BE856652A - Composition pharmaceutique pour le traitement des troubles du sommeil - Google Patents

Description

  "Composition pharmaceutique pour le traitement des troubles du sommeil"

  
La présente invention est relative à une composition pharmaceutique à base de 7-chloro-l-(2-diéthylaminoéthyl)-5-

  
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forme du monochlorhydrate. Cette composition est caractérisée par le fait qu'elle est une solution stable, qui peut être administrée sous forme de gouttes pour usage par voie orale, ou bien dans des capsules en gélatine molle contenant la solution en question, de préférence sous forme de doses unique^ toujours  <EMI ID=2.1> 

  
pour la voie orale, cette composition permettant de soulager 

  
ou de supprimer les troubles du sommeil provenant d'états pathologiques les plus divers. Les avantages présentés par la préparation suivant l'invention sont multiples et se traduisent par le fait que le produit est beaucoup plus efficace que le produit administré sous une forme solide.

  
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zépin-2-one, est une substance thérapeutiquement active correspondant à la formule:

  

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dont la préparation a été décrite dans les brevets suisses

  
513.186 et 560.706.

  
Jusqu'à présent, les composés pharmaceutiques à base

  
de cette substance, qui ont cependant trouvé un emploi très répandu, ont été des compositions sous la forme solide (comprimés).

  
Toutes les tentatives réalisées pour préparer les

  
formes solubilisées du principe actif ont donné lieu à des pro-  duits sujets à une détérioration rapide par dégradation destruc- 

  
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nu, par l'obscurcissement progressif d'échantillons de solutions 

  
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montre en outre une perte d'action considérable (rapide) et l'apparition de nombreux produits. de dégradation. 

  
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tiques solubilisées de substances telles que celle signalée cidessus apparaîtra plus clairement encore si on considère que chaque organisme a uns réaction personnelle à un produit pharmaceutique, l'administration par voie orale pouvant atteindre le maximum d'efficacité à des dosages différents de ceux fixés pour les formulations galéniques solides.

  
En d'autres termes, par conséquent, la possibilité de disposer d'une formulation pharmaceutique solubilisée peut amener des avantages indubitables dans le cadre de l'application thérapeutique.

  
On a maintenant trouvé qu'il est possible de préparer des solutions stables du composé ci-dessus, thérapeutiquement actif, si on emploie certains types de solvants dans lesquels le produit est stable si la teneur d'eau est inférieure à 0,5% et/ou si le pH de la solution est réglé à des valeurs voisines de 5. A titre de solvants intéressants à cet effet, on peut citer les polyoxyéthylène glycols, le propanediol-1,2 ou
-1,3, le glycérol, l'alcool éthylique absolu, ces solvants étant utilisés seuls ou en mélange.

  
On a également trouvé, lors d'essais pharmacologiques et cliniques menés avec les solutions stables de monochlorhydra-

  
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le comportement physiologique du produit est différent de celuique l'on obtient lorsque le produit est administré sous une forme solide, par voie orale, et se traduit par plusieurs avantages thérapeutiques essentiels. En effet, l'examen des résultats d'expériences menées comparativement au produit préparé sous forme solide montre que 

  
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temps sensiblement plus courts; 

  
(2) le produit administré en solution est métaboli-

V

  
sé plus lentement.

  
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férai te et plus favorable du produit en solution. Les résultats expérimentaux essentiels prouvant ces conclusions sont présentés par le Tableau I suivant.

  
TABLEAU I - Taux hématiques, exprimés en manogrammes

  
(ng)/millilitre du monochlorhydrate de 7chloro-1-(2-diéthylaminoéthyl)-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2une après administration orale à un chien sous deux formulations pharmaceutiques différentes
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Pour ces expériences, on a utilisé quatre chiens Beagle d'un poids de 10 kg.Après un prélèvement de sang (basai-), on a administré à ces chiens 15 mg du produit, soit suivant la formulation en capsule (préparation du commerce), soit suivant

  
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chacun des chiens a reçu le traitement inverse par rapport à la première expérience.

  
Les deux formulations ont été administrées suivant les modalités ci-après: les capsules, après déglutition, ont été sui-

  
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sonde gastrique. Les prélèvement de sang ont été réalisés dans la veine radiale après 15, 30, 60, 90 minutes suivant l'administration. Après extraction, les échantillons ont été dosés par chromatographie en phase gazeuse. Comme on peut le voir d'après le Tableau I ci-dessus .dans le cas du traitement avec la préparation suivant l'Exemple 1, le produit, 15 minutes après le traitement, est déjà présent tel quel dans le sang et le pic maximum est atteint dans la demi-heure. Avec la préparation en capsules du commerce, au cours de trois expériences, le produit tel quel n'a pas pu être titré, tandis que chez un animal, les taux hématiques avaient une allure semblable à celle de la préparatiori soluble mais étaient cinq fois plus bas.

   Les expériences cliniques menées sur l'homme dans différents états pathologiques ont confirmé à leur tour les avantages remarqués au cours des expériences sur les animaux et on a constaté un effet thérapeutique amélioré, pouvant être mesuré par la réduction du temps nécessaire pour provoquer le sommeil et en même temps par l'uti-

  
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le Tableau'II, on donne les .résultats d'une étude clinique réalisée comparativement avec les deux formes pharmaceutiques. 

  
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TABLEAU II 

  

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Inférieur à 20 minutes (+) 

  
Supérieur à 20 minutes (-) 

  
** Inférieur à 5 heures (-)

  
Supérieur à 5 heures (+)

  
Des recherches ont été menées sur.dix sujets ambulatoires présentant des troubles du sommeil caractérisés par des difficultés à s'endormir et par un réveil précoce avec interruptions nocturnes du sommeil.

  
Le but-de ces recherches était d'individualiser, à  parité de doses, les différences d'efficacité thérapeutique.en-

  
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Aux sujets utilisés pour les expériences, on a administré le soir, avant le coucher, 15 mg du composé préparé en solu-

  
 <EMI ID=20.1>  nistration (supérieur ou inférieur à 20 minutes), et la_durée' 

  
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heures) (voir le Tableau II). L'estimation statistique a été

  
.

  
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nombre de repos positifs ou de repos négatifs, les résultats étant présentés par le Tableau III suivant.

TABLEAU III

  

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Il est évident, d'après les résultats présentés, que la préparation en solution est à même non seulement de raccourcir, de manière statistiquement significative, le temps nécessaire pour provoquer le sommeil, mais également de,maintenir ce sommeil, sans interruptions, sur une période de temps supérieure. Ces résultats trouvent leur explication logique dans l'absorption plus rapide et quantitativement supérieure de la préparation en solution.

  
Pour la-préparation des compositions suivant l'invention, on procède, dans le cas de la forme en gouttes, en portant en solution le principe actif (I) dans l'un des solvants acceptables pour l'utilisation pharmaceutique, parmi ceux qui ont été mentionnés ci-dessus, et ce dans les concentrations désirées qui peuvent être comprises entre 5 et 150 mg/ml.

  
Les solutions pour la préparation de capsules en gélatine molle sont de préférence préparées en employant des poly-

  
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la solution mère, est encapsulée, suivant les techniques habituel-les, dans une pellicule' de gélatine de manière à obtenir des  capsules contenant de 5 à 50 mg de principe actif (I). 

  
Les préparations décrites dans les Exemples suivant sont données à titre d'illustration seulement, sans aucun but limitatif.

Exemple 1

  
On dissout 30 g de monochlorhydrate de 7-chloro-l-(2-

  
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La solution est amenée à 1000 ml avec du polyoxyéthylène glycol, convenablement filtrée et subdivisée dans des flacons appropriés pourvus de compte-gouttes .La solution présente un pH de 5 (la
-mesure est réalisée après dissolution avec trois volumes d'eau) et contient 30 mg de principe actif par ml.

Exemple 2 

  
On dissout 20 g de monochlorhydrate de 7-chloro-l-(2diéthylaminoéthyl)-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 100 ml d'alcool absolu. On ajoute 650 ml de polyoxyéthylène glycol 300 et on dilue à 1000 ml avec de l'alcool éthylique absolu. On obtient ainsi une solution contenant 20 mg/ml que l'on répartit dans des flacons appropriés pourvus d'un compte-gouttes.

Exemple 3

  
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substituant, au polyoxyéthylène glycol, le glycol propylénique 1,2 (propane-1,2-diol), on obtient une solution dosée à 30 mg/ml dans ce solvant.

Exemple 4 

  
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2H-l,4-benzodiazépih-2-one, en chauffant au bain-marie, dans SC ml de polyoxyéthylène glycol 300. On ajoute 120 ml de polyoxyéthylène glycol 1500 et on agite jusqu'à dissolution totale du principe actif. La solution est ensuite encapsulée suivant les techniques habituelles dans une pellicule de gélatine/glycérine afin d'obtenir des capsules contenant 15 mg de principe actif. 

REVENDICATIONS

  
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dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une solution stable dans un solvant choisi parmi les polyoxyéthylène glycols, le propanediol-1,2, le propanediol-1,3, le glycérol, l'éthanol ou leurs mélanges, avec une teneur d'eau inférieure à 0,5% et/ou un pH contrôlé à des valeurs voisines de 5.

Claims (1)

1. 2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est en une formulation pour administration en gouttes.

   3. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de capsules à dose uniqua en gélatine, en particulier en gélatine molle.

   4. Compositions pharmaceutiques pour le traitement des troubles du sommeil, telles que décrites ci-dessus, notamment dans les Exemples donnés. <EMI ID=30.1>