BE1009380A3

BE1009380A3 - Stabiliserend samenstelling voor suspensie.

Info

Publication number: BE1009380A3
Application number: BE9500222A
Authority: BE
Original assignee: Universiteit Gent Lab Voor Far
Priority date: 1995-03-14
Filing date: 1995-03-14
Publication date: 1997-03-04
Also published as: EP0814899A1; WO1996028244A1; AU4933996A

Abstract

Samenstelling voor het stabiliseren van een suspensie of emulsie, welke samenstelling Xanthan gom en N-octenyl-succinate starch bevat.

Description

STABILISEREND SAMENSTELLING VOOR SUSPENSIE
Onderhavige uitvinding heeft betrekking op een samenstelling voor het stabiliseren van een suspensie of van een emulsie, in het bijzonder van een farmaceutische suspensie, voedingssuspensie, fyto-farmaceutische suspensie,... en op het formuleren van een hydrofiele matrix tablet met vertragde vrijgave van een geneesmiddel.

Het stabiliseren van een suspensie of een emulsie is van bijzonder belang, om te voorkomen dat in het geval van suspensies, deeltjes, vaste deeltjes op zodanige wijze neerslaan dat bovengenoemde deeltjes niet terug in suspensie in het vloeibaar midden kunnen gebracht worden of te snel neerslaan of oliedruppels afgescheiden worden in een emulsie.

Xanthan gom is een gekende viskositeitsverhoger in waterig vloeibaar middel en is een gekend middel om een hydrofiele matrix in tabletvorm te vormen.

N-octenylsuccinate starch is gekend als oplosbaarheidsverhoger (International Journal of Pharmaceutics - 1993 - Elsevier Science Publishers B. V.

Blz. 23-27 Remon et al) en als viscositeitsverhoger.

Onderzoeken uitgevoerd door de aanvrager hebben vastgesteld dat N-octenylsuccinate starch geen goede stabiliserende eigenschappen bezit voor suspensies.

De aanvrager heeft nu opgemerkt dat door het samengebruik van N-octenylsuccinate starch en Xanthan gom een uitstekende stabilisatie van suspensies en van emulsies bekomen kan worden. Door die verhoogde stabilisatie bezit de suspensie of emulsie betere suspendeereigenschappen van de deeltjes in de suspensie

of bezit de emulsie betere stabiliteitseigenschappen.

Het gebruik van de associatie Xanthan gom/Noctenylsuccinate starch laat ook toe om hydrofiele matrix in tabletvorm te bereiden met betere textuureigenschappen van de tabletten en/of met vertraagde vrijstelling van een aktief bestanddeel en/of aroma en/of met vertraagde vrijstelling na eventueel een normale beginvrijstelling en/of met een tragere vrijstelling van een actief bestanddeel en/of aroma.

Volgens uitvoeringsvormen geeft de combinatie N-octenylsuccinate starch + Xanthan gom een vertraagde vrijstelling van een geneesmiddel dat beter onder controle te houden is dan met een tablet waarbij enkel Xanthan gom wordt gebruikt.

De uitvinding betreft een samenstelling voor het stabiliseren van een suspensie of emulsie, welke samenstelling Xanthan gom en N-octenylsuccinate starch bevat. De gewichtsverhouding Xanthan gom/N-octenylsuccinate is bij voorkeur tussen 1/20 en 20/1 gelegen. Volgens voorkeurige uitvoeringsvormen is die verhouding tussen 1/1 en 1/15 gelegen.

Zulke samenstelling kan b. v. de vorm hebben van een poedermengsel voor reconstitutie, van een pasta of van een vloeibaar middel, b. v. water of een mengsel water-solvent, dat Xanthan gom en N-octenylsuccinate bevat.

De uitvinding heeft dus ook betrekking op een werkwijze waarin men een samenstelling volgens de uitvinding gebruikt om een suspensie of emulsie, bijvoorbeeld van vaste deeltjes of olie te stabiliseren.

Men kan b. v. zulk een samenstelling aan een bestaande suspensie of emulsie toevoegen. Men kan ook vaste deeltjes aan een vloeibaar middel (b. v. water of water+solvent) met een samenstelling volgens de uitvinding toevoegen.

De uitvinding heeft nog betrekking op een vloeibare suspensie of emulsie van deeltjes of olie druppels (b. v. suspensie van vaste deeltjes in water of water + solvent waarin de deeltjes gedeeltelijk opgelost zijn) die een samenstelling volgens de uitvinding bevat.

De combinatie Xanthan gom/N-octenylsuccinate starch is ook uitstekend geschikt voor het bereiden van hydrofiele farmaceutische tabletmatrix, die actieve komponenten bevat.

De matrix kan b. v. tot 10 % N-octenylsuccinate starch bevatten, b. v. van 0, 05 tot 10%. De matrix bevat toch bij voorkeur van 0, 1 tot 6 % N-octenylsuccinate starch. De gewichtsverhouding Xanthan gom/Noctenylsuccinate starch kan tussen 1/20 en 20/1 varieren. Door het gebruik van bepaalde gewichtsverhouding kan men tabletten bekomen met verhoogde vrijstelling van aktief bestanddeel (b. v. na een vrijwel normale beginvrijstelling) of met een tragere vrijstelling.

Volgens uitvoeringsvormen, die een gewichtsverhouding Xanthan gom/N-octenylsuccinate starch hoger dan ongeveer 1/10 (bij voorkeur hoger dan 1/4 of zelf 1/1) heeft, bezitten de tabletten een tragere vrijstelling van het actieve bestanddeel.

Volgens andere uitvoeringsvormen waarbij bovengenoemde verhouding kleiner is dan ongeveer 1/10, bezitten de tabletten een verhoogde vrijstelling b. v. na een normale begin vrijstelling en/of een vrijwel constante vrijstelling.

De uitvinding heeft nog betrekking op vaste deeltjes (b. v. farmaceutische deeltjes) die voorzien zijn van een bekledingslaag die Xanthan gom en N-octenylsuccinate starch bevat. Zulke deeltjes kunnen bereid worden door het drogen van een suspensie van deeltjes die een samenstelling volgens de uitvinding bevat.

Deeltjes die van zulk een laag voorzien zijn, zijn zeer geschikt om terug in suspensie gebracht te worden.

Die deeltjes kunnen eventueel dragers zijn die b. v. een solvent of een vloeibaar middel bevat. Een aktief bestanddeel kan eventueel opgelost zijn in bovengenoemde solvent.

De uitvinding heeft nog betrekking op een suspensie van deeltjes die een solvent (b. v. water) bevat waarin de deeltjes gedeeltelijk opgelost zijn.

Zulk een suspensie kan b. v. gebruikt worden voor het fijnmaken van deeltjes (zie b. v. EP 0006294).

Andere kenmerken en details van de uitvinding zullen uit de volgende beschrijving voortvloeien waarin verwezen is naar de bijgevoegde tekeningen.

Deze tekeningen, tonen : Figuur l de vrijstelling van tabletten volgens de uitvinding en van een tablet die slechts Xanthan gom bevat, en
Figuren 2 t/m 5 het stabiliseren van een suspensie met of zonder gebruik van een samenstelling volgens de uitvinding.

Tabletten die Ibuprofen als actief bestanddeel bevatten werden als volgt bereid :
De tabletten werden bereid door directe compressie : 100 mg Ibuprofen wordt gemengd met 80 mg N-octenylsuccinate starch en 20 mg Xanthan gom, nadien gemengd met 4 mg magnesiumstearaat en nadien gecomprimeerd (druk van 130 MPa). De gewichtsverhouding Xanthan gom/N-octenylsuccinate starch was 1/4. De tabletten hadden en diameter van 9 mm.

(mengsel I)
Die tabletten zijn dus een hydrofiele matrix.
Tabletten werden ook op gelijkaardige wijze bereid door gebruik van een mengsel (II) dat 100 mg

Ibuprofen, 20 mg Xanthan gom, 200 mg N-octenylsuccinate starch en 4 mg magnesium stearate bevat (gewichtsverhouding Xanthan gom/N-octenylsuccinate starch : 1/10), door gebruik van een mengsel (III) 100 mg Ibuprofen, 20 mg Xanthan gom en 4 mg magnesium stearate, en door gebruik van een mengsel dat 100 ml water, 100 mg Ibuprofen, 20 mg Xanthan gom, 20 mg N-octenylsuccinate starch en 4 mg magnesium stearate bevat (gewichtsverhouding 1/1).

Figuur 1 toont de vrijstelling van Ibuprofen uit tabletten I, II en III. Zoals het kan opgemerkt worden, is de vrijstelling van de tabletten II gedurende de 6 eerste uren gelijk aan de vrijstelling van de tabletten III. Na 6 uur is de vrijstelling van de tabletten II sneller dan de vrijstelling van de tabletten III.

De tabletten II tonen een volledige vrijstelling na 8 uur, vrijstellingssnelheid die vrijwel constant was ( 13 % vrijstelling/uur).

De tabletten I hadden een tragere vrijstelling. Na 24 uur, was slechts 80 % Ibuprofen vrijgesteld.

De tabletten IV toonden nog een tragere vrijstelling van Ibuprofen.

Suspensies van paracetamoldeeltjes in 100 ml water werden bereid door gebruik van de volgende ingredienten die in de volgende tabel gegeven zijn :
EMI5.1

<tb>
<tb> Suspensie <SEP> nr. <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4
<tb> Paracetamol <SEP> (g) <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 6
<tb> N-octenylsuccinate <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 6
<tb> starch <SEP> (g)
<tb> Xanthan <SEP> gorn <SEP> (g) <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb>

Die suspensies werden geanaliseerd onmiddelijk na bereiding (8), 2 maanden na bereiding (0), 1 jaar na bereiding () (zonder schudden en op 20 OC) en 1 jaar na bereiding met schudden en met een temperatuurcycus tussen 10 en 500 C (*).

De analyse toont dat zonder gebruik van N-octenylsuccinate starch, er een agglomeratie van deeltjes is (het aantal deeltjes met een diameter groter dan een bepaalde diameter stijgt) na de bereiding van de suspensie.

Die stijging (S) is b. v. van ongeveer 30 % voor het aantal deeltjes met een diameter groter dan 70 Mm, 1 jaar na bereiding.

Door gebruik van N-octenylsuccinate starch, kan die stijging (S) tot 10-15 % beperkt worden. Dit is een duidelijk bewijs dat een samenstelling die N-octenylsuccinate starch en Xanthan gom bevat stabiliserende eigenschappen bezit voor supensies (remmen van kristalyseren).

Andere suspensies werden op gelijkaardige wijze bereid maar door gebruik van ibuprofen, sulfonamide, antibiotica in plaats van paracetamol werd vastgesteld dat de samenstelling van N-octenylsuccinate starch en Xanthan gom stabiliserend was voor de suspensies.

Die suspensies kunnen gebruikt worden voor het bereiden van geneesmiddelen, maar kunnen ook als suspensies gebruikt worden. Suspensies met geneesmiddelen hebben het voordeel dat het neerslaan van deeltjes kan voorkomen worden maar ook dat de diameter van de deeltjes vrijwel constant blijft, waarbij de effici ntie van het geneesmiddel 1 jaar na bereiding ongeveer gelijk is aan de efficientie van het geneesmiddel na bereiding.

Het gebruik van de combinatie Xanthan gom-N-octenylsuccinate starch blijkt ook de efficientie van een geneesmiddel te verhogen. Dit is eventueel het gevolg van een betere spreiding van het geneesmiddel, b. v. in de buccale caviteit, in het gastrointestinale system of in het rectum.

De suspensies 2, 3 en 4 werden gedroogd om paracetamol deeltjes te bekomen die van een buitenlaag voorzien zijn. Die buitenlaag bevat Xanthan gom en N-octenylsuccinate starch.

Die deeltjes blijken zeer geschikt te zijn om het terugsuspenderen ervan in water en dus om gebruikt te worden als droog geneesmiddel.

Een suspensie die nifedipine (5g), polyethylene-glycol derivative (PEG-7 ; Henkel, CETIOL
EMI7.1
HE, solvent voor nifedipine) (60g), water 300g en microcrystalline cellulose (50g) werd bereid (45 C) door schudden. Na bereiding van die suspensie, werden 2 g N-octenyl-succinate starch en 0. 5 g Xanthan gom toegevoegd.

De suspensie bevat dus dragers die nifedipine opgelost in PEG-7 bevatten.

Na het drogen van die suspensie (temperatuur van 500C0), worden dragers bereid die nifedipine opgelost in een solvent bevatten en die van een buitenlaag voorzien zijn (laag die nifedipine, Xanthan gom en N-octenylsuccinate bevat).

Claims

CONCLUSIES 1. Samenstelling voor het stabiliseren van een suspensie of emulsie, welke samenstelling Xanthan gom en N-octenylsuccinate starch bevat.
2. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk dat de gewichtsverhouding Xanthan gom/N-octenylsuccinate tussen 1/20 en 20/1 gelegen is.
3. Samenstelling volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk dat de gewichtsverhouding Xanthan gom/N-octenylsuccinate groter dan 1 is.
4. Samenstelling volgens één der conclusies 1 t/m 3, in de vorm van een poedermengsel. EMI8.1
5. Samenstelling volgens een der conclusies 1 t/m 3, in de vorm van een vloeibare mengsel.
6. Vloeibare suspensie van deeltjes, die een samenstelling volgens een der conclusies 1 t/m 5 bevat.
7. Gebruik van een samenstelling volgens een der conclusies 1 t/m 5, voor het bereiden van een hydrofiele pharmaceutische tabletmatrix die vaste actieve bestandelen bevat.
8. Farmaceutische tabletmatrix die een samenstelling volgens een der conclusies 1 t/m 5 bevat.
9. Farmaceutische tabletmatrix volgens conclusie 8, met het kenmerk dat de gewichtsverhouding Xanthan gom/ N-octenylsuccinate starch kleiner is dan ongeveer 1/10 om een matrix te bekomen met een verhoogde vrijstelling <Desc/Clms Page number 9> na eventueel een normale beginvrijstelling of om een matrix te bekomen met een vrijwel constante vrijstelling.
10. Farmaceutische tabletmatrix volgens conclusie 8, met het kenmerk dat de gewichtsverhouding Xanthan gom/ N-octenylsuccinate starch hoger is dan ongeveer 1/10 om een matrix met een tragere vrijstelling te bekomen.
11. Farmaceutische tabletmatrix volgens conclusie 10, met het kenmerk dat de gewichtsverhouding Xanthan gom/Noctenylsuccinate starch hoger is dan 1/4, bij voorkeur dan 1/1.
12. Farmaceutische tabletmatrix volgens een der conclusies 8 t/m 11, met het kenmerk dat de matrix een of meerdere bijkomende exipienten bevat.
13. Vaste deeltjes die voorzien zijn van een bekledingslaag die Xanthan gom en N-octenylsuccinate starch bevat.
14. Farmaceutische deeltjes die voorzien zijn van een bekledingslaag die Xanthan gom en N-octenylsuccinate starch bevat.
15. Drager die een vloeibare middel bevat en die voorzien is van een bekledingslaag die Xanthan gom en N-octenylsuccinate starch bevat.
16. Drager volgens conclusie 15, met het kenmerk dat de drager een aktief bestanddeel bevat dat opgelost is in een solvent. <Desc/Clms Page number 10>
17. Vloeibare suspensie van vaste deeltjes volgens conclusie 6, met het kenmerk dat het vloeibare middel ten minste een middel bevat waarin de deeltjes gedeeltelijk opgelost zijn.
18. Gebruik van de combinatie van Xanthan gom en N-octenylsuccinate starch om de efficientie van een geneesmiddel te verhogen.