BE834794A

BE834794A - Acide 3-trihydroxygermano-propionique

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Publication number: BE834794A
Application number: BE161181A
Authority: BE
Priority date: 1975-10-23
Filing date: 1975-10-23
Publication date: 1976-02-16
Also published as: DE2634900C2; US4066678A; FR2328460A1; FR2328460B1; JPS5844677B2; GB1550227A; DE2634900B1; JPS5251327A

Description

ses sels, et leur préparation.

La présente invention est relative à de nouveaux composés organiques du germanium pharmacologiquement importants possédant des propriétés thérapeutiques de valeur, à un procédé pour leur préparation et

à leur utilisation.

Un des objets de l'invention est par conséquent de nouveaux composés, l'acide 3-hydroxygermanopropionique et ses sels, représentés par la formule I

ou Mg.

Un autre objet de l'invention est un procédé pour la préparation des composés représentés par la formule I qui précède, qui consiste à faire réagir du trichlorure de germanium avec de l'acide acrylique pour obtenir l'acide 3-trichlorogermano-propionique, à hydrolyser l'acide germano-propionique obtenu au moyen d'une solution d'alcali caustique pour obtenir l'oxyde de l'acide 3-germano-propionique de la formule III

dans laquelle n représente 1, 2, 3..., et à faire réagir l'oxyde obtenu avec un composé représenté par la formule

MetOH

dans laquelle Met est comme défini plus haut, pour obtenir un composé de l'invention de la formule I.

La voie de synthèse des composés désignés dans le titre est esquissée dans le schéma qui suit:

Schéma

L'addition de trichlorure de germanium à l'acide

d'addition correspondant, avec un rendement élevé. L'hydrolyse alcaline du composé d'addition, suivie de l'acidification donne l'oxyde de l'acide 3-germano-propionique, dont la structure ne peut pas être entièrement caractérisée à cause de sa faible solubilité dans les solvants organiques habituels. Cependant, en considérant les résultats de l'analyse élémentaire et de l'analyse titrimétrique, il semble raisonnable que l'acide puisse être représenté par

n=1, 2, 3... Les solubilités dans l'eau des oxydes préparés par différents procédés sont variables. Le produit obtenu par hydrolyse de l'acide 3-trichlorogermano-propionique

au moyen d'eau est à peine soluble dans l'eau, tandis que l'oxyde préparé par le procédé de l'invention possède une solubilité relativement élevée. Ceci suggère que l'oxyde obtenu par hydrolyse alcaline peut être considéré

rale indiquée plus haut.

La neutralisation de l'oxyde avec diverses bases telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium, la diméthylamine, l'hydroxyde de calcium et l'hydroxyde de magnésium, suivie de l'évaporation, donne quantitativement les sels correspondants. L'analyse élémentaire appuie les structures monomères des sels mais une structure telle que le groupe trihydroxygermano tend

à se présenter sous forme polymère dans un milieu acide

et il est habituellement sensible au pH d'une solution.

Lorsque les sels sont dissous dans de l'eau, la solution

a une réaction neutre, de sorte qu'ils possèdent probablement la structure trihydroxygermano.

et ses sels de sodium, potassium, diméthylammonium, ammonium, calcium et magnésium ont été synthétisés.

Les composés de l'invention répondant à la formule I qui précède sont caractérisés par une importante activité pharmacologique, ce qui Indique leur utilisation pour combattre les anomalies physiologiques qui suivent:

1: Désordres psychiatriques et neurologiques

migraine et neurite périphérique.

2: Désordres métaboliques

Amélioration du métabolisme lipidique, amélioration de l'hypercholestérolémie et effet anti-diabétique. 3: Système cardiovasculaire

Hypertension, amélioration de l'activité cardiaque,

lioration de la circulation périphérique.

4: Organes digestifs

Amélioration des ulcères gastrique , duodénal ou du colon. Effet sur la constipation.

5: Maladies de la peau

Psoriasis vulgaire, acné vulgaire.

6: Maladies allergiques

Asthme bronchique, éruption médicamenteuse et urticaire. 7: Fonction rénale

Effet diurétique. Effet sur la néphrose.

8: Traitement de troubles hépatiques

Hépatite aiguë et chronique, atrophie du foie, cirrhose du foie, dégénérescence graisseuse du foie et carcinome du foie. 9: Maladies obstétriques et pédiatriques

Traitement de désordres nutritionnels durant la grossesse i et la lactation.

Traitement de désordres de développement chez les enfants et de la rétinopathie du prématuré.

Traitement du vomissement atonique.

10: Prévention des effets résultant de l'administration à

long terme de Médicaments
11: Fatigue générale, malaises et asthénies

Ces composés sont administrés par n'importe laquelle des voies buccale, intraveineuse, sous-cutanée, intra- ' musculaire et intra-rectale.

Ces composés peuvent également être appliqués sur la peau sous la forme d'un onguent et ses modifications, dans lequel n'importe lequel de ces composés est présent. La dose d'un composé organique de germanium est de tmg/kg/jour - 20mg/kg/jour par voie buccale, intraveineuse, intra-musculaire et sous-cutanée et aussi bien pour l'utilisation par voie rectale que sous forme d'onguent, on prépare des compositions contenant 0,5-3,0%

d'un. composé organique de germanium.

On a procédé à des recherches fondamentales concernant les effets thérapeutiques d'un composé organique de germanium et on a obtenu les résultats qui suivent.

A) Des toxicités aiguës des composés de l'invention sont indiquées dans le tableau I qui suit.

Toxicités aiguës d'un composé organique de germanium

suivant l'invention
<EMI ID=13.1>
B) Effet thérapeutique d'un composé organique de germanium
(en abrégé, COGe)

Pour procéder à une investigation sur l'effet d'un COGe sur l'hypertension, on a administré lOQmg/kg par jour du sel de sodium d'un COGe à des rats (souche SHR) spontanément hypertendus et la modification de la

pression sanguine a été estimée. Les résultats expérimentaux sont indiqués dans le tableau 2.

TABLEAU 2

Effet du COGe sur des rats spontanément hypertendus

A l'examen des résultats expérimentaux, on peut conclure que le COGe est très efficace sur l'hypertension chez les rats et que l'effet se manifeste graduellement.

2: Effet de COGe sur l'ECG en essai clinique

Comme décrit dans la section qui précède,

le COGe exerce un effet sur l'hypertension chez les

rats spontanément hypertendus et, ainsi, un membre

du groupe de recherches de la demanderesse a procédé

à des investigations sur l'essai du COGe sur l'ECG d'être humains atteints de maladies du coeur. Le COGe

a été administré par voie buccale, chaque dose étant

de 75 mg par personne.

3: Effet de COGe sur l'hypertension essentielle

chez l'être humain

Un membre du groupe de recherches de la demanderesse a procédé à des investigations sur l'effet d'un COGe sur l'hypertension essentielle chez l'être humain. La quantité administrée de 40-150 mg de COGe par personne est subdivisée en deux ou trois doses, la durée d'administration du médicament étant d'au moins un mois et au plus de douze mois. On a obtenu les résultats qui suivent.

Critères d'efficacité
<EMI ID=16.1>

Critères d'efficacité

D'après les découvertes qui précèdent, on peut dire que le COGe peut être considéré comme efficace pour le traitement et la prévention de l'hypertension essentielle et du diabète sucré.

4: Effet de COGe sur le développement d'amyloldose

chez la souris

A partir des résultats qui précèdent, on peut présumer que le COGe peut agir non seulement sur l'hypertension mais également sur certaines modifications métaboliques en relation avec le vieillissement. Ainsi, on

a procédé à des essais concernant l'influence de COGe

sur le développement de l'amyloldose chez la souris. Des souris de souche ICR ont été traitées par administration buccale de COGe pendant 22 mois..Après ceci, on a sacrifié toutes les souris et on a procédé à des investigations

se

nes importants.

Les résultats expérimentaux sont reproduits dans le tableau 3. Comme on peut le voir dans le tableau 3, '
300 mg/kg par jour de COGe inhibent entièrement le développement d'amyloldose et même en utilisant 30 mg/kg par jour

de COGe, on observe une nette prévention du développement.

TABLEAU 3

1 Effet du COGe sur le développement de l'amyloldose

chez la souris
<EMI ID=21.1>
5: Effet de COGe sur l'hépatome ascitique chez les rats

Un membre du groupe de recherches de la demanderesse a procédé à des investigations relatives à l'effet

d'hépatome ascitique chez des rats. Pour cette investigation, on a utilisé les dix souches qui suivent d'hépatome:

et AH109A.

107 cellules de chaque souche de tumeur sont inoculées par voie intraveineuse à des rats Doryu, 72 heures plus tard, on commence à administrer 100 mg de COGe/kg par jour pendant 10 jours.

On ne note aucun effet notable sur les souches AH13, AH130, AH272, AH66F, AH41C et AH109A mais, sur les

de la durée de vie dans le cas du groupe traité avec du COGe et environ la moitié des rats traités sont complètement guéris, tandis que la totalité des rats témoins meurent. Cependant, le COGe ne possède pas d'action cytocide directe. Ces découvertes suggèrent que le COGe peut être un des nouveaux types de médicaments chimiothérapeutiques antitumeur.

6: Effet de COGe sur l'action tératogène du chlorure

de cadmium chez le hamster doré

Un chercheur a procédé à des investigations sur l'effet de COGe sur l'action tératogène du chlorure de cadmium. Du chlorure de cadmium injecté par voie intraveineuse (2,0 mg/kg) à des hamsters dorés, au huitième jour de la gestation, produit la fissure de la voûte palatine, l'exencéphale, le bec-de-lièvre et la fissure de la paupière.

Les malformations produites par le chlorure de cadmium sont entièrement prévenues par l'injection intraveineuse simultanée de COGe (40, Omg/kg), comme indiqué dans le tableau 4.

TABLEAU 4

de cadmium

7: Utilisation clinique des composés organiques

de germanium
(a) Epilepsie.

On procède à une thérapie à forte dose unitaire

de 10&#65533;500 mg/individu/jour. Après la mise en route de la thérapie, l'intervalle entre les apparitions des convulsions s'allonge graduellement, l'importance des convulsions s'amoindrit et un très grand nombre des patients ne mani- feste plus aucun symptôme lorsque l'administration du médi&#65533; cament par voie buccale est poursuivie. Dans l'électroencé- phalogramme (EEG), on n'observe pas l'inhibition du potentiel lent mais on constate la perte des pointes particulières à l'épilepsie. L'effet de ce médicament diffère de

celui de n'importe quel autre médicament anti-épileptique par les points qui suivent: (1) absence complète de somnolence, (2) on observe l'aptitude à l'amélioration

de l'apprentissage et de l'activité. En ce qui concerne ces points, les patients retrouvent leurs aptitudes humaines.

(b) Dépression.

L'administration par voie buccale d'environ

100 mg/individu/jour améliore l'état de dépression. Dans le cas d'une dépression modérée, on observe une amélioration environ 8 jours après l'administration du médicament. Comme le médicament ne provoque aucune somnolence, un point par lequel il diffère de n'importe quel autre médicament

troublée. On observe nettement le début d'une activité autonome après l'administration du médicament.

(c) Schizophrénie.

L'administration par voie buccale de 200 mg/ individu/jour-.., 300 mg/individu/jour est nécessaire. A cette dose, la disparition des hallucinations est accélérée et

le fait que le malade reconnaît lui-même qu'il souffre de

la maladie se constate nettement assez rapidement après l'administration du médicament. On observe l'aptitude au travail et le développement remarquable de cette aptitude

se manifeste après qu'il est redevenu un membre de la société. Les patients ne refusent pas d'absorber le médicament.

(d) Perte de fonctionnement du système nerveux autonome.

L'anomalie objective et fonctionnelle de divers organes contrôlés par le système nerveux autonome n'est pas constatée après l'administration du médicament. L'administration par voie buccale de 75 mg/individu/jour permet de constater une action sur beaucoup de patients dont l'état résiste à n'importe quel autre médicament.

(e) Migraine.

L'administration de 75 mg/individu/jour du médicament est efficace sur la migraine. Le médicament agit sur les symptômes causés par l'anémie cérébrale.

(f) Névrite périphérique.

Beaucoup de patients souffrant des symptômes de la névrite périphérique depuis longtemps et dont l'état ne s'est pas amélioré même par l'utilisation de beaucoup d'autres médicaments commencent à jouir d'une vie quotidienne normale sans douleur sérieuse par l'administration de

100 mg/individu/jour.

(g) Accélération du fonctionnement du coeur.

Les patients dont l'ECG laisse apparaître le symptôme du ralentissement de la circulation sanguine voient leur ECG amélioré après l'administration de 75-150 mg/individu/ jour améliorant la circulation du sang. L'effet stabilisateur exercé par le médicament sur les vaisseaux sanguins est constaté par l'examen des vaisseaux du fond de l'oeil et de plus, les ecchymoses des jambes et des mains chez les personnes âgées sont inhibées par cette administration de médicament, .

(h) Amélioration de la circulation périphérique.

Le médicament inhibe l'apparition d'exanthèmes froids.' Chez un patient souffrant d'une déficience de la circulation périphérique, la simple administration de 50 mg/ individu/jour accroît l'importance de la circulation sanguine périphérique. Ceci est observé par pléthysmographie.

(i) Système digestif.

L'administration du médicament fait disparaître

les symptômes subjectifs et provoque la guérison des ulcères. L'effet est nettement constaté par examen aux rayons X. L'effet est supérieur à celui de n'importe quelle autre thérapie. Le médicament modifie le mouvement de l'estomac et des intestins et, ainsi, il est efficace sur la constipation.

(j) Maladies allergiques.

Lorsqu'on administre 75 mg du médicament/individu/ jour à des patients souffrant d'asthme vrai et d'exanthème chronique, on obtient les effets qui suivent: (1) réduction de la fréquence d'apparition des symptômes, (2) allongement de l'intervalle entre l'apparition de symptômes,

(3) réduction ou arrêt des hormones corticosurrénales.

De 6 mois à 1 an après l'administration du médicament, beaucoup de patients font preuve d'un état semblable à

une guérison complète. Chez des patients souffrant d'allergie au médicament , le médicament est administré avec

un médicament anti-ellergène mais aucune réaction allergique quelconque n'est observée vis-à-vis du médicament

de l'invention.

(k) Fonction rénale.

Après administration du médicament, on observe un effet diurétique et l'inhibition de l'apparition de protéines dans l'urine.

(1) Thérapie du dysfonctionnement du foie.

L'accélération de la guérison spontanée de l'hépatite aussi bien aiguë que chronique est observée par l'administration du médicament. Chez des patients recevant

100 mg du médicament/individu/jour, on observe une amélioration de l'alcali phosphatase, des SGOT, SGPT, ASAC et Y-GPT et de la fraction anormale des sérums-protéines.

(1-i) Cirrhose du foie.

Lorsqu'on administre le médicament à des patients à des doses de 100 mg/individu/jour - 200 mg/individu/jour, on constate un début de disparition des ascites, l'arrêt du progrès du dysfonctionnement du foie et l'accélération de la récupération de la fonction hépatique.

(1-ii) Dégénérescence graisseuse du foie.

On obtient par l'administration du médicament des effets similaires à ceux qu'on obtient dans le cas de cirrhose hépatique.

(1-iii) Hépatome.

L'administration du médicament permet d'obtenir la prolongation de la durée de vie.

(m) Effet obtenu en obstétrique.

Le médicament est particulièrement efficace sur divers symptômes, y compris les malaises matinaux provoqués par la grossesse. L'administration de 100 mg/individu/jour-

ger certaines patientes gravement atteintes pour lesquelles s'indique un arrêt artificiel de la grossesse par suite de symptômes très graves.

L'administration du médicament (à raison de 100-200 mg/ individu/Jour) à des enfants perdant du poids leur en fait regagner et 1'administration de 20-50 mg/indiv idu/ j our est efficace sur le vomissement atonique et l'auto-intoxication des enfants.

(n) Effet protecteur lors de l'administration d'un

médicament pendant de longues périodes.

L'administration à long terme de tranquillisants et de médicaments antituberculeux est plus aisée par suite de la réduction des effets secondaires par les composés organiques de germanium lorsqu'on les administre

à raison de 50 mg/individu/j our simultanément avec les autres médicaments.

(o) Fatigue générale, malaises et asthénie.

L'administration du médicament à raison de 75 mg/ individu/jour élimine les symptômes de fatigue générale, les malaises et les asthénies et fait rapidement disparattre les symptômes de névrose.

(p) Maladies de la peau.

patients sont guéris par l'administration du médicament

à raison de 30-40 mg/individu/jour pendant 4-5 mois et
70% des patients souffrant d'acné vulgaire sont guéris après l'administration du médicament à raison de 30-40 mg/ individu/jour pendant 2 mois.

Les exemples qui suivent illustrent les procédés

de préparation décrits plus haut dans le présent mémoire.

EXEMPLE 1

agitée magnétiquement de 18 g (0,1 mole) de trichlorure de germanium dans 30 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte *à goutte une solution de 7,2 g (0,1 mole) d'acide acrylique dans 20 ml d'éther à -30[deg.]. Ensuite, on laisse reposer le mélange à température ambiante pendant 2 heures.

L'évaporation du solvant laisse un solide qu'on recristal-

rendement) d'aiguilles blanches, p.f. 84-85[deg.]. Dans la littérature (V.F. Mironov, E.M. Berliner, et T.K. Gar.,

33-85[deg.] pour ce composé.

Oxyde de l'acide 3-germano-propioniaue répondant

sant à la glace. On continue d'agiter la solution limpide obtenue pendant encore 30 minutes et, ensuite, le pH est

à partir de la solution sont rassemblés par filtration, séchés à 1000 sous pression réduite. On obtient 15,5 g d'aiguilles blanches; P.F. 300[deg.]. Analyse: calculé pour

H, 2,95. Le nombre n ne peut pas être déterminé à cause de la médiocre solubilité des cristaux dans les solvants organiques et de leur médiocre volatilité.

EXEMPLE 2

Préparation des sels de l'acide 3-trihydroxygermanopropionique.

1. 3-trihydroxygermano-propioniate de sodium.

A une suspension de 17 g de l'oxyde de l'acide 3-germanopropionique dans 34 ml d'eau, on ajoute par fractions 4 g
(0,1 mole) d'hydroxyde de sodium en agitant. L'oxyde se dissout graduellement dans l'eau avec l'addition de l'hydroxyde de sodium et la solution devient limpide par l'addition de la quantité totale d'alcali. Le mélange de réaction
(pH=7) est filtré et concentré sous pression réduite pour obtenir un sirop. Par l'addition de 50 ml d'éthanol et en grattant ensuite avec une spatule, on provoque la solidification du sirop. On récupère un solide par filtration, le lave avec de l'éthanol et le sèche dans un dessicateur sous pression réduite. On obtient 21,4 g (98% de rendement) d'une poudre blanche hygroscopique; P.F. 300[deg.]. Analyse:cal-

H, 3,33.

2: 3-trihydroxy&#65533;ermano-propionate de potassium.

Le sel de potassium est préparé par le même procédé que

le sel de sodium, en utilisant une quantité équimolaire d'hydroxyde de potassium. Le point de fusion est supérieur

Le sel d'ammonium est préparé par un procédé similaire à celui utilisé pour le sel de sodium, en utilisant une quantité équimolaire de solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. Le sel est hygroscopique et ne fond pas même à 300[deg.]. Une analyse satisfaisante n'est pas obtenue à cause du caractère hygroscopique.

extrêmement hygroscopique et ne fond pas même à 300*. A cause du caractère excessivement hygroscopique, le résultat de l'analyse élémentaire n'est pas satisfaisant.

Le sel de calcium est préparé par le même procédé que celui utilise pour le sel de sodium, en utilisant une quantité équimolaire d'hydroxyde de calcium. Le sel ne fond pas

Le sel de magnésium est également préparé par le procédé utilisé pour le sel de sodium, en utilisant une quantité équimolaire d'hydroxyde de magnésium. Le sel ne fond pas,

H, 3,39. Trouvé: C. 17,16; H, 3,51.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composé représenté par la :formule I <EMI ID=42.1>

dans laquelle Met représente Na, K, NH4, H N(CH3)2, Ca.ou Mg.

2. Procédé pour la préparation d'un composé représenté par la formule I <EMI ID=43.1> <EMI ID=44.1>

caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir du trichlorure de germanium avec de l'acide acrylique pour obtenir de l'acide 3-trichlorogermano-propionique de la formule II

<EMI ID=45.1>

à hydrolyser l'acide obtenu avec une solution d'un alcali caustique, puis à acidifier la solution pour obtenir l'oxyde de l'acide 3-germano-propionique de la formule III

<EMI ID=46.1>

dans laquelle n=1, 2, 3..., et à faire réagir l'oxyde obtenu avec un composé de la formule générale

<EMI ID=47.1>

dans laquelle Met est comme défini plus haut, pour obtenir un composé de la formule I.

3. Utilisation d'un composé suivant la revendication 1 comme médicament pour le traitement d'anomalies

i physiologiques telles que des désordres psychiatriques

et neurologiques, des désordres métaboliques, des désordre du système cardio-vasculaire, des désordres des organes digestifs, des maladies de la peau, des maladies allergiques, le dysfonctionnement rénal, le dysfonctionnement hépatique, des maladies obstétriques et pédiatriques, etc.