BE528056A - - Google Patents

Description

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   La présente invention se rapporte à la production de prépara- tions thérapeutiques colloïdales contenant du fer, convenant pour être uti- lisées en injection parentérale et du type dénommé d'une manière générale "préparations injectables de fer colloïdal". 



   On sait que l'on peut utiliser les préparations dites   nd'oxy-   de de fer sucré" par injection en vue du traitement des anémies provenant d'une carence en fer. Ces préparations consistent essentiellement en solu- tions aqueuses contenant de l'hydroxyde ferrique sous forme   colloïdale et ;

     stabilisées par la présence de sucres (en particulier de saccharose) ou de mélanges de sucres  modifiés éventuellement au préalable par traitement par la chaleur, le mélange des composés étant effectué en présence d'une base appropriéeo 
Bien que ces matières puissent être injectées par voie intra- veineuse sans effets toxiques, elles présentent des inconvénients dans le cas d'injections intramusculaires ou hypodermiques, car la pression osmoti- que élevée et l'alcalinité possible de ce type de solutions rendent les in- jections intramusculaires habituellement très douloureuses en causaht une inflammation au point   d'injection..   même aux doses inférieures aux doses thé- rapeutiques normales.

   Il est plus évident encore que ces produits ne con- viennent pas aux injections intramusculaires si l'on considère qu'ils ne sont pas absorbés de façon appréciable par cette voie. 



   On estime qu'une solution de fer destinés aux injections in- tramusculaires doit satisfaire aux exigences suivantes a) elle ne doit pas modifier le pH des fluides du corps; b) elle doit être   isotonique   avec le fluide des tissus; c) elle doit être stable en présence des protéines et des électrolytes ; d) elle doit être facilement utilisable pour la synthèse de l'hémoglobine; e) elle doit être rapidement absorbée et ne doit être excrétée que lentement ; f) elle doit contenir le maximum de fer sous un volume minimum, c'est-à-dire 3 à   5%   de fer élémentaire en solution; g) elle doit n'être que peu toxique; h) elle doit être facile à reproduire ; i) elle doit enfin se conserver aisément. 



   La présente invention a pour objet principal une préparation de fer colloïdale convenant plus particulièrement pour le traitement des anémies provenant d'une carence de fer, pouvant avantageusement être administrée par injection intramusculaire (bien qu'elle puisse aussi être administrée par voie intraveineuse) et présentant une bonne tolérance, sans causer d'effets secondaires locaux ou généreux indésirables, L'invention a encore pour objet un colloïde contenant du fer, sensiblement exempt d'ions fer, pouvant être administré à des doses propres à la production de la réaction thérapeutique désirée et permettant une absorption rapide du fer dans le torrent circulatoire sans réactions systémiques fâcheuses telles que va-   sodilatation"   céphalées, douleurs lombaires, vomissements et perte de conscience. 



   Compte tenu des objets précités, une préparation de fer thérapeutiquement efficace selon la présente invention consiste essentiellement en un complexe d'hydroxyde ferrique colloïdal et de dextrane que l'on suppose nouveau en soi. L'invention concerne également une préparation de fer   colloïdale   constituée d'un produit obtenu en chauffant ensemble un dex- 

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 trané approprié soluble dans l'eau c'est-à-dire ayant un poids moléculaire approprié (déterminé par sa viscceité intrinsèque). une solution ou   suspen-   sion d'un composé   férrique   convenable. c'est-à-dire conforme aux spécifications ci-après. et un excès d'une base convenable. le pH de la préparation étant réglé sensiblement. si cela est nécessaire.::

   à une valeur comprise entre 4 et   Il.0   c'est-à-dire dans la gamme dans laquelle la préparation semblé pouvoir conserver sa stabilité pendant un temps raisonnable. Il est toutefois nécessaire que la préparation colloïdale ait un pH propre à 1'injection, c'est-à-dire en fait compris entre 5,5 et 8,5. et de préférence égal à 6.5. 



   L'invention concerne également un procédé simple et'commode de production de ces préparations de fer colloïdal, ce procédé consistant à dissoudre un dextrane soluble dans l'eau dans une solution ou suspension d'un composé ferrique tel que spécifié et à ajouter un excès d'une base convenable. puis à chauffer si nécessaire pour former une solution   collol-   daleo Le pH de la préparation est finalement réglé comme'indiquée On peut également dissoudre le dextrane dans la base. à laquelle on ajoute'alors le composé ferrique en solution ou en suspension, puis traiter le produit comme ci-dessus. 



   Bien que la structure moléculaire du produit ne soit pas encore connue avec certitude et qu'elle ne puisse être définie   qu'empiriquement.   il est possible que la préparation de fer à usage parentéral peut consister éventuellement. en une solution aqueuse d'un complexe d'hydroxyde   ferri-   que colloïdal et d'une   quantité   de dextrane suffisante pour stabiliser la solution de manière satisfaisante pour l'injection.

   sans contenir toutefois une quantité d'hydroxyde ferrique telle qu'elle nécessite un excès de dextrane incompatible à d'autres égards avec 1'injectabilité, par exemple avec la consistance de la solutiono Si la teneur en fer est excessive,,, la quantité de dextrane nécessaire pour stabiliser le fer est si élevée que la préparation de fer est trop visqueuse pour être injectée par voie parentérale et il existe par ailleurs un rapport minimum dextrane/fer au-dessous duquel le fer ne peut être stabilisé de manière convenable pour 1'injectabilité. 



   Le dextrane partiellement dépolymérisé utilisé à titre de matière première provient de dextrane brut obtenu par des procédés connus par culture. dans des conditions soigneusement déterminées de température. de microorganismes convenables tels que le Leuconostoc mensenteroïdes. dénommé encore Betacoccus arabinsoaceus. dans un milieu nutritif contenant une   òr-   te proportion de saccharoseo On sait encore que le dextrane brut fortement polymérisé donne naissance. par dégradation   partielle..   par exemple par traitement au moyen d'un acide minéral étendu.

   à des formes polymères plus simples   polydispersées   au sein de leurs solutions aqueuses,   d'où   il est possible de précipiter des fractions de poids moléculaires différents par addition d'un liquide organique approprié soluble dans l'eau tel que l'alcool méthylique. l'alcool éthylique ou l'acétoneo Ces produits de dégradation sont formés de résidus de glucose réunis principalement par des liaisons   alpha-lg6   et. à un degré moindre.. alpha-1:4. 



   Une fraction de cette sorte convient à titre de matière pré-   mière   pour   l'invention,   mais la gamme moléculaire de ce dextrane dégradé doit être choisie d'après les caractères physiques tels que la viscosité intrinsèque de la solution contenant la concentration minimum de dextrane fractionné nécessaire à l'obtention d'une stabilité continue de la solution de fer injectable par voie parentérale plutôt que d'après les effets physiologiques de la fraction de dextrane elle-même, dont l'importance est secondaire 
On entend ici par "viscosité intrinsèque" la valeur limite sp/c pour une dilution infinie, formule dans laquelle , sp représente 

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 la viscosité spécifique,,, correspondant à m r-1, où n r est la viscosité relative,,

   Le terme c représente la concentration du corps en solution et toutes les déterminations sont effectuées à 25  C. 



   On a constaté que l'on pouvait préparer des solutions stables de fer colloïdal à l'aide de fractions de dextrane ayant une viscosité in- trinsèque comprise entre 0,025 et 0,5. mais la quantité de fer stabilisé par unité de poids de dextrane fractionné diminue quand la viscosité   intrin-     sèque   du dextrane colloïdal augmentée La teneur en fer d'une solution con- sidérée comme adéquate pour les injections parentérales est d'au moins 2%. et les présentes recherches qui ont conduit à l'invention ont montré que, pour obtenir une préparation stable utilisable  le dextrane choisi à titre de matière première devait avoir une viscosité intrinsèque limite maximum ne dépassant pas notablement 0,2.

   On peut obtenir une préparation thérapeutiquement utile contenant 3 à 5% de fer élémentaire (ce qui correspond   à 6   à 10% d'hydroxyde ferrique) à l'aide d'une fraction de dextrane ayant une viscosité intrinsèque de 0,03 à 0,06, pour une teneur en dextrane partiellement dépolymérisé d'environ 30 à 50 %. 



   Il est possible de produire l'hydroxyde ferrique colloïdal en présence du dextrane fractionné en chauffant une solution aqueuse d'un composé ferrique approprié avec une solution du dextrane et un excès d'une base appropriée soluble dans l'eauo 
Les composés ferriques convenables sont (i) les sels ferriques solubles dans l'eau tels que le chlorure., le nitrate, le sulfate ou l'acétate et les sels doubles comme le sulfate ferrico-ammonique, ou leurs équivalents chimiques ;   (il)   les sels ferriques oxygénés préparés par dissolution d'hydroxyde ferrique dans une solution d'un sel ferrique, la solution dialysée de fer du Codex britannique et l'hydroxyde ferrique fraîchement précipité et lavé;   (iii)   un composé ferrique quelconque qui, alcalinisé en présence de dextrane, donne naissance à de l'hydroxyde ferrique. 



   La base préférée suivant l'invention est l'hydroxyde de sodium, mais il est possible de faire appel à d'autres bases telles que les   hydro-   xydes de lithium. de potassium et   d'ammonium,\)   ainsi qu'aux carbonates de lithium,, de sodium et de potassium, ou à leurs équivalents   chimiqueso   
On peut également obtenir par le procédé suivant l'invention des préparations stables propres aux injections intramusculaires à l'aide de citrate ferrique, de citrate ferrico-ammonique et de glycéro-phosphate ferrique.

   mais il est alors nettement désirable d'utiliser une base caus-   tique..   telle la soude, à titre d'agent d'alcalinisation du mélange en cours de préparation., 
On a, en outre, constaté que les nouvelles préparations   colloï-   dales injectables de fer peuvent être rpndues presque isotoniques avec le sang et peuvent être débarrassées des électrolytes qui se forment en même temps à titre de   sous-produits..   à l'aide de l'une ou l'autre des techniques suivantes : (i) On soumet une préparation suivant l'invention à la dialyse à l'aide d'eau courante.. jusqu'à l'obtention de la pression osmotique désirée. 



     (il)   On mélange une préparation suivant l'invention avec un solvant approprié miscible à l'eau tel que l'alcool méthylique, l'alcool éthylique ou   l'acétone.,   en quantité suffisante pour séparer le colloïde.,, on sépare celui-ci de la solution et'on le redissout dans l'eau distillée à la concentration -voulue. 



   Il peut arriver qu'une préparation de fer pour injection parentérale obtenue par le présent procédé spit légèrement hypotonique. Ainsi. 

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 l'abaissement du point de congélation d'une solution colloïdale contenant environ 5% de fer élémentaire telle qu'on la prépare normalement pour les injections intramusculaires est souvent inférieur à 0,53 C. (abaissement approximatif obtenu avec le chlorure de sodium isotonique).

   On peut alors ajouter une quantité convenable d'une substance inoffensive appropriée telle que le chlorure de sodium ou le glucose pour amener l'abaissement du point de congélation de la préparation jusqu'à cette valeur de 0,53 C
Si le pH d'une préparation de fer colloïdale suivant   l'inven-   tion est situé en dehors de la gamme de 5,5 à   Sa 5   on peut ajouter,, avant stérilisation, une quantité suffisante d'une base ou d'un acide, suivant les   cas..   pour qu'une valeur de pH comprise entre ces limites et de préférence, à 6,5. soit finalement atteinte pour l'usage clinique. 



   La   stérilis '.tion   des préparations obtenues conformément à 1'in-   véntion   peut être effectuée en traitant à l'autoclave ces préparations dans leur récipient définitif (par exemple en   ampoules)   pendant 30 minutes sous une pression de vapeur de 0,7 kg/cm2. ce qui correspond à une température de 1150 c. 



   Quand on déshydrate les solutions colloïdales préparées conformément à l'invention,, par exemple par évaporation sous pression réduite ou séparation suivie de dessiccation du produit colloïdal précipité par addition à la solution d'un solvant miscible à l'eau tel que le méthanol,, l'éthanol ou   l'acétone,   on peut obtenir des préparations solides pouvant être amenées % nouveau sous forme de solution colloïdale injectable de fer par addition d'eau   distilléeo  
L'essai de toxicité par voie intraveineuse sur une souris montre que la dose léthale pour une mortalité de 50% des sujets d'une préparation obtenue conformément à l'invention dépasse 600 mgo par kilogramme. 



  Ce résultat est très supérieur à la meilleure préparation commerciale connue d'oxyde de fer sucré qui, dans des conditions dressai similaires, manifeste une dose léthale à   50 %   de 300 mgo par   kilogrammeo  
Les essais de toxicité par injection parentérale des préparations à des souris par voie intramusculaire ont montré qu'il n'était pas possible d'administrer une dose de préparation assez forte pour touer les animaux d'essai (souris ou rats) aux maxima praticables par voie   intramus-     culaire.   à savoir 5 cm3/kg., ce qui correspond à 250 mgo de fer par kilogramme. 



   Les exemples suivants montrent des modes de préparation détaillés conformément à 1'inventicn, mais ils ne sont nullement limitatifs. 



    EXEMPLE 1.    



   A 25 grammes de dextrane partiellement dépolymérisé ayant une viscosité intrinsèque de 0,07, dissous dans 50 cm3   d'eau,   on ajoute 15 grammes d'hydroxyde de sodium en solution dans 25 cm3 d'eau. puis 40 cm3   d'une   solution de chlorure ferrique à 30 % en poids/volume On chauffe le mélange à l'ébullition pendant 15 minutes et on laisse refroidir à la température ambianteo On élimine les solides insolubles par centrifugation et on dialyse la solution à l'aide d'eau courante pendant environ 24 heures, à l'aide d'un tube formé par le produit commercial dénommé "Cellophane". On concentre la solution dialysée sous une pression réduite de manière à obtenir une solution limpide et stable contenant 1?équivalent de 4,15% de fer élémentaire.

   On filtre de nouveau le produit et on le stérilise par passage à l'autoclave sous une pression de vapeur de 0,7 kg/cm2 pendant trente minutes le pH final étant de 6,8. L'abaissement du point de congélation de la préparation est de 0,18  Co par rapport à l'eau   pureo   Une addition de 0,6% en   poids/volo   de chlorure de sodium le porte à 0,6 c. 

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   L'essai de toxicité par voie intraveineuse sur la souris mon- tre que la dose léthale pour une mortalité de 50% des sujets est d'environ   800 mg/kiloo    
EXEMPLE 2 
A 25 grammes de dextrane partiellement dépolymérisé ayant une viscosité intrinsèque de 0,05, en solution dans 50 cm3   d'eau,   on ajoute
15 grammes d'hydroxyde de sodium dans 25 cm3   d'eau,   puis 22 grammes de ci- trate ferrique dans 200 cm3 d'eauo On chauffe le mélange pendant environ
2 heures à 65 C., en agitant,, on filtre la solution rouge foncé obtenue et on la refroidit On agite le filtrat avec de l'alcool éthylique à 95%,on filtre le précipité sirupeux formé avant de le   redissoudre   dans environ 1 litre d'eau distillée.

   On précipite de nouveau le produit à partir de cet- te solution aqueuse dans les mêmes conditions.. et on le redissout dans l'eau,
On évapore la solution aqueuse filtrée sous pression réduite à   45 Co   jus- qu'à ce que la solution contienne 5% de Fe, déterminés par dosage. 



   REVENDICATIONS. 



   1. Préparation thérapeutiquement efficace, consistant essentiel.- lement en un complexe de dextrane et d'hydroxyde ferrique colloïdal. 



   2. Préparation de fer colloïdale constituée par le produit obtenu en faisant réagir ensemble un dextrane approprié soluble dans l'eau, une solution ou suspension d'un composé ferrique convenable et un excès d'une base appropriée, le pH de la préparation étant subséquemment réglée, si cela est nécessaire à une valeur comprise entre 4 et 11. 



  3. Préparation de fer   colloïdale   constituée par le produit obtenu en faisant réagir ensemble un dextrane approprié soluble dans l'eau, une solution ou suspension d'un composé ferrique convenable et un excès d'une base appropriée. le pH de la préparation étant subséquemment réglée pour l'injection à une valeur comprise entre 5,5 et 8,5 et, de préférence. à 6,5. 



  40 Préparation de fer colloïdal suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le composé ferrique utilisé peut être l'un des composés suivants ou un mélange de ceux-ci : chlorure, nitrate, sulfate, acétate ferrique. sulfate   ferrico-ammonique   ou leurs équivalents chimiques. liquor ferri dialysati (Codex britannique) ou oxyde ferrique hydraté fraîchement précipité et lavéo 5. Préparation de fer colloïdal suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 4. caractérisée en ce que le dextrane soluble dans l'eau présente une viscosité intrinsèque comprise entre 0,025 et 0,25, mesurée à 25 C. 



  60 Préparation de fer colloïdal suivant l'une ou l'autre des revendications 2 à 5. caractérisée en ce que la base est un hydroxyde.

Claims (1)

1. 7. Préparation de fer colloïdal suivant la revendication 6. caractérisée en ce que la base est de l'hydroxyde de sodium.

   8. Procédé de production d'une préparation-colloïdale de fer consistant à chauffer ensemble une solution d'un dextrane approprié soluble dans l'eau, une solution ou une suspension d'un composé ferrique ou d'un mélange de composés ferriques tels que spécifiés dans la revendication 4 et un excès d'une base convenable. de manière à former une solution colloïdale. le pH de la solution après filtration étant réglé si nécessaire de manière à se trouver entre les limites de 4 et de 11. <Desc/Clms Page number 6>

   9. Procédé de production d'une préparation colloïdale de fer consistant à chauffer ensemble une solution d'un dextrane approprié soluble dans l'eau,. une solution ou une suspension d'un composé ferrique ou d'un mélange de composés ferriques tels que spécifiés dans la revendication 4 et un excès d'une base convenable.. de manière à former une solution colloidale, le pH de la solution après filtration étant réglé de manière à se trouver entre 5,5 et 8,5 et., de préférence, à 6,5.

   10. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 et 9. caractérisé en ce que la matière organique de départ consiste en ou comprend un dextrane soluble dans l'eau, présentant une viscosité intrinsèque comprise entre 0,025 et 0,25 à 25 C. ilo Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 à la caractérisé en ce qu'on rend le complexe de dextrane et de fer sensiblement isotonique avec le sang-en soumettant la préparation à la-dialyse à l'aide d'eau jusqu'à l'obtention de la pression osmotique désirée, - 12.

   Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 à 11, caractérisé en ce qu'on mélange le complexe de dextrane et dé fer avéc un solvant miscible avec l'eau tel que le méthanol. l'éthanol ou l'acétone. en quantité suffisante pour précipiter le complexe colloïdale et ce com - plexe précipité est séparé de la solution et redissous dans l'eau distilléeo 13. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 11 et 12. caractérisé en ce qu'on additionne la préparation d'une quantité convenable d'une substance inoffensive telle que le glucose ou le chlorure de sodium. de manière à régler la pression osmotique si cette préparation est hypotonique 14.

   Préparation déshydratée. propre à former, par addition d'eau distillée ou de solutions isotoniques de glucose ou de chlorure de sodium, une préparation de fer colloïdal suivant l'une l'autre des revendications 1 à 70 15o Procédé de préparation de la préparation déshydratée suivant la revendication 14, caractérisé en ce qu'on déshydrate une solution col-- loïdale, préparée par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 à 10. par exemple par évaporation sous pression réduite ou par addition d'un solvant approprié miscible à l'eau en quantité suffisante pour précipiter le complexe colloïdal. puis on sépare et on dessèche le précipitée 160 Préparations de fer colloïdal, en substance,, telles que décrites plus haut.

   17. Procédés de préparation d'une préparation de fer colloïdal. en substance, tels que décrits plus hauto