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BE635889A - - Google Patents

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BE635889A
BE635889A BE635889DA BE635889A BE 635889 A BE635889 A BE 635889A BE 635889D A BE635889D A BE 635889DA BE 635889 A BE635889 A BE 635889A
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ethanol
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  Nouveaux dérivés de phénylaloanolam1ne et procède pour leur préparation, 
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de   phénylalcanolamine   présentant des   propriétés   
 EMI1.2 
 physiologiques intéressantes, répondant à la formule 1 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 dans laquelle Je désigne un radical 2-hexyle, 2-heptyle, 2-ootyle ou a-butyle. 



  On eait que le 3', -dihyrl,rax,yghényl-2-.isopropyL aminoéthanol possède un effet "broncholy tique et d'augmen- tation du rythme cardiaque en soi remarquable et peut être   utilisé     à   la foie comme agent broncholytique et également 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 pour lutter contre .certaines arythmies cardiaques. Ce 
 EMI2.1 
 composé possède également un effet vaso-dilatateur. Lors do son utilisation comme agent bronlyt1que, ses effets sur le rythme cardiaque et sur les vaisseaux sont toutefois indésirables et sont ressentis désagréablement par le malade. 



   Des recherches ont démontré,d'une façon en soi 
 EMI2.2 
 remarquable, que certains dérivés de la 3,5-dihydroxy*' phényléthanolamine portant sur l'azote un radical alcoyle supérieur ramifié,, à savoir le 1-(3195#-dihydroxyphényl). 



  2¯(2'¯hexyl)¯amino¯éthanol-(l), le l-(3',5*'-dihydroxyphényl)- 2-(2'-hepty.a.m.noéthsaol-(J.) et le ,.-(3'r5'.dihydroxy phényl)-2-(21-octyl)wam:Lnoêthanol-(l) ou leurs sels, ,ont également d'excellents agents bronchol1tiqu8s, mais que l'effet d'augmentation du rythme cardiaque et de vaso- dilatation qui se   manifeste   également est, pour des doses équivalentes, égal ou inférieur et d'une durée moins 
 EMI2.3 
 grande que dans le cas de 1-.(',5'.-dihydroxyphnyl)-2- isopropylaminoéthanol-(l) connu. Les nouveaux composés conviennent donc particulièreuent bien comme agents broncholytiques, Jtant donné que les effets secondaires   désagréables   liée à leur administration sont notablement réduits. 
 EMI2.4 
 



  Avec le 1-(3's 5'-dydroxphéx,Yx)-2p..buty.. aminoéthanol-(l) et ses sels, l'effet bronoholytiqut est moins remarquable,   mais   ces composés ont un effet vaso- dilatateur et par suite hypotenseur marqué et conviennent comme produits pour la lutte contre les maladies du système vasculaire   périphérique    
Pour la préparation des   composés   répondant à la 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 formule I, on fait réagir des phér.yléthanolamine8 non   substituées sur l'azote, de formule :

     
 EMI3.2 
 dans laquelle X désigne un radical   araliphatique   pouvant être dissocié par voie   hydrogénolytique   comme un radical 
 EMI3.3 
 benzyle ou benzhyctrylep avec de la n-butylméthylcétone, de la -amylméthyloétone, de la n-hexylméthylcétone ou du   n-butyraldéhyde,   on réduit le produit de condensation formé avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium et on libère ensuite les groupes OH phénoliques par   hydrogé-   nation catalytique* 
Il est déjà connu de préparer le 1-(3',4'- 
 EMI3.4 
 di.ophényl-2.ieopropylam3no-ëthanal en soumettant du 1-(3lp4l-dioxyphéliyl)-2-amino-éthanol ou le composé oor- reapondant comportant des groupes oxy éthériflés, en présence   d'acétone, à   une hydrogénation oatalytique sous pression,

   l'utilisation d'une pression étant considérée 
 EMI3.5 
 comne la condition nécessaire à cette ioopropylation réductrice. Lors des essais effectués pour transposer cette réaction à la préparation des composés de formule I, on a constaté toutefois que pour un choix particulier de 
 EMI3.6 
 la 3,5-dioxyphényléthanolamine libre servant de matière de départ, il se produit spontanément avec le composé cxc un produit de condensation qui ne peut pas être hydrogéné, 
 EMI3.7 
 Lorsqu'on choisit cornue matière de départ une 3.5-dioxyphénr éthanolamine éthérifiée en positions 3,5, on obtient, il 
 EMI3.8 
 est vrai en partie le composé 3:

  -alaoyl désiré, mais il en   résulte   de même une formation du produit de condensation 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 sus-mentionné   à   une échelle importante, à titre de sous- produit, de aorte que, par suite des difficultés qui apparaissent lors de la purification, le   procède   n'est pas applicable compte tenu de l'utilisation envisagée dans le domaine pharmaceutique* 
Les recherches qui ont abouti à l'invention ont révélé, d'une façon en soi remarquable, que la production des composée correspondant à la formule 1 par alcoylation réductrice au moyen d'aldéhydes et de cétones déterminées est possible, sans apparition de réactions secondaires gênantes, quand on   utilise   comme 
 EMI4.1 
 matière de départ des 3,

  5-dioxyghny.âthan3.aain.se dont les groupes hydroxyle phénoliques sont protégés par des radicaux araliphatiques pouvant être dissociés par voie hydrogénolytique, lorsqu'on sépare le processus de   conden-   sation de la réduction, et lorsqu'on utilise un agent de réduction choisi pour ne pas provoquer en même temps une dissociation des groupes éther. Pour cette réduction, on ne peut faire appel, par opposition aux procédés 
 EMI4.2 
 connus pour la série de la ,4..diaxyphényléthanox.amin, qu'au processus de réduction non catalytique utilisant de l'hydrure de lithium et d'aluminium. Les groupes éthers peuvent ensuite être dissociés par hydrogénation oata- lytique. 



   Les composés correspondant à la formule 1 peuvent être isolés soit sous forme d'acides libres, Boit sous forme de leurs sels. Lors de la préparation de sels, il semble judicieux d'ajouter l'acide   correspondant'   au mélange qui est   soumis à     l'hydrogénation   catalytique en vue de la séparation ou dissociation des groupes éthers, de sorte que   @   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 le sol peut être recueilli directement à partir du mélange d'hydrogénation après séparation du catalyseur, qui est de préférence du charbon au palladium.

     Parmi   les sels de ce type, on peut citer par exemple, outre les sels des acides carboxyliques inférieurs, les   halo-'   hydrates, les nitrates, les sulfates, les   hydrosulfates   et les cyclohexylsulfamates. En principe, on peut citer tous les sels des acides n'ayant pas d'effet toxique sur   l'homme.   Pour la préparation des halohydrates, il est   particulièrement   judicieux d'effectuer l'hydrogénation en présence d'halogénures de   benzyle,   qui sont dissociés avec fixation d'hydrogène en toluène et hydracides  La dissociation de l'halogénure de benzyle peut être effectuée simultanément à l'hydrogénation catalytique pour la dissociation de l'éther.

   Les sels présentent tous en   commun   la propriété d'être très difficilement   oristal-   lisables. Une exception est constituée par les cyclohexyl- sulfamates, qui sont très facilement   oristallisables   et d'une manipulation agréable, de aorte qu'on leur donne généralement la préférence. 



   La condensation de la   phényléthanolamine   de formule II avec le n-butyraldéhyde se produit   instanta-   nément, de sorte qu'immédiatement après le mélange   des   agents participant à la réaction, de préférence dans un solvant organique inerte comme le benzène, le toluène ou l'éther, on peut commencer la réduction.

   La condensation des composés de formule II avec la n-butylméthylcétone, la n-amylméthylcétone ou la   n-hexylméthyloétone   s'effectue par contre d'une façon nettement plus lente, et il est judicieux, comme le montre   l'expérience,   de chauffer la 

 <Desc/Clms Page number 6> 

   phénylalcanolamine   avec la cétone au reflux dans un   solvant   organique pendant un laps de temps assez long, de préfé-   rence   pendant une heure environ. Il est également favorable d'utiliser un   excès   de la cétone, afin d'obtenir une conversion totale. 



     La   solution de produit de condensation ainsi obtenue peut ensuite être utilisée directement pour la réduction. La dissociation ultérieure des groupes éther par hydrogénation catalytique s'effectue de la façon habituelle* On peut alors opérer aussi bien dans les acides   oarboxy-   liques inférieurs que dans les alcools à titre de solvants, 
 EMI6.1 
 Les composés suivante : ï l-(3't5*'-dibydroxyphényl)-' 2..(2'-hcsx,Yl)amino-dthanol--(7.) et 1-(3t#5#-dihydroxyphénvl). 



  2-(2'-heptyl)-aniino-éthanol-(l) sont, du fait de leurs propriétés physiologiques, d'une utilisation particulière- ment judicieuse cocjne agents bronahoa,ytiquee dan  les affections asthmatiques. Ainsi, par exemple, au cours 
 EMI6.2 
 d'essais pharmacologiques effectués avec le oyolohexyl"' sulfamate de L.-3',5'-d.hydroxyphnyly-2-(x"-hexçyl)-amino  éthanol-(l), on a pu déterminer que ce composé possède 1n :

  rf\Vein'HH1e une toxicité de 51,9 mg/g 1!1, et au. cours d'un essai de traitement du spasme bronchique selon une dose de 25-30   [gamma]/kg,   le spasme bronchique déclenché par l'acétylcholine 
 EMI6.3 
 est supprimé (méthode "overflow" de aôealar-Konxettj" L'augmentation du rythme cardiaque qui se produit alors diminue de moitié après 6 minutes environ.

   
 EMI6.4 
 Lors d'un essai de détermination de ï'errt vomiO- dilatateur, qui peut être décelé par l'hypotension résul- tante, on a obtenu avec une dose de   147     [gamma]/kg   de base sur le rat un effet hypotenseur   (le     42,5   mm de Hg environ, qui 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 de   marne   n'a duré que peu de temps*   On   obtient des 
 EMI7.1 
 résultats tout à fait comparables Avec le evolohezylu - culfamate de l-(3',5'-dihydroxyphényl)'-2-'(2''-heptyl) ami.no-éthanal- ,) . 



   L'administration des   composes   correspondant à la formule 1 peut être réalisée par voie orale, sous forme de gouttes, de comprimés ou de dragées. Pour la préparation de gouttes, on fait dissoudre dans l'eau les sels des composés conformes à l'invention selon la concentration   appropriée.   On peut préparer des comprimés et des dragées à partir des   composés   conformes à l'invention par les méthodes habituelles en utilisant les excipients usuels      comme l'amidon, le lactose, le talc, etc...

   Les composée peuvent   également   être   administrés   sous forme d'injections, et on utilise alors de préférence également des solutions aqueuses des   sels*   Enfin, on peut également préparer de façon judicieuse des solutions destinées à être   adminis-   trées par inhalation. 



   Les exemples donnés   ci-après   permettront de mieux comprendre l'invention; les parties sont indiquées en poids, 
 EMI7.2 
 EXEMPLB NB 1 On fait bouillir au reflux pendant une heure 7 parties de ,-.?',t-dibenzy7.oyphézyl.)-.-.aam.na-éthsaal (.j   18   parties en volume de   méthylbutyloétone   et   100   parties en volume de benzène. On refroidit la solution, on la débarrasse de la petite quantité d'eau formée et on l'ajoute goutte à goutte à une suspension de 8 parties d'hydrure de lithium at d'aluminium dans 100 parties en volume d'éther anhydre. Une fois l'addition   terminée,   on 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 agite encore le mélange réactionnel pendant une heure puis on ajoute de l'eau avec précaution.

   La phase organique est séparée, la phase aqueuse est lavée deux fois avec du benzène, puis les phases organiques sont purifiées, séchées sur du sulfate de sodium et concentrées sous vide. 



  On fait dissoudre la base brute obtenue dans 20 parties en volume d'éthanol, on ajoute à la solution 3,15 parties 
 EMI8.1 
 d'acide cyc1ohexylultamique et on oonoentre de nouveau   nous   vide. On fait dissoudre le résidu d'évaporation        (12,3   parties) dans une solution de 50 parties en volume d'acide acétique glacial dans 150 parties en volume d'éthanol et on soumet   à   une hydrogénation en présence de 4,0 parties de charbon au palladium (à 10%), Une fois la fixation d'hydrogène terminée, on sépare le catalyseur, on concentre la solution sous vide et on reprend le résidu huileux aveo de l'éther anhydre, ce qui produit la cris- 
 EMI8.2 
 tallisation.

   On obtient 7,05 parties de cyolohexylsulfamate de 1-(a,5'-d.ih,Ydrop:ényl).2-(2'-hexyl)-amino-éthanol-(.i qui, après recristalliaation à partir de méthanol et de chloroforme dans un rapport égal à illop fond à 162-163QCJ* Le 1-(3'r5'-d.benxyïxyphény.)-.2-amino-.bthanol- (1) utilisé comme matière de départ peut être préparé par condensation de 3,5-d.benzyloxybenzaldéhyde aveo du   nitrométhane   en présence de méthylate de   sodiua   dans un mélange   d'éthanol   absolu, de benzène absolu et de pyridine absolue à titre de solvant, puis hydrogénation catalytique 
 EMI8.3 
 du x-(3'-dibsnzyloyphéxr,yl)-.2-nitro-éthanol.-(2) formé. 



  On obtient d'une manière analogue :-   - par   réaction de 3,5 parties de 1-(3',5'- 
 EMI8.4 
 dibenzyloxyphényl)-2-amino-éthanol-(1) aveo 1,8 partie de      

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 n-amylméthylodtoue dans le benzène, puis réduction avec de l'hydrure de lithium et d'&luainium et hydrogénation catalytique en présence d'acide oyolohexl8Ultamique, 3t48 parties de Gyalohaxylsu.amate de l-(3't5*'-dihydroxyphenyl)- 2-(2'-heptyl)-aminoéthanol-(l) d'un point de fusion de 136fi-142fi0  qui, après recristallisation à partir de méthanol et d'acétate d'éthyle dans une proportion de î.110j a un point de fusion de 145*-1540C;

   - par réaction de 3,5 parties de 1-(3ut5t- dibenzyloxyphénvl)-2-aminoéthanol-(1) avec 2,0 parties de -hexy1méthyloétone dans le benzène, puis réduction avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium et   hydrogé-   
 EMI9.2 
 nation catalytique en présence d'acide oyolohexyl.\t&#1qu., z5,68 parties de cyclohexylsulfamate de 1-.(3,5'.dihydxo phény.)..2-'-acty.?.-rra.no-éthanol-(1) ayant un point de fusion de 1472-15720$ qui après recristallisation à partir de méthanol et d'acétate d'éthyle dans une pro- 
 EMI9.3 
 portion de 1:10 a un point de fusion de L6Q..1?ZC. 



   Des résultats analogues sont obtenus également quand, dans l'exemple qui précède, on utilise comme matière 
 EMI9.4 
 de départ, au lieu du 1-  (   , 5 f -.dibea,y.oxyphényl)  2-amiaao- éthanol, le . {,5'.-diôenxt.rdxyl-ozyphén,gl) 2-amino-. éthanol. 



     EXEMPLE   N  2   On   fait dissoudre 14,0 parties de 1-(3',5'- 
 EMI9.5 
 dibenzyloxyphényl)-2-amino-éthanol-(1) dans 200 parties en volume de benzène et on ajoute à la solution obtenue 
 EMI9.6 
 6,8 parties en volume de butyraldébvde. On réduit la solution réactionnelle laiteuse ainsi obtenue comme décrit 
 EMI9.7 
 dans l'exemple Nu 1 avec 8,0 parties d'hydyure de lithium 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 et d'aluminium et on traite de la même manière que celle indiquée   ci-avant.     On   obtient ainsi 15,8 parties de 
 EMI10.1 
 1"(3 ' 5 ''-dibenzyloxyphényl)<-2-n-butylactino-ethanol-(l) brut ayant un point de fusion de 99-10220.

   un ajoute à la basa une solution de 7,2 parties d'acide oyolohearylsulfamique dans 240 parties en volume d'alcool éthylique et on soumet à l'hydrogénation en présence de 4,0 parties de charbon au palladium (à 10%) à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. Une fois que la fixation d'hydrogène est terminée, on sépare le catalyseur et on 
 EMI10.2 
 concentre la solution alcoolique a basse pression dans une atmosphère   d'azote, à   30 -40 C environ, oe qui donne   17,2   parties de produit brut cristallisé. Pour la   purifi-   
 EMI10.3 
 cation, on reprend ce produit damna la méthyl-étbyl-cétone et on laisse reposer pendant quelques heures à froid. 



  Après séparation par aspiration, lavage et séchage, on 
 EMI10.4 
 obtient 10,4 parties de clclohexylsultamate de 1-(3e#5*- dio3cyphényl)-2-n-butylamino-éthanol-{l) d'un point de fusion de 139,5 -142 C.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS EMI11.1 1. "3xpl,rIc,at.,aa de for,=le générale s EMI11.2 dans laquelle R désigne un radical 2-hexyle, 2-heptyle, 2-octyle ou n-butyle et leurs sels avec des acides non toxiques. EMI11.3
    2. Cyclohexyleulfamate de 1-(",5'-dihydroxy. phny.) -2 ( ' -ùaxyl ) .-am,no thanal.. ( I ) .
    3. Cyolohex,rloul:tamate de 1- â , '-dihydoxyx phn,y)-2-( ' heptyl j-.amino-thanol- 1) .
    4* tijf'c.OxlQ:a.elulÏainat8 de 7,--(','.-â3.3ydx'o phényl)-2-(2t-octyl)-amino-éthanol-(1).
    5. (yalohexyleuaraate de l.-(3',5'^di,h.ydrax phényl)-2.,.n-butylaraino-éthanol-(1) 6. Procédé de préparation de phényléthanolaminee de formule générale : EMI11.4 EMI11.5 dans laquelle R désigne un radical 2-hexyle, 2-heptyle, 2-ootyle ou n-butyle, ou de leurs sels, consistant à EMI11.6 faire réagir des phényléthanolne8 non substituées sur l'azote de formule :
    EMI11.7 <Desc/Clms Page number 12> dans laquelle X désigne un radical araliphatique pouvant être dissocié par voie hydrogénolytique comme un radical benzyle ou benzhydryle, avec des composés oxo choisis EMI12.1 dans le groupe comprenant le .n-butyrald6htd., la a-but11- méthylcétone, la !1-amyl-méthylcétone et la n-hexyl- méthylcétone, à réduire le produit de condensation formé avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium et à libérer ensuite les groupes OH phénoliques par hydrogénation catalytique, 7. Procédé suivant la revendication 6,
    caracté- risé en ce qu'on effectue la réaction de la phényléthanol- aminé correspondant à la formule II avec des cétones du EMI12.2 groupe comprenant la a-butyl-méthylodtone,, la n-amyl- méthylcétone et la n-hexyl-méthylcétone à haute température.
    8. Procédé suivant les revendications 6 et 7, caractérisé en ce que, pour la préparation des sels des EMI12.3 dérivée de la phényléthanûlamine correspondant à la formule I, on effectue l'hydrogénation catalytique en présence de quantités équivalentes d'un acide.
    9. Procéda suivant les revendications 6, 7 et 8, caractérisa en ce qu'on effectue la condensation et la réduction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans des solvants organiques inertes, de préférence dans le benzène, le toluène ou l'éther.
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