BE664907A

BE664907A -

Info

Publication number: BE664907A
Authority: BE
Priority date: 1964-06-04
Filing date: 1965-06-03
Publication date: 1965-12-31
Also published as: FR1435612A; DE1204663B; CH445474A

Description

  

   <EMI ID=1.1> 

  
mule 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1>  

  

 <EMI ID=4.1> 


  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1> 

  
Le déroulement du procédé peut être représenté par l'équation suivante;

  

 <EMI ID=9.1> 


  
Les isatine-p-oximes employées comme matières de.départ peuvent porter, dans le noyau benzénique, un ou deux substituants. 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
atomes d'halogène, surtout du chlore ou du brome, des groupes alcoyles renfermant, notamment, 1 à 4 atomes de carbone, des groupes alcoxy, en particulier à 1-4 atomes de carbone ou des

  
 <EMI ID=11.1> 

  
ainsi, par exemple, qu'on peut utiliser pour cette réaction l'isatine-oxime, de la nitro-5 isatine-oxime ou de la méthyl-5  <EMI ID=12.1>  par exemple par réaction des isatines correspondantes avec de  1 ' hydroxylamine . 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
tant, par exemple 1 à 4 atomes de carbone, Les groupes alcoyles peuvent aussi former, avec l'atome d'azote auquel ils sont rat-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
la formylpipéridine ou de la formylmorpholine Les formamidochlorures s'obtiennent très facilement par-réaction du formamide choisi avec du phosgène, du chbrure d'oxalyle ou du chlo-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
employer les produits de la réaction des formamides N,N-disubstitués correspondants avec de l'oxychlorure de phosphore, du trichlorure de phosphore , du pentachlorure de phosphore ou du chlorure de sulfuryle, qui réagissent, dans les conditions de la réaction, comme les formamidochlorures.

  
Le procédé est avantageusement mis en oeuvre en présence de solvants organiques inertes, A titre de solvants de ce genre, on citera , par exemple, les hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène, l'éthylbenzène,les hydrocarbures chlorés, comme le chloroforme, le tétrachlorure

  
 <EMI ID=17.1> 

  
tels,que l'éther dibutylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne. : .On peut toutefois aussi effectuer la réaction en présence d'oxy-

  
 <EMI ID=18.1>  

  
On opère à des températures comprises entre 0 et 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
Pour la mise en oeuvre du procédé, on peut ajouter lentement à l'isatine-p-oxime dissoute dans un solvant, le formamidochlorure dissous ou mis en suspension, si possible dans le même solvant, Les deux participants de la réaction peuvent toutefois aussi être amenés dans un ordre inverse, En

  
 <EMI ID=20.1> 

  
d'amidochlorure. On peut toutefois aussi opérer avec un plus 

  
fort excès d'amido-chlorure, par exemple jusqu'à 5 fois la  quantité indiquée ci-dessus. La réaction est terminée lorsque  le dégagement de gaz diminue. On brasse alors avantageusement pendant encore quelque temps, par exemple 3 heures en plus,

  
puis, après refroidissement et éventuellement 'après concentra-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
gation.

  
Les substances obtenues parlée procédé sont utilisées

  
 <EMI ID=22.1> 

  
de produits pharmaceutiques.

  
Les parties indiquées dans les exemples suivants sont en poids. 

EXEMPLE' . - 

  
Dans un mélange de 130 parties de phosgène et de 1000 parties de chloroforme, on fait arriver lentement, avec refroidissement, 73 parties de diméthylformamide. On brasse pendant encore 2 à 3 heures, puis on introduit, à la température ambiante, 162 parties d'isatine-oxime. Il se produit aussitôt un dégagement de gaz, Lorsque celui-ci faiblit, on porte à la température de reflux, Au bout de 2 à 3 heures, la réaction est terminée. Après refroidissement du mélange réactionnel, on

  
 <EMI ID=23.1> 

  
EXEMPLE 2.- 

  
Aune suspension de 128 parties de N,N-diméthylformamidochlorure, dans 1000 parties de toluène on ajoute 208 parties de nitro-5 isatine-p-oxime, et on brasse pendant 6 heures à la température ambiante. La réaction est parachevée par chauffage durant 2 heures à la température de reflux. Après, refroidissement, on peut isoler par simple essorage, 245 par-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
Dans une solution de 128 parties de N,N-diméthylformamidochlorure dans 1000 parties de chloroforme, on intro-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
vitesse telle qu'il ne se produit pas un trop violent dégagement de gaz. On brasse pendant encore 2 heures à 50[deg.]C, on refroidit à 0[deg.]C, puis on isole le produit cristallin par esso-

  
 <EMI ID=26.1>  gaz soit termine. On essore à la trompe le préoipité qui s'est séparé et on sèche pendant peu de temps sous dépression. On  obtient 195 parties de chlorhydrate de N-(cyano-2 méthyl-5)-' <EMI ID=27.1> 

  
A une solution de 130 parties de phosgène dans 1500 parties-de chloroforme, on ajoute lentement 100 parties de N-formylpyrrolidine et on brasse le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. On fait ensuite arriver lentement, pour que le dégagement de gaz ne soit pas trop violent, 160

  
 <EMI ID=28.1> 

  
la température de reflux. Apres refroidissement on obtient, par essorage et recristallisation du produit cristallin dans de l'éthanol, 120 parties de chlorhydrate de N-(o-cyano)-phé-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
avec décomposition,



   <EMI ID = 1.1>

  
mule

  

 <EMI ID = 2.1>


  
 <EMI ID = 3.1>

  

 <EMI ID = 4.1>


  
 <EMI ID = 5.1>

  
 <EMI ID = 6.1>

  

 <EMI ID = 7.1>


  
 <EMI ID = 8.1>

  
The process flow can be represented by the following equation;

  

 <EMI ID = 9.1>


  
The isatin-p-oximes employed as starting materials may have one or two substituents in the benzene ring.

  
 <EMI ID = 10.1>

  
halogen atoms, especially chlorine or bromine, alkyl groups containing, in particular, 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups, in particular containing 1-4 carbon atoms or

  
 <EMI ID = 11.1>

  
thus, for example, that one can use for this reaction isatin-oxime, 5-nitro-isatin-oxime or 5-methyl <EMI ID = 12.1> for example by reaction of the corresponding isatins with 1 ' hydroxylamine.

  
 <EMI ID = 13.1>

  
so much, for example 1 to 4 carbon atoms, The alkyl groups can also form, together with the nitrogen atom to which they are rat-

  
 <EMI ID = 14.1>

  
 <EMI ID = 15.1>

  
formylpiperidine or formylmorpholine Formamidochlorides are very easily obtained by reacting the formamide chosen with phosgene, oxalyl chloride or chlorine.

  
 <EMI ID = 16.1>

  
use the reaction products of the corresponding N, N-disubstituted formamides with phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or sulfuryl chloride, which react, under the conditions of the reaction, like formamidochlorides .

  
The process is advantageously carried out in the presence of inert organic solvents. Solvents of this type include, for example, aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, chlorinated hydrocarbons. , such as chloroform, tetrachloride

  
 <EMI ID = 17.1>

  
such as dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane. The reaction can, however, also be carried out in the presence of oxy-

  
 <EMI ID = 18.1>

  
We operate at temperatures between 0 and

  
 <EMI ID = 19.1>

  
To carry out the process, one can slowly add to the isatin-p-oxime dissolved in a solvent, the formamidochloride dissolved or suspended, if possible in the same solvent. The two participants of the reaction can however also be brought in reverse order, In

  
 <EMI ID = 20.1>

  
of amidochloride. However, we can also operate with a plus

  
strong excess of amido-chloride, for example up to 5 times the amount indicated above. The reaction is terminated when gas evolution decreases. The mixture is then advantageously stirred for a further time, for example 3 more hours,

  
then, after cooling and possibly 'after concentrating

  
 <EMI ID = 21.1>

  
gation.

  
The substances obtained by the process are used

  
 <EMI ID = 22.1>

  
of pharmaceutical products.

  
The parts shown in the following examples are by weight.

EXAMPLE '. -

  
In a mixture of 130 parts of phosgene and 1000 parts of chloroform, 73 parts of dimethylformamide are slowly added with cooling. The mixture is stirred for a further 2 to 3 hours, then 162 parts of isatin-oxime are introduced at room temperature. Gas evolution immediately occurs. When the latter weakens, the mixture is brought to reflux temperature. After 2 to 3 hours, the reaction is terminated. After cooling the reaction mixture,

  
 <EMI ID = 23.1>

  
EXAMPLE 2.-

  
To a suspension of 128 parts of N, N-dimethylformamidochloride, in 1000 parts of toluene, 208 parts of 5-nitro-isatin-p-oxime are added, and the mixture is stirred for 6 hours at room temperature. The reaction is completed by heating for 2 hours at reflux temperature. After cooling, you can isolate by simple spinning, 245 per-

  
 <EMI ID = 24.1>

  
In a solution of 128 parts of N, N-dimethylformamidochloride in 1000 parts of chloroform, one introduces

  
 <EMI ID = 25.1>

  
speed such that too much gas is released. The mixture is stirred for a further 2 hours at 50 [deg.] C, cooled to 0 [deg.] C, then the crystalline product is isolated by esso-

  
 <EMI ID = 26.1> gas is finished. The precipitate which has separated is filtered off with a suction tube and dried for a short time under vacuum. 195 parts of N- (2-cyano-5-methyl) hydrochloride are obtained - '<EMI ID = 27.1>

  
To a solution of 130 parts of phosgene in 1500 parts of chloroform is slowly added 100 parts of N-formylpyrrolidine and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. It is then made to arrive slowly, so that the release of gas is not too violent, 160

  
 <EMI ID = 28.1>

  
reflux temperature. After cooling, 120 parts of N- (o-cyano) -phé hydrochloride are obtained by filtering off and recrystallizing the crystalline product from ethanol.

  
 <EMI ID = 29.1>

  
with decomposition,

Claims

CLAIM.-

Process for the production of N-o-cyanophenyl-N ', N'-dialkoylformamidinium salts of the formula <EMI ID = 30.1> <EMI ID = 31.1>

logene, alkyl, alkoxy or nitro groups, R. and R2 which can form, with the nitrogen atom, the members of a ring, charac- <EMI ID = 32.1>