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"Procédé de fabrication de phtalazines substituées"
La présente invention concerne un procédé de fabrication de phtalazines substituées de formule générale :
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, di-(alkyl inférieur)amino-(alcoxy inférieur), phényle, phényl-(alkyle inférieur),
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P3Yl-(kYle inférieur), carbo-(alcoxy inf4Tiouf)- ( alkyle inférieur), oarboxy- (alksle inf érieur), carbo-hy&mzino- (a1.1qle inférieur), oa.rbat4yl- ( elkyl e inférieur), anilino, alcoxy i.irie uh- ( alll 9 Inférieur),, phénoxy, y d.'t'07alcoxy inférieur, (alcoxy 1nfr1eur)- (alooxy inférieur), amlno-(alkyle inférieur), ou amine tertiaire ;
Ri repréeente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ph6nyle, ou phl-(a1.qle inférieur) ; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou oarbo-(alkyle inférieur) ; et la partie benzénique du noyau de phtalazine et/ou le groupe phényle des substituante R et/cu R:1., lors- qu'un groupe phényle y est prisent, peuvent être non aubetitués ou substituée par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieur, alooxy inférieur, nitro, halogène, amine, di-
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(a1Jryl inférieur)-amdno, ou oarboxy.
Lee composés de la présente invention possèdent une aution pharmaoologique importante comme agents antipyréti-
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ques, anti-inflammatoiree, hypotensifs, broncho-dilatateure et stimulants de la respiration comme déterminé par des prooessus d'essai pharmacologiques reconnus et acceptés.
Ces composée sont fabriqués de la façon suivante :
Lorsque le substituant R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phényle, phényl-
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(811±118 inférieur), pyricyl- ( gllle inférieur), oarbo- (alooxy infénear)-(elkyle Inférieur), oarbamyl-(91'kyle Inférieur), anilino, (alooxy 1n:1"rieur)-(alqle inférieur) ou aMmo-(slkyle inférieur), le procédé utilisé est le sui- vent :
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dans lesquelles X représente un atome d'halogène, et R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inféri-
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e ur, emino- ( allyl e inférieur), (alcoxy 1Atérieur)- (al1Qrle inférieur), phényle, Phén3rl- ( elle inférieur), pyridyl- (alkyle inférieur), carbo-(alooxy inférieur)-(alq1e innérieur), carbamyl-(alkyle inférieur) ou aniline ;
Ri représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phényle ou phdnyl-(alkyle inférieur) ; et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
On chauffe au reflux l'halogénophtalazine de formu- le II utilisée comme matière de départ avec l'hydroxylamine ou une hydroxylamine substituée de formule III en présence d'un solvant inerte non réactif, comme le méthanol, l'éthanol, eto. On récupère le produit de formule IV à partir du mélange réactionnel par des techniques classiques d'isole- ment et de cristallisation.
On prépare facilement les matières de départ de
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formule II, comme décrit par A. Le1ck, Ber. : j918 (1905) et J. Druey et autres, Hel v. Chem. Acta. 34:1995-210 (1951), Lorsque ta substituant R cor.:t1.".'t uu a%o d'OxygèM
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par l'intermédiaire duquel il est fixé sur le noyau de phtalazine, par exemple un radical alcoxy inférieur, di- (alkyl inféreur)-amino-(alcoxy inférieur) ou un do ses radicaux équivalents (base organique cyclique saturéeà- (alcoxy inférieur), phénoxy, hydroxy-(alcoxy inférieur) ou alcoxy-(alcoxy inférieur), la préparation est la suivante
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où. X représente un atome d'halogène ;
R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle Inférieur, phényle et phényl-(alkyle inférieur) ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; et R représente un radical alcoxy inférieur, di-(alkyl inférieur) amino-
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(alcoxy inférieur) phénoxy, hydroxy-(alooxy inférieur) ou (alooxy inférieur)-(alcoxy inférieur)?
On chauffe au reflux la dihalogénophtalazine de formule V utilisée comme matière de départ avec un alcoolate de sodium approprié ou le phénolate de sodium de formule VI pour obtenir la phtalazine de formule VII que l'on peut, si on le désire, récupérer et purifier par des techniques classiques d'isolement et de cristallisation, oa on peut l'utiliser dans le stade suivant de la réaction sans autre purification.
Des intermédiaires particuliers comme la 1,4diméthoxyphtalazine et la 1,4-diphénoxyphtalazine, ainsi qu'une description de leur préparation, sont décrits par Blvidge et Redman, dans "J. Chem. Soc. " 1710 (1965). On ohauffe ensuite au reflux l'intermédiaire di-R-substitué avec l'hydroxylamine ou une hydroxylamine substituée de formule III en présence d'un solvant non réactif inerte, comme le méthanol, l'éthanol, etc., pour obtenir un produit de formule IV dans laquelle R, comme défini plus haut, représente, suivant cette succession de réactions, un substituant contenant un atome d'oxygène pax l'intermédiaire duquel il est relié au noyau de phtalazine.
On récupère le produit à partir du mélange réactionnel par des techniques classiques d'isolement et de purification.
On prépare facilement les matières de départ de formule V comme décrit par Hirsoh et Orphanos, Can. J.
Chem. 43:2708-10 (1965).
Lorsque le substituant R contient un atome d'azote tertiaire par l'intermédiaire duquel il est fixé sur le noyau phtalazine, la préparation est la suivante
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où. R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-(alkyle inférieur) ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; et R est un substituant contenant un atome d'azote tertiaire par l'intermédiaire duquel il est relié au noyau de
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phtalazine, R représentant -NR'R", où R' et R" représentent des radicaux alkyle inférieur réunis par un pont méthylène ou un hétéro-atome d'azote ou d'oxygène et leurs dérivés substituée par un groupe alkyle inférieur.. comme un groupe pyrrolidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, N-méthyl- pipérazine, etc.
On prépare la 1,4-diphénoxyphtalazine de formule VIII utilisée comme matière de départ, comme décrit dans le premier stade de la préparation des phtalazines substituées auxquelles le substituant est relié par un atome d'oxygène.
Pour effectuer la succession de réactions, on transforme la 1,4-diphénoxyphtalazine utilisée comme matière de départ en 1,4-di-NR-R"-phtalazine intermédiaire de formule X en la traitant à la température de reflux avec une base organique appropriée de formule IX, la base servant également de sol- vent pour la réaction. Cette transformation est également , décrite dans l'ouvrage de Elvidge et Re dman auquel on s'est référé ci-dessus.
On chauffe ensuite au reflux la 1,4-di- NR-R'Lphtalazine intermédiaire avec l'hydroxylamine ou une hydroxylamine substituée de formule III en présence d'un solvant non réactif inerte, comme le méthanol, l' éthanol, eto., pour obtenir un produit de formule IV, dans laquelle R, comme défini plue haut, représente, suivant cette suc- cession de réactions, un substituant contenant un atome d'azote tertiaire par l'intermédiaire duquel il est relié au noyau de phtalazins, On réoupère le produit à partir du mélange réactionnel par des techniques classiques d'isole- ment et de purification.
Certaine composés de la présente invention de for- mule IV préparés comme décrit ci-dessus sont à leur tour
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tranformés en d'autres composée de la présente invention par les processus suivants : a) On prépare les compo és de formée I, dans laquelle R représente un groupe carboxy-(alkyle inférieur), par hydrolyse, avec un acide minéral dilué, de composés de formule IV dans lesquels R représente un groupe carbo- (alcoxy inférieur)-(alkyle inférieur).
b) Un prépare les composés de formule I dans lesquels R représente un groupe carbo-hydrazino-(alkyle inférieur) par traitement des composés de formule IV, dans laquelle R représente un groupe carbo-(alooxy inférieur)- (alkyle inférieur) , avec l' hydrate d' hydrazine. c) On prépare des composés de formule I dans lequelle R2 représente un groupe carbo-(alkyle inférieur) en estérifiant des composés de formule IV, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par traitement par un anhydride (alkyl inférieur)-carboxylique.
On peut transformer, si on le désire, les composés préparés par les procédés de la présente invention comme décrit ci-dessus, en leurs sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'ammonium quaternaire par des processus classiques. Des sels d'addition d'acides typiques sont les chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, acétate, propionate, citrate, tartrate, maléate, malate, etc. Des sels d'ammonium quaternaire typiques sont les dérivés formés avec les halogénures d'alkyle, comme l'iodure de métle, le bromure de n-hexyle, eto.
Lee composés préparés par le procédé de la présente invention, dans lesquels R1 représente un atome d' hydrogène
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et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle
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inférieur ou oarbo-(alkyle inférieur), peuvent exister soue leur forme hydroxylimino tautomère t
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les exemples suivants sont donnés à titre illustra- tif de la première suite de réactions :
Exemple 1
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1-MMROXYLAMINOPHTALAZINE
On traite une solution de 16,4 g de l-chlorophtala- zine dans 600 ml de méthanol avec 40 g d'acétate de sodium anhydre et 23 g de chlorhydrate d'hydroxylamine.
Après avoir agité le mélange pendant six jours à la température amibante, on enlève par filtration le matière minérale présente et on maintient la solution à 0 C. On recueille le produit sous forme d'aiguilles jaunes que l'on recristallise dans le méthanol pour obtenir 6,9 g (43 %) d'aiguilles, ayant un point de fusion de 188 -190 C.
Analyse : Calculé pour C8H7N3O:
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C, 596 9 H, 4t4 % ; Nf 26,1 % Trouvé : C, 59,4 % ; H, 4, 3 % ; N, 26,4 %.
D'une façon analogue, on prépare les composés sup- plémentaires suivants
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la l.h,ydror.amino-4-néth,Ylrhtalazine, point de fusion de 22 -228 C la 1-hydroxvlamino-4-6thylphtalazinep point de fusion de 2040-20700
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la 1-hyàraxylami+-4-mpmpylphtelezine, point de fusion de 220 -224 C la 1-hydroxylamino-4.-isopropylphtalazine, point de fusion
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de 193 -195 C
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la 1-hydroxyiamioe-4-n-butylphtalazine, point de fusion de
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189 -191 C
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la 1-hydroxylaainc--phénylphtalazine, point de fusion de 251 -253 C la 1-hydrol amino-- ( riitrophnyl ) phtal azine, point de fuaion de 237 -239 C la 1-hyàmxylamino-4-benzylphtalazine, point de fusion de 235(1-236 0 la 1-hydroxylamino-4-(p-méthoxybenzyl)
phtalaziney point de
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fusion de 211 -213 C
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la 1-hydroxylaotùino-4-(p-nitrobenzyl)phtalazine, point de fusion de 235 -236 C la 1-hydroxylanino-4-(4-pyndylméthyl)phtalazine, point de fusion de 2l5 -2l8 C 16% 1-r.ydrolamin4-4- ( 2-pyridylméthyl ) ph+.alazine, point de fusion de 2050-207 C la 1-hydroxylamino-4-anilinophtalazinet point de fusion de
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195 -197 C
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la 1-hydrox,ylaa.no-4-(p-chloroanilino)phtalazinei ayant un
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point de fusion de 190 -194 C
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l'acétate de mdthyl-.l-hydroxylamino-4-phtalazine, point de
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fusion de 230 -234 C
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la i-hydroxylaminoE4-phtalazineacétamide, point de fusion
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de 262 -263 C (décomposition)
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la I-N-t thylhydroxylamino-4-méthylphtalazine,
point de fusion de 188 -191'C
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la l-méthoxyamino-4-méthylphtalazine, point de fusion de
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1900-2100C (décomposition) / la r 1-hydroxylemino-4-sec.-butylphtalazinep point de fusion de 180 -183 C
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la 1-hà.droxylamino-4-isobutylphtelazine, point de fusion de 205 -215 C (décomposition) la 1-méthoxyamino-4-n-propylpt-talazine, point de fusion de 94-95 C la 1-hydroxylaaino-4-méthoxyméthylphtalazine, ayant un point de fusion de 2680-2720C la l-hydroxylanino-4-(2-diéthylaniinoëthyl)phtalaziney ayant un point de fusion de 162 -163 C la 1-hydroxylamino-4--(2-diméthylaminoéthyl)phtalazine, ayant un point de fusion de 1610-1620C le monochlorhydrate de 1-hydrolem.ino-ç.- ( 2-I-morpholino- 6thy? )phtalazine monohydraté,
point de fusion de 260 - 261 C le monochlorhydrate de 1-hydroxylemino-4-(2-N-pip6ridino- éthyl)phtalazine, point de fusion de 260 -263 C
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif des hydroxylaminophtalazines substituées dans lesquelles le substituant en position 4 contient un atome d'oxygè- ne par l'intermédiaire duquel il est fixé sur le noyau de phtalazine.
Exemple
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1-HYDRaXYMINQ.-4-ETHO%YPHT,LAZII a) 1-,4.-.diéthoxyphtelazJne s On ajoute par portions 1.100 g de 194-dichlorophtelazine en l'espace de 30 minute à une solution refroidie de 4, 5 litres d' éthy1ate de sodium. Ou chauffe ensuite le mélange réaotionnel au reflux
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pendant 1 heure, puis on le traite par la "Dicalite" et le filtre. Le produit cristallise lors du refroidissement et on le recueille et le lave.
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b) 1-hydrol3mino-4-éthhtalazine s On chauffe au reflux,, en agitant pendant 6 heures, un mélange de 1.000 g de 1, °-diéthorphtalazine préparée comme décrit dans le stade (a), 1. 880 g d'acétate de sodium anhydre et 956 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 7,0 litres de méthanol.
On refroidit le mélange réactionnel et on sépare le produit par filtration, le lave et le sèche pour obtenir 911,7 g (97 %) d'aiguilles jaunes, ayant un point de fusion de 201 -204 C (décomposition).
Analyse :
Calculé pour C10H11N3O2 :
C, 58,5 ; H, 5,4 ; N, 20,5
Trouvé : C, 58,5 ; H, 5,4 ; N, 20,5.
D'une façon analogue, on prépare également les autres composés suivants :
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la 1-hydro xyl amino-4-mé tYm yphtal az ine , point de fusion (chlorhydrate) de 128 -130 C la 1-métboxyamino-4-éthoxyphtalaziney point de fusion de '; po-72 C 1 s 1-hydrolamino--4-diméthylaminoéthoyphtalazine, point de fusion de 230 -233 C la i-méthoxyamino-4-dj.méthylaminoéthoxyphtalazme, point de fusion de 93 -94 C la l-hydroxylamino-4-diéthylaminoéthoxyphtalazine, point de fusion de 90 -91 C la 1-hydro7ylami.no-4-(2-=PiPérirllrtoéthCylni::
qlazine, point de fusion de 119 C
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la 1-hydrcrlamino-4-(2-1.-morpholinoétho,y)Phtalazin.e, point de fusion de 1510C la 1-hydrorlamino..- ( 2-h,ydroétho) Phtalazit, point de fusion de 212 - 222 C la 1-méthox,yaino-.q.-(-hydroéthoy)phtalazine, point de fusion de 99 -101 0 la 1-hydroxylamino-4.(2-méthoxyéthoxy)phtalazîne, point de fusion de 182 -185 C la 1-1droxylamino-.-phryoyphtalazine, point de fusion de 196 -200 C.
Les exemples suivants sont donnée à titre illustra-
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tif des hydroxylam1nophtalazines substituées dans lesquel- les le substituant en position 4 contient un atome d'azots tertiaire par 1 t intermédiaire duquel il est fixé sur le noyau de phtalazine.
Exemple 3
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l-HYDROXÏLAMiyo-4-N-MOHPHOLINOPHTALAZINE a) 1,4-dirh(')noxyphtalazine On fait réagir 58, 3 g de phénate de sodium préparé par addition de phénol à une uolution de sodium dans un alcool et en évaporant jusqu'à.
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siccité, avec 50 g de 14-dichlorophtalazine dans 1.000 ml de toluène, en chauffant au reflux pendant 16 heures. Après évapo ration du solvant, on lave le solide obtenu avec de l'eau chaude, puis on le cristallise dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 34, 5 g (49 %) d'aiguilles incolores, ayant un point de fusion de 220 -222 C.
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b) 1- d! rpholinophtalazins : On chauffe au reflux pendant 16 heure ? une solution de 25 g de 1,4diphénoxyphtalazine, préparée comme décrit dans le stade ( a) , dans la morpholine.
On évapore ensuite l'excès de
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morpholine sous pression réduite et oh lave le résidu avec de l'eau chaude. On recristallise ensuite cette solution
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dans la dim6thylformamide pour obtenir 12,1 g de petites aiguilles ayant un point de fusion de 2050-2070C. c) 1-hydroxylamino-4-morpholinolphtalazine On traite une solution de 20 g de 1,Fdimorpholinophtalazine dans 150 ml de méthancl avec 13,9 g de chlorhydrate d'hy- droxylamine et 27,3 g d'acétate de sodium, et on chauffe au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement, on enlève le méthanol par distillation sous vide et on secoue le résidu avec 250 ml d'eau chaude.
Après filtration et lavage avec de l'eau et du méthanol, on recristallise le produit brut posant 14,8 g (90,2 %) dans une solution aqueuse de diméthylformamide pour obtenir 12,1 g d'aiguilles jaune pale ayant un point de fusion de 210 -230 C (décomposi- tion).
Analyse :
Calculé pour C12H14N4O2
C, 58,5 ; N, 5,7 N, 22,75
Trouvé C, 58,6; N, 5,6 ; N, 22,6.
D'une façon analogue, on réalise également l'exemple sup- plémentaire suivsnt :
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la 1-hydrolsnino--4-1- (I-mtYylpipérazine ) phtalasine, point de fusion de 215-217 C.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustra-
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tif des hydroxylaminophtalazines substituées préparées par transformation d'autres hydroxy1aminophtalazines substi- tuées.
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Exemple 4
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ACIDE 1-H3CDR0 - NO--4-PHTAIZIIlICETIQ On chauffe au reflux pe ndant 1 heure, 12, 0 g d'acétate de méthyl-1-hydroxylamino-4-phtalazine, formée comme décrit dans l'exemple 1, dans 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N. On refroidit le produit,, le filtre et le neutralise avec précaution jusque un pH de 6, 0 avec une solution de bicarbonate de sodium.
On recueille l'acide précipité, le lave à l'eau, au méthanol et à l' éther, et le sèche à 100 C pour obtenir 10,9 g d'un solide, ayant un point de fusion de 218 -222 C (décomposition).
Analyse ...
Calculé pour C10H9N3O3.H2O
C, 50,6 %; H, 4,7 % ; N, 17,7
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Trouvé s C, 50 r 5 9 H, 4,7 % ; N, 17,7 96.
Exemiple 1-HYDROXSCIMI1-4-PHTIZINEIICETHYDRZIDE On chauffe en agitant 17 5 g d' acétate de méthyll-hydroxylamino-4-phtalazine, préparé comme décrit demi l'exemple 1, dans 280 ml de dioxanne avec 25 g d'hydrate d'hydrazine pendant 3 he ure s à 80 -85 C. Après l'avoir laissé reposer pendant 4 jours à la température ambiante, on recueille le produit, on le lave à l'eau, au méthanol et à l' éther, puis on le sèche pour obtenir 17,3 g d'une matière solide, ayant un point de fusion de 254 -257 C (décomposition).
Analyse
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Calculé pour OoBn NS02 1 J0,0 Ci 51,5 % ; H, 4,75 % ; 19 30,0% Trouvé s C, 51 r 5 9 H, 4, 6 % ; N, 3OpO 9.
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Exemple 6
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0- CET'Y-N 'ME 1-PHT NYL H1R0 ZE On secoue à la température ambiante pendant deux -
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heures une suspension de 10 g de la 1-hydroxylamino-4. méthylphtalazine préparée suivant l'exemple 2, dans 50 ml d'anhydride acétique. On refroidit le produit dans la gla- ce, le recueille, le lave à l'eau, et le recristallie dans 200 ml d'alcool pour obtenir 10, 2 g de produit ayant un point de fusion de 179 -182 C.
Analyse 1
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Calculé pour CllFiN302 N302 19,4 C, 6 0, 8 ; H, 5,19 % ; N, z Trouvé : C, 60,5 % ; H, 4,9 % N, 19,6 %.
En suivant le processus de l'exemple 6, on prépare
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la o-actyl-(4-carbomâthothyl-l-phtalaz1nyl)-bydroxy- lamine ayant un point de fusion de 115 -117 C.
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"Process for the manufacture of substituted phthalazines"
The present invention relates to a process for the manufacture of substituted phthalazines of general formula:
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in which R represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical, lower alkoxy, di- (lower alkyl) amino- (lower alkoxy), phenyl, phenyl- (lower alkyl),
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P3Yl- (lower kYl), carbo- (inf4Tiouf alkoxy) - (lower alkyl), oarboxy- (lower alksle), carbo-hy & mzino- (lower a1.1qle), oa.rbat4yl- (lower elkyl), anilino, uh- (Lower all19) alkoxy, phenoxy, y d 'o7 lower alkoxy, (lower alkoxy) - (lower alooxy), amino- (lower alkyl), or tertiary amine;
R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, phenyl, or phl- (lower al1) radical; R2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl or oarbo- (lower alkyl) radical; and the benzene part of the phthalazine ring and / or the phenyl group of the substituents R and / cu R: 1., when a phenyl group is present therein, may be unsubstituted or substituted by one or more lower alkyl radicals, lower alooxy, nitro, halogen, amine, di-
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(lower a1Jryl) -amdno, or oarboxy.
The compounds of the present invention possess important pharmacological aution as antipyretic agents.
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c, anti-inflammatory, hypotensive, bronchodilator and respiration stimulants as determined by recognized and accepted pharmacological test procedures.
These compounds are manufactured as follows:
When the substituent R represents a hydrogen atom, a lower alkyl, phenyl or phenyl radical
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(Lower 811 ± 118), pyricyl- (lower glll), oarbo- (alooxy infénear) - (lower elkyle), oarbamyl- (lower 91′kyle), anilino, (alooxy 1n: 1 "laughing) - (lower alqle) or aMmo- (lower slkyle), the process used is as follows:
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in which X represents a halogen atom, and R represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical
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ur, emino- (lower allyl), (lower alkoxy) - (lower al1Qrle), phenyl, Phen3rl- (lower allyl), pyridyl- (lower alkyl), carbo- (lower alooxy) - (lower alooxy), carbamyl - (lower alkyl) or aniline;
R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, phenyl or phdnyl- (lower alkyl) radical; and R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical.
The halophthalazine of Formula II used as a starting material is refluxed with the hydroxylamine or a substituted hydroxylamine of Formula III in the presence of an inert, non-reactive solvent, such as methanol, ethanol, eto. The product of formula IV is recovered from the reaction mixture by conventional isolation and crystallization techniques.
The starting materials of
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formula II, as described by A. Le1ck, Ber. : j918 (1905) and J. Druey et al., Hel v. Chem. Acta. 34: 1995-210 (1951), When ta substituent R cor.:t1.".'t uu a% o of OxygèM
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through which it is attached to the phthalazine ring, for example a lower alkoxy radical, di- (lower alkyl) -amino- (lower alkoxy) or an equivalent of its radicals (cyclic organic base saturated at- (lower alkoxy) , phenoxy, hydroxy- (lower alkoxy) or alkoxy- (lower alkoxy), the preparation is as follows
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or. X represents a halogen atom;
R1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical, phenyl and phenyl- (lower alkyl); R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical; and R represents a lower alkoxy radical, di- (lower alkyl) amino-
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(lower alkoxy) phenoxy, hydroxy- (lower alooxy) or (lower alooxy) - (lower alkoxy)?
The dihalophthalazine of formula V used as a starting material is refluxed with a suitable sodium alkoxide or sodium phenolate of formula VI to give the phthalazine of formula VII which can, if desired, be recovered and purified by conventional isolation and crystallization techniques, where it can be used in the next stage of the reaction without further purification.
Particular intermediates such as 1,4dimethoxyphthalazine and 1,4-diphenoxyphthalazine, as well as a description of their preparation, are described by Blvidge and Redman, in "J. Chem. Soc." 1710 (1965). The di-R-substituted intermediate is then refluxed with hydroxylamine or a substituted hydroxylamine of formula III in the presence of an inert unreactive solvent, such as methanol, ethanol, etc., to obtain a product of formula IV in which R, as defined above, represents, according to this succession of reactions, a substituent containing an oxygen atom pax through which it is linked to the phthalazine ring.
The product is recovered from the reaction mixture by standard isolation and purification techniques.
The starting materials of formula V are readily prepared as described by Hirsoh and Orphanos, Can. J.
Chem. 43: 2708-10 (1965).
When the substituent R contains a tertiary nitrogen atom through which it is attached to the phthalazine ring, the preparation is as follows
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EMI6.1
or. R1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, phenyl or phenyl- (lower alkyl) radical;
R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical; and R is a substituent containing a tertiary nitrogen atom through which it is connected to the ring of
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phthalazine, R representing -NR'R ", where R 'and R" represent lower alkyl radicals joined by a methylene bridge or a nitrogen or oxygen heteroatom and their derivatives substituted by a lower alkyl group .. such as a pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine, N-methyl-piperazine group, etc.
The 1,4-diphenoxyphthalazine of formula VIII used as a starting material is prepared as described in the first stage of the preparation of substituted phthalazines to which the substituent is connected by an oxygen atom.
In order to carry out the reaction sequence, the 1,4-diphenoxyphthalazine used as starting material is converted into the intermediate 1,4-di-NR-R "-phthalazine of formula X by treating it at reflux temperature with a suitable organic base. of formula IX, the base also serving as a solvent for the reaction This transformation is also described in the work by Elvidge and Re dman referred to above.
The 1,4-di-NR-R'Lphthalazine intermediate is then heated to reflux with hydroxylamine or a substituted hydroxylamine of formula III in the presence of an inert, non-reactive solvent, such as methanol, ethanol, eto. to obtain a product of formula IV, in which R, as defined above, represents, according to this succession of reactions, a substituent containing a tertiary nitrogen atom through which it is connected to the phthalazin ring, Reduct the product from the reaction mixture by conventional isolation and purification techniques.
Certain compounds of the present invention of Formula IV prepared as described above are in turn
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transformed into other compounds of the present invention by the following processes: a) The compounds of Form I, in which R represents a carboxy- (lower alkyl) group, are prepared by hydrolysis, with dilute mineral acid, of compounds of formula IV in which R represents a carbo- (lower alkoxy) - (lower alkyl) group.
b) A prepares the compounds of formula I in which R represents a carbo-hydrazino- (lower alkyl) group by treating the compounds of formula IV, in which R represents a carbo- (lower alooxy) - (lower alkyl) group, with hydrazine hydrate. c) Compounds of formula I in which R2 represents a carbo- (lower alkyl) group are prepared by esterifying compounds of formula IV, in which R2 represents a hydrogen atom, by treatment with a (lower alkyl) -carboxylic anhydride .
The compounds prepared by the methods of the present invention as described above can be converted, if desired, into their pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts and their quaternary ammonium salts by conventional procedures. Typical acid addition salts are hydrochloride, hydrobromide, iodide, sulfate, phosphate, acetate, propionate, citrate, tartrate, maleate, malate, etc. Typical quaternary ammonium salts are the derivatives formed with alkyl halides, such as methyl iodide, n-hexyl bromide, eto.
Compounds prepared by the process of the present invention, wherein R1 represents a hydrogen atom.
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and R2 represents a hydrogen atom, an alkyl radical
EMI9.1
lower or oarbo- (lower alkyl), may exist in their tautomeric hydroxylimino form.
EMI9.2
the following examples are given by way of illustration of the first series of reactions:
Example 1
EMI9.3
1-MMROXYLAMINOPHTALAZINE
A solution of 16.4 g of 1-chlorophtalazine in 600 ml of methanol is treated with 40 g of anhydrous sodium acetate and 23 g of hydroxylamine hydrochloride.
After stirring the mixture for six days at amoebic temperature, the mineral material present is removed by filtration and the solution is maintained at 0 C. The product is collected in the form of yellow needles which are recrystallized in methanol to obtain 6.9 g (43%) of needles, having a melting point of 188-190 C.
Analysis: Calculated for C8H7N3O:
EMI9.4
C, 5969H, 4t4%; Nf 26.1% Found: C, 59.4%; H, 4.3%; N, 26.4%.
In an analogous manner, the following additional compounds are prepared
EMI9.5
l.h, ydror.amino-4-neth, Ylrhtalazine, mp 22 -228 C 1-hydroxvlamino-4-6thylphthalazinep mp 2040-20700
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EMI10.1
1-hyàraxylami + -4-mpmpylphtelezine, melting point 220 -224 C 1-hydroxylamino-4.-isopropylphthalazine, melting point
EMI10.2
from 193 -195 C
EMI10.3
1-hydroxyiamioe-4-n-butylphthalazine, melting point
EMI10.4
189 -191 C
EMI10.5
1-hydroxylaainc - phenylphthalazine, melting point 251 -253 C 1-hydrol amino-- (riitrophnyl) phthalazine, melting point 237 -239 C 1-hyàmxylamino-4-benzylphthalazine, melting point 235 (1-236 0 1-hydroxylamino-4- (p-methoxybenzyl)
phthalaziney point
EMI10.6
fusion of 211 -213 C
EMI10.7
1-hydroxylaotuino-4- (p-nitrobenzyl) phthalazine, melting point 235-236 C 1-hydroxylanino-4- (4-pyndylmethyl) phthalazine, melting point 215-218 C 16% 1-r. ydrolamin4-4- (2-pyridylmethyl) ph + .alazine, melting point 2050-207 C 1-hydroxylamino-4-anilinophthalazinet melting point
EMI10.8
195 -197 C
EMI10.9
1-hydrox, ylaa.no-4- (p-chloroanilino) phthalazinei having a
EMI10.10
melting point 190 -194 C
EMI10.11
methyl-.l-hydroxylamino-4-phthalazine acetate, point
EMI10.12
fusion of 230 -234 C
EMI10.13
i-hydroxylaminoE4-phthalazineacetamide, melting point
EMI10.14
from 262 -263 C (decomposition)
EMI10.15
I-N-t thylhydroxylamino-4-methylphthalazine,
melting point 188 -191'C
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EMI11.1
l-methoxyamino-4-methylphthalazine, melting point
EMI11.2
1900-2100C (decomposition) / r 1-hydroxylemino-4-sec.-butylphthalazinep melting point 180 -183 C
EMI11.3
1-hydroxylamino-4-isobutylphtelazine, melting point 205 -215 C (decomposition) 1-methoxyamino-4-n-propylpt-talazine, melting point 94-95 C 1-hydroxylaaino-4- methoxymethylphthalazine, having a melting point of 2680-2720C 1-hydroxylanino-4- (2-diethylaniinoethyl) phthalaziney having a melting point of 162 -163 C 1-hydroxylamino-4 - (2-dimethylaminoethyl) phthalazine, having a melting point of 1610-1620C 1-hydrolem.ino-ç.- (2-I-morpholino-6thy?) phthalazine monohydrate monohydrochloride,
melting point 260 - 261 C 1-hydroxylemino-4- (2-N-pip6ridino- ethyl) phthalazine monohydrochloride, melting point 260 -263 C
The following examples are given by way of illustration of substituted hydroxylaminophthalazines in which the substituent at position 4 contains an oxygen atom through which it is attached to the phthalazine ring.
Example
EMI11.4
1-HYDRaXYMINQ.-4-ETHO% YPHT, LAZII a) 1-, 4 .-. DiethoxyphtelazJne s 1.100 g of 194-dichlorophtelazine are added in portions over the course of 30 minutes to a cooled solution of 4.5 liters of sodium ethylate. Or then heat the reaction mixture to reflux
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for 1 hour, then it is treated with "Dicalite" and the filter. The product crystallizes on cooling and is collected and washed.
EMI12.1
b) 1-hydrol3mino-4-eththalazine is heated to reflux, with stirring for 6 hours, a mixture of 1,000 g of 1, ° -diethorphthalazine prepared as described in step (a), 1,880 g of acetate of anhydrous sodium and 956 g of hydroxylamine hydrochloride in 7.0 liters of methanol.
The reaction mixture was cooled and the product separated by filtration, washed and dried to obtain 911.7 g (97%) of yellow needles, having a melting point of 201 -204 C (decomposition).
Analysis:
Calculated for C10H11N3O2:
C, 58.5; H, 5.4; N, 20.5
Found: C, 58.5; H, 5.4; N, 20.5.
In an analogous manner, the following other compounds are also prepared:
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1-hydro xyl amino-4-me tYm yphthalazin, melting point (hydrochloride) of 128-130 C; 1-metboxyamino-4-ethoxyphthalaziney melting point of '; po-72 C 1 s 1-hydrolamino - 4-dimethylaminoethoyphthalazine, melting point 230 -233 C i-methoxyamino-4-dj.methylaminoethoxyphthalazme, melting point 93 -94 C 1-hydroxylamino-4-diethylaminoethoxyphthalazine , melting point 90 -91 C la 1-hydro7ylami.no-4- (2- = PiPerirllrtoethCylni ::
qlazine, melting point 119 C
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EMI13.1
1-hydrcrlamino-4- (2-1.-morpholinoetho, y) Phthalazin.e, melting point 1510C 1-hydrorlamino ..- (2-h, ydroetho) Phthalazit, melting point 212 - 222 C 1-methox, yaino-.q .- (- hydroethoy) phthalazine, melting point 99 -101 0 1-hydroxylamino-4. (2-methoxyethoxy) phthalazin, melting point 182 -185 C la 1- 1droxylamino -.- phryoyphthalazine, mp 196 -200 C.
The following examples are given by way of illustration.
EMI13.2
These include substituted hydroxylamnophthalazines in which the substituent at position 4 contains a tertiary nitrogen atom through which it is attached to the phthalazine ring.
Example 3
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1-HYDROXILAMiyo-4-N-MOHPHOLINOPHTALAZINE a) 1,4-dirh (') noxyphthalazine 58.3 g of sodium phenate prepared by adding phenol to sodium solution in alcohol and evaporating to .
EMI13.4
Dry, with 50 g of 14-dichlorophthalazine in 1000 ml of toluene, heating at reflux for 16 hours. After evaporation of the solvent, the solid obtained is washed with hot water, then it is crystallized from ethyl acetate, to give 34.5 g (49%) of colorless needles, having a point of fusion of 220-222 C.
EMI13.5
b) 1- d! rpholinophthalazins: Is it refluxed for 16 hours? a solution of 25 g of 1,4-diphenoxyphthalazine, prepared as described in step (a), in morpholine.
The excess of
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morpholine under reduced pressure and wash the residue with hot water. This solution is then recrystallized
EMI14.1
in dim6thylformamide to obtain 12.1 g of small needles having a melting point of 2050-2070C. c) 1-hydroxylamino-4-morpholinolphthalazine A solution of 20 g of 1, Fdimorpholinophthalazine in 150 ml of methancl is treated with 13.9 g of hydroxylamine hydrochloride and 27.3 g of sodium acetate, and refluxed for 16 hours. After cooling, the methanol is removed by vacuum distillation and the residue is shaken with 250 ml of hot water.
After filtration and washing with water and methanol, the crude product containing 14.8 g (90.2%) is recrystallized in an aqueous solution of dimethylformamide to obtain 12.1 g of pale yellow needles having a point of 210-230 C fusion (decomposition).
Analysis:
Calculated for C12H14N4O2
C, 58.5; N, 5.7 N, 22.75
Found C, 58.6; N, 5.6; N, 22.6.
In a similar way, we also realize the following additional example:
EMI14.2
1-hydrolsnino - 4-1- (I-mtYylpiperazine) phthalasine, mp 215-217 C.
The following examples are given by way of illustration.
EMI14.3
Among the substituted hydroxylaminophthalazines prepared by processing other substituted hydroxylaminophthalazines.
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Example 4
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1-H3CDR0 - NO - 4-PHTAIZIIlICETIQ ACID 12.0 g of methyl-1-hydroxylamino-4-phthalazine acetate, formed as described in Example 1, are heated under reflux for 1 hour in 100 ml. of a 2N hydrochloric acid solution. The product is cooled, the filter and carefully neutralized to a pH of 6.0 with a sodium bicarbonate solution.
The precipitated acid is collected, washed with water, methanol and ether, and dried at 100 C to obtain 10.9 g of a solid, having a melting point of 218-222 C ( decomposition).
Analysis ...
Calculated for C10H9N3O3.H2O
C, 50.6%; H, 4.7%; N, 17.7
EMI15.2
Found s C, 50 r 5 9H, 4.7%; N, 17.796.
Example 1-HYDROXSCIMI1-4-PHTIZINEIICETHYDRZIDE 17 5 g of methyll-hydroxylamino-4-phthalazine acetate, prepared as described in Example 1, are heated while stirring in 280 ml of dioxane with 25 g of hydrazine hydrate for 3 hours at 80 -85 C. After having left it to stand for 4 days at room temperature, the product is collected, washed with water, methanol and ether, then dried to obtain. Obtain 17.3 g of a solid material, having a melting point of 254 -257 C (decomposition).
Analysis
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Calculated for OoBn NSO2 1 J0.0 Ci 51.5%; H, 4.75%; 19 30.0% Found C, 51 r 59H, 4.6%; N, 3OpO 9.
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Example 6
EMI16.1
0- CET'Y-N 'ME 1-PHT NYL H1R0 ZE Shake at room temperature for two -
EMI16.2
hours a suspension of 10 g of 1-hydroxylamino-4. methylphthalazine prepared according to Example 2, in 50 ml of acetic anhydride. The product was cooled in ice, collected, washed with water, and recrystallized from 200 ml of alcohol to give 10.2 g of product having a melting point of 179-182 C.
Analysis 1
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Calculated for CllFiN302 N302 19.4 C, 60.8; H, 5.19%; N, z Found: C, 60.5%; H, 4.9% N, 19.6%.
Following the process of example 6, we prepare
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o-actyl- (4-carbomathothyl-l-phthalaz1nyl) -bydroxylamine having a melting point of 115 -117 C.