BE829197A

BE829197A - ANTI-INFLAMMATORY COMPOSITIONS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE

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Publication number: BE829197A
Application number: BE156460A
Authority: BE
Priority date: 1975-05-16
Filing date: 1975-05-16
Publication date: 1975-09-15

Description

       

   <EMI ID=1.1> 

  
utilisation". 

  
La présente invention est relative à de nouvelles compositions pharmaceutiques anti-inflammatoires, ainsi

  
qu'à leur procédé de préparation et à leur utilisation.

  
Suivant l'invention, ces compositions sont ca-

  
ractérisées par le fait qu'elles contiennent, comme consti-tuant actif, un mélange d'au moins un corticostéroïde ren-  fermant le squelette carboné du 1,4-pregnadiène et d'au  moins un dérivé de la quinoléine, ou de l'un de ses

  
sels d'addition d'acide avec un acide physiologiquement acceptable.

  
Avantageusement, on utilise,comme corticostéroide, la prednisolone, la prednisone, la méthylprednisolone, la triamcinolone, la dexaméthazone, la paraméthazone, la bêtamêthazone, le prednylidène, la béclométhazone et leurs

  
 <EMI ID=2.1> 

  
acétylglucosaminide de prednisolone, le 21-tert-butylacétate

  
 <EMI ID=3.1> 

  
le 21-phosphate de prednisolone disodique, le 21-stéaroyl-  glycolate de prednisolone, le 21-succinate de prednisolone sodique, le 21-m-sulfobenzoate de prednisolone sodique, le 
21-triméthylacétate de prednisolone, le 17-valérate de prednisolone, le 21-diéthylaminoacétate de prednylidène, le 21acétate de bêtaméthazone, le 17-valérate de bêtaméthazone

  
et le 17,21-dipropionate de béclométhazone. 

  
Suivant une forme de réalisation particulièrement  avantageuse de l'invention, les compositions contiennent un  sel de lithium.

  
Suivant une autre forme de réalisation particulièrement avantageuse de l'invention, les compositions contiennent du soufre.

  
L'activité anti-inflammatoire des corticostéroïdes portant une double liaison en 4,5 et une double liaison supplé-  mentaire en 1,2 est bien connue et a été décrite de façon  très détaillée dans la littérature. Cette activité anti-inflammatoire, doublée d'une action anti-allergique, justifie   <EMI ID=4.1> 

  
l'utilisation de ces hormones dans le traitement de maladies très différentes : toutes les formes aiguës des infections rhumatismales (rhumatisme articulaire aigu, polyarthrites chroniques évolutives, poussées aiguës des rhumatismes dits chroniques): les maladies du collagène (lupus érythémateux, périartérité noueuse); les affections dermatologiques, pneumologiques, hépatiques dont la pathogénie comporte au premier plan une composante inflammatoire ou allergique.

  
La concentration plasmatique élevée en corticostéroïdes de ce type, nécessaire pour le succès du traitement, peut cependant avoir des effets indésirables, liés aux autres propriétés de ces hormones. L'inconvénient majeur dQ à l'utilisation de ces corticostéroïdes, à doses efficaces, c'est-à-dire élevées (de l'ordre de 30 mg par jour

  
dans les accès aigus) réside dans la perturbation de l'équilibre Na/K, qui se traduit par une perte de potassium et une réabsorption de sodium exagérée, avec comme conséquence une diminution de la diurèse et la formation d'oedèmes. La survenue d'infections, ou le réveil , peut également être observé .. Enfin,l'aplasie du cortex surrénal, lors de l'arrêt

  
de l'administration, apparaît comme conséquence de l'inhibition de la sécrétion d'A.C.T.H. La surveillance médicale est donc indispensable pour limiter les inconvénients de ce traitement : elle pourra s'accompagner de prescriptions diététiques (restriction du sodium, apport de potassium et de protéines) et de mesures thérapeutiques (hypnotiques , calciférol, antibiotiques, augmentation des doses d'insuline

  
chez les diabétiques); de l'A.C.T.H. sera administrée en

  
fin de traitement. 

  
Les dangers de leur utilisation les ont donc pratiquement écartés de la pratique rhumatologique au profit de l'hydrothérapie combinée ou non à de nouvelles chimiothérapies.

  
D'autre part, de nombreux rhumatisants gravement atteints, certains jusqu'à la paralysie plus ou moins complète des membres, après différents traitements, y compris la corticothérapie, ont fait foi de l'efficacité réduite ou nulle des corticostéroïdes employés seuls, à faibles doses prolongées. De plus, dans de nombreux cas, et en particulier chez les personnes en traitement depuis plus de dix ans, il est fait état, malgré l'administration de corticostéroides,

  
et simultanément d'autres médicaments, d'une amélioration nulle, surtout de la motilité.

  
Il apparaît donc que, pris isolément, les corticostéroïdes ne présentent qu'un intérêt thérapeutique réduit, ainsi qu'en témoignent les dires des malades, et l'abandon de ces produits par les rhumatologues.

  
Or, on a découvert d'une façon surprenante et imprévisible, suivant la présente invention, que l'activité anti-inflammatoire des corticostéroïdes renfermant le squelette carboné du 1,4-pregnadiène est très notablement augmentée et dissociée, au moins partiellement, des effets métaboliques néfastes, si l'on combine un ou plusieurs de ces corticostéroïdes avec certains dérivés de la quinoléine.

  
Suivant la présente invention, les dérivés de

  
la quinoléine qui présentent le plus d'intérêt sont les composés répondant à la formule générale : 

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1>   <EMI ID=16.1> 

  
formule I, sels qu'on obtient par l'addition d'acides physio&#65533;logiquement acceptables, par exemple d'acides minéraux comme les chlorure et bromure d'hydrogène, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou d'acides organiques, comme les acides oxalique,, lactique, tartrique, acétique, salicylique, citrique, benzoïque, adipique.

  
Comme dérivés de quinoléine particulièrement appropriés, on peut citer l'acide 2-phénylquinoléine-4-carboxyli-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
chloroquine), le 2-phénylquinoléine-4-carboxylate d'allyle
(2-phénylcinchoninate d'allyle) et l'ester éthylique d'acide

  
 <EMI ID=18.1> 

  
Comme on l'a déjà fait remarquer précédemment, les compositions suivant l'invention comprennent de préférence un sel de lithium et'du soufre..

  
Les sels de lithium ont été considérés pendant longtemps comme étant uniquement des dissolvants de l'acide urique. La thérapeutique actuelle, après avoir abandonné l'emploi des sels de lithium en rhumatologie, suite à son inopérance, se penche actuellement avec intérêt sur leur action psychotrope. Les études en cours n'ont pourtant pas encore permis d'élucider le mécanisme de ces effets psychotropes. Le lithium modifie également l'équilibre ionique au niveau des tubes distaux,

  
en augmentant la diurèse avec épargne de potassium. Employé seul, il est pratiquement inopérant dans la thérapeutique antirhumatismale. Les sels de lithium que l'on utilise de préférence, sont les benzoate, citrate, carbonate, acétylsalicylate, bromure, iodure, chlorure, salicylate et mandélate de lithium.

  
Depuis la plus haute antiquité, les thermes d'eau chaude, chargée en soufre sont utilisés pour le soulagement des affections rhumatismales; les malades se baignent dans 

  
ces eaux chaudes et en boivent. Cette thérapeutique thermale primitive est encore utilisée de nos jours en dehors d'autres  médications (par exemple : Zarka-Main, Jordanie). Ces thermes ont cependant cédé peu à peu la place à l'hydrothérapie et à une chimiothérapie élaborée. Le soufre seul s'avère cependant  très peu actif. On peut utiliser le soufre sous une forme quelconque, par exemple sous la forme de soufre sublimé, de soufre sublimé lavé ou de soufre précipité.

  
Le sel de lithium et le soufre sont en fait deux correctifs qui permettent de diminuer très fortement les éventuels effets secondaires indésirables provenant de l'association corticostéroïde-dérivé de quinoléine, qui pourraient apparaître aux fortes doses de principes actifs, jusqu'à leur annihilation totale pour une posologie optimale.

  
Suivant l'invention, le mélange corticostéroïdedérivé de quinoléine, de préférence en association avec du soufre et un sel de lithium, est de préférence utilisé sous une forme de dose unitaire se prêtant à l'administration par voie orale. D'une façon générale, les compositions anti-inflammatoires da la présente invention se présentent sous la forme  de tablettes, de gelules, de comprimés nus ou enrobés avec une ou plusieurs couches, de cachets, de capsules ou de dragées avec ou-sans enrobage entérique, ou de poudres en sachets et ellespeuvent comprendre des excipients pharmaceutiques classi-  ques. Ces formes de doses unitaires permettent chacune d'administrer une quantité préétablie de substances actives de sorte que l'administration de la dose journalière de ces substances pourra se faire d'une façon très simple.

  
A cet effet, chaque dose unitaire contient de préfé- <EMI ID=19.1> 

  
constituant actif (mélange cortieostéroïde plus dérivé de quinoléine), la dose pondérale de dérivé de quinoléine étant de 10 à 40 fois plus élevée, de préférence de 15 à 20 fois plus élevée, que la dose pondérale de corticostéroïde.

  
Chaque dose unitaire contient également de préférence de 50 à 150 mg, et plus avantageusement 80 à 120 mg de sel de lithium, ainsi que 50 à 150 mg, et plus avantageu. sèment 80 à 120 mg de soufre.

  
La posologie est en moyenne de 1 à 3 doses unitaires par jour.

  
Comme excipients, on peut faire usage des excipients généralement connus, notamment le stéarate de magnésium,

  
le lactose , le sucre en poudre l'amidon ,

  
le glucose, la polyvinylpyrrolidone, l'alginate de polyvinylpyrrolidone calcique, le lauryl sulfate de sodium, le polyêthy-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
ciques, l'acide stéarique, l'acide-sorbique, le talc, la méthylcèllulose des alcools, le'glycérol, le sirop de sorbitol, des graisses durcies, des huiles végétales, des cires, la vaseline, la gélatine, la gomme arabique, etc... Les préparations peuvent, en:.outre, contenir des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc. appropriés.

  
On peut éventuellement, pour améliorer l'effet de

  
la substance active et limiter ainsi son dosage, l'associer, sous la forme de capsules,à des excipients à effet retard de manière à régulariser et à prolonger son action sur l'organisme humain, tel que par exemple l'acétophtalate de cellulose,

  
les stéarates de glycéryle, les résines échangeuses d'ions.

  
Pour la préparation des compositions pharmaceutiques de l'invention, on procède au simple mélange des subs-tances actives avec les excipients, tous les produits utilisés se présentant sous la forme de poudre sèche finement divisée. On procède généralement de la façon suivante : on mélange le corticostéroïde et le soufre, on y ajoute le sel de lithium et le dérivé de quinoléine, on homogénéise et on donne ensuite au mélange une forme appropriée à son administration orale suivant les procédés classiques.

  
On donne ci-aprës un certain nombre d'exemples non limitatifs de préparation de compositions pharmaceutiques suivant l'invention.

Exemple 1 (cachets)

  

 <EMI ID=21.1> 

Poids de remplissage 710 mg

  
Les poudres séchées sont mélangées intimement, puis utilisées pour remplir des cachets azymes. Exemple 2 (comprimés)
 <EMI ID=22.1> 
 
 <EMI ID=23.1> 
 <EMI ID=24.1> 

  
Après avoir mélangé les différents constituants,  les comprimés sont pressés à la grosseur et dureté approxi-  matives désirées. 

Exemple 3 (capsules) 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
Poids de remplissage: 635 mg  Les poudres séchées sont mélangées-intimement,  puis utilisées pour remplir des capsules de gélatine dure. 

  
Ainsi qu'on l'a déjà indiqué précédemment, les  compositions de l'invention ont une activité anti-inflamma- 

  
toire particulièrement marquée et durable, sensiblement supé-  rieure à celle des composés connus jusqu'à présent, notamment

  
des composés qui les constituent pris isolément.

  
On résume ci-après certains résultats cliniques

  
obtenus en médecine humaine avec les compositions de la présente invention. 

  
Monsieur B, âgé de 46 ans, souffre de rhumatisme 

  
f articulaire depuis plus de 18 ans. Son travail de cultivateur  est gravement compromis. Il subit, sur une période de plus de   <EMI ID=26.1>  cinq années, sans résultat efficace, un traitement à la prednisolone, en association avec d'autres substances anti-inflammatoires (dérivés salicylés, movirène). Ce traitement occasionne une anorexie suivie d'un affaiblissement général et d'une incapacité de travail. Après une absorption pendant 15 jours consécutifs de cachets préparés selon l'exemple de formulation 1, à raison de trois doses par jour, les douleurs qui n'avaient jamais cédé aux autres thérapeutiques, disparaissent pour ne plus réapparaître. Après trois semaines, les membres reprirent leur mobilité, l'appétit normal réapparut, le métabolisme retrouva son équilibre et le patient reprit une vie et une activité nor-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
semaines, et ensuite réduite à deux puis à un cachet par jour. L'état satisfaisant du patient se maintient depuis lors, en utilisant en moyenne un cachet par jour (parfois deux, parfois aucun).

  
De nombreux autres patients atteints d'affections rhumatismales depuis plus de 10 ans ont été traités avec la nouvelle médication de l'invention, en obtenant des résultats absolument surprenants, parfois même dès le premier jour de traitement, patients qui avaient été traités auparavant en vain par les différentes thérapeutiques en cours.

  
Malgré leur haute activité, les compositions suivant l'invention.sont très peu toxiques, elles ont un coefficient thérapeutique extrêmement élevé et sont très bien tolérées. Lorsque l'on administre la composition à raison de 1 à 3 doses unitaires par jour, on n'observe généralement pas les effets secondaires des constituants actifs pris isolément, ce qui serait en grande partie imputable à la présence du sel de lithium
(augmentation de la diurèse et action,ionique sur l'équilibre Na/K). Des traitements de longue durée efficaces et bien tolé-rés sont ainsi autorisés.

  
On remarquera que la plupart des patients traités par la composition de l'invention, font état d'une nette amélioration de leur tonus psychique, mettant ainsi en évidence l'action psychotrope des sels de lithium. Le rôle du lithium dans la composition de l'invention peut donc être envisagé suivant une double pharmacodynamie; action antidépressive complémentaire de l'action anti-inflammatoire du mélange corticostéroïde-dérivé de quinoléine et action diurétique, avec épargne de potassium (kalithérapie indirecte). Cette double action du lithium, au niveau des centres nerveux et au niveau des tubes distaux, se manifeste par la modification des échanges ioniques à travers les membranes cellulaires.

  
D'autre part, il a été &#65533;tabli expérimentalement que le mélange dérivé de quinoléine-sel de lithium-soufre est inefficace en l'absence du corticostéroïde, et que le mélange corticostéroïde-sel de lithium-soufre s'est révélé d'une efficacité tout aussi faible que celle du corticostéroïde

  
pris isolément.

  
En résumé, les essais effectués font ressortir

  
que l'activité anti-inflammatoire des corticostéroïdes renfermant le squelette carboné du 1,4-pregnadiène est considérablement augmentée par l'addition d'un dérivé de quinoléine tel que défini précédemment. La nouvelle combinaison'corticostérolde-dérivé de quinoléine se caractérise avant tout par un déclenchement plus rapide de l'action anti-inflammatoire, par un effet maximal sensiblement plus élevé ainsi que par un effet plus prolongé que la somme des effets des constituants pris isolément. 

  
Force est donc de conclure que le dérivé de quinoléine assure un effet de synergie avec le corticostéroïde. L'efficacité ainsi augmentée des corticostéroïdes permet

  
leur utilisation en thérapeutique à dose réduite. Ceci constitue un progrès certain, étant donné le coût élevé des

  
principes actifs et la durée de traitement normalement requise. D'autre part, ainsi qu'on l'a déjà mentionné précédemment,

  
la tolérance de la nouvelle association corticostéroïde-dérivé

  
de quinoléine est exceptionnellement bonne par rapport à

  
celle des composés pris séparément; on constate en particulier une très bonne tolérance gastrique et hépatique.

REVENDICATIONS.

  
1.- Composition pharmaceutique anti-inflammatoire, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme constituant actif, un mélange d'au moins un corticostéroîde renfermant

  
le squelette carboné du 1,4-pregnadiène et d'au moins un dérivé de la quinoléine, ou de l'un de; ses sels d'addition

  
d'acide avec un acide physiologiquement acceptable.



   <EMI ID = 1.1>

  
use".

  
The present invention relates to novel anti-inflammatory pharmaceutical compositions, thus

  
than their method of preparation and their use.

  
According to the invention, these compositions are ca-

  
characterized by the fact that they contain, as an active constituent, a mixture of at least one corticosteroid containing the carbon skeleton of 1,4-pregnadiene and at least one derivative of quinoline, or of one of his

  
acid addition salts with a physiologically acceptable acid.

  
Advantageously, as corticosteroid, prednisolone, prednisone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethazone, paramethazone, betamethazone, prednylidene, beclomethazone and theirs are used.

  
 <EMI ID = 2.1>

  
prednisolone acetylglucosaminide, 21-tert-butylacetate

  
 <EMI ID = 3.1>

  
prednisolone disodium 21-phosphate, prednisolone 21-stearoyl glycolate, prednisolone sodium 21-succinate, prednisolone sodium 21-m-sulfobenzoate,
Prednisolone 21-trimethylacetate, prednisolone 17-valerate, prednylidene 21-diethylaminoacetate, betamethazone 21 acetate, betamethazone 17-valerate

  
and beclomethazone 17,21-dipropionate.

  
According to a particularly advantageous embodiment of the invention, the compositions contain a lithium salt.

  
According to another particularly advantageous embodiment of the invention, the compositions contain sulfur.

  
The anti-inflammatory activity of corticosteroids carrying a 4,5 double bond and an additional 1,2 double bond is well known and has been described in great detail in the literature. This anti-inflammatory activity, coupled with an anti-allergic action, justifies <EMI ID = 4.1>

  
the use of these hormones in the treatment of very different diseases: all acute forms of rheumatic infections (acute articular rheumatism, progressive chronic polyarthritis, acute attacks of so-called chronic rheumatism): collagen diseases (lupus erythematosus, nodous periarteritis); dermatological, pneumological and hepatic affections, the pathogenesis of which primarily comprises an inflammatory or allergic component.

  
The high plasma concentration of corticosteroids of this type, necessary for the success of the treatment, can however have undesirable effects, linked to the other properties of these hormones. The major drawback to the use of these corticosteroids, at effective doses, i.e. high doses (of the order of 30 mg per day

  
in acute attacks) resides in the disturbance of the Na / K balance, which results in a loss of potassium and an exaggerated reabsorption of sodium, with as a consequence a decrease in diuresis and the formation of edema. The occurrence of infections, or the awakening, can also be observed. Finally, aplasia of the adrenal cortex, when stopping

  
administration appears as a consequence of inhibition of ACTH secretion. Medical supervision is therefore essential to limit the disadvantages of this treatment: it may be accompanied by dietetic prescriptions (sodium restriction, intake of potassium and proteins) and therapeutic measures (hypnotics, calciferol, antibiotics, increase in doses of insulin

  
in diabetics); of the A.C.T.H. will be administered in

  
end of treatment.

  
The dangers of their use have therefore practically excluded them from rheumatology in favor of hydrotherapy, whether or not combined with new chemotherapies.

  
On the other hand, many severely affected rheumatics, some up to more or less complete paralysis of the limbs, after various treatments, including corticosteroid therapy, have demonstrated the reduced or no effectiveness of corticosteroids used alone, at low levels. prolonged doses. In addition, in many cases, and in particular in people in treatment for more than ten years, it is reported, despite the administration of corticosteroids,

  
and simultaneously other drugs, of no improvement, especially of motility.

  
It therefore appears that, taken in isolation, corticosteroids have only a reduced therapeutic value, as evidenced by the statements of patients, and the abandonment of these products by rheumatologists.

  
Now, it has been discovered, in a surprising and unpredictable way, according to the present invention, that the anti-inflammatory activity of the corticosteroids containing the carbon skeleton of 1,4-pregnadiene is very notably increased and dissociated, at least partially, from the effects metabolic effects, if one or more of these corticosteroids are combined with certain quinoline derivatives.

  
According to the present invention, the derivatives of

  
the quinoline which is of most interest are the compounds corresponding to the general formula:

  

 <EMI ID = 5.1>


  
 <EMI ID = 6.1>

  
 <EMI ID = 7.1>

  
 <EMI ID = 8.1>

  
 <EMI ID = 9.1>

  
 <EMI ID = 10.1>

  
 <EMI ID = 11.1>

  
 <EMI ID = 12.1>

  
 <EMI ID = 13.1>

  
 <EMI ID = 14.1>

  
 <EMI ID = 15.1> <EMI ID = 16.1>

  
formula I, salts which are obtained by the addition of physiologically acceptable acids, for example mineral acids such as hydrogen chloride and bromide, sulfuric acid, phosphoric acid or acids organic, such as oxalic, lactic, tartaric, acetic, salicylic, citric, benzoic, adipic acids.

  
As particularly suitable quinoline derivatives, there may be mentioned 2-phenylquinoline-4-carboxyli- acid.

  
 <EMI ID = 17.1>

  
chloroquine), allyl 2-phenylquinoline-4-carboxylate
(Allyl 2-phenylcinchoninate) and ethyl acid ester

  
 <EMI ID = 18.1>

  
As already pointed out previously, the compositions according to the invention preferably comprise a lithium salt and 'sulfur.

  
Lithium salts were regarded for a long time as being only solvents of uric acid. Current therapy, after having abandoned the use of lithium salts in rheumatology, following its inoperability, is currently looking with interest into their psychotropic action. However, current studies have not yet elucidated the mechanism of these psychotropic effects. Lithium also modifies the ionic balance at the level of the distal tubes,

  
by increasing diuresis with potassium sparing. Used alone, it is practically ineffective in antirheumatic therapy. The lithium salts which are preferably used are lithium benzoate, citrate, carbonate, acetylsalicylate, bromide, iodide, chloride, salicylate and mandelate.

  
Since ancient times, hot water baths, loaded with sulfur, have been used for the relief of rheumatic ailments; the sick bathe in

  
these hot waters and drink it. This primitive thermal therapy is still used today apart from other medications (for example: Zarka-Main, Jordan). However, these thermal baths have gradually given way to hydrotherapy and elaborate chemotherapy. Sulfur alone turns out to be very inactive, however. The sulfur can be used in any form, for example in the form of sublimated sulfur, washed sublimated sulfur or precipitated sulfur.

  
The lithium salt and sulfur are in fact two correctives which make it possible to very strongly reduce the possible undesirable side effects from the corticosteroid-quinoline derivative association, which could appear at high doses of active ingredients, until their total annihilation. for an optimal dosage.

  
According to the invention, the corticosteroid-derived mixture of quinoline, preferably in combination with sulfur and a lithium salt, is preferably used in a unit dose form suitable for oral administration. In general, the anti-inflammatory compositions of the present invention are in the form of tablets, capsules, tablets, bare or coated with one or more layers, cachets, capsules or dragees with or without coating. enteric, or packaged powders and may include conventional pharmaceutical excipients. These unit dose forms each make it possible to administer a predetermined quantity of active substances so that the administration of the daily dose of these substances can be carried out in a very simple manner.

  
For this purpose, each unit dose preferably contains - <EMI ID = 19.1>

  
active constituent (cortieosteroid mixture plus quinoline derivative), the weight dose of quinoline derivative being 10 to 40 times higher, preferably 15 to 20 times higher, than the weight dose of corticosteroid.

  
Each unit dose also preferably contains 50 to 150 mg, and more preferably 80 to 120 mg of lithium salt, as well as 50 to 150 mg, and more preferably. sow 80 to 120 mg of sulfur.

  
The dosage is on average 1 to 3 unit doses per day.

  
As excipients, use can be made of generally known excipients, in particular magnesium stearate,

  
lactose, powdered sugar, starch,

  
glucose, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone calcium alginate, sodium lauryl sulfate, polyethylene

  
 <EMI ID = 20.1>

  
cic, stearic acid, sorbic acid, talc, methylcellulose of alcohols, glycerol, sorbitol syrup, hard fats, vegetable oils, waxes, petrolatum, gelatin, gum arabic , etc ... The preparations may, in:. in addition, contain sweeteners, colorings, flavorings, etc. appropriate.

  
Optionally, to improve the effect of

  
the active substance and thus limit its dosage, combine it, in the form of capsules, with delayed-action excipients so as to regulate and prolong its action on the human body, such as for example cellulose acetate phthalate,

  
glyceryl stearates, ion exchange resins.

  
For the preparation of the pharmaceutical compositions of the invention, one proceeds to the simple mixing of the active substances with the excipients, all the products used being in the form of finely divided dry powder. The procedure is generally as follows: the corticosteroid and the sulfur are mixed, the lithium salt and the quinoline derivative are added thereto, the mixture is homogenized and the mixture is then given a form suitable for its oral administration according to conventional methods.

  
A number of non-limiting examples of the preparation of pharmaceutical compositions according to the invention are given below.

Example 1 (stamps)

  

 <EMI ID = 21.1>

Filling weight 710 mg

  
The dried powders are mixed thoroughly, then used to fill unleavened cachets. Example 2 (tablets)
 <EMI ID = 22.1>
 
 <EMI ID = 23.1>
 <EMI ID = 24.1>

  
After mixing the various components, the tablets are pressed to the approximate size and hardness desired.

Example 3 (capsules)

  

 <EMI ID = 25.1>


  
Filling weight: 635 mg The dried powders are mixed-thoroughly and then used to fill hard gelatin capsules.

  
As has already been indicated previously, the compositions of the invention have an anti-inflammatory activity.

  
particularly marked and durable, appreciably superior to that of the compounds known hitherto, in particular

  
of the compounds which constitute them taken in isolation.

  
Some clinical results are summarized below.

  
obtained in human medicine with the compositions of the present invention.

  
Mr. B, 46 years old, suffers from rheumatism

  
f articular for over 18 years. His work as a cultivator is seriously compromised. He undergoes, over a period of more than <EMI ID = 26.1> five years, without effective result, treatment with prednisolone, in combination with other anti-inflammatory substances (salicylates derivatives, movirene). This treatment causes anorexia followed by general weakness and incapacity for work. After absorption for 15 consecutive days of tablets prepared according to Formulation Example 1, at the rate of three doses per day, the pains which had never given way to other therapies disappear and never reappear. After three weeks, the limbs regained their mobility, normal appetite reappeared, the metabolism regained its equilibrium and the patient resumed normal life and activity.

  
 <EMI ID = 27.1>

  
weeks, and then reduced to two and then to one pill per day. The patient's satisfactory condition has been maintained ever since, using an average of one pill per day (sometimes two, sometimes none).

  
Many other patients with rheumatic diseases for more than 10 years have been treated with the new medication of the invention, obtaining absolutely surprising results, sometimes even from the first day of treatment, patients who had previously been treated in vain. by the various therapies in progress.

  
Despite their high activity, the compositions according to the invention are very little toxic, they have an extremely high therapeutic coefficient and are very well tolerated. When the composition is administered at a rate of 1 to 3 unit doses per day, side effects of the active constituents taken in isolation are generally not observed, which would be largely attributable to the presence of the lithium salt.
(increase in diuresis and ionic action on the Na / K balance). Effective and well tolerated long-term treatments are thus authorized.

  
It will be noted that most of the patients treated with the composition of the invention report a marked improvement in their mental tone, thus demonstrating the psychotropic action of lithium salts. The role of lithium in the composition of the invention can therefore be envisaged according to a double pharmacodynamics; antidepressant action complementary to the anti-inflammatory action of the corticosteroid-quinoline derivative mixture and diuretic action, with potassium sparing (indirect kalitherapy). This double action of lithium, at the level of the nerve centers and at the level of the distal tubes, is manifested by the modification of ionic exchanges through cell membranes.

  
On the other hand, it has been experimentally established that the mixture derived from quinoline-lithium salt-sulfur is ineffective in the absence of the corticosteroid, and that the mixture corticosteroid-lithium salt-sulfur has been shown to be ineffective. as low as that of the corticosteroid

  
taken in isolation.

  
In summary, the tests carried out show

  
that the anti-inflammatory activity of corticosteroids containing the carbon skeleton of 1,4-pregnadiene is considerably increased by the addition of a quinoline derivative as defined above. The new corticosteroid-quinoline derivative combination is characterized above all by a more rapid onset of the anti-inflammatory action, by a significantly higher maximum effect as well as by a more prolonged effect than the sum of the effects of the constituents taken in isolation.

  
It must therefore be concluded that the quinoline derivative provides a synergistic effect with the corticosteroid. The increased effectiveness of corticosteroids allows

  
their use in therapy at reduced doses. This constitutes definite progress, given the high cost of

  
active ingredients and the duration of treatment normally required. On the other hand, as has already been mentioned previously,

  
the tolerance of the new corticosteroid-derivative combination

  
quinoline is exceptionally good compared to

  
that of the compounds taken separately; in particular, very good gastric and hepatic tolerance is observed.

CLAIMS.

  
1.- Anti-inflammatory pharmaceutical composition, characterized in that it comprises, as active constituent, a mixture of at least one corticosteroid containing

  
the carbon skeleton of 1,4-pregnadiene and of at least one quinoline derivative, or one of; its addition salts

  
acid with a physiologically acceptable acid.

Claims

2.- Composition according to claim 1, characterized in that the corticosteroid is chosen from the group formed by prednisolone, prednisone, methyl- <EMI ID = 28.1>

zone, betamethazone, prednylidene, beclomethazone

and their derivatives, in particular their 17- and 21-esters.

1 3. A composition according to claim 2, characterized in that the aforesaid derivatives are chosen from

lone, prednisolone 21-tert-butylacetate, prednisolone 21-diethylaminoacetate, prednisolone disodium 21-phosphate, prednisolone 21-stearoyl glycolate, prednisolone sodium 21succinate, prednisolone 21-m-sulfobenzoate, prednisolone sodium Prednisolone 21-trimethylacetate, prednisolone 17-valerate, prednylidene 21-diethylaminoacetate, betamethazone 21-acetate, betamethazone 17-valerate and beclomethazone 17,21-dipropionate.

4.- Composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the quinoline derivative corresponds to the general formula:

killed or not, amino or substituted amino, R is a hydrogen atom, an alkyl radical or a phenyl group or

5.- Composition according to claim

4, characterized in that in the preceding formula,

or branched and contains from 1 to 5 carbon atoms: when <EMI ID = 35.1>

te a substituted amino group, the substituents are of the alkyl, dialkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl or dialkylaminoalkyl type; when R is an alkyl radical, the latter is linear or branched and comprises 1 to 5 carbon atoms:

carbon,

6.- Composition according to either of claims 4 and 5, characterized in that the quinoline derivative is selected from the group formed by 2phenylquinoline-4-carboxylic acid, 7-chloro-4- ( 4-diethyl-

allyl 2-phenylquinoline-4-carboxylate and 6-methyl-2-phenylquinoline-4-carboxylic acid ethyl ester.

7.- Composition according to any one of revendi.cations 1 to 6, characterized in that it contains

a lithium salt.

8. A composition according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it contains sulfur.

9. A composition according to claim 7, characterized in that the lithium salt is chosen from the group formed by benzoate, citrate, carbonate, acetyl-;

lithium.

10.- Composition according to any one of

presented as a unit dose for oral use.

11. A composition according to claim 10, characterized in that it is presented in the form of a tablet, capsule, tablet, cachet, capsule or dragee with or without enteric coating or powder in sachet.

12. A composition according to claim 10, characterized in that it is presented in the form of a capsule with delayed effect.

13.- Composition according to any one of claims 10 to 12, characterized in that it contains

from 250 mg to 1 g of active ingredient per unit dose.

14. A composition according to claim 13, characterized in that it contains 300 to 650 mg of active component per unit dose.

15.- Composition according to either of claims 13 and 14, characterized in that it contains a dose by weight of 10 to 40 times higher of quinoline derivative than of corticosteroid.

16.- A composition according to claim 15, characterized in that it contains a dose by weight of 15

to 20 times higher quinoline derivative than corticosteroid.

17.- Composition according to any one of claims 10 to 16, characterized in that it contains

from 50 to 150 mg of lithium salt.

18.- A composition according to claim 17, characterized in that it contains from 80 to 120 mg of derivative

lithium.

19.- Composition according to any one of

<EMI ID = 44.1> from 50 to 150 mg of sulfur.

20.- A composition according to claim 19, characterized in that it contains from 80 to 120 mg of sulfur.

21.- Anti-inflammatory pharmaceutical composition, as described above, in particular in the examples given.

22. A process for preparing the pharmaceutical composition according to any one of the claims

1 to 21, characterized in that at least one corticosteroid containing the carbon skeleton of 1,4-pregnadiene is mixed with at least one quinoline derivative in the presence of one or more pharmacologically acceptable excipients and in that one gives for the mixture, a form suitable for its oral administration, such as that of tablets, capsules, tablets, cachets, capsules, dragees, sachets of;

this preparation being between 250 mg and 1 g, preferably between 300 and 650 mg.

23.- Composition according to claim 22, characterized in that sulfur is added beforehand to the corticosteroid and in that a lithium salt is added to the mixture thus obtained, the unit doses of sulfur

and lithium salt each being between 50 and 150 mg, preferably between 80 and 120 mg.

24.- A process for preparing the pharmaceutical composition according to any one of the claims

1 to 21, as described above, in particular in the examples given. 25. A method of using the pharmaceutical composition according to any one of the claims

1 to 21, characterized in that said composition is administered orally at a rate of 1 to 3 daily doses.