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L'invention a trait à un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de sulfanilamido-isoxazole de la formule générale
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dans laquelle R représente un groupe alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle.
Les nouveaux composés de l'invention sont obtenus en faisant réagir un sel métallique de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole avec un halogène-carboxylate de la formule générale
X-COOR dans laquelle X représente un atome d'halogène et R a la même signification que ci-dessus.
Les halogène-carboxylates peuvent être obtenus par exemple en faisant réagir, à basse température, du phosgène sur l'alcool correspondant.
Le procédé de l'invention est avantageusement mis en oeuvre dans un solvant organique, tel que l'acétone, le benzène, le toluène, le xy- lène ou un autre hydrocarbure, et en présence d'une base d'azote tertiaire, telle que la pyridine. Comme sel métallique de 3,4-diméthyl-5-sulfanilami- do-isoxazole, on prend de préférence un sel de métal lourd, tel que le sel d'argent ou de plomb. Des composés d'une valeur spéciale sont obtenus sui- vant l'invention en faisant réagir le sel métallique avec un halogène- carboxylate d'alcoyle, tel que l'halogène-oarboxylate de méthyle, d'éthyle ou de propyle. On peut également utiliser des halogène-carboxylates d'al- coyles supérieurs contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, tels que l'halo- gène-carboxylate d'octyle, le groupe alcoyle pouvant être linéaire ou rami- fié.
D'autres produits de départ particulièrement appropriés sont les halo- gène-carboxylates de cycloalcoyle, tels que les halogène-carboxylates de cyclopentyle ou de cyclohexyle, les halogène-carboxylates d'aralcoyle, tels que les halogène-carboxylates de benzyle ou de phénéthyle.
Les nouveaux dérivés de sulfanilamido-isoxazole sont destinés à être utilisés comme médicaments. Ils possèdent une activité anti-bactérien- ne, en particulier contre les micro-organismes gram-positifs et gram-néga- tifs, tels que les streptocoques et les salmonelles. Ils sont inodores et, partant, se prêtent spécialement à l'administration orale.
Exemple 1
A 80,1 g. de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamide-isoxazole on ajoute 800 cc. d'eau contenant 8 g. d'ammoniac, puis on ajoute lentement à la solution claire obtenue 51 g. de nitrate d'argent dans 510 ce. d'eau tout en remuant. Le sel d'argent de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole formé est séparé par filtration, lavé avec de l'eau jusqu'à réaction neutre puis séché à 50 C.
37.4g de ce sel sec, finement pulvérisé, sont triturés avec 100 cc. d'acétone et 10 cc. de pyridine. Lentement et en remuant, on ajoute à cette solution 10,8 g. de chloro-carboxylate d'éthyle. La température monte à env. 35-40 C. Après avoir remué pendant encore 1 heure, on verse le car-
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boxylate et une solution de 50 g. de thiosulfate de sodium dans 360 ce. d'eau contenant 3,6 g.. d'ammoniac. On obtient le N1 -carbéthoxy-3,4-dimé- thyl-5-sulfanilamido-isoxazole sous forme cristalline ; l'isole par filtration. Le produit cristallisé est lavé deux fois avec 30 cc. d'étha- nol, puis séché à 50 C. 22 g. de la poudre blanche obtenue sont chauffés à 60 C avec 88 g. d'acide acétique glacial.
La solution claire est triturée avec 5 g. de charbon de bois, puis la masse est filtrée à travers un enton- noir chauffé. Des cristaux se forment lors du refroidissement. La masse est refroidie à 12 C et filtrée, puis les cristaux sont lavés, d'abord avec de l'acide acétique glacial, ensuite avec du méthanol. Le N1 -carb- éthoxy-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole est séché.à 50 C jusqu'à constance de poids. Point'de fusion 140,5 C (non-corrigé).
Exemple 2
On verse lentement 18,9 g. de chloro-carboxylate de méthyle, en 30 minutes et en remuant, dans une suspension de 112 g. du sel d'argent de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole dans 634 ce. d'acétone et 29 cc. de pyridine. Lors de l'addition, on fait en sorte que la température reste à 20 C. Le mélange est alors remué pendant 1 heure à 20 C et le chlorure d'argent séparé par filtration. En remuant, on verse le filtrat dans 2 litres d'ammoniaque aqueux (1%) à 0-5 C, puis on remue pendant encore 10 minutes. Le N1 -carbométhoxy-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole se précipite. On le sépare par filtration, on le lave avec de l'eau gla- cée jusqu'à élimination complète d'ammoniaque, puis on lave avec 100 cc. de méthanol à -10 C. Le résidu de filtration est séché dans le vide à température ambiante.
Au produit brut ainsi obtenu on ajoute 3 cc. d'acide acétique glacial; on chauffe alors à 90 C, puis on refroidit à 17 C tout en remu- ant. Le produit est séparé par filtration, lavé d'abord à 17 C avec 50 cc. d'acide acétique glacial, ensuite à 0 C avec 50 cc. de méthanol, puis séché dans le vide à la température ambiante. Le Nl -carbométhoxy-3,4-diméthyl- 5-sulfanilamido-isoxazole ainsi obtenu se présente sous la forme de cris- taux incolores fondant à 168-170 C.
Exemple 3
On prépare le chloro-carboxylate d'octyle en introduisant lente- ment 99 g. de phosgène gazeux dans 130 g. d'octanol à 0-5 C, tout en remu- ant pendant 1 heure. Après addition de 5 g. de chlorure de calcium, on lave le chloro-carboxylate d'octyle brut quatre fois avec 130 cc. d'eau glacée. Après avoir remué pendant 15 minutes, on sépare le chloro-carbo- xylate d'ootyle par filtration. Le produit se présente sous la forme d'une huile sèche, à réaction neutre.
97 g. du sel d'argent de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole sont mis en suspension dans 500 cc. d'acétone sèche et 25 cc. de pyridine sèche. A cette suspension, on ajoute lentement, en remuant pendant 1 heure, 45 g. de chloro-carboxylate d'octyle à une température de 20-25 C. Le mélange est remué jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le chloru- re d'argent formé est éliminé par filtration et lavé avec 50 cc. d'acétone.
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Le N1 -carboctylox-3.4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole brut est isolé comme décrit à l'exemple 2. Le résidu de filtration sec obtenu est recristallisé dans 200 ce. de méthanol.
Le N1 -carboctyloxy-3,4-dimé- thyl-5-sulfanilamido-isoxazole obtenu sous forme cristallisée fond à 118-119 C
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Exemple 4
On prépare le chloro-carboxylate de benzyle en introduisant lentement 198 g. de phosgène dans 216 g. d'alcool benzylique, tout en re- muant à 0-5 C. Le liquide obtenu est lavé à plusieurs reprises avec de l'eau glacée, séché avec du carbonate de calcium et du chlorure de calcium, neutralisé, puis filtré.
150 g. du sel d'argent de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole sont mis en suspension dans 500 cc. d'acétone sèche et 40 cc. de pyridine sèche. A cette suspension, on ajoute lentement, en remuant, 60 g. de chlo- ro-carboxylate de benzyle, tout en maintenant la température à 15-20 C.
On remue le mélange de réaction jusqu'au lendemain à 20 C. Le chlorure d'argent est éliminé par filtration et lavé à fond avec de l'acétone. Le filtrat jaune-clair est alors distillé à 20 C, dans le vide, afin d'élimi- ner la totalité du solvant. On verse le résidu huileux dans 2 litres d'am- moniaque glacé à 1%, tout en secouant. Le Nl -carbobenzyloxy-3,4-diméthyl- 5-sulfanilamido-isoxazole se précipite sous la forme d'une gomme jaunâtre.
Le produit visqueux est secoué dans la solution ammoniacale, lavé à plu- sieurs reprises avec de l'eau glacée, puis séché.
On ajoute 300 cc. de méthanol à cette gomme, le mélange est chauf- fé à ébullition au bain-marie, puis laissé refroidir lentement à 20 C. Le mélange est filtré à froid, puis le résidu de filtration est lavé avec 225 cc. de méthanol à -20 C et séché sur le filtre à la température ambiante.
On purifie le N1 -carbobenzyloxy-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido- isoxazole brut obtenu en le dissolvant dans du méthanol et le chauffant à 60 C pendant 15 minutes, tout en le remuant. Le mélange est filtré, et le produit cristallise dans le filtrat à 20 C. Le N1 -carbobenzyloxy-3,4- diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole cristallisé incolore est lavé à -20 C avec peu de méthanol, puis séché jusqu'au lendemain avec de l'acide sulfu- rique à la température ambiante et sous vide.
Point de fusion : 130-131 C.
Exemple 5
En remuant, on introduit 198 g. de phosgène dans une solution de 200 g. de cyclohexanol dans 200 ce. d'acétone à-5 à 0 C La solution est remuée pendant encore 1 heure, puis l'acétone est éliminée par distilla- tion dans le vide à env. 20-25 C. Le résidu est lavé deux fois avec 150 ce. d'eau froide. Le chloro-carboxylate de cyclohexyle liquide est alors séché avec 10 g. de chlorure de calcium, puis acidifié au congo au moyen de car- bonate de calcium.
Dans le cours de 1 heure, on ajoute goutte à goutte, en remuant, 38 g. de chloro-carboxylate de cyclohexyle à une suspension de 100 g. de sel d'argent de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole dans 500 cc. d'acé- tone sèche et 25 cc. de pyridine sèche. La suspension est remuée jusqu'au lendemain à 20-25 C. Le chlorure d'argent formé est éliminé par filtration et l'acétone est éliminée par distillation dans le vide à 20 C.
On secoue le résidu huileux avec 2 litres d'ammoniaque glacé à 1%. Le Nl -carbocyclohexyloxy-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole brut se précipite sous la forme d'une masse de couleur jaunâtre. Cette masse est lavée avec de l'ammoniaque, puis ce dernier est éliminé comme décrit à l'exemple 4. Après le lavage à l'ammoniaque, la gomme devient blanche; finalement, elle devient dure et cristallisée.
Ces cristaux ainsi obtenus sont séparés par filtration, lavés
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avec 150 cc. de méthanol à -50 C et séchés à température ambiante. Les cristaux secs sont dissous dans du méthanol, remués pendant 10 minutes à une température voisine du point d'ébullition, puis filtrés à chaud. Tout en remuant, on refroidit lentement le filtrat à 0 C, puis on maintient cette température pendant encore 10 minutes. Le N1 -carbocyclohexy - loxy-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole obtenu est lavé avec du métha- nol à -10 C et séché à température ambiante. Point de fusion : 127-128 C.
Exemple 6
80,1 g. de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole sont mis en suspension dans 800 cc. d'eau. On ajoute à cette suspension une solution de 87,6 g. d'acétate de plomb dans 870 oc. d'eau. Le mélange présente un pH de 5,6. On remue ce mélange jusqu'au lendemain. On filtre la suspen- sion et le résidu de filtration est lavé avec env. 10 litres d'eau.
Le résidu de filtration est mis en suspension dans 1 litre de solution ammoniacale (1%) à 0-5 C, le tout étant bien remué pendant 2 minutes. La masse est filtrée et lavée avec de l'eau glacée jusqu'à libé- ration complète d'ammoniaque. Le résidu de filtration obtenu est lavé avec 50 cc. d'acétone et séché jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le produit sec est moulu de façon à pouvoir passer à travers un tamis dont les mailles mesurent 0,25 mm. Le sel de plomb de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido- isoxàzole fond à 232-234 C, avec décomposition;
61,6g.de ce sel de plomb sont mis en suspension dans 500 ce. d' acétone et additionnés de 29 cc. de pyridine.
La suspension est remuée et additionnée d'une solution de 14,5 g. de chloro-carboxylate d'éthyle dans 72 cc. d'acétone pendant 5 1/2 heures et à 20 Co Une fois l'addition ter- minée, on filtre la masse et le filtrat est mélangé avec 8 litres d'am-
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moniaque glacé à 1$ce Le N1 -carbéthogy-3,4-diméthßl-5-sulfanilamido-isoxa- zole cristallise ainsi. Les cristaux sont séparés par filtration, lavés d'abord avec dé l'eau glacée jusqu'à élimination complète d'ammoniaque, ensuite avec 20 cc. de méthanol glacé, puis séchés à température ambiante.
Le N1 -carbéthoxy-3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole fond à 142-142,5 C.
REVENDICATIONS
1. Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de sulfanila- mido-isoxazole de la formule générale
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dans laquelle R représente un groupe alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un sel de métal de 3,4-diméthyl-5-sulfanilamido-isoxazole avec un halogène-carboxylate de la formule générale
X-COOR dans laquelle X représente un atome d'halogène et R a la même signification que ci-dessus.
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The invention relates to a process for the preparation of novel sulfanilamido-isoxazole derivatives of the general formula
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where R represents an alkyl, cycloalkyl or aralkyl group.
The new compounds of the invention are obtained by reacting a metal salt of 3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole with a halogen-carboxylate of the general formula
X-COOR in which X represents a halogen atom and R has the same meaning as above.
The halogen-carboxylates can be obtained, for example, by reacting, at low temperature, phosgene with the corresponding alcohol.
The process of the invention is advantageously carried out in an organic solvent, such as acetone, benzene, toluene, xylene or another hydrocarbon, and in the presence of a tertiary nitrogen base, such as than pyridine. As the metal salt of 3,4-dimethyl-5-sulfanilamid-isoxazole, a heavy metal salt, such as the silver or lead salt, is preferably taken. Compounds of special value are obtained according to the invention by reacting the metal salt with an alkyl halogen carboxylate, such as methyl, ethyl or propyl halogen arboxylate. Higher alkyl halogen carboxylates containing up to 12 carbon atoms can also be used, such as octyl halogen carboxylate, the alkyl group possibly being linear or branched.
Other particularly suitable starting materials are cycloalkyl halogen carboxylates, such as cyclopentyl or cyclohexyl halogen carboxylates, aralkyl halogen carboxylates, such as benzyl or phenethyl halogen carboxylates.
The new sulfanilamido-isoxazole derivatives are intended for use as drugs. They have anti-bacterial activity, in particular against gram-positive and gram-negative microorganisms, such as streptococci and salmonella. They are odorless and hence are especially suitable for oral administration.
Example 1
A 80.1 g. of 3,4-dimethyl-5-sulfanilamide-isoxazole 800 cc. of water containing 8 g. of ammonia, then slowly added to the clear solution obtained 51 g. of silver nitrate in 510 cc. of water while stirring. The 3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole silver salt formed is separated by filtration, washed with water until neutral reaction and then dried at 50 C.
37.4g of this dry salt, finely powdered, are crushed with 100 cc. of acetone and 10 cc. of pyridine. Slowly and with stirring, 10.8 g is added to this solution. of ethyl chloro-carboxylate. The temperature rises to approx. 35-40 C. After stirring for a further 1 hour, pour the container
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boxylate and a solution of 50 g. of sodium thiosulfate in 360 cc. of water containing 3.6 g of ammonia. N1 -carbethoxy-3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole is obtained in crystalline form; isolates it by filtration. The crystallized product is washed twice with 30 cc. ethanol, then dried at 50 C. 22 g. of the white powder obtained are heated to 60 ° C. with 88 g. glacial acetic acid.
The clear solution is triturated with 5 g. of charcoal, then the mass is filtered through a heated funnel. Crystals form on cooling. The mass is cooled to 12 ° C. and filtered, then the crystals are washed, first with glacial acetic acid, then with methanol. The N1 -carb-ethoxy-3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole is dried at 50 C until constant weight. Melting point 140.5 C (uncorrected).
Example 2
Slowly poured 18.9 g. of methyl chlorocarboxylate, over 30 minutes and with stirring, in a suspension of 112 g. 3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole silver salt in 634 cc. acetone and 29 cc. of pyridine. During the addition, the temperature is kept at 20 ° C. The mixture is then stirred for 1 hour at 20 ° C. and the silver chloride separated by filtration. With stirring, the filtrate is poured into 2 liters of aqueous ammonia (1%) at 0-5 C, then stirred for a further 10 minutes. N1 -carbomethoxy-3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole precipitates. It is filtered off, washed with ice water until all ammonia has been removed, then washed with 100 cc. methanol at -10 C. The filtration residue is dried in vacuum at room temperature.
To the crude product thus obtained is added 3 cc. glacial acetic acid; it is then heated to 90 ° C., then cooled to 17 ° C. while stirring. The product is separated by filtration, washed first at 17 ° C. with 50 cc. glacial acetic acid, then at 0 C with 50 cc. of methanol, then dried in vacuum at room temperature. The Nl -carbomethoxy-3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole thus obtained is in the form of colorless crystals melting at 168-170 C.
Example 3
The octyl chlorocarboxylate is prepared by slowly adding 99 g. of gaseous phosgene in 130 g. of octanol at 0-5 C, while stirring for 1 hour. After addition of 5 g. of calcium chloride, the crude octyl chlorocarboxylate is washed four times with 130 cc. ice water. After stirring for 15 minutes, the oootyl chloro-carboxylate is separated by filtration. The product is in the form of a dry oil with a neutral reaction.
97 g. 3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole silver salt are suspended in 500 cc. of dry acetone and 25 cc. of dry pyridine. To this suspension is added slowly, stirring for 1 hour, 45 g. of octyl chloro-carboxylate at a temperature of 20-25 C. The mixture is stirred overnight at room temperature. The silver chloride formed is removed by filtration and washed with 50 cc. acetone.
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The crude N1 -carboctylox-3.4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole is isolated as described in Example 2. The dry filtration residue obtained is recrystallized from 200 cc. of methanol.
The N1 -carboctyloxy-3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole obtained in crystalline form melts at 118-119 C
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Example 4
Benzyl chloro-carboxylate is prepared by slowly introducing 198 g. of phosgene in 216 g. benzyl alcohol while stirring at 0-5 C. The resulting liquid is washed several times with ice-water, dried with calcium carbonate and calcium chloride, neutralized, and then filtered.
150 g. 3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole silver salt are suspended in 500 cc. of dry acetone and 40 cc. of dry pyridine. To this suspension is added slowly, with stirring, 60 g. of benzyl chloro-carboxylate, while maintaining the temperature at 15-20 C.
The reaction mixture is stirred overnight at 20 ° C. The silver chloride is removed by filtration and washed thoroughly with acetone. The light yellow filtrate is then distilled at 20 ° C. in vacuo in order to remove all of the solvent. The oily residue is poured into 2 liters of ice-cold 1% ammonia with shaking. N1 -carbobenzyloxy-3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole precipitates as a yellowish gum.
The viscous product is shaken in the ammoniacal solution, washed several times with ice water, then dried.
Add 300 cc. of methanol to this gum, the mixture is heated to a boil in a water bath, then allowed to cool slowly to 20 C. The mixture is filtered cold, then the filter residue is washed with 225 cc. methanol at -20 C and dried on the filter at room temperature.
The resulting crude N1 -carbobenzyloxy-3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole is purified by dissolving it in methanol and heating it at 60 ° C for 15 minutes, while stirring. The mixture is filtered, and the product crystallizes in the filtrate at 20 C. The colorless crystallized N1 -carbobenzyloxy-3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole is washed at -20 C with little methanol, then dried until the next day with sulfuric acid at room temperature and under vacuum.
Melting point: 130-131 C.
Example 5
While stirring, 198 g are introduced. of phosgene in a solution of 200 g. of cyclohexanol in 200 cc. acetone at -5 ° C. The solution is stirred for a further 1 hour, then the acetone is distilled off in vacuo at approx. 20-25 C. The residue is washed twice with 150 cc. of cold water. The liquid cyclohexyl chlorocarboxylate is then dried with 10 g. of calcium chloride, then acidified in congo by means of calcium carbonate.
Over the course of 1 hour, 38 g are added dropwise, with stirring. of cyclohexyl chloro-carboxylate to a suspension of 100 g. of 3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole silver salt in 500 cc. of dry acetone and 25 cc. of dry pyridine. The suspension is stirred overnight at 20-25 C. The silver chloride formed is removed by filtration and the acetone is removed by vacuum distillation at 20 C.
The oily residue is shaken with 2 liters of ice-cold 1% ammonia. Crude N1 -carbocyclohexyloxy-3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole precipitates as a yellowish mass. This mass is washed with ammonia, then the latter is removed as described in Example 4. After washing with ammonia, the gum becomes white; eventually, it becomes hard and crystallized.
These crystals thus obtained are separated by filtration, washed.
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with 150 cc. of methanol at -50 C and dried at room temperature. The dry crystals are dissolved in methanol, stirred for 10 minutes at a temperature close to the boiling point, then filtered while hot. While stirring, the filtrate is slowly cooled to 0 ° C., then this temperature is maintained for a further 10 minutes. The N1 -carbocyclohexy-loxy-3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole obtained is washed with methanol at -10 C and dried at room temperature. Melting point: 127-128 C.
Example 6
80.1 g. 3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole are suspended in 800 cc. of water. A solution of 87.6 g is added to this suspension. of lead acetate in 870 oc. of water. The mixture has a pH of 5.6. This mixture is stirred overnight. The suspension is filtered and the filter residue is washed with approx. 10 liters of water.
The filtration residue is suspended in 1 liter of ammoniacal solution (1%) at 0-5 C, the whole being stirred well for 2 minutes. The mass is filtered and washed with ice water until complete liberation of ammonia. The filter residue obtained is washed with 50 cc. acetone and dried overnight at room temperature. The dry product is ground so that it can pass through a sieve with a mesh of 0.25 mm. The lead salt of 3,4-dimethyl-5-sulfanilamidoisoxazole melts at 232-234 C with decomposition;
61.6g. Of this lead salt are suspended in 500 cc. of acetone and the addition of 29 cc. of pyridine.
The suspension is stirred and added with a solution of 14.5 g. of ethyl chloro-carboxylate in 72 cc. of acetone for 5 1/2 hours and at 20 Co. Once the addition is complete, the mass is filtered and the filtrate is mixed with 8 liters of am-
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iced moniac at $ 1 cc N1 -carbethogy-3,4-dimethβl-5-sulfanilamido-isoxazole thus crystallizes. The crystals are separated by filtration, washed first with ice water until complete removal of ammonia, then with 20 cc. of ice-cold methanol, then dried at room temperature.
N1 -carbethoxy-3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole melts at 142-142.5 C.
CLAIMS
1. Process for the preparation of novel sulfanilamido-isoxazole derivatives of the general formula
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in which R represents an alkyl, cycloalkyl or aralkyl group, characterized in that a metal salt of 3,4-dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazole is reacted with a halogen-carboxylate of the general formula
X-COOR in which X represents a halogen atom and R has the same meaning as above.