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2,3-Pyridindicarbonsäuren (PDCA) stellen einen wichtigen Rohstoff zur Synthese von Pharma- und Agrochemikalien dar.
Aus der Literatur sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von PDCA bekannt. Sie beruhen teils auf der Oxidation von Chinolin und teils auf der Oxidation von am aromatischen Kern aktivierend substituierten Chinolinderivaten.
Die zuerst von Hoogewerff und van Dorp in Chem. Ber., Seite 425f, (1883) beschriebene Methode der Oxidation von Chinolin aus Steinkohlenteer mit Kaliumpermanganat im alkalischen Milieu erbringt jedoch nur sehr geringe Ausbeuten an PDCA neben einer grossen Menge an Neben- produkten.
Die weiteren Verfahren zur Oxidation von Chinolin leiten sich im wesentlichen von der von Stix und Bulgatsch in Chem. Ber. Seite 11f, (1932) beschriebenen Methode der Oxidation mit Wasser- stoffperoxid in Anwesenheit eines Kupfersalzes ab. Da diese Reaktion recht schwierig zu handha- ben ist, wurden bereits mehrere Verbesserungen vorgeschlagen, die eine bessere Steuerung der Reaktion und eine leichte Erhöhung der Ausbeute bedingen. Beispiele dafür sind EP-A-0 024 197 oder EP-A-0 034 943. Bei all diesen Varianten entsteht jedoch immer zuerst ein Kupfersalz von PDCA, aus welchem die freie Säure mittels eines Sulfids freigesetzt werden muss. Ein weiterer Nachteil ist, dass eine vollständige Abtrennung der Kupferionen äusserst schwierig ist, sodass so hergestellte PDCA immer Spuren von Kupfer enthält.
DE-A-31 50 005 beschreibt ein weiteres Oxidationsverfahren, bei dem Chinolinderivate mit Chlorationen oxidiert werden, wobei Vanadyl(V)-Kationen als Katalysator dienen. Dieses Verfahren eignet sich aber nur für solche Chinolinderivate, in denen am Benzolkern mindestens ein Wasser- stoffatom durch eine aktivierende Gruppe substituiert ist, während das leicht zugängliche und preiswertere unsubstituierte Chinolin nicht mit diesem Verfahren oxidiert werden kann.
Weitere Oxidationsverfahren, wie etwa in DE-A-33 45 223 beschrieben liefern das gewünschte Endprodukt PDCA nur in geringen Ausbeuten von etwa 52%.
Eine andere Methode, die Ozonolyse von Chinolin oder Chinolinderivaten, zur Herstellung von Pyridindicarbonsäuren ist beispielsweise in US 2,964,529 beschrieben. Gemäss US 2,964,529 werden Benzazine, aus der Gruppe bestehend aus Chinolin, Isochinolin und substituierten Chino- linen und Isochinolinen, im ersten Schritt mit Ozon bevorzugt bei Temperaturen von 25 bis 65 C in Gegenwart von mindestens einem Mol Mineralsäure, bevorzugt HN03, pro Mol Benzazin, und anschliessend bei erhöhter Temperatur mit einem Oxidationsmittel umgesetzt wird. Wie Erfahrungs- werte, bzw. die Farbe der Endprodukte zeigten, ist die Reinheit der erhaltenen Pyridindicarbon- säuren jedoch nicht zufriedenstellend. Dies tritt insbesondere dann auf, wenn von Chinolin, das direkt aus der Steinkohleteerdestillation kommt und bis zu 5% Isochinolin enthält, ausgegangen wird.
Isochinolinverunreinigungen sind bei der Herstellung von 2,3-Pyridindicarbonsäuren sehr störend, da sie die entsprechend schlechter lösliche 3,4-Pyridindicarbonsäure bilden.
Aufgabe der Erfindung war es demnach ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,3-Pyridindicarbonsäuren zu finden, bei welchem, auch bei Anwesenheit von grösseren Mengen an Isochinolin im Ausgangsprodukt, die gewünschten 2,3-Pyridindicarbonsäuren in hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhalten werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von reinen 2,3-Pyridin- dicarbonsäuren der Formel 1
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die in Position 4 und/oder 5 und/oder 6 durch R, substituiert sind, wobei R1 Wasserstoff,
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Ozonolyse in wässriger, mineralsaurer Lösung und anschliessender Oxidation in Gegenwart eines Oxidationsmittels, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Chinoline der Formel 11
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in der R1 wie oben definiert ist, und die in Position 6 und/oder 7 durch R2 substituiert sind, wobei R2
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Amino bedeutet, im ersten Schritt in schwefel- oder salpetersaurer, wässriger Lösung mit Ozon im Verhältnis von 1 : bis 1 :
bei Temperaturen von 0 bis +10 C und anschliessend die so erhaltene Peroxidlösung bei Temperaturen von +0 bis +70 C in Gegenwart von 0,5-4,0 Mol Oxidationsmittel pro mol gebildetes Ozonolyseprodukt umgesetzt werden, worauf der pH-Wert der Reaktionslösung auf 0,2 bis 3 gestellt, auf 0 bis 30 C abgekühlt und die ausgefallene Pyridindicarbonsäure isoliert wird.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden 2,3-Pyridindicarbonsäuren der Formel I herge- stellt. Dabei wird von Chinolinen der Formel 11 ausgegangen, die durch die Reste R, und R2 substituiert sind. R1 befindet sich in der Formel 11 in Position 2 und/oder 3 und/oder 4 und bedeutet
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Bevorzugt ist nur eine der Positionen 2,3 oder 4 durch einen Rest R1, der nicht Wasserstoff bedeutet, substituiert. Besonders bevorzugt bedeutet R, in Position 2 und 4 Wasserstoff und in Position 3 Methyl, Ethyl oder Methoxymethyl. Weiters weisen die Chinoline der Formel in Position 6 und/oder 7 den Substituenten R2 auf. R2 bedeutet eine unter den Reaktionsbedingungen inerte
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Nitro oder Amino.
Bevorzugt bedeutet R2 Wasserstoff.
Besonders bevorzugt wird demnach ein unsubstituiertes oder ein in Position 3 durch Methyl, Ethyl oder Methoxymethyl substituiertes Chinolin eingesetzt. Erfindungsgemäss kann sowohl reines Chinolin als auch Chinolin, welches direkt, d. h. ohne Reinigungsschritt, aus der Steinkohleteer- destillation kommt und bis zu 5% Isochinolin enthält, eingesetzt werden.
Die Chinoline der Formel 11 werden erfindungsgemäss in wässriger, schwefel- oder salpeter- saurer Lösung zu den entsprechenden 2,3-Pyridindicarbonsäuren umgesetzt. Bevorzugt wird Schwefelsäure eingesetzt. Dem Reaktionsgemisch wird dabei soviel Säure zugesetzt, dass der pH-Wert der Reaktionslösung zwischen 0,1 und 4, bevorzugt zwischen 0,3 und 1,5 und besonders bevorzugt zwischen 0,4 und 1 liegt. Die Konzentration an Edukt liegt bevorzugt zwischen 2 und 30 Gew%, besonders bevorzugt zwischen 2,5 und 10 Gew%.
Die wässrige, schwefel- oder salpetersaure Chinolinlösung wird mit Ozon in einem Chino- lin:Ozon-Verhältnis von 1 :2 bis1:3, bevorzugt bis 1:2,5; besonders bevorzugt bis 1:2,3 versetzt.
Dazu wird die Reaktionslösung bevorzugt in einer Umlaufapparatur oder in einer geeigneten Batch- Apparatur mit einem ozonführenden 02-Strom begast, bis die entsprechende Ozonmenge aufge- nommen wurde. Das Ende der Reaktion ist dabei meist bei dem theoretischen Ozonverbrauch erreicht. Bevorzugt wird das Ende der Reaktion durch eine geeignete Inprozesskontrolle auf das Abreagieren des Chinolins festgestellt.
Die Temperatur bei der Ozonolyse beträgt 0 bis +10 C, bevorzugt 2 bis 5 C.
Gegebenenfalls kann der Zusatz eines gegen Ozon beständigen Antischaummittels zur Ozon- olyselösung von Vorteil sein. Bevorzugt werden dann Antischaummittel auf Siliconbasis eingesetzt, wobei die Menge an zugesetztem Antischaummittel abhängig ist vom Ausmass der Neigung zum Schäumen und bevorzugt etwa 0,01 bis 0,2 Vol%, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,15 Vol%, bezogen auf die Gesamtmenge an Ozonolyselösung, beträgt.
Anschliessend an den Ozonolyseschritt erfolgt die Oxidation der erhaltenen Peroxidlösung.
Dazu wird die Peroxidlösung mit einem geeigneten Oxidationsmittel versetzt. Als Oxidationsmittel kommen Wasserstoffperoxid, Hypochlorid, Persäuren, Peroxodisulfat, Perborate, Kaliumperman- ganat u.s.w. in Frage. Die Oxidation kann auch katalytisch mit Sauerstoff in Anwesenheit von Über- gangsmetallkatalysatoren erfolgen. Bevorzugt wird Wasserstoffperoxid in Form einer 3 bis 70%igen Lösung, besonders bevorzugt als 20 bis 50%ige Lösung verwendet. Die Menge an Oxidationsmittel liegt dabei zwischen 0,5 und 4,0 Mol pro Mol gebildetes Ozonolyseprodukt beziehungsweise zwischen 0,5 und 1,5 Moläquivalenten (mequ), bevorzugt zwischen 0,7 und 1,2,
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besonders bevorzugt zwischen 0,8 und 1 mequ an Wasserstoffperoxid (bzw. an Oxidationsmittel), bezogen auf das eingesetzte Chinolin.
Die Temperatur während der Oxidation beträgt 0 bis +70 C, bevorzugt zwischen 10 und 70 C, besonders bevorzugt zwischen 15 und 50 C.
Nach beendeter Reaktion, d. h. nach etwa 1 bis 24 Stunden wird das erhaltene Reaktions- gemisch alkalisiert, bis ein pH-Wert zwischen 0,2 und 3, bevorzugt zwischen 0,7 und 2 und besonders bevorzugt zwischen 0,9 und 1,1 erreicht ist. Zur Alkalisierung werden übliche basische Zusätze, wie etwa NaOH, KOH u.s.w verwendet. Bevorzugt wird NaOH oder KOH, besonders bevorzugt 40 bis 50%ige NaOH eingesetzt. Gleichzeitig oder anschliessend wird das Reaktions- gemisch auf 0 bis 30 C, bevorzugt auf 4 bis 10 C abgekühlt, wodurch die entsprechende 2,3-Pyridindicarbonsäure auskristallisiert.
Zur Isolierung des gewünschten Endproduktes wird der angefallene Feststoff abgesaugt, abzentrifugiert oder abfiltriert, gewaschen, bevorzugt mit Wasser und Methanol und anschliessend getrocknet. Durch Aufarbeiten der Mutterlauge, z. B. durch Einengen kann die Ausbeute an gewünschtem Endprodukt um bis zu 10% gesteigert werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich somit zur Herstellung von 2,3-Pyridindicarbon- säuren der Formel I, insbesondere zur Herstellung von unsubstituierter oder in Position 5 durch Methyl, Ethyl oder Methoxymethyl substituierter 2,3-Pyridindicarbonsäure in hohen Ausbeuten von über 80% mit einem Gehalt von über 99,8%.
Dies ist insbesondere bei der Verwendung von Chinolin, das direkt aus der Steinkohleteer- destillation kommt und bis zu 5% an Isochinolin als Verunreinigung enthält, von grossem Vorteil. Im Vergleich zum Stand der Technik werden mit dem erfindungsgemässen Verfahren gerade bei diesem verunreinigtem Ausgangsprodukt wesentlich höhere Reinheiten des Endproduktes erzielt.
Dies ist bei der Weiterverarbeitung der 2,3-heiten des Endproduktes erzielt. Dies ist bei der Weiter- verarbeitung der 2,3-Pyridindicarbonsäuren zu den entsprechenden Pharma- und Agrarchemika- lien von grosser Bedeutung.
Demgemäss ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäss hergestellten 2,3-Pyridindicärbonsäuren zur Herstellung von Pharma- und Agrar- chemikalien wie etwa für das Herbizid Arsenal, Cadre, Persuit, Imazamox u.s.w. oder für antimyco- bakterielle Quinolone.
Beispiel 1:
140g (1,08 mol) Chinolin 97,5%, Fa. Sumitomo, enthaltened 1,5% Isochinolin, wurden in 1770g destilliertem Wasser und 212,6g 98%iger Schwefelsäure (2,16 mol) gelöst, wodurch eine etwa 7%ige Lösung mit einem pH-Wert von 0,3 erhalten wurde. Diese Lösung wurde bei 6 C mit einem ozonführenden 02-Strom in einer Kreislaufozonisierungsanlage begast. Die Dauer der Ozonolyse- reaktion betrug 8 h und 40 min, wobei 118g (2,46 mol) Ozon verbraucht wurden. Drei Tropfen Antifoam (Antifoam SRE, Fa. Wacker) mit 50 ml Wasser verdünnt wurden nach Bedarf zugegeben.
Insgesamt wurden 17 ml der Entschäumerlösung benötigt.
Nach beendeter Ozonolyse wurden 2094g Peroxidlösung erhalten, die in einem auf 20 C vorgekühlten Reaktionsgefäss unter Rühren mit 216g (1,86 mol) Wasserstoffperoxid (30%ig) ver- setzt wurde. Die Temperatur stieg dabei auf 24 C an. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und anschliessend bei einer Temperatur zwischen 20 und 30 C mit 305g 40%iger NaOH versetzt, wodurch der pH-Wert von 0,3 auf 1,0 gestellt wurde.
Danach wurde auf 8 C gekühlt, sodass 2,3-Pyridindicarbonsäure auskristallisierte.
Der angefallene Feststoff wurde abgesaugt mit Wasser und Metahnol gewaschen (2 mal mit je 100 ml) und getrocknet.
Ausbeute : 125g (71,14%) mit einem Gehalt von 99,7% (GC+HPLC)
Nach Aufarbeitung der Mutterlauge durch Einengen wurden weitere 5% an 2,3-Pyridindi- carbonsäure erhalten.
Die Analyse ergab, dass das Endprodukt keine Verunreinigung durch 3,4-Pridincarbonsäure enthielt.
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2,3-pyridinedicarboxylic acids (PDCA) are an important raw material for the synthesis of pharmaceutical and agrochemicals.
Various processes for the production of PDCA are already known from the literature. They are based in part on the oxidation of quinoline and in part on the oxidation of quinoline derivatives which are activated to activate the aromatic nucleus.
The method first described by Hoogewerff and van Dorp in Chem. Ber., Page 425f, (1883) of the oxidation of quinoline from coal tar with potassium permanganate in an alkaline environment, however, produces only very low yields of PDCA in addition to a large amount of by-products.
The other processes for the oxidation of quinoline are essentially derived from that of Stix and Bulgatsch in Chem. Ber. Page 11f, (1932) described the method of oxidation with hydrogen peroxide in the presence of a copper salt. Since this reaction is quite difficult to handle, several improvements have been proposed which require better control of the reaction and a slight increase in the yield. Examples of this are EP-A-0 024 197 or EP-A-0 034 943. In all these variants, however, a copper salt of PDCA is always produced first, from which the free acid must be released by means of a sulfide. Another disadvantage is that a complete separation of the copper ions is extremely difficult, so that PDCA produced in this way always contains traces of copper.
DE-A-31 50 005 describes a further oxidation process in which quinoline derivatives are oxidized with chlorate ions, with vanadyl (V) cations serving as the catalyst. However, this process is only suitable for those quinoline derivatives in which at least one hydrogen atom on the benzene nucleus is substituted by an activating group, while the easily accessible and less expensive unsubstituted quinoline cannot be oxidized using this process.
Other oxidation processes, such as described in DE-A-33 45 223, provide the desired end product PDCA only in low yields of about 52%.
Another method, the ozonolysis of quinoline or quinoline derivatives, for the production of pyridinedicarboxylic acids is described for example in US 2,964,529. According to US Pat. No. 2,964,529, benzazines, from the group consisting of quinoline, isoquinoline and substituted quinolines and isoquinolines, are preferably in the first step with ozone at temperatures of 25 to 65 ° C. in the presence of at least one mole of mineral acid, preferably HN03, per mole of benzazine, and then reacted with an oxidizing agent at elevated temperature. However, as experience has shown and the color of the end products showed, the purity of the pyridinedicarboxylic acids obtained is unsatisfactory. This occurs in particular when quinoline, which comes directly from coal tar distillation and contains up to 5% isoquinoline, is assumed.
Isoquinoline impurities are very troublesome in the production of 2,3-pyridinedicarboxylic acids because they form the correspondingly less soluble 3,4-pyridinedicarboxylic acid.
The object of the invention was therefore to find an improved process for the preparation of 2,3-pyridinedicarboxylic acids in which, even in the presence of relatively large amounts of isoquinoline in the starting product, the desired 2,3-pyridinedicarboxylic acids are obtained in high yield and high purity.
The invention therefore relates to a process for the preparation of pure 2,3-pyridinedicarboxylic acids of the formula 1
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which are substituted in position 4 and / or 5 and / or 6 by R, where R1 is hydrogen,
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Ozonolysis in aqueous, mineral acid solution and subsequent oxidation in the presence of an oxidizing agent, which is characterized in that quinolines of the formula 11
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in which R1 is as defined above, and which are substituted in position 6 and / or 7 by R2, where R2
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Amino means in the first step in sulfuric or nitric acid, aqueous solution with ozone in a ratio of 1: to 1:
at temperatures from 0 to +10 C and then the peroxide solution thus obtained at temperatures from +0 to +70 C in the presence of 0.5-4.0 moles of oxidizing agent per mole of ozonolysis product formed, whereupon the pH of the reaction solution 0.2 to 3, cooled to 0 to 30 C and the precipitated pyridinedicarboxylic acid is isolated.
In the process according to the invention, 2,3-pyridinedicarboxylic acids of the formula I are prepared. The starting point is quinolines of the formula 11 which are substituted by the radicals R 1 and R 2. R1 is in position 2 and / or 3 and / or 4 in formula 11 and means
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Preferably only one of the positions 2, 3 or 4 is substituted by a radical R1 which is not hydrogen. R is particularly preferably hydrogen in position 2 and 4 and hydrogen in position 3 is methyl, ethyl or methoxymethyl. Furthermore, the quinolines of the formula in position 6 and / or 7 have the substituent R2. R2 means an inert under the reaction conditions
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Nitro or amino.
R2 is preferably hydrogen.
Accordingly, an unsubstituted or a quinoline substituted in position 3 by methyl, ethyl or methoxymethyl is particularly preferably used. According to the invention, both pure quinoline and quinoline, which is direct, i.e. H. without a purification step, from which coal tar distillation comes and contains up to 5% isoquinoline.
According to the invention, the quinolines of the formula 11 are reacted in aqueous, sulfuric or nitric acid solution to give the corresponding 2,3-pyridinedicarboxylic acids. Sulfuric acid is preferably used. Sufficient acid is added to the reaction mixture that the pH of the reaction solution is between 0.1 and 4, preferably between 0.3 and 1.5 and particularly preferably between 0.4 and 1. The concentration of starting material is preferably between 2 and 30% by weight, particularly preferably between 2.5 and 10% by weight.
The aqueous, sulfuric or nitric acid quinoline solution is mixed with ozone in a quinoline: ozone ratio of 1: 2 to 1: 3, preferably up to 1: 2.5; particularly preferably up to 1: 2.3.
For this purpose, the reaction solution is preferably gassed in a circulation apparatus or in a suitable batch apparatus with an ozone-carrying 02 stream until the corresponding amount of ozone has been taken up. The end of the reaction is usually reached with the theoretical ozone consumption. The end of the reaction is preferably determined by a suitable in-process control on the reaction of the quinoline.
The temperature during ozonolysis is 0 to +10 C, preferably 2 to 5 C.
If necessary, the addition of an antifoam agent which is resistant to ozone to the ozone olysis solution can be advantageous. Antifoams based on silicone are then preferably used, the amount of antifoam added being dependent on the extent of the tendency to foam and preferably about 0.01 to 0.2% by volume, particularly preferably 0.05 to 0.15% by volume, based on the Total amount of ozonolysis solution.
Subsequent to the ozonolysis step, the peroxide solution obtained is oxidized.
A suitable oxidizing agent is added to the peroxide solution. Hydrogen peroxide, hypochloride, peracids, peroxodisulfate, perborates, potassium permanganate, etc. come as oxidizing agents. in question. The oxidation can also be carried out catalytically with oxygen in the presence of transition metal catalysts. Hydrogen peroxide is preferably used in the form of a 3 to 70% solution, particularly preferably as a 20 to 50% solution. The amount of oxidizing agent is between 0.5 and 4.0 moles per mole of ozonolysis product formed or between 0.5 and 1.5 mole equivalents (mequ), preferably between 0.7 and 1.2,
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particularly preferably between 0.8 and 1 mequ of hydrogen peroxide (or of oxidizing agent), based on the quinoline used.
The temperature during the oxidation is 0 to +70 C, preferably between 10 and 70 C, particularly preferably between 15 and 50 C.
When the reaction is complete, i.e. H. after about 1 to 24 hours, the reaction mixture obtained is alkalized until a pH between 0.2 and 3, preferably between 0.7 and 2 and particularly preferably between 0.9 and 1.1 is reached. Common basic additives such as NaOH, KOH etc. are used for the alkalization. NaOH or KOH is preferably used, particularly preferably 40 to 50% NaOH. Simultaneously or subsequently, the reaction mixture is cooled to 0 to 30 C, preferably to 4 to 10 C, whereby the corresponding 2,3-pyridinedicarboxylic acid crystallizes out.
To isolate the desired end product, the solid obtained is filtered off with suction, centrifuged off or filtered off, washed, preferably with water and methanol and then dried. By working up the mother liquor, e.g. B. by concentration, the yield of the desired end product can be increased by up to 10%.
The process according to the invention is therefore suitable for the preparation of 2,3-pyridinedicarboxylic acids of the formula I, in particular for the preparation of unsubstituted 2,3-pyridinedicarboxylic acid or substituted in position 5 by methyl, ethyl or methoxymethyl in high yields of over 80% with a Content of over 99.8%.
This is of particular advantage when using quinoline, which comes directly from coal tar distillation and contains up to 5% of isoquinoline as an impurity. Compared to the prior art, the process according to the invention achieves significantly higher purities of the end product, especially with this contaminated starting product.
This is achieved in the further processing of 2.3 times the end product. This is of great importance in the further processing of the 2,3-pyridinedicarboxylic acids to the corresponding pharmaceutical and agricultural chemicals.
Accordingly, the present invention furthermore relates to the use of the 2,3-pyridinedicarboxylic acids prepared according to the invention for the production of pharmaceutical and agricultural chemicals, for example for the herbicide Arsenal, Cadre, Persuit, Imazamox and the like. or for antimycobacterial quinolones.
Example 1:
140 g (1.08 mol) of quinoline 97.5%, from Sumitomo, containing 1.5% of isoquinoline, were dissolved in 1770 g of distilled water and 212.6 g of 98% sulfuric acid (2.16 mol), giving an approximately 7% solution with a pH of 0.3 was obtained. This solution was gassed at 6 C with an ozone-carrying 02 stream in a circuit ozonization system. The duration of the ozonolysis reaction was 8 h and 40 min, with 118 g (2.46 mol) ozone being consumed. Three drops of Antifoam (Antifoam SRE, from Wacker) diluted with 50 ml of water were added as required.
A total of 17 ml of the defoamer solution was required.
After the ozonolysis had ended, 2094 g of peroxide solution were obtained, which was mixed with 216 g (1.86 mol) of hydrogen peroxide (30% strength) in a reaction vessel precooled to 20 ° C. with stirring. The temperature rose to 24 C. The reaction mixture was stirred overnight and then 305 g of 40% NaOH were added at a temperature between 20 and 30 ° C., as a result of which the pH was adjusted from 0.3 to 1.0.
The mixture was then cooled to 8 C, so that 2,3-pyridinedicarboxylic acid crystallized out.
The solid obtained was filtered off with suction, washed with water and methanol (twice with 100 ml each) and dried.
Yield: 125g (71.14%) containing 99.7% (GC + HPLC)
After working up the mother liquor by concentration, a further 5% of 2,3-pyridinedicarboxylic acid were obtained.
The analysis showed that the final product contained no 3,4-pridinecarboxylic acid contamination.