BE864336A

BE864336A - Nouveaux derives d'anthracyclines

Info

Publication number: BE864336A
Application number: BE185495A
Authority: BE
Inventors: P Masi; A Suarato; L Bernardi; F Arcamone
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1977-05-05
Filing date: 1978-02-27
Publication date: 1978-06-16

Description


   <EMI ID=1.1>  

  
La présente invention concerne de nouveaux agents antitumeurs appartenant à la série des anthracyclines, ainsi que leur procédé de préparation.

  
Plus particulièrement, l'invention a pour objet une nouvelle classe de dérivés d'anthracyclines de formule générale I : 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle contenant 3 à

  
 <EMI ID=4.1> 

  
hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe amino ou un groupe alkyl-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
groupe arylalkyle de formule générale II :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
dans laquelle n est un nombre compris entre 1 et 4, tandis que X est- choisi' parmi'le groupe comprenant 'un' atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe amiho, un groupe amino substitué et un groupe nitro, R2 représente un substituant choisi parmi un atome

  
 <EMI ID=8.1> 

  
un atome d'hydrogène ou une fraction de sucre choisie parmi le  groupe comprenant la daunosamine, la 4-épi-daunosamine (G 324), la 3,4-bis-épi-daunosamine (G 349), la 4-déoxydaunosamine (G 356) et leurs dérivés N-trifluoracétyles suivant la formule VIII d + m. 

  
Dans la référence G 389 de la Demanderesse, il a été mentionné

  
.

  
que l'on pouvait obtenir un produit intermédiaire très utile V par une nouvelle réaction à partir du composé IV déjà connu
(référence G 372 de la Demanderesse) pour l'utiliser en vue d'une synthèse originale de la nouvelle 4-déméthoxy-4-hydroxy-6-déoxy6-alcoxy (ou aryloxy)-daunomycinone au départ de laquelle on peut préparer une série de dérivés glycosidiques. 

  
L'invention concerne un procédé qui, au départ de produits intermédiaires V, permet de préparer les aglycones non mentionnés jusqu'à présent, apparentés à la daunomycinone et répondant à la formule III :

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1> 

  
dessus, pour effectuer ensuite une condensation avec un dérivé de sucre approprié et obtenir ainsi les nouveaux- composés anti&#65533; 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
indiquées). Ces derniers produits sont ensuite transformés en

  
 <EMI ID=12.1> 

  
un groupe acyloxy, conformément à un procédé déjà adopté pour la

  
 <EMI ID=13.1>  

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
des solvants organiques en ébullition tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloréthane et analogues, en présence d'un excès de l'halogénure et d'une base choisie parmi l'oxyde d'argent, le carbonate de potassium et analogues. Par traitement avec des hydroxydes alcalins dilués ou avec une résine basique

  
 <EMI ID=16.1>  les dérivés monophénoliques VII dans lesquels R, est un atome d'hydrogène si la'réaction est effectuée en milieu aqueux ou,

  
de préférence, un groupe alkyle si l'on utilise un alcool tel que le méthanol comme solvant. Dans ce dernier cas, les produits VII sont hydrolysés par exposition modérée à de l'acide trifluoracétique aqueux pour donner les nouvelles aglycones III conjointement avec de faibles quantités de leurs 7-épimères qui, à leur tour, peuvent être transformés en un composé III comportant le groupe 7-a-OH, en suivant le procédé de mise en équilibre comme décrit dans "J. Am. Chem. Soc.", 98, 1967 (1976).

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
aglycones III, la synthèse' de la liaisori-glycoside comme décrit dans-la référence G 353, cette synthèse consistant à traiter une anthracyclinone avec les 1-halo-sucres protégés dans un solvant organique approprié tel que le dichlorométhane ou le-chloroforme, en présence d'un sel d'argent soluble comme catalyseur. Dans le

  
 <EMI ID=19.1> 

  

 <EMI ID=20.1> 
 

  
 <EMI ID=21.1>  <EMI ID=22.1>  <EMI ID=23.1> 

  
Par traitement avec du. méthanol et des quantités catalytiques de triéthylamine, les composés VIII a + c sont

  
 <EMI ID=24.1> 

  
de la fraction de sucre est toujours présent sous forme d'un groupe trifluoracétamido-. On peut hydrolyser ces dernieis pour obtenir les dérivés aminés libres VIII h + m par exposition modérée à des.bases alcalines diluées, comme décrit dans les

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
fectuée conformément - au procédé revendiqué dans le Brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.803.124 (9 avril 1974) pour la transformation chimique de la daunomycine en adriamycine.

  
 <EMI ID=27.1> 

  
ont les significations indiquées ci-dessus, exercent une activité antimitotique et ils sont utiles comme agents thérapeutiques pour le traitement des maladies à tumeurs chez les mammifères. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer l'invention sans cependant la limiter. 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
A une solution de 30 g-de 0 ,0,0 -tris-éthoxycarbonyldaunomycinone dans 500 ml de chloroforme, on ^ajoute 30 g

  
 <EMI ID=29.1>  . sement. On procède à deux additions supplémentaires (chacune de
30 g de trichlorure d'aluminium) après une heure et.une heure et demie respectivement..Après agitation pendant 2 heures, on verse le mélange réactionnel dans 2 litres d'une solution aqueuse froide d'acide oxalique et on.l'extrait avec du chloroforme.

  
On lave la couche organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau et enfin, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre.. On évapore le-solvant sous vide et on cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=30.1> 

  
bis-éthoxycarbonyldàunomycinone.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
4,23 et 4,33 & (deux q, CH2-C(H3)), 6,13 &#65533; (large s, C-7-H),

  
 <EMI ID=33.1> 

  
(deux s, groupes hydroxy phénoliques).. 

  
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) : 1775, 1750,

  
 <EMI ID=34.1> 

  
on traite cette solution avec 20 ml d'iodure de méthyle et 5 g d'oxyde d'argent. Après chauffage à reflux pendant 5 heures, on filtre.le mélange réactionnel .et on l'évaporé à sec. On soumet le résidu à une chromatographie (gel-de silice ; dichlorométhane)

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1>  

  
 <EMI ID=37.1> 

  
AG1-X2 préalablement.activée avec-de l'hydroxyde de sodium aqueux et lavée.avec du méthanol.. On agite le.mélange réactionnel jusqu'à ce que la matière:de,.départ ait disparu, puis on filtre et évapore jusqu'à siccité. On soumet le résidu à une chromatogra-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
Spectre de résonance magnétique protonique (CDC1-) : . 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
d'eau, pais on maintient la; solution obtenue. pendant une nuit

  
à la, température. -ambiante. Après élimination du solvant sous vide,' on dissout le résidu dans de l'acétone et on l'hydrolyse avec de l'ammoniaque-aqueuse concentrée. On dilue le mélange réactionnel avec du chloroforme, on l.e lave avec de l'eau et on l'évaporé jusqu'à siccité. On soumet le résidu à une chromato-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1>  . mélange 4:1 de-chloroforme et d'acétone, volume/volume) et son <EMI ID=46.1>  figuration naturelle par traitement avec de l'acide trifluoracétique. 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1> 

Exemple 5 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
carbonyldaunomycinone avec la résine AGI-X2'comme décrit à l'exemple 3, mais en effectuant la réaction dans du dichlorométhane aqueux au lieu de dichlorométhane méthanolique, ainsi qu'en utilisant une résine humide.

Exemple 6

  
11-déoxy-11-méthoxy-N-trifluoracétyldaunomycine

  
 <EMI ID=50.1> 

  
N,O-bis-trifluoracétyldaunosamine) dans 100 ml de dichlorométhane anhydre, tout en agitant à la'température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,95 g de trifluorométhanesulfonate d'argent dans de l'éther diéthylique anhydre. Après  <EMI ID=51.1> 

  
et on l'évapore jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans du méthanol contenant une quantité catalytique de triéthylamine et on laisse reposer à la température ambiante pendant 2 heures. On élimine le solvant sous vide et on. soumet le résidu à une

  
 <EMI ID=52.1> 

  
et d'acétone, volume/volume), pour obtenir la 11-déoxy-11méthoxy-N-trifluoracétyldaunomycine pure. 

Exemple 7 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
: On dissout l'g de 11-déoxy-11-méthoxy-N-trifluoracétyldaunomycine dans 50 ml de NaOH aqueux 0,15N et on laisse reposer pendant une heure à la.température ambiante. Après acidification avec de l'acide oxalique et: après neutralisation rapide avec du NaHC03 aqueux, on extrait le produit avec du chloroforme et on l'évapore jusqu'à siccité. On dissout le

  
 <EMI ID=54.1> 

  
on le recueille.par filtration....

Claims

... REVENDICATIONS <EMI ID=55.1>

antitumeur et répondant à. la formule générale I :

<EMI ID=56.1>

<EMI ID=57.1>

1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe amino ou un groupe alkyl-

<EMI ID=58.1>

groupe phényle ou un groupe phényle.substitué, ou encore un groupe arylalkyle de formule générale II :

<EMI ID=59.1>

dans laquelle' n est un nombre compris entre 1 et 4, tandis que

<EMI ID=60.1>

d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe acyloxy, R3 représente un atome d'hydrogène ou une fraction de sucre choisie parmi le

<EMI ID=61.1>

bis-épi-daunosaminé, la 4-déoxydaunosamine et leurs dérivés N-trifluoracétyles.

2. Procédé.de préparation de nouveaux composés

<EMI ID=62.1>

<EMI ID=63.1> <EMI ID=64.1>

<EMI ID=65.1>

6 atomes de carbone,=non substitué ou substitué par un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe amino ou un groupe alkylamino, R. pouvant également représenter un groupe aryle.tel qu'un groupe phényle ou un groupe phényle substitué, ou encore un groupe arylalkyle de formule générale II :

<EMI ID=66.1>

dans laquelle n est un nombre compris entre 1 et 4, tandis que

X est choisi parmi le groupe comprenant un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe amino substitué et un groupe nitro, R2 représente un substituant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe acyloxy, R3 représente un atome d'hydrogène ou une fraction de sucre choisie parmi le groupe comprenant la daunosamine, la 4-épi-daunosamine, la

<EMI ID=67.1>

N-trifluoracétyles,

caractérisé en ce qu'il consiste à condenser des aglycones apparentées à la daunomycinone et répondant à' la formule III :

<EMI ID=68.1>

dans laquelle R; a les significations indiquées ci-dessus, avec

<EMI ID=69.1>