylique (400 millimoles d'acide glyoxylique) en l'espace de 6 heures, à 65[deg.]C et sous agitation. Après
<EMI ID=60.1>
pendant 15 heures, sous agitation. Après achèvement de la réaction, on a réglé le pH du mélange réactionnel à 7
<EMI ID=61.1>
et on a précipité la 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne à
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1> de 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne. La pureté du produit obtenu était supérieure à 98 % et le rendement était de
57,9 % molaires.
EXEMPLE 9
A un mélange de 6,0 g (100 millimoles) d'urée, de 5,5 g d'une solution aqueuse à 90 % de phénol (53 millimoles de phénol), de 15,5 g d'acide chlorhydrique à
36 % et de 21,0 ml d'eau, on a ajouté 9,0 g d'une solution aqueuse à 41 % d'acide glyoxylique (50 millimoles d'acide glyoxylique), à 93[deg.]C, sous agitation, pendant la durée indiquée dans le tableau 3. On a poursuivi la réaction et cette réaction s'acheva en l'espace de 20 heures depuis le début de l'addition de l'acide glyoxylique.
On a analysé le mélange réactionnel par chromatographie en phase liquide de manière à déterminer le rendement en
<EMI ID=64.1>
5-(4-hydroxyphényl)hydantolne à la 5-(2-hydroxyphényl)hydantolne isomère.
Les résultats obtenus apparaissent dans le tableau 3.
A titre de comparaison, on a également réalisé la réaction en deux stades de la façon suivante: on a agité un mélange d'acide glyoxylique, d'urée et d'acide chlorhydrique à 93[deg.]C pendant 30 minutes et, après l'addition de phénol, on a poursuivi la réaction à 93[deg.]C pendant 19,5 heures. Les résultats apparaissent également dans le tableau 3, à savoir sous la rubrique essai n[deg.] 5.
TABLEAU 3
<EMI ID=65.1>
EXEMPLE 10
On a répété les modes opératoires décrits à l'exemple 9, sauf que l'on a réalisé la réaction à 65[deg.]C
et que l'on a modifié la durée d'addition de l'acide glyoxylique de la façon indiquée dans le tableau 4. On a ensuite traité le mélange réactionnel de la même manière que celle décrite à l'exemple 9. Les rendements en 5-(4-hydroxyphényl)hydantoïne et les rapports de la 5-(4-hydroxyphényl)hydantoIne à la 5-(2-hydroxyphényl)hydantolne isomère apparaissent également dans le tableau 4.
A titre de comparaison, on a également réalisé une réaction en deux stades de la façon suivante: on a agité un mélange d'acide glyoxylique, d'urée et d'acide
<EMI ID=66.1>
tion de phénol, on a poursuivi la réaction à 65[deg.]C pendant
19 heures et 20 minutes. Les résultats apparaissent également dans le tableau 4 sous la rubrique essai n[deg.] 6.
TABLEAU 4
<EMI ID=67.1>
EXEMPLE 11
A un mélange d'urée, de 22,0 g d'une solution
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
glyoxylique) en l'espace de 4 heures, à 95[deg.]C et sous agitation. Après l'addition, on a poursuivi la réaction à
<EMI ID=72.1>
l'achèvement de la réaction, on a neutralisé le mélange
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1> produit ainsi obtenu était supérieure à 98 % et le rendement était de 57,6 % molaires.
On a utilisé les mêmes quantités d'acide glyoxylique, d'urée, de phénol, d'acide chlorhydrique
et d'eau que celles indiquées ci-dessus et on a réalisé la réaction de la façon suivante. A un mélange d'acide glyoxylique, d'urée et d'acide chlorhydrique on a ajouté du phénol en l'espace de 4 heures à 95[deg.]C sous agitation et on a laissé la réaction se poursuivre à 95[deg.]C pendant
16 heures sous agitation. On a ensuite traité le mélange réactionnel de la même manière que celle décrite plus haut. Dans ce cas, la quantité de 5-(4-hydroxyphényl)hydantolne obtenue était de 17,5 g, le rendement étant de 45,6 % molaires.
EXEMPLE 12
A un mélange de 6,0 g (100 millimoles) d'urée, de 7,8 g d'une solution aqueuse à 90 % de phénol (75 millimoles de phénol), de 15,5 g d'acide chlorhydrique à
10 % et de 21,0 ml d'eau, on a ajouté, goutte à goutte, 9,0 g d'une solution aqueuse à 41 % d'acide glyoxylique
(50 millimoles d'acide glyoxylique), en l'espace de
12 heures, à 65[deg.]C, sous agitation. Après l'addition, on a poursuivi la réaction à 65[deg.]C pendant 14 heures encore, sous agitation. On a ensuite analysé le mélange réaction-
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
'le rapport des isomères.
Preparation process for the 5- (4-
<EMI ID = 1.1> The present invention relates to a novel process for the preparation of 5- (4-hydroxyphé)
<EMI ID = 2.1>
of easy preparation of 5- (4-hydroxyphenyl) hydantoin of high purity, in good yields, by reacting glyoxylic acid, urea and phenol, in the presence of an acid.
5- (4-hydroxyphenyl) hydantolne is an important intermediate compound for obtaining D-4-hydroxyphenylglycine which is used for the preparation of penicillins and cephalosporins semisynthetically.
D-4-hydroxyphenylglycine is generally prepared by subjecting DL-4-hydroxyphenylglycine to chemical optical resolution. However, such a process has the disadvantage of requiring the conversion of DL-4-hydroxyphenylglycine to derivatives such as deification and acylation products, before it can be subjected.
to optical resolution, or else to require the use of expensive resolution reagents, as well as to make compulsory the implementation of complicated operating steps of racemization of the unusable residual L form.
Yamada et al. Discovered that one
<EMI ID = 3.1>
could virtually quantitatively convert DL-5- (4-hydroxyphenyl) -hydantoin to D-N-carbamoyl-
(4-hydroxyphenyl) glycine by causing cells or treated cells of specific microorganisms to act <EMI ID = 4.1>
7-10, as described in U.S. Patent Application No. 764,635.
<EMI ID = 5.1>
phenylglycine with high yields, for example,
by reacting it in an equal amount of nitrous acid in the presence of a strong acid. The preparation of D-4-hydroxyphenylglycine according to such a process has not
the disadvantage inherent in the implementation of the chemical process of the aforementioned optical resolutions and is technically and economically advantageous. Therefore,
<EMI ID = 6.1>
important diary for obtaining D-4-hydroxyphenylglycine.
So far, it is known that 5- (4-hydroxyphenyl) hydantoin can be synthesized by the reaction of 4-hydroxybenzaldehyde, ammonium bicarbonate and
of sodium cyanide according to the Bucherer-Berg process. However, this process requires the use of sodium cyanide.
<EMI ID = 7.1>
Crude tolne obtained may contain large amounts of by-products, the appearance of which is caused by a side reaction of oxidation of the phenol nucleus under alkaline conditions, or this hydantoin may be colored.
The present invention therefore relates to a process for preparing 5- (4-hydroxyphenyl) hydantoin by reaction of glyoxylic acid, urea and phenol, in the presence of an acid. In accordance with the present invention, 5- (4-hydroxy- <EMI ID = 8.1>
good returns.
The process according to the present invention can be illustrated as follows:
<EMI ID = 9.1>
The main product of the above reaction is 5- (4-hydroxyphenyl) hydantolne and the production of its isomer, 5- (2-hydroxyphenyl) hydantol, remains relatively low. Moreover, since it is difficult to crystallize the latter compound, 5- (2-hydroxyphenyl) hydantoin can be easily obtained in a state of high purity by precipitating it and separating it from the reaction mixture.
U.S. Patent No. 3,860,631
<EMI ID = 10.1>
phenyl) glycines by reacting glyoxylic acid, urea and phenol. According to the description of this patent, glyoxylic acid, urea and phenol are reacted at room temperature for a long period of time.
<EMI ID = 11.1>
On the contrary, the reaction is carried out in accordance with
to the present invention in the presence of a relatively large amount of an acid in an aqueous medium, usually at a temperature of not less than 40 [deg.] C, preferably 60 to 100 [deg.] C. The process according to the present invention also generates 5- (4-hydroxyphenyl) hydantoin, but not N-carbamoyl-2- (hydroxyphenyl) glycines. Therefore, the process according to the present invention is totally different from the process described in US Pat. No. 3,860,631 as to the reaction conditions, the aims to be achieved and the effects obtained.
During the implementation of the conforming process
in the present invention, one mole of glyoxylic acid reacts stoichiometrically with one mole of urea
and one mole of phenol, as illustrated by the above equation.
However, in practice, it is desirable to use excess urea and phenol, since the reaction rate is thereby accelerated. Usually, urea and phenol are used in amounts of 2 to 2, respectively. 3 moles and 1.5 to 3 moles; per mole of glyoxylic acid.
Glyoxylic acid is used in the form
<EMI ID = 12.1>
employ salts of glyoxylic acid, such as ammonium glyoxylate or sodium glyoxylate, as long as the reaction system is kept acidic.
The reaction is usually carried out in
an aqueous medium. Water is the most convenient medium, but mixed aqueous solvents can also be used, such as mixtures of water and alcohol, water and acetic acid, or water and formic acid.
In accordance with the present invention, it is essential to carry out the reaction in the presence of an acid. As the acid, inorganic acids, such as mineral acids and organic acids, can be used,
<EMI ID = 13.1>
It is preferred to employ strong mineral acids, such as hydrochloric acid or sulfuric acid. The process in accordance with the present invention will be illustrated in the remainder of this specification with reference to a strong mineral acid. It is desirable to employ the strong acid in an amount such that the concentration of this strong acid in the reaction system is not less than 2N. When it is desirable to increase the rate of the reaction, a concentration of 4N to 10N is preferred.
There is no upper limit to the concentration, but, in general, no particular increase in yield is observed when the concentration is maintained above 10N.
The reaction is carried out at a temperature not lower than 40 [deg.] C, more particularly 60 [deg.] C to 100 [deg.] Ci
<EMI ID = 14.1>
60 [deg.] C, the reaction rate is low and, more particularly, it can be said that a reaction temperature below 40 [deg.] C is impractical. Likewise, when the reaction temperature is greater than 100 [deg.] C, the annoying use of a reactor maintained under pressure,
such as an autoclave, is necessary.
We prepare 5- (4-hydroxyphenyl) hydantoin
in such a manner that glyoxylic acid, urea and phenol are mixed in an aqueous medium and brought
to react in the presence of an acid and the compound in question is prepared in high yield when glyoxylic acid and urea are reacted first
in an acidic aqueous medium and then adding the phenol or phenol and an acid to the reaction mixture and then allowing the reaction to complete. Well
that the details of the reaction mechanism are not
very well understood, the applicant considers that the glyoxylic acid and the urea react first so as to generate an active intermediate compound which then reacts
on phenol so as to form 5- (4-hydroxyphenyl) hydantolne and it is considered that this mechanism also takes place in the case of the simultaneous reaction of all
reagents. In the process according to the present invention, the concentration of the acid at the time when an active intermediate compound produced from glyoxylic acid and urea reacts with phenol is an important factor. Therefore, in the two-phase reaction process whereby phenol is added during <EMI ID = 15.1>
in order to maintain the concentration of the strong acid in the reaction system at a value varying from 4N to 10N
<EMI ID = 16.1>
effective for the first reaction between glyoxylic acid and urea, a high concentration of this acid at this stage is not necessary. Usually, part of the prescribed amount of acid is added
<EMI ID = 17.1>
urea and the residual acid is added after the addition
phenol. Obviously, all of the acid can be added at once from the start of the reaction.
The reaction time varies depending on the concentration of the acid and the reaction temperature. For example, in the case of the realization
of the reaction at 90 [deg.] C, the glyoxylic acid is reacted
<EMI ID = 18.1>
at 1 hour and then the phenol is added and the concentration of the strong acid in the system is adjusted to 5N, then the reaction is carried out for an additional 5 to 6 hours at 90 ° C. In the case of the two-step reaction, the yield of hydantol obtained from the glyoxylic acid can be increased by using an excess amount of phenol and a relatively large amount of acid. However, such a condition is also a factor in raising production as a by-product of the isomer of
<EMI ID = 19.1>
excess phenol and a large amount of acid is undesirable, even. point of view of wastewater treatment.
In order to increase the yield of 5- (4-hydroxy-
<EMI ID = 20.1>
using a large excess of phenol and a large amount of the strong acid, it is preferable to carry out the reaction according to a method according to which glyoxylic acid is gradually added to a reaction system containing urea, phenol and an acid .
A difference in effect can be seen between the reaction carried out so as to gradually add the glyoxylic acid and the reaction in two stages, such as
<EMI ID = 21.1>
the conditions where approximately equimolar amounts of glyoxylic acid and phenol are employed, the strong acid concentration in the reaction system is about 3N, the reaction temperature is maintained at 93 [deg.] C, and the time for the reaction is 20 hours, the yield of 5- (4-hydroxyphenyl) hydantol by
the gradual addition process of the glyoxylic acid increases by 5 to 10 mol% compared to the yield obtained by carrying out the reaction in two stages. Likewise, in the case of the gradual addition of glyoxylic acid process, the ratio of 5- (4-hydroxyphenyl) hydantol to the 5- (2-hydroxyphenyl) hydantol isomer formed as a by-product varies from 5.5 to 5.7, while in the case of the two-step reaction, this ratio varies from 4.1 to 4.3. In addition, when the reaction is carried out at 65 [deg.] C according to the subsidized processes, the yield of 5- (4-hydroxyphenyl) hydantol by carrying out the process of gradual addition of glyoxylic acid increases by 10 to 15 mol% compared to the yield obtained during the implementation of <EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
6.9 to 7.2 ^ which represents an increase by com-
<EMI ID = 24.1>
carrying out the two-step reaction. Therefore, the procedure of gradually adding the glyoxylic acid has the advantage of increasing the speed.
<EMI ID = 25.1>
of 5- (2-hydroxyphenyl) hydantoin formed as a byproduct, and therefore, 5- (4-hydroxyphenyl) hydantoin can be isolated and obtained in higher yield.
<EMI ID = 26.1>
to a reaction mixture containing urea, phenol and an acid, at the prescribed temperature, usually within 3 to 20 hours. When the addition of the glyoxylic acid is completed in a relatively short period of time, for example within 2 hours, the yield
<EMI ID = 27.1>
In the case where the reaction is carried out so as to gradually add the glyoxylic acid, it is not necessary to have a large amount of strong acid available, but when the concentration of the strong acid in the reaction system is less than 2N, the reaction is slow and, therefore, the concentration of the acid is maintained at a value not less than 2N. Likewise, preferably from 2 to 2.5 moles of urea and
1 to 1.5 moles of phenol respectively per mole of glyoxylic acid.
The reaction time varies depending on the strong acid concentration and the reaction temperature. For example, an aqueous solution of glyoxylic acid is gradually added to an aqueous solution of urea, phenol and an acid, over the course of 3 to 20 hours, while maintaining the solution containing the urea, the phenol and acid at a temperature varying from 60 [deg.] C to
100 [deg.] C and, after the addition of the glyoxylic acid, the reaction is continued at a temperature of 60 to 100 [deg.] C, with stirring and this reaction is completed within 6 to 25 hours from the start of the addition of the glyoxylic acid.
During the implementation of the conforming process
<EMI ID = 28.1>
generated by reacting glyoxylic acid, urea and phenol in the presence of an acid, can be easily isolated from the reaction mixture by distilling off unreacted phenol and cooling
the mixture thus obtained so as to make the hydantolne precipitate, or by adding water to the reaction mixture in order to precipitate the hydantolne, or by neutralizing the acid with an aqueous alkaline solution and cooling the mixture obtained up to room temperature so as to precipitate the hydantoin, the latter then being separated by filtration. During the implementation of the process according to the present invention, the para position of the phenol nucleus reacts preferentially
to the ortho position and the formation of the by-product that is
<EMI ID = 29.1> that of 6 (4-hydroxyphenyl) hydantolne. In addition,
the by-product is difficult to crystallize, and therefore almost pure DL-5- (4-hydroxyphenyl) hydantoin can be obtained by simply washing the resulting precipitate with water. The hydantolne thus obtained can be used as it is in the following stage of conversion to D-N-carbamoyl- (4-hydroxyphenyl) glycine.
If necessary, the hydantolne obtained can obviously be purified, for example, by recrystallization.
As mentioned above, one can easily-
<EMI ID = 30.1>
high and with good yields by reacting glyoxylic acid, urea and phenol in the presence of an acid, according to the process according to the present invention and, therefore, the present invention relates to a preparation process 5- (4-hydroxyphenyl) hydantoin which thus becomes an easily accessible product for the preparation of D-4-hydroxyphenylglycine.
The present invention will now be more particularly described and explained with the aid of the following examples in which all the percentages are
weight percentages unless otherwise specified. These examples serve to illustrate the present invention.
and do not limit it in any way.
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
glyoxylic acid is used.
EXAMPLE 1
A mixture of 0.92 g (10 millimoles) of glyoxylic acid monohydrate, 1.80 g (30 millimoles) of urea, 5.0 ml of water and 0.30 ml of acid was stirred. 36% hydrochloric acid, at 90 [deg.] C, for 60 minutes and, after the addition of 2.82 g (30 millimoles) of phencl, of
<EMI ID = 34.1>
while mixing, the reaction was continued at 90 [deg.] C for
6 hours with stirring. The mixture was concentrated to half of its original volume under reduced pressure to remove unreacted phenol and, after addition of 20 ml of water, the mixture was allowed to stand. The white precipitate thus obtained was separated and washed with water, then dried to obtain 1.18 g of 5- (4-hydroxyphenyl) hydantol. The purity was above 98% and the yield was 61.5 mol%.
The precipitate thus obtained was recrystallized from water to obtain 1.06 g of purified 5- (4-hydroxyphenyl) hydantoin. The melting point of the product was 263-265 [deg.] C (decomposition) and this value was in full agreement with the value given in the literature.
<EMI ID = 35.1>
infrared absorption spectrum and ultraviolet absorption spectrum agreed with those of 5- (4-hydro-
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
A mixture of 0.92 g (10 millimoles) of glyoxylic acid monohydrate, 1.80 g (30 millimoles) of urea, 5.0 ml of water and 5.0 ml of acid was stirred. 36% hydrochloric acid, at 90 [deg.] C, for 30 minutes and, after the addition of 2.82 g (30 millimoles) of phenol and additional water and 36% hydrochloric acid in the amounts presented in Table 1, the reaction was continued at 90 [deg.] C for 6 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction mixture was worked up in the same manner as described in Example 1. The amounts and yields of 5- (4-hydroxyphenyl) hydan-
<EMI ID = 39.1>
TABLE 1
<EMI ID = 40.1>
EXAMPLE 3_
A mixture of 0.92 g (10 milli-
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
limoles) of urea, 10.0 ml of water and 10.0 ml of 36% hydrochloric acid for 30 minutes, with stirring.
After the addition of 2.82 g (30 millimoles) of phenol, the reaction was allowed to proceed at the temperature and for the time indicated in Table 2. After the completion of the reaction, the reaction mixture was worked up. in the same manner as that described in Example 1. The quantities and yields of 5- (4hydroxyphenyl) hydantol obtained also appear in Table 2.
TABLE 2
<EMI ID = 43.1>
* The duration of the reaction is that indicated from
addition of phenol.
EXAMPLE 4
A mixture of 0.92 g (10 millimoles) of glyoxylic acid monohydrate, 1.20 g (20 millimoles) of urea, 5.0 ml of water and 5.0 ml of acid was stirred. hydrochloric
<EMI ID = 44.1>
of 0.94 g (10 millimoles) of phenol, 9.0 ml of water and 1.0 ml of 36% hydrochloric acid, the reaction was continued at 90 [deg.] C for 6 hours, under agitation. At the end of the reaction, the reaction mixture was treated in the same manner as that previously described in Example 1, so as to obtain 0.91 g of 5- (4-hydroxyphenyl) hydantol. The purity of the product was greater than 98% and
<EMI ID = 45.1>
EXAMPLE 5
A mixture of 2.30 g (25 millimoles) was stirred
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
90 [deg.] C, for 30 minutes and, after the addition of 4.70 g
(50 millimoles) of phenol, the reaction was allowed to continue at 90 [deg.] C for a further 6 hours, with stirring. After the completion of the reaction, the reaction mixture was worked up in the same manner as described in Example 1, so as to obtain 2.86 g of 5- (4hydroxyphenyl) hydantol. The purity of the product was over 98% and the yield was 59.5 mole%.
<EMI ID = 48.1>
A mixture of 0.92 g (10 millimoles) was stirred
<EMI ID = 49.1>
urea, 2.82 g (30 millimoles) of phenol,
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
tion, the reaction mixture was treated as described in Example 1 so as to obtain 0.76 g of
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
EXAMPLE 7
A mixture of 0.92 g (10 millimoles) was stirred
<EMI ID = 54.1>
the) urea, 2.82 g (its millimoles) of phenol,
<EMI ID = 55.1>
at 90 [deg.] C for 1 hour. To the mixture thus obtained were then added 5.0 ml of water and 10.0 ml of hydrochloric acid.
<EMI ID = 56.1>
6 additional hours, with stirring. After the completion of the reaction, the reaction mixture was worked up in the same manner as described in Example 1 so as to obtain 0.95 g of 5- (4-hydroxyphenyl) hydantoin. The yield was 49.4 mol%.
EXAMPLE 8
Has a mixture of 48.0 g (800 millimoles) of urea,
<EMI ID = 57.1>
(424 millimoles of phenol), 124.0 g of hydrochloric acid
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
glyoxylic acid (400 millimoles of glyoxylic acid) over 6 hours, at 65 [deg.] C and with stirring. After
<EMI ID = 60.1>
for 15 hours, with stirring. After completion of the reaction, the pH of the reaction mixture was adjusted to 7
<EMI ID = 61.1>
and 5- (4-hydroxyphenyl) hydantol was precipitated at
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1> of 5- (4-hydroxyphenyl) hydantolne. The purity of the product obtained was greater than 98% and the yield was
57.9 mol%.
EXAMPLE 9
Has a mixture of 6.0 g (100 millimoles) of urea, 5.5 g of a 90% aqueous solution of phenol (53 millimoles of phenol), 15.5 g of hydrochloric acid at
36% and 21.0 ml of water, 9.0 g of a 41% aqueous solution of glyoxylic acid (50 millimoles of glyoxylic acid) were added at 93 [deg.] C, with stirring. , for the time shown in Table 3. The reaction was continued and this reaction was completed within 20 hours from the start of the addition of the glyoxylic acid.
The reaction mixture was analyzed by liquid chromatography to determine the yield of
<EMI ID = 64.1>
5- (4-hydroxyphenyl) hydantolne to the 5- (2-hydroxyphenyl) hydantolne isomer.
The results obtained appear in Table 3.
For comparison, the reaction was also carried out in two stages as follows: a mixture of glyoxylic acid, urea and hydrochloric acid was stirred at 93 [deg.] C for 30 minutes and, afterwards addition of phenol, the reaction was continued at 93 [deg.] C for 19.5 hours. The results also appear in Table 3, namely under the heading test n [deg.] 5.
TABLE 3
<EMI ID = 65.1>
EXAMPLE 10
The procedures described in Example 9 were repeated except that the reaction was carried out at 65 [deg.] C
and that the time of addition of the glyoxylic acid was varied as indicated in Table 4. The reaction mixture was then worked up in the same manner as that described in Example 9. The yields of 5 - (4-hydroxyphenyl) hydantoin and the ratios of the 5- (4-hydroxyphenyl) hydantoin to the 5- (2-hydroxyphenyl) hydantoin isomer also appear in Table 4.
By way of comparison, a two-stage reaction was also carried out as follows: a mixture of glyoxylic acid, urea and acid was stirred.
<EMI ID = 66.1>
tion of phenol, the reaction was continued at 65 [deg.] C for
19 hours and 20 minutes. The results also appear in Table 4 under the heading test n [deg.] 6.
TABLE 4
<EMI ID = 67.1>
EXAMPLE 11
Has a mixture of urea, 22.0 g of a solution
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
glyoxylic) over 4 hours at 95 [deg.] C and with stirring. After the addition, the reaction was continued at
<EMI ID = 72.1>
upon completion of the reaction, the mixture was neutralized
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1> product thus obtained was greater than 98% and the yield was 57.6 mol%.
The same amounts of glyoxylic acid, urea, phenol, hydrochloric acid were used
and water than those indicated above and the reaction was carried out as follows. To a mixture of glyoxylic acid, urea and hydrochloric acid, phenol was added over 4 hours at 95 [deg.] C with stirring and the reaction was allowed to continue at 95 [deg. ] C during
16 hours with stirring. The reaction mixture was then worked up in the same manner as described above. In this case, the amount of 5- (4-hydroxyphenyl) hydantol obtained was 17.5 g, the yield being 45.6 mol%.
EXAMPLE 12
Has a mixture of 6.0 g (100 millimoles) of urea, 7.8 g of a 90% aqueous solution of phenol (75 millimoles of phenol), 15.5 g of hydrochloric acid at
10% and 21.0 ml of water, 9.0 g of a 41% aqueous solution of glyoxylic acid was added dropwise.
(50 millimoles of glyoxylic acid), within
12 hours, at 65 [deg.] C, with stirring. After the addition, the reaction was continued at 65.degree. C. for a further 14 hours, with stirring. The reaction mixture was then analyzed.
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
'the ratio of isomers.