AT500132A1

AT500132A1 - ORGANIC CONNECTIONS

Info

Publication number: AT500132A1
Application number: AT0019202A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 2002-02-06
Filing date: 2002-02-06
Publication date: 2005-11-15

Description

• ·· ····· # ·«»♦# · • · * * · · ··· ·· · * · ··* · ·· -1 -• ·· ····· # · «♦ # · • · * * · · ··· ··· * · ··

Organische VerbindungenOrganic compounds

Die vorliegende Erfindung betrifft organische Verbindungen, wie pharmazeutische Zusammensetzungen.The present invention relates to organic compounds, such as pharmaceutical compositions.

Pharmazeutische Zusammensetzungen werden häufig in der Form von Pulvermischungen 5 oder Granulaten angewendet, die in Einzeldosierungen wie Kunststoffröhrchen,Pharmaceutical compositions are often used in the form of powder mixtures or granules which are used in unit doses such as plastic tubes,

Glasfläschchen, Beuteln oder Sachets abgefüllt werden. Die pulverförmigen Wirkstoffe sowie gegebenenfalls hinzugefügte Hilfsstoffe, z.B. zur Geschmacksverbesserung oder zur Verbesserung der Maschinengängigkeit, müssen so formuliert sein, dass eine genaue Dosierung in einer Abfüllmaschine gewährleistet ist. 10 Kommen in einem Granulat zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mehrere Wirkstoffe zum Einsatz, so kann es Vorkommen, dass die Wirkstoffe sich über die verschiedenen Partikelgrössen des Granulats unterschiedlich verteilen, z.B. kann der eine Wirkstoff mehr im Feinanteil und ein anderer Wirkstoff überwiegend im Grobanteil zu finden sein. Dieser Effekt kann zu nicht konstanten Dosierungsverhältnissen in den 15 Einzeldosierungen führen, wenn etwa bei der Abfüllung des Granulats pneumatische Absaugeinrichtungen eingesetzt werden, die einen überproportionalen Verlust an Feinkornanteil verursachen können.Bottles, sachets or Sachets are bottled. The powdered active ingredients and any adjuncts added, e.g. to improve the taste or to improve the machinability, must be formulated so that an accurate dosage is guaranteed in a filling machine. 10 If several active substances are used in a granulate for the preparation of a pharmaceutical composition, it may be the case that the active substances vary in their distribution over the different particle sizes of the granules, e.g. the one active ingredient may be found more in the fine fraction and another active ingredient predominantly in the coarse fraction. This effect can lead to non-constant dosage ratios in the 15 single doses, for example when pneumatic filling devices are used during the filling of the granules, which can cause a disproportionate loss of fines.

Eine gemeinsame Feuchtgranulierung aller Wirkstoffe kann zwar zu einer gleichmässigen Verteilung aller Wirkstoffe über die verschiedenen Korngrössen hinweg führen, ist aber z.B. 20 wegen der nötigen Befeuchtungs- und Trocknungsschritte sowie der dabei anfallenden grossen Lösungsmittelmengen aufwendig und zudem nicht für jeden Wirkstoff unbeschränkt geeignet. Im Falle von feuchtigkeitsempfindlichen und/oder hitzelabilen Wirkstoffen, wie sie etwa in der Gruppe der ß-Lactamasehemmer Vorkommen, ist ein solches Verfahren oft nur beschränkt einsetzbar. 25 Eine trockene Kompaktierung der Wirkstoffe zusammen mit galenischen Hilfsstoffen wie Bindern kann zu harten, dichten Kompaktaten führen, die sich bei der Applikation oft nur langsam und schwer suspendieren oder auflösen, wobei sogar ein Bodensatz Zurückbleiben kann, was sich gegebenenfalls negativ auf die Akzeptanz und Patienten-Compliance auswirkt. 30 Es wurde nun überraschend ein Verfahren zur Herstellung eines entmischungsstabilen Granulats, umfassend Granulatpartikel, die aus mindestens einem ß-Lactam-Antibiotikum und einem ß-Lactamasehemmer sowie gegebenenfalls Formulierungshilfsstoffen bestehen, • · « · * • · « ♦ ♦ ♦ • · · · ft · • * · · · · ♦ -2- in dem sowohl das ß-Lactam-Antibiotikum als auch der ß-Lactamasehemmer über die verschiedenen Granulatpartikelgrössen hinweg gleichmässig verteilt sind.Although a common wet granulation of all active ingredients can lead to a uniform distribution of all active ingredients across the different particle sizes, but is e.g. 20 because of the necessary moistening and drying steps and the resulting large amounts of solvent consuming and also not unlimitedly suitable for each active ingredient. In the case of moisture-sensitive and / or heat-labile substances, such as in the group of β-Lactamasehemmer occurrence, such a method is often used only limited. Dry compacting of the active ingredients together with galenic excipients such as binders can lead to hard, dense compactates, which often only slowly and heavily suspend or dissolve on application, leaving even a sediment behind, which may negatively affect acceptance and patients -Compliance affects. It has now surprisingly been a process for the preparation of a demulsification-stable granules, comprising granule particles, which consist of at least one β-lactam antibiotic and a ß-Lactamasehemmer and optionally formulation excipients, • · «· * • ·« ♦ ♦ ♦ • · · · in which both the β-lactam antibiotic and the β-lactamase inhibitor are uniformly distributed over the different granule particle sizes.

In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines 5 entmischungsstabilen Granulats bestehend aus Granulatpartikeln, die mindestens ein ß-Lactam-Antibiotikum und einen ß-Lactamasehemmer, sowie gegebenenfalls Formulierungshilfsstoffe enthalten, zur Verfügung, das durch die folgenden Schritte gekennzeichnet ist: a. Herstellen hilfsstofffreier Agglomerate mit einer Schüttdichte von 0.3 bis 0.7 g/cm3 aus 10 Partikeln einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus denIn one aspect, the present invention provides a process for the preparation of a disintegranular stable granule comprising granule particles containing at least one β-lactam antibiotic and a β-lactamase inhibitor, and optionally formulation auxiliaries, characterized by the following steps: a , Producing auxiliaries-free agglomerates having a bulk density of 0.3 to 0.7 g / cm 3 of 10 particles of a compound selected from the group consisting of

Verbindungsklassen ß-Lactam-Antibiotika und ß-Lactamasehemmer, mit einem Anteil von weniger als 1 % v/v an Agglomeratpartikeln mit einem Partikeldurchmesser, der 500 pm oder grösser ist, b. Mischen der in Schritt a. erhaltenen hilfsstofffreien Agglomerate mit mindestens einer 15 Verbindung ausgewählt aus der jeweils gegenüber der in Schritt a. verwendeten anderen Verbindungsklasse der Gruppe bestehend aus den Verbindungsklassen ß-Lactam-Antibiotika und ß-Lactamasehemmer, und gegebenenfalls mit Formulierungshilfsstoffen, c. Verpressen der Mischung, die aus Schritt b. erhalten wird, zu Presslingen, und 20 d. Aufbrechen der Presslinge, die gemäss Schritt c. erhalten werden, wobei ein entmischungsstabiles Granulat erhalten wird.Classes of compounds β-lactam antibiotics and β-lactamase inhibitors, with an amount of less than 1% v / v of agglomerate particles with a particle diameter of 500 pm or greater, b. Mix in step a. Auxiliary-free agglomerates having at least one compound selected from the respective ones obtained in step a. used other class of compounds of the group consisting of the compound classes ß-lactam antibiotics and ß-Lactamasehemmer, and optionally with formulation excipients, c. Pressing the mixture resulting from step b. is obtained, to Presslingen, and 20 d. Breaking up the compacts, which according to step c. are obtained, wherein a segregation-stable granules is obtained.

Geeigneteß-Lactam-Antibiotika sind ß-Lactame, die eine antibiotische Wirkung aufweisen. Solche ß-Lactame sind z.B. aus The Merck* Index, 12th Edition (1996) bekannt und 25 schliessen antibiotisch wirkende Penicilline, Cephalosporine, Monobactame oderSuitable β-lactam antibiotics are β-lactams having antibiotic activity. Such β-lactams are e.g. from The Merck * Index, 12th Edition (1996) and 25 close antibiotic penicillins, cephalosporins, monobactams or

Carbapeneme, einschliesslich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate, wie Hydrate ein, bevorzugt Ampicillin, z.B. in der Form eines Hydrats, wie ein Trihydrat (Merck* Nr. 628), Amoxicillin, z.B. in Form eines Hydrats wie ein Trihydrat (Merck* Nr. 617), Penicillin V, z.B. in der Form eines Kaliumsalzes (Merck* Nr. 7230), Cephalexin, z.B. in der Form eines Hydrats 30 wie ein Monohydrat (Merck* Nr. 2021), Ticarcillin (Merck* Nr. 9568), Nr. 1963 Cefadroxil (Merck* Nr. 1963), besonders bevorzugt Ampicillin, Amoxicillin, Penicillin V, Cephalexin.. Geeignete ß-Lactamasehemmer sind ß-Lactamasehemmer, die, wenn mit einem oder mehreren der obgenannten ß-Lactam-Antibiotika kombiniert, eine Verbesserung der in vivo Aktivität des ß-Lactam-Antibiotikums hervorrufen können, einschliesslich ihrer * · · · φ · · * · · 4 · · · · ···· e » *»· ♦ · · · · «φ· » ·· -3- pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Hydrate. Solche ß-Lactamasehemmer sind z.B. aus The Merck* Index, 12th Edition (1996) bekannt und schliessen Clavulansäure, z.B. in der Form eines Salzes, wie ein Kaliumsalz (Merck* Nr. 2402), Tazobactam, z.B. in Form eines Salzes wie ein Natriumsalz (Merck* Nr. 9251), und Sulbactam, z.B. in der Form eines 5 Salzes wie ein Natriumsalz (Merck* Nr. 9058), ein. Kombinationen aus ß-Lactam-Antibiotikum und einem ß-Lactamasehemmer schliessen beispielsweise Amoxicillin und Clavulansäure, bekannt unter dem Markennamen Augmenten® und Ticarcillin und Clavulansäure, bekannt unter dem Markennamen Timenten®, ein.Carbapenems, including their pharmaceutically acceptable salts, solvates, such as hydrates, preferably ampicillin, e.g. in the form of a hydrate, such as a trihydrate (Merck * No. 628), amoxicillin, e.g. in the form of a hydrate, such as a trihydrate (Merck # 617), penicillin V, e.g. in the form of a potassium salt (Merck # 7230), cephalexin, e.g. in the form of a hydrate 30 such as monohydrate (Merck * No. 2021), ticarcillin (Merck * No. 9568), No. 1963 cefadroxil (Merck * No. 1963), more preferably ampicillin, amoxicillin, penicillin V, cephalexin. Suitable β-lactamase inhibitors are β-lactamase inhibitors which, when combined with one or more of the above-mentioned β-lactam antibiotics, may result in an improvement in the in vivo activity of the β-lactam antibiotic, including its * · · · φ · · * · · · · ························································ pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. Such β-lactamase inhibitors are e.g. from The Merck * Index, 12th Edition (1996), and include clavulanic acid, e.g. in the form of a salt, such as a potassium salt (Merck * No. 2402), tazobactam, e.g. in the form of a salt, such as a sodium salt (Merck * No. 9251), and sulbactam, e.g. in the form of a salt, such as a sodium salt (Merck # 9058). Combinations of β-lactam antibiotic and a β-lactamase inhibitor include, for example, amoxicillin and clavulanic acid, known under the trade names Augmenten® and ticarcillin and clavulanic acid, known under the brand name Timenten®.

Bevorzugt enthalten Granulate, die gemäss vorliegender Erfindung hergestellt werden, ein 10 ß-Lactam-Antibiotikum und einen ß-Lactamasehemmer, besonders bevorzugt Amoxicillin und Clavulansäure.Preferably, granules prepared according to the present invention contain a 10β-lactam antibiotic and a β-lactamase inhibitor, more preferably amoxicillin and clavulanic acid.

Kombinationen von Amoxicillin und Clavulansäure werden in geeigneten Gewichtsverhältnissen eingesetzt, z.B. in Gewichtsverhältnissen von Amoxicillin:Clavulansäure von 1:1 bis 30:1, vorzugsweise 2:1 bis 20:1, besonders bevorzugt 15 2:1,4:1,5:1,7:1,8:1,12:1,14:1,16:1 oder 18:1.Combinations of amoxicillin and clavulanic acid are employed in suitable weight ratios, e.g. in weight ratios of amoxicillin: clavulanic acid of 1: 1 to 30: 1, preferably 2: 1 to 20: 1, more preferably 15 2: 1.4: 1.5: 1.7: 1.8: 1.12: 1 , 14: 1,16: 1 or 18: 1.

Als "Granulat", wie in der vorliegenden Anmeldung verwendet, wird eine Zusammenballung von Agglomeraten mit pulverförmigen Stoffen, die durch elektrostatische und/oder van-der-Waals-Haftkräfte zusammengehalten werden, verstanden. "Agglomerate", wie in der 20 vorliegenden Anmeldung verwendet, sind durch Zusammenfügen von Partikeln zu grösseren Gebilden in flüssiger oder gasförmiger Umgebung entstanden. Üblicherweise weisen Agglomerate einen durchschnittlichen Äquivalentdurchmesser von 1 pm bis 2000 pm auf.As " granules " as used in the present application, agglomerates are aggregated with powdery materials held together by electrostatic and / or van der Waals adhesive forces. " Agglomerates " as used in the present application are formed by joining particles into larger structures in a liquid or gaseous environment. Usually agglomerates have an average equivalent diameter of 1 pm to 2000 pm.

Die Haftkräfte zwischen den Partikeln innerhalb eines Agglomerats sind grösser als die Haftkräfte zwischen zwei Agglomeraten oder zwischen Agglomeraten und Pulverpartikeln 25 innerhalb eines Granulats. Agglomerate können im allgemeinen durch bekannte Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Verpressen oder durch Aufbauagglomeration.The adhesive forces between the particles within an agglomerate are greater than the adhesive forces between two agglomerates or between agglomerates and powder particles 25 within a granulate. Agglomerates can generally be prepared by known methods, e.g. by pressing or by buildup agglomeration.

Ein hilfsstofffreies Agglomerat eines ß-Lactam-Antibiotikums oder eines ß-Lactamasehemmers, das gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren im Schritt a. hergestellt wird, enthält einen Anteil von weniger als 1 % v/v, beispielsweise 0.0 % v/v bis 30 0.9 % v/v, wie 0.0 % v/v bis 0.5 % v/v, oder 0.1 % v/v bis 0.9 % v/v an Agglomeratpartikeln, mit einem Partikeldurchmesser, der 500 pm oder grösser ist. Ein hilfsstofffreies Agglomerat, das gemäss vorliegender Erfindung hergestellt wird, besitzt vorzugsweise eine Schüttdichte von mindestens 0.30 g/cm3, vorzugsweise 0.35 g/cm3, wie 0.3 g/cm3 bis 0.7 g/cm3, bevorzugt 0.4 g/cm3 bis 0.7 g/cm3, besonders bevorzugt 0.5 g/cm3 bis 0.7 g/cm3. EinA non-adjuvant agglomerate of a β-lactam antibiotic or a β-lactamase inhibitor, which according to the inventive method in step a. contains less than 1% v / v, for example, 0.0% v / v to 30 0.9% v / v, such as 0.0% v / v to 0.5% v / v, or 0.1% v / v to 0.9 % v / v of agglomerate particles with a particle diameter of 500 pm or greater. A non-adjuvant agglomerate prepared according to the present invention preferably has a bulk density of at least 0.30 g / cm 3, preferably 0.35 g / cm 3, such as 0.3 g / cm 3 to 0.7 g / cm 3, preferably 0.4 g / cm 3 to 0.7 g / cm 3, more preferably 0.5 g / cm 3 to 0.7 g / cm 3. One

* · * * · * · · · «···* I • · · · ♦ » · « · • * " · · ·»· « · · -4-* * * * * * * · «« ··· * I • · · · ♦ »·« · • * " · · · · · «· · -4-

Agglomerat wird in der vorliegenden Anmeldung als hilfsstoffrei bezeichnet, wenn es keine oder keine wesentlichen Mengen, z.B. 0% bis 5% w/w, bevorzugt 0% bis 2% w/w, besonders bevorzugt 0% bis 1 % w/w an üblichen Formulierungshilfsstoffen wie Binder, Sprengmittel, usw. enthält. Ein hilfsstofffreies Agglomerat kann durch geeignete Methoden hergestellt 5 werden, z.B. durch Einbringen einer Lösung oder Suspension eines ß-Lactam-Antibiotikums oder eines ß-Lactamasehemmers in einen Kristallisator unter hohem Eintrag an Rührerleistung unter Zugabe eines oder mehrerer Antilösungsmittel, wie es z.B. in WOOO/41478 beschrieben wird. 10 In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines entmischungsstabilen Granulats bestehend aus Granulatpartikeln, die mindestens ein ß-Lactam-Antibiotikum und einen ß-Lactamasehemmer sowie gegebenenfalls Formulierungshilfsstoffe enthalten, gemäss vorliegender Erfindung zur Verfügung, worin das Herstellen der hilfsstofffreien Agglomerate in Schritt a. die folgenden Schritte umfasst: 15 a21. Mischen einer Lösung oder Suspension einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungsklassen ß-Lactamasehemmer und ß-Lactam-Antibiotika in einem geeigneten flüssigen Medium mit einem oder mehreren Antilösungsmitteln unter Rühren, a22. Isolieren von, im Schritt a21. erhaltenen, hilfsstofffreien Agglomeraten, die einen 20 Korngrössenanteil von weniger als 1 Vol. % an Agglomeratpartikeln mit einemAgglomerate is referred to as auxilliary in the present application if it contains no or no substantial amounts, e.g. 0% to 5% w / w, preferably 0% to 2% w / w, particularly preferably 0% to 1% w / w of conventional formulation auxiliaries such as binder, disintegrant, etc. contains. A non-excipient agglomerate may be prepared by suitable methods, e.g. by introducing a solution or suspension of a β-lactam antibiotic or a β-lactamase inhibitor into a crystallizer with a high input of stirrer power with the addition of one or more anti-solvents, e.g. in WOOO / 41478. In another aspect, the present invention provides a process for producing a demulsification-stable granule comprising granule particles containing at least one β-lactam antibiotic and one β-lactamase inhibitor, and optionally formulation auxiliaries, according to the present invention, wherein preparing the excipient-free agglomerates in step a. the following steps include: 15 a21. Mixing a solution or suspension of a compound selected from the group of classes of β-lactamase inhibitors and β-lactam antibiotics in a suitable liquid medium with one or more anti-solvents while stirring, a22. Isolate from, in step a21. obtained without auxiliaries agglomerates having a 20 particle size fraction of less than 1 vol.% Of agglomerate particles with a

Partikeldurchmesser, der 500 pm oder grösser ist, und eine Schüttdichte von 0.3 bis 0.7 g/cm3 aufweisen, und a23. Trocknen der hilfsstofffreien Agglomerate, die im Schritt a22. erhalten werden. 25 Die Schritte a21 bis a23 können analog den in WOOO/41478 geoffenbarten Methoden durchgeführt werden, z.B. schliessen geeignete -flüssige Medien im Schritt a21. beispielsweise Wasser, Alkohole, wie Ethanol, Methanol, 1-Propanol, 2-Butanol, 2-Methylpropanol, Ketone, wie Aceton, Methyllsobutylketon, Methylethylketon oder Ester, wie Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, 30 Essigsäurebutylester oder eine Mischung genannter flüssiger Medien; - Antilösungsmittel im Schritt a21. organische Lösungsmittel, in denen sich das ß-Lactam-Antibiotikum oder der ß-Lactamase-lnhibitor nicht oder nur schlecht löst, z.B. Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methyllsobutylketon, Ester, wie Essigsäuremethylester, -5-Particle diameter being 500 μm or more and having a bulk density of 0.3 to 0.7 g / cm 3, and a23. Drying the non-excipient agglomerates used in step a22. to be obtained. Steps a21 to a23 can be carried out analogously to the methods disclosed in WO00 / 41478, e.g. close suitable liquid media in step a21. for example, water, alcohols, such as ethanol, methanol, 1-propanol, 2-butanol, 2-methylpropanol, ketones, such as acetone, methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone or esters, such as methyl acetate, ethyl acetate, 30 butyl acetate or a mixture of said liquid media; - Anti-solvent in step a21. organic solvents in which the β-lactam antibiotic or the β-lactamase inhibitor does not or only poorly dissolves, e.g. Ketones, such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, esters, such as methyl acetate,

Essigsäureethylester, Essigsäureisobutylester, Alkohole, wie 1-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, 2-Methyl-1-Propanol oder eine Mischung genannter Antilösungsmittel ein. Im Gemisch aus flüssigem Medium und Antilösungsmittel sollte Wasser, beispielsweise in einem Anteil von 0.05 bis 10% v/v anwesend sein. Der gewünschte Partikelbereich der 5 hilfsstoffreien Agglomerate kann durch die Rührergeometrie, Rührerspitzengeschwindigkeit, Rührleistungseintrag bzw. Rührerdrehzahl, Verweilzeit sowie durch die Wahl und Menge des zugegebenen Antilösungsmittels beeinflusst und analog bekannter Methoden eingestellt werden, wie z.B. in WOOO/41478 ausgeführt. Der Rührer kann z.B. ein Schrägblattrührer oder ein Turbinenrührer oder ein Scheibenrührer sein, wobei das Verhältnis zwischen 10 Rührerdurchmesser zu Rührbehältnisdurchmesser von 0.2 bis 0.9, vorzugsweise 0.2 bis 0.5 betragen soll. Die Rührerspitzengeschwindigkeit kann in einem Bereich von 3 bis 15 m/s liegen.Ethyl acetate, isobutyl acetate, alcohols such as 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol or a mixture of said anti-solvents. In the mixture of liquid medium and anti-solvent water should be present, for example in a proportion of 0.05 to 10% v / v. The desired particle range of the 5 additive-free agglomerates can be influenced by the stirrer geometry, stirrer tip speed, stirring power input or stirrer speed, residence time and by the choice and amount of anti-solvent added and adjusted by known methods, such as. executed in WOOO / 41478. The stirrer may e.g. a slant blade stirrer or a turbine stirrer or a disk stirrer, wherein the ratio between 10 stirrer diameter to Rührbehältnisdurchmesser of 0.2 to 0.9, preferably 0.2 to 0.5 should be. The stirrer tip speed can be in the range of 3 to 15 m / s.

Das Trocknen der hilfsstofffreien Agglomerate in Schritt a23. kann auf herkömmliche,The drying of the additive-free agglomerates in step a23. can on conventional,

Weise, z.B. in Fliessbetttrocknern erfolgen. 15Way, e.g. done in fluid bed dryers. 15

In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines entmischungsstabilen Granulats bestehend aus Granulatpartikeln, die mindestens ein ß-Lactam-Antibiotikum und einen ß-Lactamasehemmer sowie gegebenenfalls Formulierungshilfsstoffe enthalten, gemäss vorliegender Erfindung zur Verfügung, worin 20 das Herstellen der hilfsstofffreien Agglomerate in Schritt a. die folgenden Schritte umfasst: a11. Herstellen einer zur Extrusion geeigneten Masse, bestehend aus einer Flüssigkeit und Partikeln einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungsklassen ß-Lactam-Antibiotika und ß-Lactamasehemmer, a12. Extrudieren der in Schritt a11. erhaltenen Masse mit einem Doppelschneckenextruder, 25 a13. Trocknung des Extrudats, das in Schritt a12. erhalten wird, und a14 Aufbrechen des getrockneten Extrudats aus Schritt a13. zu hilfsstofffreien Agglomeraten, die einen Korngrössenanteil von weniger als 1 Vol.% an Agglomeratpartikeln mit einem Partikeldurchmesser, der 500 μιη oder grösser ist, und eine Schüttdichte von 0.3 bis 0.7 g/cm3 aufweisen. 30In another aspect, the present invention provides a process for producing a segregation-stable granule comprising granule particles containing at least one β-lactam antibiotic and a β-lactamase inhibitor, and optionally formulation auxiliaries, according to the present invention, wherein producing the excipient-free agglomerates in step a. the following steps include: a11. Preparation of a suitable mass for extrusion, consisting of a liquid and particles of a compound selected from the group consisting of the compound classes ß-lactam antibiotics and ß-Lactamasehemmer, a12. Extrude the in step a11. mass obtained with a twin-screw extruder, 25 a13. Dry the extrudate in step a12. and a14 breaking up the dried extrudate from step a13. to auxiliaries-free agglomerates having a particle size fraction of less than 1% by volume of agglomerate particles having a particle diameter of 500 μιη or greater, and a bulk density of 0.3 to 0.7 g / cm3. 30

Die Verfahrensschritte a11. bis a13. der vorliegenden Erfindung können analog von in W097/33564 beschriebenen Verfahrensschritten ausgeführt werden. In W097/33564 ist z.B. beschrieben, dass eine ß-Laötam-Verbindung mit Hilfe einer geeigneten Flüssigkeit bei 10°C bis 80°C zu einem Teig verknetet werden kann, der mit einem Doppelschnecken- • · · · * • · · ♦ · 4 · · » « • · * · f • · · · • # · · · · -6- extruder extrudiert wird, worauf die erhaltenen Extrudate zum Erhalt von Agglomeraten getrocknet werden können. Als Flüssigkeit im Schritt a11 sind Flüssigkeiten geeignet, in denen sich das ß-Lactam-Antibiotikum bzw. der ß-Lactamasehemmer nicht oder nur anlöst, z.B. Wasser oder organische Lösungsmittel wie Alkohole, z.B. Ethanol, 2-Propanol, 1-5 Propanol oder 1-Butanol, oder Ketone, z.B. Aceton. Die Trocknung gemäss Schritt a13. kann mit bekannten Trocknungsapparaten durchgeführt werden, z.B. Fliessbetttrocknern. In W097/33564 ist geoffenbart, dass hilfstofffreie Agglomerate von ß-Lactamantibiotica erhalten werden, die die folgende Krongrössenverteilung aufweisen: < 100 μην. 1 % bis 30% 10 100 μιτι bis 500 μιτι: 10% bis 80% 500 μιτι bis1000 μιτι: 10% bis 80% > 1000 μην. max. 30% > 2000 μιτι: max. 0.5%.The process steps a11. to a13. of the present invention can be carried out analogously to process steps described in WO97 / 33564. In WO97 / 33564, e.g. described that a β-LaoTam compound can be kneaded by means of a suitable liquid at 10 ° C to 80 ° C to a dough which with a twin-screw • • · · · * • · · ♦ · 4 · · · «• • Extruder is extruded, after which the resulting extrudates can be dried to obtain agglomerates. Suitable liquids in step a11 are liquids in which the β-lactam antibiotic or the β-lactamase inhibitor does not dissolve or only dissolves, e.g. Water or organic solvents such as alcohols, e.g. Ethanol, 2-propanol, 1-5 propanol or 1-butanol, or ketones, e.g. Acetone. The drying according to step a13. can be carried out with known drying apparatus, e.g. Fluid bed dryers. In WO97 / 33564 it is disclosed that non-excipient agglomerates of β-lactam antibiotics are obtained which have the following killer size distribution: < 100 μην. 1% to 30% 10 100 μιτι to 500 μιτι: 10% to 80% 500 μιτι to 1000 μιτι: 10% to 80% > 1000 μην. Max. 30% > 2000 μιτι: max. 0.5%.

Eine Korngrössenverteilung eines hilfsstofffreien Agglomerats mit einem Anteil von weniger 15 als 1 Vol % an Agglomeratpartikeln mit einem Partikeldurchmesser, der 500 μιτι oder grösser ist, ist in W097/33564 nicht geoffenbart.A particle size distribution of a non-adjuvant agglomerate with a proportion of less than 15% by volume of agglomerate particles having a particle diameter of 500 μm or greater is not disclosed in WO97 / 33564.

Das Aufbrechen der getrockneten Agglomerate in Schritt a14. gemäss einem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann mit geeigneten Methoden erfolgen, z.B. mittels eines Siebes, 20 das eine maximale Maschenweite von 500 μιτι aufweist.The breaking up of the dried agglomerates in step a14. according to a method of the present invention may be carried out by suitable methods, e.g. by means of a sieve, 20 which has a maximum mesh size of 500 μιτι.

Hilfsstofffreie Agglomerate einer ß-Lactam-Verbindung, die für die erfindungsgemässe Herstellung eines entmischungsstabilen Granulats geeignet sind, weisen beispielsweise eine durchschnittliche auf das Volumen bezogene Korngrösse von 30 μιτι, vorzugsweise 50 μηη, 25 bis 200 μιτι, vorzugsweise 180 μιτι und die folgende Partikelgrössenverteilung auf: I Partikelgrössenfraktion Volumenbezogener Anteil 500 μιτι und groesser unter 1 % 200-500μιτι 5-30% 100-200μιτι 10-40% unter 100μητ 30-80% • » • · · · · • * · ♦ ♦ * ♦ · · · · • · «· ψ ♦ · · · ♦ · ♦ ι· -7-Auxiliaries-free agglomerates of a β-lactam compound which are suitable for producing a demix-stable granules according to the invention have, for example, an average particle size of 30 μιτι, preferably 50 μηη, 25 to 200 μιτι, preferably 180 μιτι and the following particle size distribution : I particle size fraction volume-related proportion 500 μιτι and greater than 1% 200-500μιτι 5-30% 100-200μιτι 10-40% below 100μητ 30-80% • »• · · · · · * * ♦ ♦ * ♦ · · · · • · · · · · · · · · · · ·

Die Schüttdichte der hilfsstofffreien Agglomerate beträgt mindestens 0.30 g/cm3, vorzugsweise 0.35 g/cm3, wie 0.3 g/cm3 bis 0.7 g/cm3, bevorzugt 0.4 g/cm3 bis 0.7 g/cm3, besonders bevorzugt 0.5 g/cm3 bis 0.6 g/cm3. 5 Die Partikelgrössenverteilung eines Agglomerats oder Granulats kann auf bekannte Weise bestimmt werden, z.B. durch Siebung oder durch Zählverfahren, wobei gegebenenfalls eine Umrechnung der Mengenarten zu beachten ist. Wenn nichts anderes angegeben wird, so beziehen sich Partikelmessgrössen, die in der vorliegenden Anmeldung angegeben sind, immer auf die Mengenart des Volumens der Partikel. Die Schüttdichte kann mittels 10 bekannter Verfahren bestimmt werden, z.B. entsprechend DIN EN 543.The bulk density of the additive-free agglomerates is at least 0.30 g / cm 3, preferably 0.35 g / cm 3, such as 0.3 g / cm 3 to 0.7 g / cm 3, preferably 0.4 g / cm 3 to 0.7 g / cm 3, particularly preferably 0.5 g / cm 3 to 0.6 g / cm3. The particle size distribution of an agglomerate or granules can be determined in a known manner, e.g. by sieving or counting, where appropriate, conversion of the types of quantities must be taken into account. Unless otherwise indicated, particle measurements given in the present application always refer to the quantity type of the volume of the particles. Bulk density can be determined by 10 known methods, e.g. according to DIN EN 543.

Unter einem entmischungsstabilen Granulat, das gemäss vorliegender Erfindung hergestellt werden kann, wird ein Granulat verstanden, in der alle pharmazeutischen Wirkstoffe, wie ß-Lactam-Antibiotika und ß-Lactamasehemmer, gleichmässig über alle Korngrössen verteilt 15 sind, d.h. dass jeder einzelne Wirkstoff in jeder der drei folgenden Kornfraktionen - oberhalb des 80% Percentils, zwischen dem 80% Percentil und dem 20% Percentil, und - unterhalb des 20% Percentils um maximal 7% w/w, bevorzugt maximal 5% w/w, besonders bevorzugt maximal 3% w/w 20 gegenüber jenem, der jeweiligen Kornfraktion idealerweise zukommenden Anteil an ß-Lactam-Antibiotika und ß-Lactamasehemmer, abweicht. Der, der jeweiligen Kornfraktion idealerweise zukommende, Anteil an Wirkstoff ergibt sich aus dem Quotienten der Wirkstoffmenge im Gesamtgut und dem Volumen- bzw. Massen-Anteil der Korngrössenfraktion am Gesamtgut. Liegt z.B. ein Granulat mit Wirkstoffmengen von 25 insgesamt 1000 mg Amoxicillin und 125 mg Clavulansäure vor, so macht der, derA demixing-stable granulate which can be produced according to the present invention is a granulate in which all active pharmaceutical ingredients, such as β-lactam antibiotics and β-lactamase inhibitors, are uniformly distributed over all grain sizes, i. that each individual active ingredient in each of the three following grain fractions - above the 80% percentile, between the 80% percentile and the 20% percentile, and - below the 20% percentile by a maximum of 7% w / w, preferably at most 5% w / w , particularly preferably at most 3% w / w 20 compared to that, the proportion of ß-lactam antibiotics and ß-Lactamasehemmer, ideally suited to the respective grain fraction, differs. The proportion of active ingredient which ideally corresponds to the respective particle fraction results from the quotient of the amount of active ingredient in the total product and the volume or mass fraction of the particle size fraction in the total product. If, for example, a granulate with active ingredient amounts of 25 in total 1000 mg amoxicillin and 125 mg clavulanic acid before, so does the one

Kornfraktion oberhalb des 80% Percentils idealerweise zukommende Anteil an Amoxicillin und Clavulansäure - strenge Proportionalität von Volumen und Masse des Granulats vorausgesetzt - jeweils 20% der Wirkstoffmenge im Gesamtgut aus, also 200 mg Amoxicillin und 25 mg Clavulansäure. Die Kornfraktion unterhalb des 20% Percentils repräsentiert das 30 Volumen bzw. die Masse der 20% kleinsten Partikel am Gesamtgut, diejenige oberhalb des 80% Percentils repräsentiert das Volumen bzw. die Masse der 20% grössten Partikel, die Kornfraktion zwischen dem 20% Percentil und dem 80% Percentil das Volumen bzw. die Masse der restlichen 60% aller Partikel am Gesamtgut. • ·«·· • * · · · • V ft 4 0 · 9 9 ·· 9 0 9 « # C ί I» -8-Grain fraction above the 80% of the percentile ideally attributable proportion of amoxicillin and clavulanic acid - strict proportionality of volume and mass of the granules provided - each 20% of the amount of active ingredient in the Gesamtgut, ie 200 mg amoxicillin and 25 mg clavulanic acid. The grain fraction below the 20% percentile represents the volume or mass of the 20% smallest particles in the total good, that above the 80% percentile represents the volume or the mass of the 20% largest particles, the grain fraction between the 20% percentile and the 80% percentile the volume or the mass of the remaining 60% of all particles in the total good. • · «·· • * · · · • • V ft 4 0 · 9 9 ·· 9 0 9« # C ί I »-8-

Schritt b. des Verfahrens gemäss vorliegender Erfindung, kann mit Mischapparaten, z.B. einem Freifallmischer durchgeführt werden. Die zweite oder weitere Wirkstoff-Verbindung kann dabei in Pulverform, z.B. in einer Partikelgrösse von 0.1 bis 100 pm, zugemischt werden. Formulierungshilfsstoffe im Schritt b. schliessen übliche, pharmazeutisch 5 akzeptable Formulierungshilfsstoffe ein, z.B. Tablettierhilfsstoffe, wie Füllstoffe, z.B.Step b. of the process according to the invention can be mixed with mixing apparatus, e.g. be performed a free fall mixer. The second or further active ingredient compound may be in powder form, e.g. in a particle size of 0.1 to 100 pm, are admixed. Formulation auxiliaries in step b. include common pharmaceutically acceptable formulation adjuvants, e.g. Tableting excipients, such as fillers, e.g.

Cellulosen, wie Avicel®, Binder, wie Polyvinylpyrrolidone, z.B. Polyplasdone®, Sprengmittel, wie modifizierte Stärken, z.B. Starch 1500 J, Primojel®, Cellulosederivate, z.B. Ac-Di-Sol®, vernetzte Polyvinylpyrrolidone (PVPP), Fliess- und Gleitmittel, wie Metallsalze der Stearinsäure, z.B. Magnesiumstearat oder Talcum, Süssungsmittel wie Zucker und 10 Zuckerderivate, etwa Saccharose, Fructose, Sorbitol, Süssstoffe, z.B. Aspartam, Saccharin, Acesulfam® K, Taumatin. Formulierungshilfsstoffe können vor, während oder nach dem Zumischen der zweiten oder weiterer Verbindungen ausgewählt aus der jeweils gegenüber der in Schritt a. verwendeten anderen Verbindungsklasse der Gruppe bestehend aus den Verbindungsklassen ß-Lactam-Antibiotika und ß-Lactamasehemmer, zugemischt werden. 15 Der gesamte Formulierungshilfsstoffanteil in den trockenen Presslingen, die gemäss Schritt c. des Verfahrnes der vorliegenden Erfindung erhalten werden, beträgt vorzugsweise weniger als 100 Gew.% des ß-Lactam-Antibiotikums.Celluloses such as Avicel®, binders such as polyvinyl pyrrolidones, e.g. Polyplasdone®, disintegrants, such as modified starches, e.g. Starch 1500 J, Primojel®, cellulose derivatives, e.g. Ac-Di-Sol®, cross-linked polyvinylpyrrolidone (PVPP), flow and lubricating agents, such as metal salts of stearic acid, e.g. Magnesium stearate or talcum, sweeteners such as sugar and sugar derivatives such as sucrose, fructose, sorbitol, sweeteners, e.g. Aspartame, saccharin, acesulfame K, taumatin. Formulation auxiliaries may be selected before, during or after the admixing of the second or further compounds from the respectively in step a. used in the other class of compounds of the group consisting of the compound classes ß-lactam antibiotics and ß-Lactamasehemmer mixed. 15 The total formulation auxiliary content in the dry compacts prepared according to step c. of the method of the present invention is preferably less than 100% by weight of the β-lactam antibiotic.

Das Verpressen der Mischung, die aus Schritt b. erhalten wird, zu Presslingen in Schritt c. des erfindungsgemässen Verfahrens kann mit geeigneten Verfahren, z.B. mittels 20 Tablettiermaschinen ausgeführt werden.The compression of the mixture resulting from step b. is obtained, to compacts in step c. of the method according to the invention can be determined by suitable methods, e.g. be carried out by means of 20 tableting machines.

Ein entmischungsfreies Granulat gemäss vorliegender Erfindung, oder hergestellt nach einem Verfahren der vorliegenden Erfindung, kann eine direkt anwendbare pharmazeutische Zusammensetzung darstellen. Vorzugsweise werden dem entmischungsfreien Granulat 25 noch Granulathilfsstoffe, worunter pharmazeutisch akzeptable Formulierungshilfsstoffe verstanden werden sollen, zugesetzt.A segregation-free granule according to the present invention, or prepared by a method of the present invention, may be a directly applicable pharmaceutical composition. Preference is given to adding granule-free granules, which are to be understood as being pharmaceutically acceptable formulation auxiliaries, to the demix-free granules.

In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass 30 einem entmischungsstabilen Granulat, das aus einem Verfahren gemäss vorliegenderIn a further aspect, the present invention provides a process for the preparation of a pharmaceutical composition which is characterized in that a segregation-stable granulate obtained from a process according to the present invention

Erfindung erhalten wird, weiterhin Granulathilfsstoffe zugegeben, z.B. beigemischt werden. Granulathilfsstoffe schliessen z.B. Fliess- und Gleitmittel, wie Talcum, Bentonit, Trockenmittel, wie Siliciumdioxid, z.B. Aerosil®, Aromastoffe für die Geschmacks- oder • % • · 4 • % • · 4 • · • · · · ·Granule adjuvants, e.g. be mixed. Granule adjuvants include e.g. Lubricants, such as talc, bentonite, desiccants, such as silica, e.g. Aerosil®, flavors for the taste or •% • · 4 •% • · 4 • · • · · · ·

-9--9-

Geruchsverbesserung, wie Fruchtaromen, beispielsweise Kirsch-, Erdbeer-, Himbeer- oder Vanillearoma, ein.Odor improvement, such as fruit flavors, such as cherry, strawberry, raspberry or vanilla flavor, a.

Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die gemäss einem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhalten werden kann, schliesst beispielsweise 5 - eine Lösetablette, die durch Verpressen der entmischungsstabilen Granulate erhältlich ist, - ein Suspensionsgranulat, das in geeignete, einzeldosierfähige Gebinde, wie Beutel bzw. Sachets, Phiolen, Fläschchen, Kunststoffröhrchen, abgefüllt wird, ein. 10 In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch anwendbaren Suspension, umfassend mindestens ein ß-Lactam-Antibiotikum und einen ß-Lactamasehemmer, zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass i, ein entmischungsstabiles Granulat oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach 15 einem Verfahren gemäss vorliegender Erfindung hergestellt wird, und ii. das in Schritt i. hergestellte Granulat oder Zusammensetzung in einem wässerigen Medium suspendiert wird.A pharmaceutical composition which can be obtained according to a method of the present invention includes, for example, 5 - a dissolving tablet which is obtainable by compression of the demix-stable granules, - a suspension granulate which can be introduced into suitable, single-dose containers, such as sachets, vials, Vial, plastic tube, bottled, a. In a further aspect, the present invention provides a process for the preparation of a pharmaceutically acceptable suspension comprising at least one β-lactam antibiotic and a β-lactamase inhibitor, characterized in that i, a segregation-stable granule or a pharmaceutical composition is prepared according to a method of the present invention, and ii. that in step i. prepared granules or composition is suspended in an aqueous medium.

Als wässeriges Medium wird eine trinkbare Flüssigkeit verwendet, z.B. Wasser. Eine 20 solcherart hergestellte Suspension ist zur Einnahme durch einen Patienten direkt anwendbar.As the aqueous medium, a drinkable liquid is used, e.g. Water. A suspension prepared in this manner is directly applicable for ingestion by a patient.

In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein entmischungsstabiles Granulat, enthaltend Granulatpartikel bestehend aus Clavulansäure und Amoxicillin in einem 25 Gewichtsverhältnis von 1:3 bis 1:30 und gegebenenfalls Formulierungshilfsstoffe, zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass sowohl die Clavulansäure als auch das Amoxicillin so verteilt sind, dass ihr jeweiliger Anteil in jeder der drei folgenden Kornfraktionen - oberhalb des 80% Percentils 30 - zwischen dem 80%- und dem 20%-Percentil, und - unterhalb des 20%-Percentils des Granulats um maximal 7 % w/w, z.B. maximal 5%, wie maximal 3%, von jenem, der jeweiligen Kornfraktion bei idealer Verteilung zukommenden Anteil an entsprechender Clavulansäure bzw. Amoxicillin, abweicht. • · · • Μ«·In a further aspect, the present invention provides a segregation-stable granule containing granule particles consisting of clavulanic acid and amoxycillin in a weight ratio of 1: 3 to 1:30 and optionally formulation auxiliaries, characterized in that both the clavulanic acid and the Amoxicillin are distributed so that their respective proportion in each of the three following grain fractions - above the 80% percentile 30 - between the 80% and the 20% percentile, and - below the 20% percentile of the granules by a maximum of 7% w / w, eg a maximum of 5%, such as a maximum of 3%, deviates from that of the respective particle fraction of ideal distribution of the corresponding proportion of corresponding clavulanic acid or amoxicillin. • · · • Μ «·

-10- Ιη einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, z.B. eine Lösetablette oder ein Suspensiongranulat, zur Verfügung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ein entmischungsstabiles Granulat gemäss vorliegender Erfindung neben Granulathilfsstoffen enthält. 5In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition, e.g. a Lösetablette or a suspension granules, available, which is characterized in that it contains a segregation-stable granules according to the present invention in addition to Granulathilfsstoffen. 5

Ein entmischungsstabiles Granulat gemäss vorliegender Erfindung, z.B. hergestellt nach einem Verfahren der vorliegenden Erfindung, kann für die Zubereitung eines Medikaments gegen bakterielle Infektionen Verwendung finden. 10 Ein entmischungsstabiles Granulat oder eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss vorliegender Erfindung, oder ein entmischungsstabiles Granulat oder eine pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt nach einem Verfahren gemäss vorliegender Erfindung, kann eine einfache Handhabung und genauere Dosierung bei der Abfüllung erlauben, als bekannte Granulate oder Granulate, die nach bekannten Methoden hergestellt worden sind, 15 selbst wenn pneumatische Absaugeinrichtungen eingesetzt werden. SolcheA segregation-stable granules according to the present invention, e.g. prepared according to a method of the present invention can be used for the preparation of a medicament against bacterial infections. A segregation-stable granulate or a pharmaceutical composition according to the present invention, or a segregation-stable granulate or a pharmaceutical composition prepared by a process according to the present invention, can allow easy handling and more accurate metering during bottling than known granules or granules prepared by known methods have been prepared, 15 even if pneumatic suction devices are used. Such

Granulate/pharmazeutische Zusammensetzungen lassen sich schnell und vollständig in einer wässerigen Lösung zu einer homogenen Suspension suspendieren, was sich förderlich auf die Akzeptanz und Compliance beim Patienten auswirken kann. 20 Die folgenden Beispiele dienen der Verdeutlichung der vorliegenden Erfindung. • · · ··· ··· *♦ • ο · · ···· · *··· · · 4··· · « ··· • · · · · · * · · Μ -11 -Granules / pharmaceutical compositions can be rapidly and completely suspended in an aqueous solution to a homogeneous suspension, which can be conducive to patient acceptance and compliance. The following examples serve to illustrate the present invention. ·········

Beispiel 1aExample 1a

Entmischungsstabiles Granulat enthaltend Amoxicillin, Kaliumclavulanat (Clavulansäure In der Form eines Kaliumsalzes) und Granulathilfsstoffe A. Hilfsstofffreies Amoxicillin Aqqlomerat 5 Partikel von Amoxicillin in Form eines Trihydrats, angefeuchtet mit Aceton (10 bis 15 Gew. % Aceton bezogen auf die feuchte Masse) werden zu einer extrudierbaren Masse verarbeitet, die mit Hilfe eines Doppelschneckenextruders (Schneckenlänge L/D=3) bei einem Durchsatz von 150 kg/h und bei einem maximalen Drehmomentanstieg der Schnecken von 25% bis 35%, extrudiert wird. Die Schnecken sind mit Förderelementen und rechts- wie 10 linksgängigen Knetblöcken ausgestattet. Das erhaltene Extrudat wird auf einem Fliessbetttrockner getrocknet und über ein Sieb einer Maschenweite von 500 pm aufgebrochen. Es wird ein hilfsstofffreies Agglomerat von Amoxicillin in Form eines Trihydrats mit der, in der TABELLE 1 angegebenen, Korngrössenverteilung erhalten: 15 TABELLE 1Separation-stable granules containing amoxicillin, potassium clavulanate (clavulanic acid in the form of a potassium salt) and granule excipients A. Aid-free amoxicillin Aqqlomerat 5 particles of amoxicillin in the form of a trihydrate moistened with acetone (10 to 15 wt.% Acetone based on the wet mass) become one extrudable mass extruded by means of a twin-screw extruder (screw length L / D = 3) at a throughput of 150 kg / h and with a maximum torque increase of the screw from 25% to 35%. The screws are equipped with conveying elements and right-hand as well as 10 left-handed kneading blocks. The resulting extrudate is dried on a fluid bed dryer and broken through a sieve with a mesh size of 500 pm. A nontoxic agglomerate of amoxicillin in the form of a trihydrate having the particle size distribution given in TABLE 1 is obtained

Korngrössenfraktion Volumenbezogene Korngrössenverteilung <100 pm 70% 100-500 pm 30% >500 pm 0%Grain size fraction Volume-related particle size distribution <100 pm 70% 100-500 pm 30%> 500 pm 0%

Schüttdichte: 0.6 g/cm3 B. Entmischunasstabiles Granulat 20 Eine Menge der Amoxicillintrihydrat enthaltenden hilfsstofffreien Agglomerate, die 100 Teilen Amoxicillin entspricht, hergestellt gemäss der Methode im Beispiel 1aA., werden in einem Freifallmischer mit pulverförmigem Kaliumclavulanat (Clavulansäure in der Form eines Kaliumsalzes), in einer Menge, die 12.5 Anteilen Clavulansäure entspricht, sowie 20 Teilen Croscarmellose Natrium, 1.2 Teilen Magnesiumstearat, 45.3 Teilen mikrokristalliner 25 Zellulose sowie 3 Teilen Süssstoff (Aspartam) gemischt. Die Mischung wird in einerBulk density: 0.6 g / cm 3 B. Disintegration-stable granules 20 A quantity of the additive-free agglomerates containing amoxicillin trihydrate, which corresponds to 100 parts of amoxicillin, prepared according to the method in Example 1aA., In a free-fall mixer with powdered potassium clavulanate (clavulanic acid in the form of a potassium salt), in an amount corresponding to 12.5 parts of clavulanic acid and 20 parts of croscarmellose sodium, 1.2 parts of magnesium stearate, 45.3 parts of microcrystalline cellulose 25 and 3 parts of sweetener (aspartame). The mixture is in one

Tablettiermaschine zu Presslingen verpresst und auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1.2 mm aufgebrochen. Es wird ein entmischungsstabiles Granulat erhalten. In der folgenden TABELLE 2 sind die Korngrössenverteilung, die den einzelnen Korngrössenfraktionen bei idealer Verteilung zukommenden Mengen an Wirkstoffen 30 (Spalten „ideal“), die tatsächlich in den einzelnen Korngrössenfraktionen gemessenen * · · · · t · » ·* • I · · · · · · · ····· t • · · · · « · · *Tableting machine pressed into compacts and broken on a sieve with a mesh size of 1.2 mm. There is obtained a segregation-stable granules. In the following TABLE 2, the particle size distribution, the amounts of active ingredients 30 (columns "ideal") which are given to the individual particle size fractions with ideal distribution, are the actual values measured in the individual particle size fractions *. * * • I · · · · · · · ····· t • · · · · «· · *

·· · · · ♦· · · M -12-·· · · · · · · · · M -12-

Wirkstofianteile (Spalten „gern.“), sowie die prozentuale Abweichung der tatsächlich gemessenen von den idealen Werten (Spalten „Abw.“), angegeben. Die Abweichung der Gesamtmengen von den eingewogenen Wirkstoffmengen (z.B. 124,6 mg statt 125 mg Clavulansäure und 980,4 mg statt 1000 mg Amoxicillin sind auf verfahrensbedingte 5 Ungenauigkeiten bzw.Verluste zurückzuführen): TABELLE 2Active ingredients (columns "like."), As well as the percentage deviation of the actually measured from the ideal values (columns "Abw."), Indicated. The deviation of the total amounts from the weighed in active ingredient amounts (e.g., 124.6 mg instead of 125 mg clavulanic acid and 980.4 mg instead of 1000 mg amoxicillin are due to procedural 5 inaccuracies): TABLE 2

Korngrössen fraktion Vertei lung Clavulansäure (124,6 mg) Amoxicillin (980,4 mg) I gern. [mg] ideal [mg] Abw. gern. [mg] ideal [mg] Abw. | >710 μιτι 28% 34,3 34,9 -1,69% 274,5 277,2 +0,98% 710-250 μηΐ 24% 29,1 29,9 -2,69% 235,3 242,4 +3,02% <250 μιτι 48% 61,2 59,8 +2,33% 470,6 460,8 -2,08% Gesamt 100% 124,6 124,6 *0% 980,4 980,4 *0%Grain size fraction Distribution Clavulanic acid (124.6 mg) Amoxicillin (980.4 mg) I like. [mg] ideal [mg] Dev. gladly. [mg] ideal [mg] Dev. | > 710 μιτι 28% 34.3 34.9 -1.69% 274.5 277.2 + 0.98% 710-250 μηΐ 24% 29.1 29.9 -2.69% 235.3 242, 4 + 3.02% <250 μιτι 48% 61.2 59.8 + 2.33% 470.6 460.8 -2.08% Total 100% 124.6 124.6 * 0% 980.4 980 , 4 * 0%

Vergleichsbeispiel 1b 10 Gemäss der im Beispiel 1 a angegebenen Methode wird ein hilfsstofffreies Agglomerat hergestellt, mit dem Unterschied, dass das Extrudat im Schritt A. nicht gesiebt wird. Es wird ein hilfsstofffreies Amoxicillin Agglomerat mit der in der TABELLE 3 angegebenen Korngrössenverteilung erhalten: 15 TABELLE 3Comparative Example 1b 10 According to the method indicated in Example 1a, a non-adjuvant agglomerate is prepared, with the difference that the extrudate is not sieved in step A. A non - additive amoxicillin agglomerate having the particle size distribution given in TABLE 3 is obtained. TABLE 3

Korngrössenfraktion Volumenbezogene Korngrössenverteilung <100 μιτι 31% 100-500 μιη 48% >500 μιη 21%Grain size fraction Volume-related particle size distribution <100 μιτι 31% 100-500 μιη 48%> 500 μιη 21%

Nach Mischen mit den, unter Beispiel 1 aB. erwähnten Komponenten und dem Herstellen von Presslingen, die anschliessend getrocknet und auf einem Sieb mit der Maschenweite 2.1 mm aufgebrochen werden, wird ein nicht-entmischungsstabiles Granulat erhalten. Die 20 Eigenschaften des Granulats, wie Korngrössenverteilung und die festgestellten Anteile der Wirkstoffe in den verschiedenen Korngrössenfraktionen, die den einzelnen Korngrössenfraktionen bei idealer Verteilung zukommenden Mengen an Wirkstoffen • · · · · · ··* ·· • I · ···· · ·*··· · « · · · · · · · · •· * « t ··· · ·· -13- (Spalten „ideal“), die tatsächlich in den einzelnen Korngrössenfraktionen gemessenen Wirkstoffanteile (Spalten „gern.“) sowie die prozentuale Gew. bezogene Abweichung der tatsächlich gemessenen von den idealen Werten (Spalten „Abw.“), sind der folgenden TABELLE 4 angegeben: 5 TABELLE 4After mixing with the, under Example 1 aB. mentioned components and the production of compacts, which are then dried and broken on a sieve with the mesh size of 2.1 mm, a non-segregation-stable granules are obtained. The properties of the granules, such as particle size distribution and the determined proportions of the active ingredients in the different particle size fractions, the quantities of active ingredients which are available to the individual particle size fractions, given ideal distribution. • ···························································································· * ··· · «· · · · ·································································································································································································································· as well as the percentage weighted deviation of the actual measured from the ideal values (columns "Dev.") are given in the following TABLE 4: TABLE 4

Clavulansäure (122,1 mg) Amoxicillin (1005,5 mg) Korngrössen- Vertei- gern. ideal Abw. gern. ideal Abw. fraktion lung [mg] [mg] [mg] [mg] >710 μιτι 25% 27,2 30,5 -10,95% 262,5 251,4 +4,43% 710-250 μιτι 43% 36,5 52,5 -30,41% 490,2 432,4 +13,38% <250 μηι 32% 58,4 39,1 +49,42% 252,8 321,8 -21,43% Gesamt 100% 122,1 122,1 vO O -H 1005,5 1005,5 ±0%Clavulanic acid (122.1 mg) Amoxicillin (1005.5 mg) Grain size disperser. ideal dev. gladly. ideal dev. fractionation [mg] [mg] [mg] [mg]> 710 μιτι 25% 27,2 30,5 -10,95% 262,5 251,4 + 4,43% 710-250 μιτι 43% 36, 5 52.5 -30.41% 490.2 432.4 + 13.38% <250 μηι 32% 58.4 39.1 + 49.42% 252.8 321.8 -21.43% Total 100 % 122,1 vO O -H 1005,5 1005,5 ± 0%

Bei einem Vergleich der Werte aus TABELLE 2 mit jenen der TABELLE 4 ist unmittelbar ersichtlich, dass gemäss Vergleichsbeispiel 1b (Herstellung nicht gemäss vorliegender 10 Erfindung) die beiden Wirkstoffe Amoxicillin und Clavulansäure über die verschiedenen Korngrössenfraktionen ungleichmässig verteilt sind, was an den zweistelligen prozentualen Abweichungen der tatsächlich gefundenen von jenen, bei idealer Verteilung den einzelnen Korngrössenfraktionen, jeweils zukommenden Wirkstoffanteilen abzulesen ist, während gemäss Beispiel 1a (Herstellung gemäss vorliegender Erfindung) die beiden Wirkstoffe 15 Amoxicillin und Clavulansäure über die verschiedenen Korngrössenfraktionen gleichmässig verteilt sind, was an den niedrigen (weniger als 3%) prozentualen Abweichungen der tatsächlich gefundenen von jenen, bei idealer Verteilung den einzelnen Korngrössenfraktionen, jeweils zukommenden Wirkstoffanteilen abzulesen ist 20 Beispiel 2When comparing the values from TABLE 2 with those from TABLE 4, it is immediately apparent that, according to Comparative Example 1b (preparation not according to the present invention), the two active substances amoxicillin and clavulanic acid are distributed unevenly over the different particle size fractions, which is due to the two-digit percentage deviations of actually found of those with an ideal distribution of the individual particle size fractions, each zuzutenden active ingredient is read, while according to Example 1a (preparation according to the present invention), the two active ingredients 15 amoxicillin and clavulanic acid over the different particle size fractions are evenly distributed, which at the low (less than 3%) percentage deviations of the actually found from those, with an ideal distribution of the individual particle size fractions, respectively to be read of active ingredient proportions is 20 Example 2

Von dem in Beispiel 1 a hergestellten entmischungsstabilen Granulat werden 1992 Teile mit 80 Teilen Pulveraroma Mischfrucht-Geschmack und 100 Teilen amorphem Siliciumdioxid (Aerosil®) homogen gemischt. Es wird ein pharmazeutisch anwendbares Suspensionsgranulat erhalten, das mit Hilfe einer Abfüllmaschine in Sachets zu je 2.172 g 25 abgefüllt wird, entsprechend einer Dosierung per Sachet von 1000 mg Amoxicillin und 125 mg Clavulansäure mit einer Gesamtfehlertoleranz von maximal ±5% w/w.Of the demix-stable granules prepared in Example 1a, in 1992 parts with 80 parts mixed powder flavor mixed fruit flavor and 100 parts amorphous silicon dioxide (Aerosil®) are homogeneously mixed. There is obtained a pharmaceutically acceptable suspension granules, which is filled by means of a filling machine in sachets of 2,172 g 25, corresponding to a dose per sachet of 1000 mg amoxicillin and 125 mg clavulanic acid with a total error tolerance of ± 5% w / w maximum.

Claims

1. A process for the preparation of a demixing-stable granulate consisting of granulate particles containing at least one .beta.-lactam. Antibiotic and a β-lactamase inhibitor, and optionally formulation excipients, characterized by the following steps: a. Producing auxiliaries-free agglomerates having a bulk density of 0.3 to 0.7 g / cm.sup.1 of particles of a compound selected from the group consisting of the compound classes .beta.-lactam antibiotics and .beta.-lactamase inhibitor, with an amount of less than 1% v / v of agglomerate particles having a particle diameter of 500 μm or larger, b. Mix in step a. obtained without auxiliaries agglomerates with at least one compound selected from, in each case opposite to in step a. used, another class of compounds of the group consisting of the compound classes ß-lactam antibiotics and ß-Lactamasehemmer, and optionally with formulation adjuvants, c. Pressing the mixture resulting from step b. obtained, to Presslingen, and d. Breaking up the compacts, which according to step c. are obtained, wherein a segregation-stable granules is obtained.

A method according to claim 1, characterized in that the β-lactam antibiotic is amoxicillin and the β-lactamase inhibitor is clavulanic acid, e.g. in weight ratio clavulanic acid: amoxicillin from 1: 1 to 1:30. A process according to one of claims 1 or 2, wherein the production of the additive-free agglomerates in step a. the following steps include: a11. Preparation of a suitable mass for extrusion, consisting of a liquid and particles of a compound selected from the group consisting of the compound classes ß-lactam antibiotics and ß-Lactamasehemmer, a12. Extrude the in step a11. mass obtained with a twin-screw extruder, a13. Dry the extrudate in step a12. a14 Breaking the dried extrudate from step a13. is obtained, and...... to auxiliaries-free agglomerates having a particle size fraction of less than 1% by volume of agglomerate particles having a particle diameter of 500 μιτι or greater, and a bulk density of 0.3 to 0.7 g / cm3. 5 10 15

4. The method according to any one of claims 1 or 2, wherein the production of the additive-free agglomerates in step a. the following steps include: a21. Mixing a solution or suspension of a compound selected from the group of classes of β-lactamase inhibitors and β-lactam antibiotics in a suitable liquid medium with one or more anti-solvents while stirring, a22. Isolate from, in step a21. non-additive agglomerates obtained having a particle size fraction of less than 1% by volume of agglomerate particles having a particle diameter of 500 μm or greater and a bulk density of 0.3 to 0.7 g / cm 3, and a23. Drying the non-excipient agglomerates used in step a22. to be obtained.

5. Process for the preparation of a pharmaceutical composition, e.g. a dislodging tablet or suspension granule, characterized in that granule excipients are added to a granules which are resistant to segregation and obtained according to one of claims 1 to 4, e.g. be mixed.

6. A process for the preparation of a pharmaceutically acceptable suspension comprising at least one ß-lactam antibiotic and a ß-Lactamasehemmer characterized in that i. a granulate or a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5 is prepared, and ii. that in step i. produced granules or in step i. prepared composition is suspended in an aqueous medium. 30

7. Separation-stable granules containing granulate particles consisting of clavulanic acid and amoxicillin in a weight ratio of 1: 3 to 1:30 and optionally formulation auxiliaries, characterized in that both the < w > Clavulanic acid as well as the amoxicillin are distributed in such a way that their respective proportion in each of the three following grain fractions - above the 80% percentile - between the 80% and the 20% percentile, and 5 - below the 20% percentile of the granulate by a maximum of 7% w / w, eg a maximum of 5%, such as a maximum of 3%, deviates from that of the respective particle fraction of ideal distribution, proportion of corresponding clavulanic acid or amoxicillin.

8. Pharmaceutical composition, e.g. a Lösetablette or a suspension granules, characterized in that it contains a segregation-stable granules according to claim 12 in addition to granule auxiliary substances.

9. A process for the preparation of a demulsification-stable granules consisting of 15 granular particles comprising amoxicillin and clavulanic acid, and optionally formulation auxiliaries, characterized by the following steps: i. Preparing a composition suitable for extrusion, consisting of acetone and particles of amoxicillin in the form of a trihydrate, ii. Extrude the in step i. obtained mass with a twin-screw extruder, 20 iii. Drying of the extrudate, which in step ii. is obtained, iv. Breaking up the dried extrudate from step iii. to non-excipient agglomerates having a particle size fraction of less than 1% by volume of agglomerate particles with a particle diameter of 500 μm or greater and a bulk density of 0.3 to 0.7 g / cm 3, 25% Mix in step iv. resulting excipient-free agglomerates with clavulanic acid in the form of a potassium salt, and with formulation auxiliaries, vi. Pressing the mixture from step v. is obtained, to Presslingen, and vii. Breaking up the compacts, which according to step vi. are obtained, wherein a segregation-stable granules is obtained. 30

10. A process for the preparation of a pharmaceutical formulation, characterized in that a segregation-stable granules according to claim 9 is prepared, added to the granule excipients, e.g. be mixed. 1. A process for the preparation of a demulsification-stable granulate consisting of granulate particles which comprise at least one / M_actam antibiotic and a // lactamase inhibitor, and optionally formulation auxiliaries, characterized by the following steps: G-31872P2 / BCK 9909 : a. Mixing of additive-free agglomerates of a compound selected from the group consisting of lactam antibiotic and /? - Lactamasehemmer present as particles having a particle size fraction of less than 1 w / w% of agglomerate particles having a particle diameter, which is 500 μπ \ or greater and have a bulk density of 0.3 to 0.7 g / cm3, with at least one compound selected from the other class of compounds of the group consisting of lactam antibiotic and ß-Lactamasehemmer, and optionally formulation aids, b. Press the mixture resulting from step a. is obtained, to brats, and c. Breaking up of the compacts, which according to step b. are obtained using a sieve, wherein a segregation-stable granules is obtained. 2. The method according to claim 1, characterized in that the auxiliary agent-free agglomerates are obtained by the following steps: A1. Extruding a mass consisting of particles of a compound selected from the group consisting of the classes of compounds: // lactam antibiotic and lactic acid inhibitor and a liquid, A2. Dry in step A1. extrudate obtained, and A3. Breaking the dried extrudate from step A2. using a sieve to formulate-free agglomerates which are present as particles having a particle size fraction of less than 1 w / w% of agglomerate particles with a particle diameter of 500 / ym or greater and have a bulk density of 0.3 to 0.7 g / cm3. 3. The method according to any one of claims 1 or 2, characterized in that the // - lactam antibiotic amoxicillin and the // - Lactamasehemmer clavulanic acid. 4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the // - Lactamasehemmer and the // - lactam antibiotic in a weight ratio of 1: 1 to 1:30 is present. 5. A process for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that a segregation-stable granules, according to any one of claims 1

G-31872P2 / BCK 9909 filed: March 2004 to 4, granule excipients are added. 6. Pharmaceutical composition, characterized in that it contains a segregation-stable granules according to claim 1 in addition to granule excipients. 7. A process for the preparation of a pharmaceutically acceptable suspension comprising at least one ^ -lactam antibiotic and a /? - Lactamasehemmer, characterized in that i. a granulate according to any one of claims 1 to 5 or a pharmaceutical composition according to claim 6 is prepared, and ii. that in step i. produced granules or in step i. prepared composition is suspended in an aqueous medium. 8. A process for the preparation of a demulsification-stable granules consisting of granular particles containing amoxicillin and clavulanic acid, and optionally formulation auxiliaries, characterized by the following steps: i. Extruding an acetone-moistened mass of particles of amoxicillin in the form of a trihydrate with a twin-screw extruder, ii. Dry in step i. extrudate obtained, and iii. Breaking the dried extrudate from step ii. to non-excipient agglomerates using a sieve so that agglomerates having a particle diameter of 500 // m or greater / are present in the agglomerate particles at less than 1% w / w and having a bulk density of 0.3 to 0.7 g / cm3, iv. Mix in step iii. obtained excipient-free agglomerates with clavulanic acid in the form of a potassium salt and with formulation auxiliaries, v. Press the mixture resulting from step iv. is obtained, to compacts, and vi. Breaking up of the compacts, which according to step v. are obtained using a sieve, wherein a segregation-stable granules is obtained.

9. A process for the preparation of a pharmaceutical formulation, characterized in that a segregation-stable granules is prepared according to claim 8, are added to the Granulathilfen.

10. demixing stable granules containing granules consisting of clavulanic acid and amoxicillin in a weight ratio of 1: 3 to 1:30 and optionally formulation excipients, characterized in that both the clavulanic acid and the amoxicillin are distributed so that their respective proportion in each of the three FOLLOWING REQUIREMENTS G-31872P2 / BCK 9909 • ························································································· 4 4 4 4 ···························································································································································································································································· a maximum of 7% w / w of that, the proportion of corresponding clavulanic acid or amoxicillin, the respective grain fraction with ideal distribution deviates. SANDOZ GmbH

SUBSEQUENT