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Nouveau dérivé de l'acide [alpha]-naphtoxy-isobutyrique, procédé pour sa préparation et composition thérapeutique le contenant.
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La présente invention est relative à un nouveau dérivé de l'acide [alpha]-naphtoxy-isobutyrique présentant en particulier une action cholérétique, anticholestérolémique et antiathéroscléreuse, à un procédé pour sa préparation et à une composition thérapeutique le contenant.
Le nouveau dérivé de l'invention est l'acide N-( [gamma] -
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naphtoxy-isobutyryl6-aminohexanoique de formule
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cH3 0 - C - CO - NH - (CH2)5 - COOH Cil3 (r)
L'invention comprend aussi les sels thérapeutique- ment administrables de ce dérivé obtenus par réaction avec des bases minérales ou organiques. Parmi ces sels on citera notamment les sels de sodium et de potassium.
L'invention a encore pour objet un procédé de prépa- ration du dérivé de formule I consistant à faire réagir l'acide 6-aminohexanoique avec le chlorure de l'acide [gamma]- naphtoxy-isobutyrique.
La réaction est effectuée avantageusement en solution aqueuse en présence d'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin. On acidifie ensuite la solution pour précipiter le dérivé de formule I.
L'exemple non limitatif suivant illustre le procédé de l'invention.
EXEMPLE. - (a) Préparation de l'acide [gamma]-naphtoxy-isobutyriqes.
Dans un ballon, on fait réagir 20 g d' or--naphtol, 200 g d'acétone, 19,5 g de chloroforme et 40 g de NaOH en pastilles. Après avoir chauffé le mélange au reflux pendant environ quatre heures, on refroidit et on ajoute un égal volume d'eau. On évapore ensuite sous vide jusqu'à élimina- tion de l'acétone qui n'a pas réagi et on acidifie avec de l'acide sulfurique dilué.On obtient ainsi un précipité qu'on filtre et dissout dans une solution de bicarbonate de sodium à 5 %. On réchauffe et on filtre avec du charbon animal.
On acidifie de nouveau et, après une nouvelle filtra- tion, on sèche le produit solide obtenu.
L'acide obtenu peut être recristallisé en présence
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de lignine jusqu'à obtention d'un produit cristallin blanc.
P.F. 127-130 C.
(b) Préparation du chlorure de l'acide [gamma]-naphtoxy- isobutyrique.
On dissout 2,3 g de cet acide dans 50cm3 de benzène anhydre et on ajoute 2 g de chlorure de thionyle.
On chauffe au reflux pendant deux heures. On chasse le solvant par évaporation, on reprend avec du benzène et on évapore encore. Le produit brut ainsi obtenu, qui se présente sous la forme d'une huile verte, est utilisé directement au stade suivant de procédé.
(c) Réaction de condensation avec l'acide 6-aminohe- xanoique.
Au chlorure d'acide brut obtenu sous (b), on ajoute, tout en agitant énergiquement, une solution de 1,2 mole d'acide 6-aminohexanolque dissoute dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium ou de potassium. On continue l'agi- tation pendant une heure et demie à une température de 50-60 C, puis on filtre la solution alcaline sur un filtre plissé, et on l'acidifie avec de l'acide sulfurique à 5 %.
On abandonne à froid tout en agitant pendant encore dix heures, on filtre à nouveau et on rince le produit solide filtré avec de l'eau. On fait cristalliser ensuite le produit à l'aide d'un mélange benzène-lignine. On obtient ainsi
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l'acide N-(cZ -naphtoxy-isobutyryl)-6-aminohexanoîque qui est un produit cristallin blanc soluble dans les solutions de bicarbonate. P.F. 110 C.
Analyse élémentaire : C 69,95 % - H = 7,3 % - N 4,08 %.
Les essais toxicologiques et pharmacologiques effec- tués sur le dérivé de l'invention ont montré que sa toxicité était faible et ont mis en évidence une activité cholérétique, anticholestérolémique et antiathéroscléreuse très puissante et plus favorable que celle des produits similaires déjà connus auparavant en thérapie humaine.
On donnera ci-après, à titre d'exemple, quelques résultats de l'étude pharmacologique et toxicologique effec- tuée.
1 ) - Essais toxicologiaues.
La DL50 de l'acide N-([gamma] -naphtoxy-isobutyryl)-6- aminohexanoique est, par administration intrapéritonéale, de 530 mg/kg chez le rat et de 470 mg/kg chez la souris.
Par administration orale, la DL50 est de 2,8 g/kg chez le rat et de 2,4 g/kg chez la souris.
La faible toxicité du produit a été également démon- trée par les essais de toxicité chronique. Chez le rat, on a
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pu administrer chaque jour pendant trois mois 50 mg/kg du produit sans qu'il apparaisse aucun signe de toxicité.
Les examens du sang, de la glycémie, de l'élimina- tion urinaire, et les tests hépatiques se sont révélés être identiques chez les animaux traités et chez les animaux servant de témoins.
2 ) - Essais pharmacologiques.
(a) Activité cholérétique.
Si on injecte par voie veineuse 25 mg/kg du produit ou si on l'administre à la dose de 75 mg/kg par voie orale, on obtient, aussi bien chez le rat que chez le chien une aug- mentation de la cholérèse qui, comparée à celle provoquée par l'acide déhydrocholique est beaucoup plus puissante et plus prolongée. L'augmentation concerne l'élimination aussi bien des pigments biliaires que du cholestérol.
(b) Activité antistéatosique.
L'administration chez le rat de 25 mg/kg par jour du produit, inhibe la stéatose hépatique et l'hypercholestéro- lémie causée par la diète stéatogène de Handler.
(c) Activité anticholestérolémique.
L'administration par voie intrapéritonéale de 100 mg/ kg ou, par voie orale, de 250 mg/kg du produit, inhibe l'hypercholestérolémie provoquer chez le rat par l'injection intrapéritonéale de 200 mg/kg de Tween.
(d) Activité diurétique.
La diurèse, tout comme la natriurèse, est augmentée chez le rat par l'administration par voie orale du produit.
Les résultats ci-dessus démontrent que le dérivé de l'invention possède des propriétés utiles en thérapie humaine dans le domaine des affections hépatobilisires et athéros- cléreuses.
L'invention a donc encore pour objet une composition thérapeutique contenant de l'acide N-(oC -naphtoxy-isobutyryl) -6-aminohexanolque ou un sel thérapeutiquement acceptable de celui-ci et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
La composition peut être administrée par voie orale, parentérale ou rectale, nous tonne de doses unitaires telles que comprimés, ampoules, suppositoires, eto, ou sous forme de sirop, poudre, granulée solubles etc, dans lesquels le composé actif est associé aux véhiculée et excipients appro- priés à ces formes pharmaceutiques et bien connue des spécialistes.
On donne ci-dessous, à titre non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques de la composition de l'invention;
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(a) Comprimés contenant de 0,025 g à 0,05 g de composé actif avec un excipient pour comprimés ; (b) Ampoules contenant de 0,02 g à 0,04 g de composé actif dans un véhicule pour solution injectable ; (c) Sirop contenant de 0,1 à 0,2 g de composé actif pour 100 cm3 de solution dans un véhicule approprié ; (d) Poudre ou granulés solubles dans l'eau contenant le composé actif avec un excipient convenable ; (e) Suppositoires contenant de 0,02 à 0,05 g de com- posé actif dans un excipient pour suppositoires.
Les doses administrables par vingt-quatre heures varient selon l'application thérapeutique envisagée.
En moyenne, la dose est de 1 ou 2 comprimés deux ou trois fois par jour, ou bien 1 ou 2 ampoules par jour, ou bien 1 ou 2 petites cuillères de sirop ou de poudre ou de granulés deux ou trois fois par jour, ou bien 1 ou 2 supposi- toires par jour.
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New derivative of [alpha] -naphthoxy-isobutyric acid, process for its preparation and therapeutic composition containing it.
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The present invention relates to a new derivative of [alpha] -naphthoxy-isobutyric acid exhibiting in particular choleretic, anti-cholesterolemic and anti-atherosclerotic action, to a process for its preparation and to a therapeutic composition containing it.
The new derivative of the invention is the acid N- ([gamma] -
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naphthoxy-isobutyryl6-aminohexanoic acid of formula
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cH3 0 - C - CO - NH - (CH2) 5 - COOH Cil3 (r)
The invention also comprises the therapeutically administrable salts of this derivative obtained by reaction with inorganic or organic bases. Among these salts, mention will be made in particular of the sodium and potassium salts.
A further subject of the invention is a process for the preparation of the derivative of formula I consisting in reacting 6-aminohexanoic acid with [gamma] -naphthoxy-isobutyric acid chloride.
The reaction is advantageously carried out in aqueous solution in the presence of an alkali metal carbonate or bicarbonate. The solution is then acidified to precipitate the derivative of formula I.
The following non-limiting example illustrates the process of the invention.
EXAMPLE. - (a) Preparation of [gamma] -naphthoxy-isobutyriqes acid.
20 g of or-naphthol, 200 g of acetone, 19.5 g of chloroform and 40 g of NaOH pellets are reacted in a flask. After heating the mixture to reflux for about four hours, cool and add an equal volume of water. The mixture is then evaporated in vacuo until the removal of the unreacted acetone and the mixture is acidified with dilute sulfuric acid to give a precipitate which is filtered and dissolved in a solution of sodium bicarbonate. at 5 %. We warm and filter with animal charcoal.
It is further acidified and, after further filtration, the solid product obtained is dried.
The acid obtained can be recrystallized in the presence
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lignin until a white crystalline product is obtained.
P.F. 127-130 C.
(b) Preparation of [gamma] -naphthoxyisobutyric acid chloride.
2.3 g of this acid are dissolved in 50 cm3 of anhydrous benzene and 2 g of thionyl chloride are added.
The mixture is heated under reflux for two hours. The solvent is evaporated off, taken up in benzene and further evaporated. The crude product thus obtained, which is in the form of a green oil, is used directly in the next stage of the process.
(c) Condensation reaction with 6-aminohexanoic acid.
To the crude acid chloride obtained under (b), there is added, while stirring vigorously, a solution of 1.2 moles of 6-aminohexanol acid dissolved in an aqueous solution of sodium or potassium bicarbonate. Stirring is continued for one and a half hours at a temperature of 50-60 ° C., then the alkaline solution is filtered through a pleated filter, and acidified with 5% sulfuric acid.
Leave cold while stirring for a further ten hours, filter again and the filtered solid product is rinsed with water. The product is then crystallized using a benzene-lignin mixture. We thus obtain
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N- (cZ -naphthoxy-isobutyryl) -6-aminohexanoic acid which is a white crystalline product soluble in bicarbonate solutions. P.F. 110 C.
Elemental analysis: C 69.95% - H = 7.3% - N 4.08%.
The toxicological and pharmacological tests carried out on the derivative of the invention have shown that its toxicity was low and have demonstrated a choleretic, anti-cholesterolemic and anti-atherosclerotic activity which is very potent and more favorable than that of similar products already known previously in human therapy. .
Some results of the pharmacological and toxicological study carried out will be given below by way of example.
1) - Toxicological tests.
The LD50 of N - ([gamma] -naphthoxy-isobutyryl) -6-aminohexanoic acid is, by intraperitoneal administration, 530 mg / kg in rats and 470 mg / kg in mice.
By oral administration, the LD50 is 2.8 g / kg in rats and 2.4 g / kg in mice.
The low toxicity of the product was also demonstrated by chronic toxicity tests. In rats, we have
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administered 50 mg / kg of the product every day for three months without showing any sign of toxicity.
Blood, blood glucose, urine excretion, and liver tests were found to be identical in the treated animals and in the control animals.
2) - Pharmacological tests.
(a) Choleretic activity.
If 25 mg / kg of the product is injected intravenously or if it is administered at a dose of 75 mg / kg orally, an increase in choleresis is obtained, both in rats and in dogs. , compared to that caused by dehydrocholic acid is much more potent and more prolonged. The increase concerns the elimination of both bile pigments and cholesterol.
(b) Antisteatotic activity.
Administration in rats of 25 mg / kg per day of the product inhibits hepatic steatosis and hypercholesterolemia caused by Handler's steatogenic diet.
(c) Anticholesterolemic activity.
The intraperitoneal administration of 100 mg / kg or, by the oral route, of 250 mg / kg of the product, inhibits the hypercholesterolemia caused in rats by the intraperitoneal injection of 200 mg / kg of Tween.
(d) Diuretic activity.
The diuresis, like the natriuresis, is increased in the rat by the oral administration of the product.
The above results demonstrate that the derivative of the invention possesses properties which are useful in human therapy in the field of hepatobiliary and atherosclerotic disorders.
A subject of the invention is therefore also a therapeutic composition containing N- (oC -naphthoxy-isobutyryl) -6-aminohexanol acid or a therapeutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable vehicle.
The composition can be administered orally, parenterally or rectally, we have tons of unit doses such as tablets, ampoules, suppositories, eto, or in the form of soluble syrup, powder, granule, etc., in which the active compound is associated with the vehicles and excipients suitable for these pharmaceutical forms and well known to specialists.
Some pharmaceutical formulations of the composition of the invention are given below, without limitation;
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(a) Tablets containing from 0.025 g to 0.05 g of active compound with a tablet carrier; (b) Ampoules containing 0.02 g to 0.04 g of active compound in vehicle for solution for injection; (c) Syrup containing 0.1 to 0.2 g of active compound per 100 cm3 of solution in a suitable vehicle; (d) Water soluble powder or granules containing the active compound with a suitable excipient; (e) Suppositories containing 0.02 to 0.05 g of active compound in a suppository base.
The doses which can be administered per twenty-four hours vary according to the intended therapeutic application.
On average, the dose is 1 or 2 tablets two or three times a day, or one or two ampoules per day, or one or two teaspoons of syrup or powder or granules two or three times a day, or well 1 or 2 suppositories per day.