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Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 8-Chlorochinolonderivats mit starker antimikrobieller Aktivität und hoher Sicherheit und vielversprechend als synthetisches antimikrobielles Mittel.
8-Chloro-7-substituierte-1-(2-fluorocyclopropyl)-4-chinolonderivate dargestellt durch die Im weiteren be-
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lichte japanische Patentanmeldung").
Diese Verbindungen wurden ausgehend von 3-Chloro-2,4,5-trifluorobenzoesäure hergestellt. Da die Herstellung von 3-Chloro-2, 4. 5-trifluorobenzoesäure mit grosser Reinheit durch Probleme bel der Synthese relativ schwierig ist, wird das von dieser Verbindung ausgehende Verfahren als wirtschaftlich nicht vorteilhaft betrachtet.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ISt die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von 8- Chlorochlnolondenvaten mit Hilfe von einfachen Vorgängen und mit hoher wirtschaftlicher Effizienz.
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Chlorochinolonderivat einfach und leicht hergestellt werden kann und gleichzeitig zufnedenstellende Ausbeuten und Reinheit erreicht werden.
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Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom als Ringglied enthalten kann und einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus einer Aminogruppe, einer Mono- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkylteil, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an ein die heterocyclische Gruppe bildendes Kohlenstoffatom gebunden sein können, um einen Spiroring zu bilden, einem Halogenatom und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei dem eine Chinolon-Verbindung der Formel
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worin X ein Halogenatom darstellt ;
RI ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, welche eventuell eine Nitrogruppe, ein Chloratom oder eine Alkoxygruppe auf deren Phenylteil aufweist, darstellt ; und R2 eine 4- bis 8-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe
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ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom als Ringglied enthalten kann und ein oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer Aminogruppe, einer Mono- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkylteil, weiters als Schutzgruppe aus einer Alkylcarbonylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Alkyloxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 7
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ihrem Phenylteil eine Nitrogruppe oder ein Chloratom aufweisen kann,
einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an ein heterocyclische Gruppe bildendes Kohlenstoffatom gebunden einen Spiroring bilden, einem Halogenatom und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit einem Chlorierungsmittel zur Reaktion gebracht wird
Chlorierungsmittel, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Sutfuryl-
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Chlorkylgruppe darstellt.
Von den oben angeführten Chlonerungsmitteln wird der hypochlonge Säureester aus den im weiteren genannten Gründen bevorzugt.
Die Chlorierung einer Verbindung der Formel (I) mit einer Aminogruppe auf Ihrer heterocyclischen Gruppe R2 neigt dazu, von Nebenreaktionen begleitet zu sein, welche zu Verringerungen der Ausbeute und Produktreinheit führen, wenn die Aminogruppe nicht geschützt ist. Bei der Verwendung einer Verbindung
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gruppe und Entfernen der Schutzgruppe. Abgesehen von der erhöhten Anzahl von Schntten entstehen beim Einführen und Entfernen einer Schutzgruppe häufig ungünstige Nebenreaktionen, die zu weiteren Vernnger- ungerungen der Ausbeute und Reinheit führen.
Im Laufe der Studien bezüglich einer wirtschaftlichen und einfachen Synthese von 8-Chlorochinolonden- vaten wurde nun sichergestellt, dass dieses Problem beseitigt werden kann durch die Verwendung des hypochlongen Säureesters der Formel (IV) als Chlorierungsmittel. Die Verwendung des hypochlorigen Säureesters der Formel (IV) als Chlonerungsmittel ermöglicht nämlich die Chlorierung der Verbindung der Formel (1), welche auf ihrer heterocyclischen Gruppe R2 eine Aminogruppe aufweist.
Der hypochlorige Säureester der Formel (IV) umfasst Alkylester, z. B. Propylester (z. B. n-Propylhypochlo- rit und Isopropylhypochlorit), Butylester (z. B. n-Butylhypochlorit, Isobutylhypochlorit, sek.-Butylhypochlorit und t-Butylhypochlorit) und einen Benzylester, wobei t-Butylhypochlont bevorzugt wird.
Diese Hypochlorite werden In üblicher Weise synthetisch hergestellt, nämlich indem ein Alkohol mit einem hypochlorigen Säuresalz oder eine Mischung aus einem Alkohol und einem Alkalihydroxid (z. B.
Natriumhydroxid) mit Chlor zur Reaktion gebracht wird.
Wenn der Substituent R2 weiters durch eine Aminogruppe substituiert ist, kann diese Aminogruppe durch eine Schutzgruppe geschützt werden. Schutzgruppen, welche für die Aminogruppe auf R2 verwendet werden können, umfassen eine Alkylcarbonylgruppe, eine Alkyloxycarbonylgruppe, eine Halogenalkylcarbonylgruppe, eine Halogenalkyloxycarbonylgruppe, eine Phenylalkyloxycarbonylgruppe und eine Nitro- oder Chlorphenylalkyloxycarbonylgruppe. Spezifische Beispiele für Schutzgruppen sind Acetyl-, Chloracetyl-, 2, 2, 2-Trich lorethyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl- und p-Ch lorbenzyloxycarbonylgruppen.
In den Formeln (I) und (111) ist die heterocyclische Gruppe, wie durch R2 oder R3 dargestellt, eine sogenannte cyclische Aminogruppe abgeleitet aus einem cyclische Amin. Ein cyclische Amin ist eine Verbindung, die von einer alicyclischen Verbindung abgeleitet wird, wobei das ringbildende Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt wird. Die cyclische Aminogruppe R2 ist vorzugsweise ein 4-bis 7-gliedriger Ring, und noch günstiger ein 5- oder 6-gliedriger Ring, und kann in Ihrem Ring weiters ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom und/oder ein anderes Stickstoffatom enthalten.
Beispiele für eine solche cyclische Aminogruppe sind ein Oxazolidin, ein Morpholin, ein Thiazolidin, ein Thiomorpholin, ein Imidazolidin, ein Pyrazolidin und ein Piperazin, wobei ein Pyrrolidin und ein Piperazin Insbesondere bevorzugt wird.
Wie oben erwähnt, kann die cyclische Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten enthalten, wie z. B. polare Gruppen (z. B. eine substituierte oder nichtsubstituierte Aminogruppe, eine Substituierte oder
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gebunden werden. Geeignete Substituenten der oben erwähnten Aminogruppe umfassen eine Alkylgruppe, eine Acylgruppe und eine Alkyloxycarbonylgruppe.
Die polaren Gruppen umfassen vorzugsweise eine nichtsubstituierte Aminogruppe, eine Aminomethylgruppe, eine 1-Am < noethy ! gruppe und eine Hydroxylgruppe Die Alkylgruppe als Substituent auf der cyclische Aminogruppe umfasst vorzugsweise Methyl-, Ethyl-,
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ent einen Cyclopropannng oder einen Cyclobutanring bildet, um in Verbindung mit der cyclische Aminogruppe einen Splronng zu bilden Weiters kann eine 4- bis 7-gliednge cyclische Aminogruppe mit der
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cyclischen Aminogruppe vernetzt werden, um eine bicyclische Aminogruppe zu bilden.
Geeignete Beispiele für diese cyclischen Aminogruppen, insbesondere amino-substituierte cyclische
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und RDie Chlorierung der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung kann Im allgemeinen durch Lösen der Verbindung (I) In einem Lösungsmittel und Zusetzen eines Chlorierungsmittels zur Lösung unter Kühlung erfolgen.
Die für die Chlonerung verwendbaren Lösungsmittel sind nicht im besonderen eingeschränkt, solange sie die Fähigkeit haben, die Ausgangsverbindung zu lösen und gegenüber einem Chlorierungsmittel inaktiv
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B. Methylenchlorid,Tetrachlormethan und 1,2-Dichlorethan; Alkylcarboxylsäuren, z.B. Essigsäure; und Ameisensäure. Ausserdem sind Chlorosulfonsäure, Alkohole (z.B. Methanol. Ethanol und Propanol), Acetonitril, N-N-Dimethylformamid und Ethylacetat verwendbar. Im Hinblick auf die Lösungseigenschaft und die reaktionsbeschleunt- gende Wirkung sind Ameisensäure und Essigsäure zu bevorzugen.
Die Chlorierung der Verbindung der Formel (I) erfolgt entweder in einer Lösung oder einer Suspension der Verbindung (I) in einem Lösungsmittel. vorzugsweise in einer Lösung. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, im allgemeinen unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur (nämlich bei 0 C bis 30 C).
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auf die Ausgangsverbindung (I) verwendet. Bel der Verwendung von Chlor als Chlorierungsmittel kann dieses im allgemeinen In einer grösseren Menge verwendet werden.
Die erfindungsgemässe Chlorierungsreaktion geht rasch vor sich, und ist innerhalb eines Zeitraumes von ungefähr 5 Minuten bis ungefähr 10 Stunden abgeschlossen, Im allgemeinen Innerhalb von ungefähr 5 Minuten bis ungefähr 2 Stunden unter Eiskühlung.
Das gewünschte 8-Chlorochinolondenvat der Formel I (III) kann dann durch übliche chemische Mittel, wie z. B. Extrahieren, Waschen des Extrakts, Trennen durch Silicalget-Säulenchromatographie, Rekristallisieren und Wiederausfällen Isoliert werden.
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BeispielenBezugsbeispiel 1 7- (S)-Amino-5-azaspiro[2.4]heptandihydrochlorid
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serstoffsäure und 2, 4 g 5% Palladiumkohlenstoff (50%ig nass) in 200 ml Methanol wurde unter atmosphärischer Wasserstoffatmosphäre 20 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zur Trockne konzentnert, wobei man 5. 13 g der In der Überschrift angeführten Verbindung als Pulver erhielt.
Schmelzpunkt: 222-238 C (Zersetzung) [α]D: -43,27 (c=0.537. H2O)
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<tb>
<tb> Elementaranalyse <SEP> für <SEP> C6 <SEP> H, <SEP> 2 <SEP> N2. <SEP> 2HCI <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> : <SEP> C <SEP> 38, <SEP> 93 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 62 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 13 <SEP>
<tb> Festgestellt <SEP> (%) <SEP> : <SEP> C <SEP> 38, <SEP> 83 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 88 <SEP> ;
<SEP> N <SEP> 14, <SEP> 67 <SEP>
<tb>
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9-1, 3 (4H, m), 3, 25dd, J=12,2. 2,9Hz), 4.10 (1H, dd, J=7,3, 6,4Hz) Bezugsbeispiel 2
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-[7- oxochinolin-3-carboxylsäuremonohydrochlorid
Zu 85 ml Acetonitril wurden 4,25 g 6,7Difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylsäure, 3,33 g 7-(S)-Amino-5-azaspiro[2,4]heptandihydrochlorid und 10, 5 ml TriethylamIn gegeben, und die Mischung wurde am Rückfluss 2, 5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde das gebildete Präzipitat durch Filtneren gesammelt und in 30 ml Wasser suspendiert. Zur Suspension wurde 2, 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt.
Ein kristallines Produkt In der Suspension wurde durch Filtneren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 5, 81 g der in der Überschrift angeführten Verbindung erhielt.
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<tb>
<tb> : <SEP> 228-233'CElementaranalyse <SEP> für <SEP> Ci9 <SEP> Hi <SEP> N3F203. <SEP> HC1. <SEP> 1/2H20 <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> (%). <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 03 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 98 <SEP>
<tb> Festgestellt <SEP> (%): <SEP> C53,88: <SEP> H <SEP> 5,24; <SEP> N <SEP> 9,64
<tb>
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:
0, 4-0. 8 (4H, m), 1, 4-1, 7 (2H, m), 2, 97 (1H,In 20 mi Dichlormethan wurde 120 mg 7- (7- (S) -t-Butoxycarbonylammo-5-azasplro[2, 4) heptan-5-yl) -6- fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylsäure gelöst, und eine Lösung von 40 mg Sulfurylchlorid in 5 ml Dichlormethan wurde tropfenweise über 5 Minuten unter Rühren bel Elskühlung dazugegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Rühren weitere 10 Minuten fortgesetzt.
Nach Bestätigung des Verschwindens des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatographie wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natnumblcarbonatlösung und
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gefüllten Säulegereinigt, wobei eine Elutionsmischung von 9 : 1 (bezogen auf das Volumen) von Chloroform und Methanol verwendet wurde, wobei man 101 mg der in der Überschrift angeführten Verbindung erhielt.
Schmelzpunkt : 223-226. C Ho :-211, 15 (c= 0, 771, Chloroform)
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<tb>
<tb> Elementaranalyse <SEP> für <SEP> C24H26ClF2N3O5 <SEP> :
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> : <SEP> C56, <SEP> 53 <SEP> ; <SEP> H5, <SEP> 14 <SEP> : <SEP> N8, <SEP> 24 <SEP>
<tb> Festgestellt <SEP> (%): <SEP> C <SEP> 56,67. <SEP> H <SEP> 4,95; <SEP> N <SEP> 8,14
<tb>
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mit jenemBeispiel 2 7- (7- (S)-Amino-5-azasplro [2, 4] heptan-5-yl)-8-chloro-6-fluoro-1- [ (1 R, 2S)-2-fluoro-1-cycloproypyl]-1, 4-dlhydro- 4-oxochinolin-3-carboxylsäure
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Zu Chlorosulfonsäure wurde 120 mg 7-(7-(S)-t-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-6-fluo-
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(1R. 2S)-2-f ! uoro1-cyc ! oproypy !]-1, 4-dlung zugegeben, und dann wurde eine Spur Jod zugemischt.
Chlorgas wurde In die Lösung 10 Minuten eingeführt, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet. Die Mischung wurde einmal mit einer wässrigen 1N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dann mit einer wässngen Zitronensäurelösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Die Mischung wurde mit drei 50 mi Portionen Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde über wasserfreiem Natnumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rest wurde aus wässngem Ethanol reknstallisiert, wobei man 45 mg der In der Überschrift angeführten Verbindung erhielt.
Schmelzpunkt : 127, 3-135, 5'C [α]D: -179 (c=1,12. 1N NaOH)
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<tb>
<tb> Elementaranalyse <SEP> für <SEP> C19H18ClF2N3O3.3/2H2O:
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> : <SEP> C <SEP> 52.24; <SEP> H <SEP> 4.85; <SEP> N <SEP> 9.61
<tb> Festgestellt <SEP> (%): <SEP> C52.16; <SEP> H <SEP> 4,70: <SEP> N <SEP> 9.53
<tb>
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- (S) -Am ino-5-azaspiro[2, 4 ]heptan-5-yl]-8-ch loro-6-fluoro-1-[ (1 R, 2S) -2-fluoro-1-cyclopropy I ]-1, 4-d i h ydro-4-In 15 ml Ameisensäure wurde 3.09 g 7-[7-(S)-Amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2fluoro-1-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylsäure-hydrochlorid gelöst, und die Lösung wurde gekühlt, sodass die Temperatur der Lösung Im Bereich von 5 bis 10.
C lag. Der Lösung wurde langsam tropfenweise 1,25 g t-Butylhypochlorit bei dieser Temperatur zugegeben. Nach dieser Zugabe wurde die Reaktionsmischung weiter 5 Minuten gerührt, in kaltes Wasser geschüttet und mit einer 20% wässngen
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Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3, 02 g der In der Überschrift angeführten Verbindung als ein hellgelbes Kristall-Produkt erhielt.
[a] -209, 7 (c=0,631, 1N NaOH)
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<tb>
<tb> Elementaranalyse <SEP> für <SEP> CI9 <SEP> H18 <SEP> CIF2N30s. <SEP> 3/2H20 <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 24 <SEP> : <SEP> H4, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 61 <SEP>
<tb> Festgestellt <SEP> (%) <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 31, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 52 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 60 <SEP>
<tb>
Das'H-NMR-Spektrum des Produktes war identisch mit Jenem der angeführten Daten Beispiel 4
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- (S) -t-Butoxycarbonylamlno-5-azasplro[2, 4 ]-heptan-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-l-[ (1 R, 2S) -2-fluoro-1-tylhypochlont wurde langsam tropfenweise unter Eiskühlung dazugegeben. Nach dieser Zugabe wurde die Mischung bel dieser Temperatur 2 Stunden weiter gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 5% wässriger Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei man 217 mg der in der Überschrift angeführten Verbindung als hellgelbes Pulver erhielt.
Schmelzpunkt : 220-2240 C
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<tb>
<tb> Elementaranalyse <SEP> für <SEP> C24H26ClF2N3O5 <SEP> :
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,53; <SEP> H <SEP> 5,14; <SEP> N <SEP> 8,24
<tb> Festgestellt <SEP> (%): <SEP> C <SEP> 56.21; <SEP> H <SEP> 5.04; <SEP> N <SEP> 8,31
<tb>
Das'H-NMR-Spektrum des Produktes war identisch mit jenem der angeführten Daten.
Gemäss der vorliegenden Erfindung, In der 8-nichtsubstituierte Chinolondenvate chlonert werden, können 8-Chlorochlnolondenvate mit zufriedenstellender Ausbeute und hoher Reinheit durch einfache und leichte Arbeitsvorgänge hergestellt werden. Insbesondere wenn das Ausgangschinolondenvat eine Aminogruppe in seinem Molekül als Substituent aufweist, ermöglicht die Verwendung eines hypochlongen Säureesters als Chlonerungsmlttel die Chlonerung einer solchen Verbindung, ohne dass ein Schutz der Aminogruppe erforderlich wird, wobei gleichzeitig eine zufriedenstellende Ausbeute und Produktreinheit gewährleistet ist.
Die Verbindung wurde im Detail und unter Bezugnahme auf spezifische Beispiele beschrieben, es ist jedoch jedem Fachmann klar, dass verschiedene Veränderungen und Modifikationen vorgenommen werden
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können, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen Patentansprüche 1.
Verfahren zur Herstellung eines 8-Chlorochinolonderivats dargestellt durch die Formel (ici):
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wenn X ein Halogenatom darstellt ; und R3 eine 4- bis 8-gliednge, gesättigte heterocyclische Gruppe enthaltend ein bis zwei Stickstoffatome als Ringglied darstellt, wobei die heterocyclische Gruppe weiters ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom als Ringglied enthalten kann und einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus einer Aminogruppe, einer Mono- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkylteil, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an ein die heterocyclische Gruppe bildendes Kohlenstoffatom gebunden sein können, um einen Spiroring zu bilden,
einem Halogenatom und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bel dem eine Chinolon-Verbindung der Formel (I)
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wonn X ein Halogenatom darstellt ; RI ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, welche eventuell eine Nitrogruppe, ein Chloratom oder eine Alkoxyl-
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Gruppe enthaltend ein oder zwei Stickstoffatome als Ringglied darstellt ;
wobei diese heterocyclische
Gruppe weiters ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom als Ringglied enthalten kann und ein oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer
Aminogruppe, einer Mono- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Ihrem Alkylteil, weiters als Schutzgruppe aus einer Alkylcarbonylamlnogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Alkyloxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Halogenalkylcarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Halogenalkyloxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Phenylalkyloxycarbonylaminogruppe, die in ihrem Phenylteil eine Nitrogruppe oder ein Chloratom aufweisen kann, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylengruppe mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen,
die mit einem die heterocyclische Gruppe bildenden Kohlenstoffatom gebunden einen Spiroring bilden, einem Halogenatom und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit einem Chlorierungsmittel zur Reaktion gebracht, nötigenfalls der Hydrolyse der Estergruppe und gegebenenfalls der Entfernung der Schutzgruppe unterworfen wird.
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This invention relates to a process for producing an 8-chloroquinolone derivative with strong antimicrobial activity and high safety and promising as a synthetic antimicrobial agent.
8-chloro-7-substituted-1- (2-fluorocyclopropyl) -4-quinolone derivatives represented by the
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light Japanese patent application ").
These compounds were prepared from 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoic acid. Since the production of 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoic acid with great purity is relatively difficult due to problems in the synthesis, the process starting from this compound is not considered to be economically advantageous.
An object of the present invention is to provide a process for producing 8-chloroquinolonate data by simple operations and with high economic efficiency.
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Chloroquinolone derivative can be produced simply and easily, while at the same time achieving yields and purity that are satisfactory.
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May contain oxygen atom or a sulfur atom as a ring member and may have one or more substituents which are selected from the group consisting of an amino group, a mono- or dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms in its alkyl part, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, one Alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, which may be bonded to a carbon atom forming the heterocyclic group to form a spiro ring, a halogen atom and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, in which a quinolone compound of the formula
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wherein X represents a halogen atom;
RI represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenylalkyl group which may have a nitro group, a chlorine atom or an alkoxy group on the phenyl part thereof; and R2 is a 4- to 8-membered saturated heterocyclic group
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may contain an oxygen atom or a sulfur atom as a ring member and may have one or more substituents which are selected from the group consisting of an amino group, a mono- or dialkylamino group with 1 to 6 carbon atoms in their alkyl part, furthermore as a protective group from an alkylcarbonylamino group with 2 to 7 carbon atoms, an alkyloxycarbonylamino group having 2 to 7
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its phenyl part may have a nitro group or a chlorine atom,
an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms which are spiro-bonded to a heterocyclic group-forming carbon atom, a halogen atom and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms are reacted with a chlorinating agent
Chlorinating agents that can be used in the present invention include sutfuryl
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Represents chloroalkyl group.
Of the chlorinating agents mentioned above, the hypochlonic acid ester is preferred for the reasons mentioned below.
The chlorination of a compound of formula (I) with an amino group on your heterocyclic group R2 tends to be accompanied by side reactions which lead to reductions in yield and product purity when the amino group is not protected. When using a connection
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group and removing the protecting group. In addition to the increased number of shards, unfavorable side reactions often occur when a protective group is introduced and removed, which leads to further reductions in yield and purity.
In the course of the studies regarding an economical and simple synthesis of 8-chloroquinolone derivatives, it has now been ensured that this problem can be eliminated by using the hypochlongenic acid ester of the formula (IV) as a chlorinating agent. The use of the hypochlorous acid ester of the formula (IV) as a chlorinating agent enables the chlorination of the compound of the formula (1) which has an amino group on its heterocyclic group R2.
The hypochlorous acid ester of formula (IV) includes alkyl esters, e.g. B. propyl ester (e.g. n-propyl hypochlorite and isopropyl hypochlorite), butyl ester (e.g. n-butyl hypochlorite, isobutyl hypochlorite, sec-butyl hypochlorite and t-butyl hypochlorite) and a benzyl ester, with t-butyl hypochlorite being preferred.
These hypochlorites are synthetically produced in the usual way, namely by adding an alcohol with a hypochlorous acid salt or a mixture of an alcohol and an alkali hydroxide (e.g.
Sodium hydroxide) is reacted with chlorine.
If the substituent R2 is further substituted by an amino group, this amino group can be protected by a protective group. Protecting groups which can be used for the amino group on R2 include an alkylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, a haloalkylcarbonyl group, a haloalkyloxycarbonyl group, a phenylalkyloxycarbonyl group and a nitro or chlorophenylalkyloxycarbonyl group. Specific examples of protecting groups are acetyl, chloroacetyl, 2, 2, 2-trichloroethyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl and p-chlorobenzyloxycarbonyl groups.
In formulas (I) and (111), the heterocyclic group, as represented by R2 or R3, is a so-called cyclic amino group derived from a cyclic amine. A cyclic amine is a compound derived from an alicyclic compound in which the ring-forming carbon atom is replaced by a nitrogen atom. The cyclic amino group R2 is preferably a 4- to 7-membered ring, and more preferably a 5- or 6-membered ring, and may further contain an oxygen atom, a sulfur atom and / or another nitrogen atom in your ring.
Examples of such a cyclic amino group are an oxazolidine, a morpholine, a thiazolidine, a thiomorpholine, an imidazolidine, a pyrazolidine and a piperazine, with a pyrrolidine and a piperazine being particularly preferred.
As mentioned above, the cyclic amino group may contain one or more substituents, such as. B. polar groups (z. B. a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or
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be bound. Suitable substituents of the above-mentioned amino group include an alkyl group, an acyl group and an alkyloxycarbonyl group.
The polar groups preferably comprise an unsubstituted amino group, an aminomethyl group, a 1-Am <noethy! group and a hydroxyl group The alkyl group as a substituent on the cyclic amino group preferably includes methyl, ethyl,
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ent forms a cyclopropannng or a cyclobutane ring in order to form a splronng in connection with the cyclic amino group. Furthermore, a 4- to 7-membered cyclic amino group with the
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cyclic amino group can be crosslinked to form a bicyclic amino group.
Suitable examples of these cyclic amino groups, especially amino-substituted cyclic
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and R The chlorination of the compound represented by the formula (I) can generally be carried out by dissolving the compound (I) in a solvent and adding a chlorinating agent to the solution with cooling.
The solvents usable for chlorination are not particularly limited as long as they have the ability to dissolve the starting compound and are inactive with a chlorinating agent
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B. methylene chloride, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; Alkyl carboxylic acids, e.g. Acetic acid; and formic acid. Chlorosulfonic acid, alcohols (e.g. methanol, ethanol and propanol), acetonitrile, N-N-dimethylformamide and ethyl acetate can also be used. Formic acid and acetic acid are preferred with regard to the solution properties and the reaction accelerating effect.
The chlorination of the compound of formula (I) takes place either in a solution or a suspension of compound (I) in a solvent. preferably in a solution. The reaction takes place at a temperature up to the reflux temperature of the solvent used, generally with ice cooling or at room temperature (namely at 0 C to 30 C).
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to the starting compound (I) used. When chlorine is used as the chlorinating agent, it can generally be used in a relatively large amount.
The chlorination reaction of the invention proceeds rapidly and is completed in a period of from about 5 minutes to about 10 hours, generally within about 5 minutes to about 2 hours with ice cooling.
The desired 8-chloroquinolonenvate of the formula I (III) can then be prepared by conventional chemical means such as B. Extracting, washing the extract, separating by silicalget column chromatography, recrystallizing and re-precipitating.
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Examples Reference Example 1 7- (S) -Amino-5-azaspiro [2.4] heptane dihydrochloride
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Seric acid and 2.4 g of 5% palladium carbon (50% wet) in 200 ml of methanol were shaken under an atmospheric hydrogen atmosphere for 20 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give 5. 13 g of the title compound as a powder.
Melting point: 222-238 C (decomposition) [α] D: -43.27 (c = 0.537. H2O)
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<tb>
<tb> Elemental analysis <SEP> for <SEP> C6 <SEP> H, <SEP> 2 <SEP> N2. <SEP> 2HCI <SEP>: <SEP>
<tb> Calculates <SEP> (%) <SEP>: <SEP> C <SEP> 38, <SEP> 93 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 62 <SEP>; <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 13 <SEP>
<tb> Found <SEP> (%) <SEP>: <SEP> C <SEP> 38, <SEP> 83 <SEP>; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 88 <SEP>;
<SEP> N <SEP> 14, <SEP> 67 <SEP>
<tb>
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9-1, 3 (4H, m), 3, 25dd, J = 12.2. 2.9Hz), 4.10 (1H, dd, J = 7.3, 6.4Hz) Reference Example 2
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- [7-oxoquinoline-3-carboxylic acid monohydrochloride
4.25 g of 6.7 difluoro-1 - [(1R, 2S) -2-fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, 3.33 g of 7, were added to 85 ml of acetonitrile - (S) -Amino-5-azaspiro [2,4] heptane dihydrochloride and 10.5 ml triethylamine were added and the mixture was heated at reflux for 2.5 hours. After cooling, the precipitate formed was collected by filters and suspended in 30 ml of water. 2.5 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the suspension and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
A crystalline product. The suspension was collected by filtration, washed with water and dried to give 5.81 g of the title compound.
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<tb>
<tb>: <SEP> 228-233'Elementary analysis <SEP> for <SEP> Ci9 <SEP> Hi <SEP> N3F203. <SEP> HC1. <SEP> 1 / 2H20 <SEP>: <SEP>
<tb> Calculates <SEP> (%). <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 22 <SEP>; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 03 <SEP>; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 98 <SEP>
<tb> Found <SEP> (%): <SEP> C53.88: <SEP> H <SEP> 5.24; <SEP> N <SEP> 9.64
<tb>
EMI4.8
<Desc / Clms Page number 5>
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EMI5.2
:
0, 4-0. 8 (4H, m), 1, 4-1, 7 (2H, m), 2, 97 (1H, In 20 ml dichloromethane, 120 mg 7- (7- (S) -t-butoxycarbonylammo-5-azasplro [ 2, 4) heptan-5-yl) -6-fluoro-1 - [(1R, 2S) -2-fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, and one Solution of 40 mg of sulfuryl chloride in 5 ml of dichloromethane was added dropwise over 5 minutes with stirring while cooling. After the dropwise addition, stirring was continued for another 10 minutes.
After confirmation of the disappearance of the starting material by thin layer chromatography, the reaction mixture was washed successively with a saturated aqueous sodium carbonate solution and
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filled column, using an elution mixture of 9: 1 (by volume) of chloroform and methanol to give 101 mg of the title compound.
Melting point: 223-226. C Ho: -211.15 (c = 0.7771, chloroform)
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<tb>
<tb> Elemental analysis <SEP> for <SEP> C24H26ClF2N3O5 <SEP>:
<tb> Calculates <SEP> (%) <SEP>: <SEP> C56, <SEP> 53 <SEP>; <SEP> H5, <SEP> 14 <SEP>: <SEP> N8, <SEP> 24 <SEP>
<tb> Found <SEP> (%): <SEP> C <SEP> 56.67. <SEP> H <SEP> 4.95; <SEP> N <SEP> 8.14
<tb>
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<Desc / Clms Page number 6>
with that example 2 7- (7- (S) -amino-5-azasplro [2, 4] heptan-5-yl) -8-chloro-6-fluoro-1- [(1 R, 2S) -2-fluoro -1-cycloproypyl] -1, 4-dlhydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
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120 mg of 7- (7- (S) -t-butoxycarbonylamino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -6-fluo-
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(1R.2S) -2-f! uoro1-cyc! oproypy!] - 1, 4-dlung added, and then a trace of iodine was added.
Chlorine gas was introduced into the solution for 10 minutes and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water. The mixture was made alkaline once with an aqueous 1N sodium hydroxide solution and then adjusted to pH 7 with an aqueous citric acid solution. The mixture was extracted with three 50 ml portions of chloroform and the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was re-installed from aqueous ethanol to give 45 mg of the title compound.
Melting point: 127, 3-135, 5'C [α] D: -179 (c = 1.12. 1N NaOH)
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<tb>
<tb> Elemental analysis <SEP> for <SEP> C19H18ClF2N3O3.3 / 2H2O:
<tb> Calculates <SEP> (%) <SEP>: <SEP> C <SEP> 52.24; <SEP> H <SEP> 4.85; <SEP> N <SEP> 9.61
<tb> Found <SEP> (%): <SEP> C52.16; <SEP> H <SEP> 4.70: <SEP> N <SEP> 9.53
<tb>
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- (S) -Am ino-5-azaspiro [2, 4] heptan-5-yl] -8-ch loro-6-fluoro-1- [(1 R, 2S) -2-fluoro-1-cyclopropy I ] -1, 4-dih ydro-4-In 15 ml of formic acid, 3.09 g of 7- [7- (S) -amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl] -6-fluoro-1- [(1R, 2S) -2fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride was dissolved and the solution was cooled so that the temperature of the solution ranged from 5 to 10.
C. 1.25 g of t-butyl hypochlorite was slowly added dropwise to the solution at this temperature. After this addition, the reaction mixture was stirred for a further 5 minutes, poured into cold water and aqueous with 20%
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Washed water and dried to obtain 3.02 g of the title compound as a light yellow crystal product.
[a] -209.7 (c = 0.631, 1N NaOH)
EMI7.2
<tb>
<tb> Elemental analysis <SEP> for <SEP> CI9 <SEP> H18 <SEP> CIF2N30s. <SEP> 3 / 2H20 <SEP>: <SEP>
<tb> Calculates <SEP> (%) <SEP>: <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 24 <SEP>: <SEP> H4, <SEP> 85 <SEP>; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 61 <SEP>
<tb> Found <SEP> (%) <SEP>: <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 31, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 52 <SEP>; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 60 <SEP>
<tb>
The 'H NMR spectrum of the product was identical to that of the data given in Example 4
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EMI7.4
EMI7.5
- (S) -t-Butoxycarbonylamlno-5-azasplro [2, 4] -heptan-5-yl] -8-chloro-6-fluoro-l- [(1 R, 2S) -2-fluoro-1-tyl hypochlorite was slowly added dropwise with ice cooling. After this addition, the mixture was stirred at this temperature for a further 2 hours.
The reaction mixture was washed successively with 5% aqueous citric acid solution and water, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 217 mg of the title compound as a light yellow powder.
Melting point: 220-2240 C
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<tb>
<tb> Elemental analysis <SEP> for <SEP> C24H26ClF2N3O5 <SEP>:
<tb> Calculates <SEP> (%) <SEP>: <SEP> C <SEP> 56.53; <SEP> H <SEP> 5.14; <SEP> N <SEP> 8.24
<tb> Found <SEP> (%): <SEP> C <SEP> 56.21; <SEP> H <SEP> 5.04; <SEP> N <SEP> 8.31
<tb>
The 'H NMR spectrum of the product was identical to that of the data given.
According to the present invention, in which 8-unsubstituted quinolone derivatives are chlorinated, 8-chloroquinolone derivatives can be produced with satisfactory yield and high purity by simple and easy operations. In particular, if the starting quinolonde derivative has an amino group in its molecule as a substituent, the use of a hypochlonic acid ester as the chlorinating agent enables such a compound to be chlorinated without requiring protection of the amino group, while at the same time ensuring a satisfactory yield and product purity.
The compound has been described in detail with reference to specific examples, but it will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications will be made
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can, without departing from the spirit and scope of the invention.
Process for producing an 8-chloroquinolone derivative represented by the formula (ici):
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when X represents a halogen atom; and R3 represents a 4- to 8-membered, saturated heterocyclic group containing one or two nitrogen atoms as a ring member, wherein the heterocyclic group may further contain an oxygen atom or a sulfur atom as a ring member and may have one or more substituents which are selected from the group consisting of an amino group, a mono- or dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms in its alkyl part, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, which may be bonded to a carbon atom forming the heterocyclic group, for a spiro ring to build,
a halogen atom and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, which is a quinolone compound of the formula (I)
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where X represents a halogen atom; RI represents a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms or a phenylalkyl group, which may be a nitro group, a chlorine atom or an alkoxyl
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Represents group containing one or two nitrogen atoms as a ring member;
being this heterocyclic
Group may further contain an oxygen atom or a sulfur atom as a ring member and may have one or more substituents selected from the group consisting of one
Amino group, a mono- or dialkylamino group with 1 to 6 carbon atoms in your alkyl part, furthermore as a protective group from an alkylcarbonylamino group with 2 to 7 carbon atoms, an alkyloxycarbonylamino group with 2 to 7 carbon atoms, a haloalkylcarbonyl group with 2 to 7 carbon atoms, a haloalkyloxycarbonylamino group with 2 to 7 Carbon atoms, a phenylalkyloxycarbonylamino group, which may have a nitro group or a chlorine atom in its phenyl part, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, an alkylene group with 2 to 6
Carbon atoms,
which are bound with a carbon atom forming the heterocyclic group to form a spiro ring, a halogen atom and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, reacted with a chlorinating agent, if necessary, subjected to the hydrolysis of the ester group and, if appropriate, the removal of the protective group.