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La présente invention est relative à de nouvel- les phénothiazines (et leurs sels) possédant de précieu- ses propriétés thérapeutiques, à des procédés pour leur préparation et de nouveaux intermédiaires utilisables dans la production desdits composés. L'invention a encore pour objet un procédé nouveau et avantageux de préparation de certains dérivés phénothiaziniques connus thérapeuti- quement utiles.
Les composés thérapeutiquement actifs suivant la présente invention englobent : (A) des bases de formu- le générale :
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ainsi que (B) des sels de ces bases, dans lesquelles R est un groupe amino ou nitro, R' désigne de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur un halogène, un groupe nitro ou un groupe amino, n est égal à 0,1 ou 2, et Y est un radical azoté basique conte- nant moins de 12 atomes de carbone. Les expressions "al- coylène inférieur", "alcoyle inférieur" et "alcoxy infé- rieur" employés dans le présent mémoire désignent des ra- dicaux à chaîne droite ou ramifiée comportant moins de 8 atomes de carbone.
Parmi les radicaux appropriés représentés par le symbole Y, on peut citer les suivants :
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amino ; (alcoyle inférieur) amino; di(alcoyle inférieur) amino ; (hydroxy-alcoyle inférieur) amino; di(hydroxy-al- coyle inférieur) amino; les radicaux monocycliques hété- rocycliques saturés basiques à moins de 12 atomes de car- bone) pipéridyle -par exemple, pipéridino, 2-pipéridyle, 3-pipéridyle et 4-pipéridyle];
(alcoyle inférieur) -pipé- ridyle (par exemple, 2,3 ou 4-(alcoyle inférieur) pipé-
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ridino ou 2,3 ou 4-(N-alcoyle inférieur)pipéridyl; di- alcoyle inférieur)pipéridyle /.par exemple, 2,4-, 2,6- ou 3,5-di(alcoyle inférieur) pipéridino, ou 2, 3, ou 4-(N- alcoyle inférieur) -2, 3, ou 4-alcoyle inférieur) pipéridy- le-7; (alcoxy inférieur)pipéridyle; pyrrolidyle ; (alcoyle inférieur)pyrrolidyle; di(alcoyl inférieur)-pyrrolidyle; (alcoxy inférieur)pyrrolidyle; pipérazyle ; (alcoyl infé- rieur) pipérazino [par exemple, N4-méthylpipérazino-7;
(hydroxy alcoyl inférieur)pipérazino ±-par exemple, N4-hy-
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droxyéthyl-pipérazinoJ; di(alcoyle inférieur)pipérazino; (alcoxy inférieur)pipérazino ; inférieur)pipé- razino ; (hydroxyalcoxy-alcoyl)pipérazino ±-Par exemple,
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N4¯hydroxyéthoXyéthylpipérazino-!; acyloxyalcoylpipérazi no ±-par exemple, N4-acétoxyéthylpipérazino-!; et d'autres radicaux monocycliques hétérocycliques saturés basiques comportant moins de 12 atomes de carbone ; les N-oxydes de ces radicaux, qui constituent des amines tertiaires.
De préférence, le groupe alcoylène inférieur comporte une chaîne à 2 ou 3 atomes de.carbone entre l'a- tome d'azote occupant la position 10 et Y ; = o, R' dé- signe de l'hydrogène; le groupe trifluorométhyle est dans la position 2 ; Y est un groupe di(alcoyle inférieur) amino ou un groupe pipérazino.
Les sels (B) suivant la présente invention en- globent les sels d'addition avec des acides et les. sels
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d'ammonium quaternaire, en particulier les sels dtaddi- tion avec des acides pharmacologiquement acceptables et non toxiques. Comme acides utilisables pour préparer les sels d'addition, on peut citer entre autres des acides or- ganiques tels que les acides oxalique , tartrique, citri- que, succinique, acétique, théophylline, 8-chlorothéophyl- line, borique, fumarique, lactique, et maléique ; ainsique des acides inorganiques, tels que les acides nitri- que, sulfurique, phosphorique et (spécialement) halohydri' ques, comme les acides bromhydrique et chlorhydrique.
Les composés A et B suivant la présente inven- tion, dans lesquels n = o, se préparent par réaction d'une (R,R'-substituée) (tri-fluorométhyl-substituée)phé- nothiazine -voir, par exemple, la formule V donnée plus loin] avec un composé halo-(alcoylène)-Y [VI], R,R', et Y ayant la signification donnée plus haut, dans un sol- vant pour les réactifs. De préférence, la réaction est exécutée en présence d'un accepteur d'acide, tel qu'un métal alcalin, un alcoolate de métal alcalin, et spécia- lement un anhydride de métal alcalin (par exemple, de l'hydrure de sodium) ou une amide de métal alcalin (par exemple, l'amide sodique).
On peut notamment utiliser les réactifs VI suivants : chlorure de 3-(1-pipéridyl)propyle; chlormre de 2-(1-pyrrolidyl)éthyle; bromure de 3-(4-morpholinyl) propyle ; chlorure de 2-diéthylamino-isopropyle ; de 3-diméthylaminopropyle ; chlorurede 2-di-méthylamino- éthyle ; chlorure de 2-diéthylaminoéthyle; chlorure de 3-(1-pyrrmlidyl)propyle.
Le procédé de préparation des (R,R'-substitué) (tri-fluorométhyl-substitué)phénothiazines suivant l'in- vention peut être illustré comme suit :
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R' dans les formules II, III, IV et V désigne de l'hydro- gène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy in- férieur ou un groupe nitro ; etR" dans les formules IV et V désigne de-l'hydrogène, un groupe -CH=O, un groupe - - O O -C-(alcoyle inférieur) ou un groupe -C-(phényle).
Dans le procédé suivant l'invention, un 4- trifluorométhyl-2-amino-benzènethiol, par exemple [com- ./ou sel de celui-ci posé I,] est condensé avec un (nitro, R'-substitué)- l-halo-2-nitrobenzène /, composé II] en présence d'une base, tel qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple, hydroxyde de potassium, un carbonate de métal alcalin (par exemple carbonate de sodium) ou un alcoolate de mé- tal alcalin, (par exemple, méthylate de sodium) dans un solvant pour les réactifs, à une température quelconque comprise entre la température ambiante et la température de reflux; et on récupère un composé III, notamment par
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filtration.
Comme (nitro, RI-substitué)-l-halo-2-nitro- @ benzènes appropriés ± composé II], on peut citer, entre autres, les suivants : 2,4-dinitro-bromobenzène; 2,6-di- nitro-bromobenzène; 2,4-dinitro-chlorobenzène; 3-méthyl-
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2,6-dinitro-chlorokenzénet 5-éthyl-2,-dinitroehlj&xe#
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' .benzène; 3-méthoxy-2,Y-(ou 2,6) di'ni tro-cnIoi?6:11ëifiè)!t'è,; ...2- chloro-1,3-dinitrobenzène; 2,1,6-trir¯itrobromo'oenzr 5-méthoxy-.,. (ou 2,6) dînitrochlôrobenzène.
Le composé III est cycle et réarrangé par trai tement avec un alcali, en un ou plusieurs stades dépendant des conditions de la réaction, en sorte qu'on obtient le composé V. De préférence, le composé III est converti en un dérivé acylé -répondant à la formule IV], De pré- férence, R" dans le dérivé acyle est le radical formyle, le composé étant avantageusement préparé par réaction d'un composé III avec de l'acide formique; lorsque R" est un
0 0 groupe -6--alcoyle inférieur) ou -d-(phényle), l'acide or- ganique correspondant est employé. es composés III, IV et V comportant un groupe amino à la place du groupe R' sont de préférence préparé par réduction du composé corres- pondant, dans lequel R' est un.groupe nitro.
De plus, les composés dans lesquels R' a été réduit en un groupe amino, peuvent être diazotés, et par des procédés standard (par exemple la réaction de Sandmeyer), R' peut ainsi être con- verti en un groupe halo.
Tous les nouveaux composés III, IV et V sont utilisables non seulement comme intermédiaires dans la pré paration des bases et sels, A et B, suivant l'invention (et d'autres composés), mais également comme antioxydants pour des matières, telles que l'essence et les lubrifiants à base de pétrole.
Pour préparer les mono-et di-sulfoxydes suivant l'invention, c'est-à-dire les bases et sels A et B, dans lesquels n est égal à 1 ou 2, la phénothiazine correspon- dante, dans laquelle n est égal à zéro, est traitée avec un agent oxydait, tel que le peroxyde d'hydrogène ou un per- acide (tel que l'acide péracétique). La constitution chi- mique du produit résultant dépend de la proportion d'agent
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oxydant par rapport à la phénothiazine. Si on emploie approximativement une mole de l'agent oxydant par mole de
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pbânothiazine got employée; il sqéorme un S-monoxyde; ce- pendant, si on utilise approximativement deux moles de l'agent oxydant par mole de phénothiazine, il se forme un N,S-dioxyde.
Pour préparer des produits phénothiaziniques, dans lesquels n est égal à 2, (c'est-à-dire des 5,5-dio- xydes), la phénothiazine désirée est traitée, avant addi- tion de la chaîne latérale (Y-alcoylène) dans la position 10 et après protection de l'atome d'azote en position 10, par exemple, par acylation, à l'aide d'un agent oxydant, de manière à former le 5,5-dioxyde; le groupe acyle est alors éliminé; le 5,5-dioxyde de phénothiazine résultant est traité avec un réactif VI, comme décrit plus haut, de manièfe à former le composé 10-(Y-alcoylène) final dé- siré.
Les composés A et B suivant la présente inven- tion sont non seulement utiles comme tels (comme expliqué plus loin), mais sont également utilisables pour préparer d'autres 10-(Y-alcoylène)- (trifluorométhyl) -phénothiazi- nes. Ainsi, par exemple, du dichlorhydrate de 7-amino-1- (diméthylaminopropyl)-2-(trifluorométhyl)-phénothiazine peut être diazoté et réduit, de manière à former une 10- (diméthylaminopropyl)-2-(trifluorométhyl)phénothiazine, qui constitue un agent tranquilisant.
Comme autre exemple, la 7-amino-10-(diméthyla- mino-propyl)-2-(trifluorométhyl)phénothiazine est diazoté et, au lieu de remplacer le groupe diazo par de l'hydrogè- ne, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, hydroxy ou cyano est introduit dans la position 7-position par des techniques standards. Au surplus, le composé cyano-substi. tué forme facilement en utilisant des techniques standards,
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des dérivés d'acides carboxyliques, c'est-à-dire des com- posés dans lesquels R' est un groupe -C O Y O (Y a la signi- fication donnée plus haut ou un groupe -c O - (alcoyle inférieur).
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans que celle-ci y soit limitée.
EXEMPLE 1 10-(3-diméthylaminopropyl)-7-nitro-2-(trifluorométhyl)phé nothiazine
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A. Sulfure de 2-amino-.-(trifluorométhyl)-2',4.'-dinitro diphényle.
A température ambiante et sous une atmosphère d'azote, une suspension de 900 g du sel de zinc de 2-ami-
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no-4-trifluorométhyl-thiophénol fcn. C-A..4-7-e 4769"(195317 dans 8 litres d'éthanol absolu est traitée avec une solu- tion de 216 g de méthylate de sodium dans 2 litres de mé- thanol anhydre, pour former le sel de sodium.
La solution du sel de sodium est alors ajouté
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à une solution de 810 g de 2,1-dinitro-chlorobenzène dans de l'éthanol absolu et le mélange est agité et est chauffé au reflux dans une atmosphère d'azote pendant 1/2 heure.
Ensuite 5 litres d'eau sont ajoutés aux solutions chaudes et après une période de refroidissement les cristaux de
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sulfure de 2-amino-Y-trifluorométhyl-2',@'-àinitro diphé- nyle, P.F. environ 180-183 , sont recueillis. (Rendement 85%) Analyse calculé pour C13H8F3N3O4S (P. M. 359,28).
N = li,70 %; S = 8,92 %; Trouvé :N = 11,90 %; S = 9, 29 %.
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B. Sulfure de 2-formamido-l-(trifluorométhYl)2t,1'-dini- tro diphényle
Un kg de sulfure de 2-amino-4-trifluorométhyl- 2,4'-dinitro diphényle ¯est chauffé au reflux dans 10 li- très d'acide-formique à 90 % pendant une heure. La solu-
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tion est filtrée à chaud, pour éliminer les impuretés.
23 litres d'eau sont ajoutés à la solution refroidie et les cristaux de sulfure de 2-formamido-4-trifluoro-méthyl.
2'4'-dinitro diphényle, P. F. environ 172-174 , sont recueil:- lis. (Rendement : environ 87 %) Analyse : Calculé pour
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C14H$F3N305S (P.N. 3$7,29) N-formyle : 7,49 io; N = io ' É5%' ¯.
Trouvé : N-formyle : 7,06; N = 10,ë9%.
C. 7-nitro-2-(trifluorométhyl) phénpthiazine A température ambiante et dans une atmosphère d'azote, 950 g de sulfure de 2-formamido-tr-(trifluoromé- thyl)-2',4'-dinitro diphényle dans 9,5 litres d'acétone anhydre sont traités avec 2,5 litres de NaOH éthanolique 1N. Le mélange est chauffé au reflux pendant 45 minutes, refroidi eg filtré pour séparer le nitrite de sodium.
L'addition de 10 litres d'eau au filtrat provoque la pré- cipitation de cristaux rouge sombre de 7-nitro-2-trifluo- rométhyl phénothiazine, P.F. environ 205-210 (déc.) (Rendement : environ 85 %) Analyse Calculé pour C13H7F3N2O2S (P.M.312,26) C = 50,00 %; H = 2,25 %; N = 8,97 %. Trouvé : C = 50,31 %; H = 2,16 %; N = 9,04 %.
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D. Chlorhydrate de 10-(3diméthylaminopropyl)-7-nitro-2- (trifluorométhyl)-phénothiazine.
A 10 g de 7-nitro-2- (trifluorométhyl) thiazine dans 100 ml. diméthyléther de diéthylène glycol, on ajoute des quantités équimolaires d'amide sodique et de chlorure de 3-diméthylamino-propyl. Le mélange est agité et chauffé à 1100 pendant 2 heures sous une atmosphère d'azote. La solution chaude contenant la base libre, 10-(3-diméthylaminopropyl)-7-nitro-2-(trifluorométhyl) phénothiazine est filtré pour séparer les matières inso- lubles (NaCC), acidifié avec de l'acide chlorhydrique et le chlorhydrate de 10-(3-diméthylaminopropyl)-7-nitro-2- (trifluorométhyl) phénothiazine, P. F. environ 240 - 2450 (déc.) est recueilli. (Rendement environ 85 %). Analyse
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Calculé pour C1SH1$F3N302S .
HC1 (P.F. 433,87) C = 19,$3f; H"= 441 %; Ci = ,17 50'; N = 9,69 Io-; Trouvé : C = 50,06 %; H = 4,35 %; ci = 8)19 Si; N = 9,44 )'.
EXEMPLE 2 7-amino-10-- ( -diméthy3.rrinopropyl 2- ( trifluorométhyl ) phé- nothiazine
Un mélange de 10 g de chlorhydrate de 10-(3-.di-
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méthylaminopropyl)-7-nitro-2-(trif.uoromëthylàphénothiazi- ne, préparé de la manière décrite dans l'exemple 1, de 32 , g de poudre de fer réduit, et de 1,7 g de chlorure de cal-. cium dans 200 ml d'éthanol à 75 % est agité et chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange est rendu fortement alcalin, filtré'et l'éthanol est chassé sous vide.
Le ré- sidu, 7-amino-10-(3-diméthylaminopropyl)-2-(trifluoromé- thyl)phénothiazine, est repris dans du benzène, lavé avec de l'eau, et le dichlorhydrate de 7-amino-10-(3-diméthyl- aminopropyl)-2-(trifluorométhyl)-phénothiazine, P.F. envi- ron 164- 167 est précipité par addition de HCl. Analy-
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se:Calculé pour clHZOF3N3s . 2HC1 (P.Ir,. 440,35) C = Y9,09Q H = 5,04 )1; N 9,5h.'; Cl = 16,10 %; Trouvé : ..C = y9,02% H = 5,04 %; N = 9118 ; C1 = 15,56 %. Calculé pour le dioxalate de C1H20F3NS.. C 2H 204 457,50); C 48e26 %a; H = 4142'%;'-N = 7368 0;. Trouvé : C ¯ l$,10 %; H ='.,61 $1; N 7 26 $1.
La 7-amino-10-(3-diméthylaminopropyl)-2-(tri- fluoropéthyl)phénothiazine et les sels d'addition de ce composé, préparés de la/manière décrite dans l'exemple 2, conviennent spécialement pour la préparation d'autres 10-(Y-alcoylène)-(trifluorométhyl)-phénothiazines, telles que le chlorhydrate de 10-(3-diméthylaminopropyl)-2-(tri-
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.'luoromêthyl)phénothiazine,jconstitue un agent tranquili- sant.
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sant.
Ce dernier peut être préparé aisément par le procédé suivant : A 4,1 g de dichlorhydrate de 7-amino-
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10-(3-diméthylaminopropyl )-2-(trifluorométhyl)phénothiazi"* ne dans 32 ml. de HCl 1N, on ajoute 820 mg de nitrite de sodium dans 4,7 ml. d'eau à 0 C. Puis, 90 ml. d'acide hypophosphoreux à 50 % sont ajoutés (d'autres agents ré- ducteurs communément utilisés dans des désaminations, tels que des alcools aliphatiques inférieurs, peuvent être uti- lisés). Le mélange est refroidi pendant 16 heures et ren- du fortement alcalin, et la 10-(3-diméthylaminopropyl)-2- (trifluorométhyl)-phénothiezine brute est extraite avec de l'éther. La base brute est purifiée par distillation ou recristallisation de l'oxalate.
Le chlorhydrate de cette base est identique à un échantillon authentique de chlorhydrate de 10-(3-diméthyl- aminopropyl)-2- (trifluorométhyl)phénothiazine, en ce qui concerne le point de fusion (environ 172 ) et le spectre infra-rouge. Analyse ; Calculé pour le chlorhydrate :
C = 55,59 %; H = 5,18 %; N = 7,22 %; Cl = 9,12 %; Trouvé :
C = 56,31 %;H = 4,59 %; N = 7,33 %; Ci = 8,93 %.
Le procédé suivant l'invention permet.d'obtenir le chlorhydrate mentionné avec un rendement global meilleur que celui obtenu par les procédés antérieurs connus sans formation d'isomères.
EXEMPLE 3
En employant un équivalent molaire de 2,4,6-tri- nitrochlorobenzène dans l'exemple 1A, au lieu de 2,4-dini- trochlorobenzène, on obtient initialement du sulfure de
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2-amino-4-(trifluorométhyl)-2',4',6t-trinitrodiphényle, et finalement, après cyclisation et introduction de la chaîne latérale, on obtient du chlorhydrate de 10-(3-diméthylami-
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nopropyl)-7,9-dinitro-2-(timifluorométhyl)phénôthiazine.
Par réduction, on obtient le trichlorhydrate de 7,9-diami- no 10-(3-diméthylaminopropyl)-2-(trifluorométhyl)phénothia- zine.
EXEMPLE 4
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Oxalate de '-nitro-IO-L 3-(1-pipéridino)propylw%--tri- fluorométhyl)phénothi2zine.
Un mélange de 14 g de 7-nitro-2-(trifluoromé- thyl) -phénothiazine, de 2,3 g d'amide sodique et de 140 ml de diméthyléther de diéthylèneglycol est agité et chauffé à environ 100 , après qupi on ajoute goutte à goutte 40 ml d'une solution 1,5 N de chlorure de 3-(1-pipéridinyl)pro- pyle. Le mélange est alors chauffé à environ 110 , main- tenu pendant 2 heures à cette température, et filtré à chaud à la trompe. Le filtrat refroidi est traité lente- ment avec une solution de 4,5 g d'acide oxalique dans 50 ml d'acétonitrile. Le solide cristallin rouge qui se sé- pare, est filtré en sorte qu'on obtient environ 19,8 g.
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d'oxalate de 7-nitro-IO-L-3-(l-pipérdino)propyl-!-2-(tri- f'luorométhyl)phénothiazine.
XEMPLE..2.
Chlorhydrate de 7-nitro-10-C3-(l-pyrrolidyl)propyl¯7-2- (trifluorométhyl)phénothiazine.
Une suspension de 28 g de 7-nitro-2-(trifluoro méthyl)-phénothiazine, de 4,5g d'amide sodique et de 280 ml d'éther diméthylique de diéthylèneglycol est agitée et chauffée à environ 95 , après quoi le mélange est addi- tionné, goutte à goutte d'une solution de 16,2 g de chlo- rure de 3-(l-pyrrolidyl)propyle'dans 75 ml de toluène-an- hydre. Le mélange est subséquemment chauffé à environ 110 et maintenu à cette température pendant 2 heures. Le mélange réactionnel chaud est filtré et le filtrat est, re
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refroidi et traité lentement avec 25 ml d'une solution 4N de HCl dans de l'éther.
Le solide rouge, qui &e sépa- re, est filtré et séché, en sorte qu'on obtient environ
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36,4 g de chlorhydrate de 7-nitro-10-±-3-(l-pyrrolidyl) propylJ 2-(trifluorométluyl.phénothiazine.
Les bases (A) et les sels (3) suivant la pré- sente ibvention, dans lequels R est un groupe amino, con- viennent comme ataraxiques. Ainsi, le dichlorhydrate de
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7-auino-10-(3-àiméthylamino-propyl)-2-(trifluorowéthyl)- phénothiazine peut être administré généralement de la même façon, (c'est-à-dire par les voies buccales, intra muscu- laire et intravéneuse à des doses appropriées) que le chlorhydrate de chlorpromazine, pour réduire les manifes- tations d'anxiété, de tension et d'agitation dans les états psychoneurotiques et psychotiques.
L'invention peut être mise en oeuvre de divers ses autres manières, sans sortir du cadre de l'invention, tel qu'il est défini dans les revendications suivantes.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to novel phenothiazines (and their salts) possessing valuable therapeutic properties, to processes for their preparation and to novel intermediates which can be used in the production of said compounds. A further subject of the invention is a novel and advantageous process for the preparation of certain known therapeutically useful phenothiazine derivatives.
Therapeutically active compounds according to the present invention include: (A) bases of the general formula:
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as well as (B) salts of these bases, in which R is an amino or nitro group, R 'denotes hydrogen, a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical, a halogen, a nitro group or an amino group, n is 0.1 or 2, and Y is a basic nitrogen radical containing less than 12 carbon atoms. The terms "lower alkylene", "lower alkyl" and "lower alkoxy" used herein denote straight or branched chain radicals having less than 8 carbon atoms.
Among the suitable radicals represented by the symbol Y, the following may be mentioned:
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amino; amino (lower alkyl); di (lower alkyl) amino; amino (hydroxy-lower alkyl); di (hydroxy-lower alkyl) amino; basic saturated heterocyclic monocyclic radicals of less than 12 carbon atoms) piperidyl -for example, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl and 4-piperidyl];
(lower alkyl) -piperidyl (for example, 2,3 or 4- (lower alkyl) pip-
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ridino or 2,3 or 4- (N-lower alkyl) piperidyl; di-lower alkyl) piperidyl /. for example 2,4-, 2,6- or 3,5-di (lower alkyl) piperidino, or 2, 3, or 4- (N-lower alkyl) -2, 3 , or 4-lower alkyl) piperidyl-7; (lower alkoxy) piperidyl; pyrrolidyl; (lower alkyl) pyrrolidyl; di (lower alkyl) -pyrrolidyl; (lower alkoxy) pyrrolidyl; piperazyl; (lower alkyl) piperazino [eg, N4-methylpiperazino-7;
(hydroxy lower alkyl) piperazino ± -for example, N4-hy-
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droxyethyl-piperazinoJ; di (lower alkyl) piperazino; (lower alkoxy) piperazino; lower) piperazino; (hydroxyalkoxy-alkyl) piperazino ± -For example,
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N4¯hydroxyethoXyethylpiperazino- !; acyloxyalkylpiperazi no ± -for example, N4-acetoxyethylpiperazino- !; and other basic saturated heterocyclic monocyclic radicals having less than 12 carbon atoms; the N-oxides of these radicals, which constitute tertiary amines.
Preferably, the lower alkylene group has a 2 or 3 carbon chain between the nitrogen atom occupying the 10 position and Y; = o, R 'denotes hydrogen; the trifluoromethyl group is in position 2; Y is a di (lower alkyl) amino group or a piperazino group.
Salts (B) according to the present invention include addition salts with acids and. salts
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of quaternary ammonium, in particular the addition salts with pharmacologically acceptable and non-toxic acids. As acids which can be used for preparing the addition salts, mention may be made, inter alia, of organic acids such as oxalic, tartaric, citric, succinic, acetic, theophylline, 8-chlorotheophylline, boric, fumaric and lactic acids. , and maleic; as well as inorganic acids, such as nitric, sulfuric, phosphoric and (especially) halohydric acids, such as hydrobromic and hydrochloric acids.
Compounds A and B according to the present invention, in which n = o, are prepared by reacting an (R, R'-substituted) (tri-fluoromethyl-substituted) phenethiazine - see, for example, formula V given below] with a halo- (alkylene) -Y [VI], R, R ', and Y compound having the meaning given above, in a solvent for the reactants. Preferably, the reaction is carried out in the presence of an acid acceptor, such as an alkali metal, an alkali metal alcoholate, and especially an alkali metal anhydride (eg, sodium hydride). or an alkali metal amide (eg, sodium amide).
The following reagents VI can in particular be used: 3- (1-piperidyl) propyl chloride; 2- (1-pyrrolidyl) ethyl chloride; 3- (4-morpholinyl) propyl bromide; 2-diethylamino-isopropyl chloride; 3-dimethylaminopropyl; 2-di-methylamino-ethyl chloride; 2-diethylaminoethyl chloride; 3- (1-pyrrmlidyl) propyl chloride.
The process for the preparation of (R, R'-substituted) (tri-fluoromethyl-substituted) phenothiazines according to the invention can be illustrated as follows:
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R 'in formulas II, III, IV and V denotes hydrogen, a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical or a nitro group; andR "in formulas IV and V denotes hydrogen, a -CH = O group, a - - O O -C- (lower alkyl) group or a -C- (phenyl) group.
In the process according to the invention, a 4-trifluoromethyl-2-amino-benzenethiol, for example [com- ./or salt thereof posed I,] is condensed with a (nitro, R'-substituted) - l -halo-2-nitrobenzene /, compound II] in the presence of a base, such as an alkali metal hydroxide (for example, potassium hydroxide, an alkali metal carbonate (for example sodium carbonate) or an alcoholate of alkali metal (for example sodium methoxide) in a solvent for the reagents, at any temperature between room temperature and reflux temperature; and a compound III is recovered, in particular by
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filtration.
As suitable (nitro, RI-substituted) -1-halo-2-nitro- @ benzenes ± compound II], the following may be mentioned, inter alia: 2,4-dinitro-bromobenzene; 2,6-di-nitro-bromobenzene; 2,4-dinitro-chlorobenzene; 3-methyl-
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2,6-dinitro-chlorokenzénet 5-ethyl-2, -dinitroehlj & xe #
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'. benzene; 3-methoxy-2, Y- (or 2,6) di'ni tro-cnIoi? 6: 11ëifiè)! ... 2-chloro-1,3-dinitrobenzene; 2,1,6-trir¯itrobromo'oenzr 5-methoxy -.,. (or 2,6) dinitrochlorobenzene.
Compound III is cycle and rearranged by treatment with an alkali, in one or more stages depending on the conditions of the reaction, so that compound V. is obtained. Preferably, compound III is converted into an acyl derivative. to formula IV], Preferably, R "in the acyl derivative is the formyl radical, the compound being advantageously prepared by reacting a compound III with formic acid; when R" is a
0 0 group -6 - lower alkyl) or -d- (phenyl), the corresponding organic acid is employed. Compounds III, IV and V having an amino group in place of the R 'group are preferably prepared by reduction of the corresponding compound, wherein R' is a nitro group.
In addition, compounds in which R 'has been reduced to an amino group can be diazotized, and by standard methods (eg the Sandmeyer reaction) R' can thus be converted to a halo group.
All the new compounds III, IV and V are useful not only as intermediates in the preparation of the bases and salts, A and B, according to the invention (and other compounds), but also as antioxidants for materials, such as gasoline and petroleum-based lubricants.
To prepare the mono and disulfoxides according to the invention, that is to say the bases and salts A and B, in which n is equal to 1 or 2, the corresponding phenothiazine, in which n is equal at zero, is treated with an oxidizing agent, such as hydrogen peroxide or a peracid (such as peracetic acid). The chemical constitution of the resulting product depends on the proportion of agent
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oxidant compared to phenothiazine. If approximately one mole of oxidizing agent per mole of
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pbanothiazine was used; it forms an S-monoxide; however, if approximately two moles of the oxidizing agent are used per mole of phenothiazine, N, S-dioxide is formed.
To prepare phenothiazine products, in which n is 2, (i.e. 5,5-dio-xides), the desired phenothiazine is processed, before addition of the side chain (Y-alkylene ) in position 10 and after protection of the nitrogen atom in position 10, for example, by acylation, using an oxidizing agent, so as to form 5,5-dioxide; the acyl group is then eliminated; the resulting 5,5-phenothiazine dioxide is treated with reagent VI, as described above, to form the desired final 10- (Y-alkylene) compound.
Compounds A and B according to the present invention are not only useful as such (as explained later), but are also useful for preparing other 10- (Y-alkylene) - (trifluoromethyl) -phenothiazines. Thus, for example, 7-amino-1- (dimethylaminopropyl) -2- (trifluoromethyl) -phenothiazine dihydrochloride can be diazotized and reduced to form 10- (dimethylaminopropyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine, which constitutes a tranquilizing agent.
As another example, 7-amino-10- (dimethyla- mino-propyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine is diazotized and, instead of replacing the diazo group with hydrogen, a halogen or an alkoxy group lower, hydroxy or cyano is introduced into the 7-position by standard techniques. In addition, the cyano-substi. killed form easily using standard techniques,
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carboxylic acid derivatives, that is to say compounds in which R 'is a group -C O Y O (Y has the meaning given above or a group -c O - (lower alkyl).
The following examples illustrate the invention, without the latter being limited thereto.
EXAMPLE 1 10- (3-Dimethylaminopropyl) -7-nitro-2- (trifluoromethyl) phe nothiazine
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A. 2-Amino -.- (trifluoromethyl) -2 ', 4 .'-dinitro diphenyl sulfide.
At room temperature and under a nitrogen atmosphere, a suspension of 900 g of the zinc salt of 2-amino
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no-4-trifluoromethyl-thiophenol fcn. C-A..4-7-e 4769 "(195317 in 8 liters of absolute ethanol is treated with a solution of 216 g of sodium methoxide in 2 liters of anhydrous methanol to form the sodium salt.
The sodium salt solution is then added
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to a solution of 810 g of 2,1-dinitro-chlorobenzene in absolute ethanol and the mixture is stirred and heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 1/2 hour.
Then 5 liters of water are added to the hot solutions and after a cooling period the crystals of
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2-Amino-Y-trifluoromethyl-2 ', α' -initro diphenyl sulfide, m.p. about 180-183, are collected. (Yield 85%) Analysis calculated for C13H8F3N3O4S (M.p. 359.28).
N = li, 70%; S, 8.92%; Found: N = 11.90%; S, 9.29%.
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B. 2-formamido-1- (trifluoromethYl) 2t, 1'-dinitro-diphenyl sulfide
One kg of 2-amino-4-trifluoromethyl-2,4'-dinitro-diphenyl sulfide is refluxed in 10 l-very 90% formic acid for one hour. The solution
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tion is filtered hot, to remove impurities.
23 liters of water are added to the cooled solution and the crystals of 2-formamido-4-trifluoro-methyl sulfide.
2'4'-dinitro diphenyle, P. F. about 172-174, are collected: - lis. (Yield: about 87%) Analysis: Calculated for
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C14H $ F3N3O5S (m.p. 3 $ 7.29) N-formyl: 7.49%; N = io 'É5%' ¯.
Found: N-formyl: 7.06; N = 10.9%.
C. 7-nitro-2- (trifluoromethyl) phenpthiazine At room temperature and in a nitrogen atmosphere, 950 g of 2-formamido-tr- (trifluoromethyl) -2 ', 4'-dinitro diphenyl sulfide in 9 5 liters of anhydrous acetone are treated with 2.5 liters of 1N ethanolic NaOH. The mixture is heated at reflux for 45 minutes, cooled eg filtered to separate the sodium nitrite.
Addition of 10 liters of water to the filtrate causes precipitation of dark red crystals of 7-nitro-2-trifluoromethyl phenothiazine, mp about 205-210 (dec.) (Yield: about 85%) Analysis Calculated for C13H7F3N2O2S (PM312.26) C = 50.00%; H = 2.25%; N, 8.97%. Found: C = 50.31%; H = 2.16%; N, 9.04%.
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D. 10- (3dimethylaminopropyl) -7-nitro-2- (trifluoromethyl) -phenothiazine hydrochloride.
Has 10 g of 7-nitro-2- (trifluoromethyl) thiazine in 100 ml. diethylene glycol dimethyl ether, equimolar amounts of sodium amide and 3-dimethylamino-propyl chloride are added. The mixture is stirred and heated at 1100 for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The hot solution containing the free base, 10- (3-dimethylaminopropyl) -7-nitro-2- (trifluoromethyl) phenothiazine is filtered to separate the insoluble matter (NaCC), acidified with hydrochloric acid and hydrochloride. 10- (3-Dimethylaminopropyl) -7-nitro-2- (trifluoromethyl) phenothiazine, mp about 240 - 2450 (dec.) Is collected. (Yield about 85%). Analysis
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Calculated for C1SH1 $ F3N302S.
HCl (m.p. 433.87) C = 19, $ 3f; H "= 441%; Ci =, 17 50 '; N = 9.69 Io-; Found: C = 50.06%; H = 4.35%; ci = 8) 19 Si; N = 9.44) '.
EXAMPLE 2 7-amino-10-- (-dimethy3.rrinopropyl 2- (trifluoromethyl) pheonethiazine
A mixture of 10 g of 10- (3-.di- hydrochloride
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methylaminopropyl) -7-nitro-2- (trif.uoromethylaphenothiazine, prepared as described in Example 1, 32 g of reduced iron powder, and 1.7 g of calcium chloride. in 200 ml of 75% ethanol is stirred and heated at reflux for 2 hours The mixture is made strongly alkaline, filtered and the ethanol is removed in vacuo.
The residue, 7-amino-10- (3-dimethylaminopropyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine, is taken up in benzene, washed with water, and 7-amino-10- dihydrochloride ( 3-dimethyl-aminopropyl) -2- (trifluoromethyl) -phenothiazine, mp about 164-167 is precipitated by addition of HCl. Analy-
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se: Calculated for clHZOF3N3s. 2HC1 (P.Ir, 440.35) C = Y9.09Q H = 5.04) 1; N 9.5h. '; Cl = 16.10%; Found: ... C = y9.02% H = 5.04%; N = 9118; C1 = 15.56%. Calculated for C1H20F3NS dioxalate. C 2H 204 457.50); C 48e26% a; H = 4142 '%;' - N = 7368 0 ;. Found: C ¯ l $, 10%; H = '., 61 $ 1; N 7 $ 26 1.
7-Amino-10- (3-dimethylaminopropyl) -2- (tri-fluoropethyl) phenothiazine and addition salts thereof, prepared as described in Example 2, are especially suitable for the preparation of other 10- (Y-alkylene) - (trifluoromethyl) -phenothiazines, such as 10- (3-dimethylaminopropyl) -2- (tri- hydrochloride)
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Fluoromethyl) phenothiazine is a tranquilizer.
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health.
The latter can be easily prepared by the following process: A 4.1 g of 7-amino dihydrochloride
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10- (3-dimethylaminopropyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazi "* in 32 ml. Of 1N HCl, 820 mg of sodium nitrite in 4.7 ml of water at 0 ° C. are added. Then, 90 ml. 50% hypophosphorous acid is added (other reducing agents commonly used in deaminations, such as lower aliphatic alcohols, can be used) The mixture is cooled for 16 hours and yielded strongly. alkali, and crude 10- (3-dimethylaminopropyl) -2- (trifluoromethyl) -phenothiezine is extracted with ether The crude base is purified by distillation or recrystallization from the oxalate.
The hydrochloride of this base is identical to an authentic sample of 10- (3-dimethyl-aminopropyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine hydrochloride, with respect to melting point (about 172) and infrared spectrum. Analysis; Calculated for the hydrochloride:
C, 55.59%; H = 5.18%; N, 7.22%; Cl = 9.12%; Find :
C = 56.31%; H = 4.59%; N, 7.33%; Ci = 8.93%.
The process according to the invention makes it possible to obtain the hydrochloride mentioned with an overall yield better than that obtained by the prior known processes without formation of isomers.
EXAMPLE 3
By employing a molar equivalent of 2,4,6-tri-nitrochlorobenzene in Example 1A, instead of 2,4-dinitrochlorobenzene, initially obtained sodium sulfide.
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2-amino-4- (trifluoromethyl) -2 ', 4', 6t-trinitrodiphenyl, and finally, after cyclization and introduction of the side chain, 10- (3-dimethylami- hydrochloride is obtained.
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nopropyl) -7,9-dinitro-2- (timifluoromethyl) phenothiazine.
By reduction, 7,9-diamino-10- (3-dimethylaminopropyl) -2- (trifluoromethyl) phenothiazine trihydrochloride is obtained.
EXAMPLE 4
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'-Nitro-10-L 3- (1-piperidino) propylw% - tri-fluoromethyl) phenothi2zine oxalate.
A mixture of 14 g of 7-nitro-2- (trifluoromethyl) -phenothiazine, 2.3 g of sodium amide and 140 ml of diethylene glycol dimethyl ether is stirred and heated to about 100, after which is added dropwise. 40 ml of a 1.5 N solution of 3- (1-piperidinyl) propyl chloride per drop. The mixture is then heated to about 110, held for 2 hours at this temperature, and filtered hot with suction. The cooled filtrate is treated slowly with a solution of 4.5 g of oxalic acid in 50 ml of acetonitrile. The red crystalline solid which separated is filtered off to give about 19.8 g.
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of 7-Nitro-10-L-3- (1-piperdino) propyl -! - 2- (tri-fluoromethyl) phenothiazine oxalate.
XAMPLE..2.
7-Nitro-10-C3- (1-pyrrolidyl) propyl¯7-2- (trifluoromethyl) phenothiazine hydrochloride.
A suspension of 28 g of 7-nitro-2- (trifluoro methyl) -phenothiazine, 4.5 g of sodium amide and 280 ml of diethylene glycol dimethyl ether is stirred and heated to about 95, after which the mixture is With the addition of a solution of 16.2 g of 3- (1-pyrrolidyl) propyl chloride in 75 ml of toluene anhydrous, dropwise. The mixture is subsequently heated to about 110 and held at that temperature for 2 hours. The hot reaction mixture is filtered and the filtrate is, re
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cooled and slowly treated with 25 ml of a 4N solution of HCl in ether.
The red solid, which separates, is filtered off and dried, so that approximately
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36.4 g of 7-nitro-10- ± -3- (1-pyrrolidyl) propylJ 2- (trifluoromethluyl.phenothiazine hydrochloride.
The bases (A) and the salts (3) according to the present invention, in which R is an amino group, are suitable as ataraxics. Thus, the dihydrochloride
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7-Auino-10- (3-àimethylamino-propyl) -2- (trifluorowethyl) - phenothiazine can be administered generally in the same way, (i.e., by the oral, intra-muscular and intravenous routes to appropriate doses) than chlorpromazine hydrochloride, to reduce manifestations of anxiety, tension and agitation in psychoneurotic and psychotic states.
The invention can be implemented in various other ways, without departing from the scope of the invention, as defined in the following claims.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.