AT404734B

AT404734B - Verfahren zur herstellung elektrisch leitfähiger hydrogele

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Publication number: AT404734B
Application number: AT0136896A
Authority: AT
Original assignee: Nessler Medizintechnik Gmbh &
Priority date: 1996-07-31
Filing date: 1996-07-31
Publication date: 1999-02-25
Also published as: ATA136896A; DE19732664B4; DE19732664A1

Description

AT 404 734 B

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung elektrisch leitfähiger, hydrophiler, vorzugsweise transparente, vernetzter Hydrogele durch Polymerisation eines Reaktionsgemischs aus zumindest einem Monomer und zumindest einem Comonomer/Vernetzer zu einer Polymergel-Struktur. Vorzugsweise betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung solcher Hydrogele, die sich als Haftkleber für biomedizinische Elektroden, insbesondere HF-Elektroden, eignen.

In der modernen Medizin sind biomedizinische Elektroden zu einem unentbehrlichen Hilfsmittel geworden. Sie werden sowohl für diagnostische Zwecke in der Elektrokardiographie, Elektromyographie und Elektroenzephalographie eingesetzt, als auch in der Hochfrequenz-(HF-)Chirurgie und der elektrischen Neurostimulation verwendet. Unabhängig von der konkreten Anwendung sind die Hauptaufgaben dieser Elektroden sehr ähnlich: sie stellen den leitenden Kontakt zwischen einer über einen Draht mit einem elektrischen Gerät verbundenen, metallischen oder metallisch leitenden Elektrodenplatte und der Haut des Patienten her.

Bei der HF-Chirurgie handelt es sich um eine Schneide- und Koagulierungstechnik, wobei durch die aus hohen Stromdichten an der aktiven Elektrode resultierenden hohen Temperaturen, Gewebe verdampft oder verschorft wird. Die Ableitelektrode wird hierbei benachbart oder räumlich von der aktiven Elektrode getrennt am Körper befestigt. Ist eine gut leitfähige Verbindung zwischen Ableitelektrode und Körper nicht gewährleistet, so kann es durch Überhitzung zu Verbrennungen im Bereich der Erdungselektrode kommen. Um dies zu verhindern, werden heute großflächige, biomedizinische Elektroden eingesetzt, die mit Hilfe von leitfähigen Hydrogelen am Körper haften. Die verwendeten Hydrogele enthalten dabei mehr oder weniger große Mengen an Wasser, um die Haut ausreichend zu kühlen. Damit ein optimaler Kontakt zur Hautoberfläche besteht, muß das Gel weiters sehr weich und elastisch sein, um sich den Unebenheiten der Haut gut anpassen zu können.

Die Haftkraft des Ges muß außerdem so beschaffen sein, daß einerseits ein Verrutschen oder Loslösen während der Operation vermieden wird, jedoch andererseits beim Entfernen keine Verletzungen auftreten. Die Gel-Kleber sollen physiologisch unbedenklich sein, keine Allergien oder Hautreizungen hervorrufen und rückstandsfrei von der Haut ablösbar sein. Bevorzugt wird außerdem, daß derartige Gele farblos und transparent sind, um ausreichende Akzeptanz bei den Patienten zu gewährleisten.

Von all den Vorschriften und Normen bezüglich der HF-Chirurgie wird nur im freiwillig einzuhaltenden, d.h. bloß empfohlenen, amerikanischen Standard AAMI-HF 18 der "Association for Advancement of Medical Instrumentation" genau auf die Eigenschaften der Neutralelektrode und deren Prüfung eingegangen. So darf demgemäß der Ohm'sche Widerstand einer Erdungselektrode, gemessen gegenüber einer Metallplatte und bezogen auf eine für Erwachsene verwendete Elektrode von typischerweise etwa 130 cm2, maximal 75 Ω betragen. Gute Neutralelektroden liegen hier allerdings im Bereich von 1-10 Π.

Weitere Anforderungen an die Hydrogele sind - neben'ausreichender Leitfähigkeit - Elastizität, gute Haftung auf Metallfolien (um ein Ablösen von der Elektrode zu verhindern), Lagerbeständigkeit im Temperaturbereich von 15 *C bis 35 “C (kein Zerfließen der Gele), Transparenz, Wiederverwendbarkeit sowie kostengünstige Herstellung.

Viele Bemühungen wurden bisher unternommen, alle diese Anforderungen zu erfüllen. Bei heute am Markt befindlichen biomedizinischen Elektroden handelt es sich meist um "trockene" Hydrogele. Diese setzen sich aus einer synthetischen Polymermatrix und einer darin eingebetteten flüssigen Phase (v.a. Wasser) zusammen. Die Matrix wird dabei zumeist von einem oder mehreren der folgenden Monomere gebildet.

OH

OH / CH, 0 ΌΗ

CH, SO,H

Acrylsture Metbtcrylsaure N-VtnylpyRoUdon 2-Acry)nnid-2-methylpropansulfoRSiiire 2-Hydroxyeüiylmetittayl« (AMPS) (HEMA)

Als Vernetzer werden herkömmlicherweise Triethylenglykol-bismethacrylat (TEGBM) oder Ethylenglykoldi-methacrylat (EGDM) eingesetzt. 2

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O O

Thethylengtyfcoibisinethacrylx: (TEGBM) Ethytenglykoidimcthacrytit (EGDM)

In den US-A-4.524.087, 4.539.996 und 4.554.924 werden beispeiIsweise Haftfilme auf Basis von Polyacrylsäure und deren Kaliumsalz, Triethylenglykolbismethacrylat als Vernetzer, Wasser und Glycerin geoffenbart, die zur Verbesserung der Leitfähigkeit Kaliumchlorid enthalten.

In US-A-4.848.353 wird eine Copolymermatrix beschrieben, bei der es zur Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen wasserlöslichen Donator- (Acrylsäure, Methacrylsäure) und Akzeptor- (N-Vinyllactame, N-Vinylamide, Acrylamide) Monomeren kommen soll. Das Massen-Verhältnis von Donator : Akzeptor reicht von 1 : 2 bis 3 : 1, wobei das Donator-Monomer zu 5-95% als Salz vorliegt. Bei Adhäsiven, die neben Wasser, Glycerin, Initiator und Leitsalz 12-50% dieser Copolymermatrix enthalten, ist gemäß dieser Offenbarung keine kovalente Vernetzung erforderlich

In EP-A-401.416 werden Vernetzer, die im Polymer kovalente Bindungen ausbilden, eingesetzt. Dabei handelt es sich um Natriumborat-decahydrat, das einer Lösung von Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrroli-don in Wasser und Glycerin in der Hitze zugesetzt wird und beim Erkalten zu einem elastomeren Gel führt. Gute elektrische Leitfähigkeit wird durch hohe Anteile an Magnesiumchlorid-hexahydrat erreicht. WO 92/10553 beschreibt Haftklebefilme die sich aus carboxylgruppenhältigen Copolymeren auf Acrylat-basis, wasserlöslichen Aminen, Polyoxyalkylenen, Polyolen und einer Elektrolytlösung zusammensetzen und durch Aluminium- (und Zirkon-) Acetylacetonat vernetzt werden.

Andere multifunktionelle Vernetzungsreagentien, wie zum Beispiel Malonsäuredivinylester, Succinsäure-dimethallylester, 3,3'-Ethyliden-bis-(N-vinyl-2-pyrrolidon) oder Diethylenglykoldiallylether werden in EP-A-322.098 geoffenbart. Die Komponenten jener Hydrogel-Kleber die mit diesen Vernetzern hergestellt werden, sind N-Vinylpyrrolidon als matrixbildendes Monomer, Glycerin, Wasser und eine Elektrolytlösung.

Weiters sind Hydrogele auf Basis von sehr rasch polymerisierenden Mischungen bekannt, beispielsweise aus N-Vinyllactam/Acrylsäure, Glycerin, Wasser und difunktionellem Vernetzer auf Acrylatbasis sowie Photoinitiator (US-A-5.124.076) oder aus substituierten Acrylamiden mit Triethylenglykol-bismethacrylat oder Ν,Ν-Methylenbisacrylamid als Vernetzer (GB-A-2.257.151).

Bei der Herstellung und Verwendung weisen diese bekannten Haftkleber allerdings diverse, zum Teil gravierende Mängel auf, sodaß, besonders bei Schichtdicken von mehr als 0,5 mm, nicht alle der oben genannten Anforderungen von einer Zusammensetzung erfüllt werden können. Insbesondere beim Einsatz der Hydrogele in der HF-Chirugie werden wegen der erwünschten kühlenden Wirkung der Gele relativ große Schichtdicken von etwa 1 mm bevorzugt, die meisten der industriell hergestellten Hydrogele weisen jedoch nur Schichtdicken von 0,1-0,5 mm auf.

Es fällt auf, daß in keinem der obigen Patente die Frage der Haftung an der Metallfolie angeschnitten wurde, d.h. mit Ausnahme des Steuerns des Wassergehalts (um die Haftung an der Haut zu verbessern) wurden in keiner der oben genannten Patentschriften explizite Maßnahmen zur Verbesserung der Haftung auf Metallfolien beschrieben, obwohl Anwender erfahren mußten, daß sich beim Entfernen herkömmlicher Elektroden vom Körper das Haftgel häufig von der Metallfolie ablöst (und zusätzlich mitunter große Mengen des Gels am Körper haften bleiben), wodurch keine Wiederverwendung der Elektroden möglich ist.

Zudem stellte sich heraus, daß es bei Elektrolytzusatz, wie in mehreren obigen Patenten beschrieben, beispielsweise bei Zusatz von KCl, bei längerer Lagerung zu teilweiser Korrosion der Elektroden kommt, was wahrscheinlich auf die Gegenwart der Chloridionen zurückzuführen ist.

Die EP-A-263.605 beschreibt als Quadrolmono- und -dimethacrylate bezeichnete Verbindungen, aus denen Polymere und in der Folge Hydrogele erzeugt werden, die allerdings aufgrund der makrophagenstimulierenden Wirkung von Quadrolderivaten als Wundverbände eingesetzt werden. Außerdem werden besagte Verbindungen einerseits nicht durch Veresterung von Quadrol mit Methacrylsäure(derivaten) sondern durch Addition von Bis- oder Tris-(hydroxypropyl)ethylendiamin an Glycidylmethacrylat erhalten (wodurch ein "Quadryl"-Rest nicht an einer oder zwei OH-Gruppen sondern an endständigen C-Atomen verestert ist) und andererseits nicht als bloße Vernetzer sondern direkt als Monomere eingesetzt. Die dort geoffenbarten Verbindungen bestehen somit zu einem Großteil aus Quadrol(meth)acrylaten, was daraus 3

AT 404 734 B erhaltene Hydrogele gegenüber Acrylsäure-Gelen erheblich verteuert. Die elektrische Leitfähigkeit der Hydrogele wird nicht erwähnt, muß aber aufgrund des Fehlens von ionischen Gruppen um mehrere Zehnerpotenzen unter den für HF-Elektroden erforderlichen Werten liegen. Weiters enthalten die so erhaltenen Hydrogele mehr als 80% Wasser, können also den einschlägigen Anforderungen an Formstabili-5 tät und rückstandfreie Ablösbarkeit von der Haut nicht gerecht werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung von Hydrogelen, die bei der Verwendung als Haftklebefilme für biomedizinische Elektroden neben Grunderfordernissen wie physiologischer Unbedenklichkeit, Abwesenheit selbst von Spuren toxischer Restmonomere, guter Lagerstabilität, Farblosigkeit, Transparenz sowie Elastizität sich dadurch auszeichnen, daß io - sie ausreichende Haftung des Gels auf Metallfolien aufweisen, sodaß sich das Gel nicht von der Folie ablöst, - ihre Haftkraft ausreicht um einen guten Kontakt zur Hautoberfläche zu ermöglichen, jedoch beim Abziehen des Gels von der Haut keine Gelrückstände Zurückbleiben, - sie vorzugsweise selbst bei einer Schichtdicke von über 0,5 mm, insbesondere auch ohne Elektrolyt- 75 zusatz, einen Ohm'schen Widerstand von etwa einem Ohm, wünschenswerterweise weniger, für die oben definierte Erwachsenenelektrode aufweisen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch ein Verfahren der eingangs erwähnten Art unter Verwendung von Monomeren und Vernetzern, die komplexierende Strukturelemente enthalten und bei der Herstellung der Hydrogele kovalent in das Netzwerk eingebunden werden, gelöst, da aufgrund derartiger Komplex-20 bildner die Haftung der Gele an den Metalloberflächen stark verbessert werden kann. Die Auswahl der zur Herstellung eingesetzten Ausgangsprodukte und besonders der schließlich erhaltenen Hydrogele erfolgte dabei zusätzlich im Hinblick auf Hautverträglichkeit einerseits sowie auf eine Minimierung der Herstellungskosten andererseits.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß im Reaktionsgemisch folgende 25 Komponenten eingesetzt werden: a) 10-40 Gewichtsteile zumindest eines Carboxyl- bzw. Carboxylat-Gruppen enthaltenden Monomers, b) 0,5 - 20 Gewichtsteile zumindest eines ausreichend wasserlöslichen, als Comonomer fungierenden, komplexbildenden, zumindest einfach ungesättigten und polymerisierbaren Vernetzers der allgemeinen

Formel NRi (¾ R3, worin 30 Ri, R2 und R3 gleich oder unterschiedlich sein können und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (CH2)n-CH(OFL)-(CH2)m-R5, -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)„-CO-OR8 und -CO-CR9 =CH2, R* ausgewählt ist aus -H, -CO-CH3 und -CO-CR9 =CH2,

Rs ausgewählt ist aus -H, -OH, -OR* und -CO-ORe,

Rg und R7 gleich oder unterschiedlich sein können und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus 35 -(CH2)n-CH(OR4)-(CH2)m-R5, -(CH2)n-CO-OR8, -CO-CR9 = CH2 und -(CH2)n-NR,oRi,,

Ra ausgewählt ist aus -H, -CH = CH2, -CH2-CH = CH2, -(CH2)n-OR4, -CH2-CH(OFU)-CH2OFL und -CH-(CH2-OFU)2,

Rg ausgewählt ist aus -H und -CH3. R10 und R11 gleich oder unterschiedlich sein können und unabhängig voneinander ausgewählt sind 40 aus -(CH2)n-CH(OR*MCH2)m-Rs, (CH2)n-CO-OR8 und -CO-CR9 = CH2, n und m ganze Zahlen von 0 bis 3 sind, und zumindest einer von Ri bis Ri 1 eine polymerisierbare Gruppe enthält, oder deren Salzen, z.B. Na-, K-oder Ammonium-Salzen, c) 10-60 Gewichtsteile zumindest eines hygroskopischen Mittels, 45 d) 10-60 Gewichtsteile Wasser, und e) 0,01 -4 Gewichsteile zumindest eines radikalischen Initiators, wobei zumindest ein Ausgangs(co)monomer komplexierende Strukturelemente aufweist, um eine gute Haftung auf metallischen Oberflächen zu gewährleisten.

Vorzugsweise erfolgt das Verfahren so, daß aus den Komponenten a) bis d), gegebenenfalls unter 50 Erwärmen, eine Precursor-Lösung hergestellt, diese nach Zusatz des radikalischen Initiators, insbesondere eines Photoinitiators, e) in der erforderlichen Schichtdicke auf eine Metallfolie aufgebracht und polymerisiert wird. Die Polymerisation kann dabei je nach eingesetztem Initiator durch Erhitzen, oder aber erfindungsgemäß bevorzugt mit Hilfe von Photoinitiatoren durch UV-Bestrahlung ausgelöst werden.

Ein nach derartigen Verfahren erhaltenes Hydrogel zeichnet sich aufgrund des Vorhandenseins von 55 Komplexbildnern durch seine verbesserte Haftung auf Metalloberflächen aus, ist im allgemeinen frei von Chloridionen, was eine Korrosion der Elektrodenoberflächen verhindert, und ist dennoch ausgezeichnet elektrisch leitend. 4

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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Hydrogele besitzen vorzugsweise eine elektrische Leitfähigkeit von mindestens 5 mS/cm2 bzw. einen Ohm'schen Widerstand von höchstens 200 G/cm2, selbst bei Schichtdicken von über 0,5 mm, was nicht nur dem oben erwähnten amerikanischen Standard AAMI-HF 18 bei weitem entspricht sondern weiters das Risiko von Verbrennungen z.B. während chirurgischer Eingriffe unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Hydrogels in einer HF-Elektrode beträchtlich senkt.

Als Carboxylgruppen enthaltende Monomere werden bevorzugt radikalisch polymerisierbare a,ß-unge-sättigte Carbonsäuren bzw. deren Salze allein oder im Gemisch aus zweien oder mehreren eingesetzt, wie z.B. Acrylsäure, Methacrylsäure bzw. deren Alkalisalze. Gegebenenfalls können auch noch andere radikalisch polymerisierbare, hydrophile Monomere zugesetzt werden, wie z.B. 2-Hydroxyethyl-(meth)acrylat, 2-Acrylamid-2-methylpropansulfonsäure oder N-Vinylpyrrolidon.

Als Comonomere bzw. Vernetzer werden erfindungsgemäß radikalisch polymerisierbare Derivate von komplexbildenden Reagenzien zugesetzt, wie z.B. (Meth)Acrylsäureester von mehrwertigen Aminoalkoholen auf Basis von Ethanolaminen, Isopropanolaminen oder ethoxylierten bzw. propoxylierten Di-, Tri- oder Tetraminen. Bevorzugt sind Methacryl- bzw. Acrylsäureester von Triisopropanolamin, N,N,N’,N'-Tetrakis-(2-hydroxypropyl)ethylendiamin ("Quadrol") und/oder N,N,N',N",N"-Pentakis-(2-hydroxypropyl)-bis-(2-aminoeth-yl)amin ("Pentrol").

Die obigen Comonomere/Vernetzer sind durch Veresterung bzw. Umesterung der Aminoalkohole mit (Meth)Acrylsäure bzw. deren Derivaten zugänglich. Dabei entstehen je nach dem Molverhältnis der Reaktionspartner Gemische von mono- und höherfunktionellen Estern, die bevorzugt ohne weitere Auftrennung zur Herstellung der Hydrogele eingesetzt werden können.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind auch ungesättigte, z.B. (Meth)Acryloyl-Gruppen enthaltende, und/oder andere komplexbildende Gruppen enthaltende Derivate von bekannten Komplexbildnem, vorzugsweise ungesättigte Ester von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) oder Triethylentetraminhexaessigsäure (TTHA), insbesondere mit 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat, (Meth)-Acrylsäureimid-N,N-diessigsäure und/oder gegebenefalls ungesättigte Ester davon, sowie ungesättigte Ester der Nitrilotriessigsäure, insbesondere mit 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat, und/oder deren Alkalisalze.

Diese Derivate sind durch Umsetzung von Alkoholen, beispielsweise Hydroxyalkyl(meth)acrylaten, mit den zyklischen Anhydriden der genannten Säuren zugänglich. Auch hier entstehen je nach dem Molverhältnis der Reaktionspartner Gemische von mono- und höherfunktionellen Estern, die bevorzugt ohne weitere Auftrennung zur Herstellung der Hydrogele eingesetzt werden können.

Es ist zu beachten, daß die oben genannten Estergruppen von beliebigen ungesättigten und/oder komplexierenden Alkoholen stammen können. Bevorzugte Alkohole sind dabei 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat, Vinyl-, Allyl- und Methallylalkohol, Glycerin und Glycerin(meth)acrylate, insbesondere 2-Hydroxyethyl(meth)-acrylat.

Weiters können einige und gegebenenfalls alle freien Alkohol-Funktionalitäten mit (Meth)Acrylat und/oder Acetat verestert werden, um die Weichheit/Steifigkeit sowie Hydrophilie und Haftkraft der Hydrogele zu steuern.

Generell ist festzuhalten, daß bei der Herstellung ein Kompromiß zwischen Hydrophilie und elektrischer Leitfähigkeit einerseits sowie Formstabilität und Haftkraft andererseits eingegangen werden muß. Eine hohe Hydrophilie durch Einbau zahlreicher funktioneller Gruppen wie -OH und -COOH ermöglicht zwar die Aufnahme großer Mengen an Wasser, was für eine ausreichende Kühlwirkung sorgt, bewirkt aber gleichzeitig eine Verringerung der Festigkeit und Formstabilität der Hydrogele. Die elektrische Leitfähigkeit kann wiederum durch Vorsehen zahlreicher Carboxylat-Gruppen wie -COO~Na+ und dergleichen herbeigeführt werden, die im allgemeinen vom Monomer (z.B. Acrylsäure, Methacrylsäure) stammen. Durch den Einbau derartiger Gruppen in den Vernetzer kann die Leitfähigkeit weiter erhöht werden. Allerdings ist zur Beibehaltung von ausreichender Formstabilität und Hydrophilie die Gegenwart von genügenden, polymerisierbaren, ungesättigten Gruppen, z.B. Estergruppen, erforderlich, um einen ausreichenden Vernetzungsgrad und somit ausreichende Steifigkeit/Formstabilität zu erreichen.

Ein optimale Lösung dieses Problems erfolgt gemäß vorliegender Erfindung z.B. durch die Verwendung der oben beschriebenen multifunktionellen Comonomere/Vernetzer mit bis zu 6 oder sogar mehr Carboxyl-Gruppen, von denen ein Teil mit ungesättigten Alkoholen polymerisierbar verestert und ein Teil in ein leitfähigkeitssteigerndes Salz umgewandelt ist. Zudem enthalten diese Moleküle - wie bereits erwähnt -komplexierende Gruppen in Form von tertiären Aminen oder Amiden, was die Haftkraft an der Metalloberfläche erhöht.

Dadurch kann gewährleistet werden, daß die Gele zwar stark hydrophil und gut elektrisch leitend aber dennoch formstabil sind und aufgrund der enthaltenen Komplexbildner sehr gut an der Elektrodenfolie sowie an der Haut haften, sich allerdings auch wieder leicht und rückstandsfrei von der Haut ablösen lassen. 5

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Gegebenfalls können zusätzlich auch noch andere Vernetzer eingesetzt werden, wie beispielsweise (Meth)Acrylate von mehrwertigen Alkoholen (z.B. Ethylenglykol, Di- bzw. Triethylenglykol, Glycerin).

Falls das Comonomer/der Vernetzer der vorliegenden Erfindung nur eine Unsättigungsstelle im Molekül enthält und somit nur an einer Stelle kovalent in das Polymernetzwerk eingebaut wird, kann dennoch eine -wenn auch abgeschwächte - vernetzende Wirkung aufgrund der Ausbildung von Wasserstoffbrücken beobachtet werden, was bereits nach dem Stand der Technik bekannt ist. Somit können auch nur einfach ungesättigte Verbindungen durchaus als Vernetzer bezeichnet werden.

Als hygroskopische Mittel und Weichmacher werden in bekannter Weise mehrwertige Alkohole eingesetzt. Bevorzugt werden Glycerin und andere wasserlöslichen Alkohole wie Propylenglykol oder 1,2,4-Butantriol. Insbesondere Glycerin hat sich als hygroskopisches Mittel und Weichmacher in derartigen Formulierungen bewährt.

Als Initiatoren werden bekannte radikalische Polymerisationsstarter eingesetzt, die in der erforderliche Menge in der Monomerformulierung löslich sind. Neben bekannten thermischen Initiatoren, wie z.B. geeigneten Peroxiden oder Azoverbindungen, werden im Hinblick auf das Herstellungsverfahren der Hydrogele Photoinitiatoren bevorzugt, wie sie aus der Technik der UV-Härtung von Beschichtungen bekannt sind, wie z.B. Hydroxyalkylphenone (insbesondere 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propan-1-on; Darocur® 1173, Ciba-Geigy) oder Benzilketale.

Gegebenenfalls kann der Formulierung auch noch ein Elektrolyt (z.B. Natrium- oder Kaliumchlorid) zugesetzt werden, zur Erzielung einer ausreichenden Leitfähigkeit ist dies jedoch nicht erforderlich. Der Zusatz zu hoher Mengen an derartigen Elektrolyten führt außerdem, wie bereits erwähnt, zu Korrosionserscheinungen bei längeren Lagerzeiten. Weiters können auch andere Zusätze, wie z.B. physiologisch unbedenkliche Verdickungsmittel, z.B. auf Kohlenhydratbasis, zur Erleichterung der Produktion der Haftkle-befilme zugesetzt werden.

Die Charakterisierung der nach erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Hydrogele und ein Vergleich mit Gelen gemäß dem Stand der Technik wird in den weiter unten folgenden Beispielen beschrieben.

Der Aufbau von im Rahmen der Erfindung verwendbaren Neutralelektroden für die HF-Chirurgie kann verschieden sein. In diesem Zusammenhang wird beispielsweise auf die beiliegenden Zeichnungen verwiesen, worin Fig. 1 eine schematische Darstellung des Aufbaus einer herkömmlichen HF-Elektrode und Fig. 2 ein Schnittansicht der Elektrode entlang der Linie A-A aus Fig. 1 sind.

Die Erdungselektrode derartiger HF-Elektroden besteht üblicherweise aus einer Metallfolie (meist aus Aluminium) 1, die an der körperabgewandten Seite mit einem isolierenden Kunststoff (z.B. Polyethylen, Polyester) 2 beschichtet ist. Darüber ist oft eine Schicht aus Schaumstoff 3 angebracht, welche über das Aluminium hinausreicht und mit einem Klebstoff 7 versehen ist. Dadurch soll die Elektrode gut fixiert werden und dem Patienten weich und angenehm erscheinen.

Die Verbindung des Hochfrequenzgenerators mit der Elektrode wird mittels eines Drahtes über die Kontaktstelle 4 an der Metallfolie hergestellt. Die der Haut zugewandte Seite der Aluminiumfolie wird mit dem elektrisch leitenden Hydrogel 5 versehen. Um Verschmutzung und unerwünschtes Verkleben zu vermeiden, wird die klebende Seite mit einer silikonisierten Kunststoffolie 6 abgedeckt, die vor Gebrauch entfernt wird.

Damit die Elektroden beim Transport oder bei der Lagerung nicht zu sehr austrocknen, werden sie in einem verschweißten Aluminiumbeutel aufbewahrt.

Im folgenden wird die vorliegende Erfindung zur Veranschaulichung anhand von Beispielen zur Herstellung von erfindungsgemäßen Hydrogelen beschrieben und diese mit Vergleichsbeispielen gemäß dem Stand der Technik verglichen. Die Erfindung ist jedoch keineswegs auf diese bevorzugten Ausführungsformen beschränkt. 6

AT 404 734 B BEISPIELE Beispiele 1 bis 4

Synthese von Hydrogelen auf Basis von N.N.N'.N'-Tetrakis-^-hydroxypropyQethylendiamin ("Quadrol") mit Quadrol-Methacrylsäure-Estern als Vernetzer

"Quadrol" ln dieser Gruppe von Beispielen werden komplexierende Comonomere/Vernetzer gemäß der Formel NRjR2R3 erhalten, worin gilt:

Ri = -(CHah-NRsR?, R2 = R3 = Re = R7 = -CH2-CH(OR4)-CH3, R* = -H und -CO-CRg = CH2, R9 = -CH3.

Beispiel 1 a) Synthese des Vernetzergemischs

Ansatz: 3,0 g (10,26 mMol) Quadrol 4,29 g (41,04 mMol) Methacrylsäurechlorid 6,07 g (60,0 mMol) Triethylamin 50 ml abs. THF 100 ml Wasser 150 ml CH2CI2

Zu einer Lösung von Quadrol in abs. THF wurde nach Zusatz einer Spatelspitze Hydrochinon Triethylamin zugetropft. Diesem Gemisch wurde bei 0*C unter N2-Atmosphäre Methacrylsäurechlorid so zugetropft, daß die Temperatur des Reaktionsgemischs unter 10*C blieb. Anschließend wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das gebildete Triethylamin-hydrochlorid wurde abfiltriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde nach Zusatz von Hydrochinon am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend auf Wasser gegossen. Nach mehrfacher Extraktion mit CH2CI2 wurden die vereinigten organischen Phasen über Na2 S04 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, wobei 4,4 g (76% d.Th.) einer rötlichen, viskosen Flüssigkeit erhalten wurden.

Laut gaschromatographischer Analyse einer silylierten Probe bestand das Gemisch aus ca. 15% Di-, ca. 37% Tri- und ca. 48 Gew.-% Tetraester des Quadrols. b) Herstellung der Precursor-Lösung und Polymerisation

Ansatz: 3,5 g Acrylsäure

0,2 g nach a) hergestellter Vernetzer 0,97 g NaOH 7,0 g Glycerin 5,0 g Wasser 0,04 g 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propanon (Photoinitiator DAROCUR® 1173)

Der Vernetzer wird in Acrylsäure gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von NaOH in der entsprechenden Menge Wasser langsam zugetropft. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden der Photoinitiator 7

AT 404 734 B und das Glycerin zugesetzt und gut vermischt.

Zur Herstellung der Haftkleberschicht wird die Precursor-Lösung zur Entfernung der Luftblasen 10 min auf einem Ultraschallbad entgast und auf die in einen Rahmen gespannte und abgedichtete Metallfolie gegossen. Durch vorsichtiges Kippen wird die Lösung gleichmäßig auf der Folie verteilt und gegebenenfalls entstandene Luftbläschen entfernt. Anschließend wird das Gel lichtdicht abgedeckt und unter den UV-Strahler geschoben. Durch Entfernen der Abdeckung für 30 Sekunden wird die Precursor-Lösung polymerisiert und so eine durchschnittlich ca. 1 mm und mindestens ca. 0,8 mm dicke Haftkleberschicht erhalten.

Beispiel 2 a) Synthese des Vernetzergemischs

Ansatz: 2,5 g (8,55 mMol) Quadrol 3,6 g (34,2 mMol) Methacrylsäurechlorid 2,1 g (51,3 mMol) NaOH 30 ml dest. Wasser 45 ml CH2CI2

Nach dem Lösen von Quadrol in einer Lösung von NaOH in dest. Wasser wurde bei 0’C Methacrylsäurechlorid so zugetropft, daß die Temperatur des Reaktionsgemischs unter 5*C blieb. Anschließend wurde 30 min lang bei 0-5 *C und weitere 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mehrmals mit CH2CI2 extrahiert, die vereinigten org. Phasen über Na2SO* getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, wobei 2,0 g (41% d.Th.) einer farblosen, viskosen Flüssigkeit erhalten wurden.

Laut gaschromatographischer Analyse einer silylierten Probe bestand das Gemisch aus ca. 28% Mono-, ca. 32% Di-, ca. 17% Tri- und ca. 23 Gew.-% Tetraester des Quadrols. b) Herstellung der Precursor-Lösung und Polymerisation

Ansatz: 3,5 g Acrylsäure

0,1 g nach a) hergestellter Vernetzer 0,97 g NaOH 7.0 g Glycerin 5.0 g Wasser 0,04 g 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propanon (Photoinitiator DAROCUR® 1173)

Die Herstellung und Polymerisation der Lösung erfolgten wie in Beispiel 1b) beschrieben.

Beispiel 3 a) Synthese des Vernetzergemischs

Ansatz: 10,0 g (34,2 mMol) Quadrol 7,15 g (68,4 mMol) Methacrylsäurechlorid 8,10g (80,0 mMol) Triethylamin 50 ml abs. THF 100 ml Wasser 300 ml CH2CI2

Die Durchführung der Reaktion und die Aufarbeitung erfolgten analog Beispiel 1a). Dabei wurden 12,0 g (82% d.Th.) einer rötlichen, viskosen Flüssigkeit erhalten.

Laut gaschromatographischer Analyse einer silylierten Probe enthielt das Gemisch neben ca. 13 Gew.-% nicht umgesetzten Quadrols ca. 42 Gew.-% Mono-, ca. 40 Gew.-% Di- und ca. 5 Gew.-% Triester des Quadrols. b) Herstellung der Precursor-Lösung und Polymerisation

Ansatz: 3,5 g Acrylsäure

0,2 g nach a) hergestellter Vernetzer 0,97 g NaOH 8.0 g Glycerin 8

AT 404 734 B 4.0 g Wasser 0,04 g 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propanon (Photoinitiator DAROCUR® 1173)

Beispiel 4 a) Synthese des Vernetzergemischs

Ansatz: 2,5 g (8,55 mMol) Quadrol 6,85 g (68,4 mMol) Methacrylsäuremethylester

In einem 100 ml Einhals-Rundkolben wurde Quadrol, Methacrylsäuremethylester und 75 mg Hydrochinon mit 0,1 ml einer NaOMe-Lsg., die durch Zugabe von 1 g Na zu 10 ml abs. MeOH erhalten worden war, versetzt. Die Mischung wurde mittels Ölbad auf 90‘C erhitzt, sodaß das bei der Umsetzung gebildete MeOH kontinuierlich über eine Mikrodestillationsbrücke abgezogen werden konnte, wobei auch etwas Methacrylsäuremethylester überdestillierte. Nach einer Reaktionsdauer von etwa 20 h und Abkühlung auf Raumtemperatur wurde der überschüssige Methacrylsäuremethylester am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit 10 ml gekühltem EtaO verdünnt, mit 10 ml 2%-iger NaOH-Lsg. und 10 ml Wasser gewaschen, und über Na2S04 getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels im Wasserstrahlpumpenvakuum bei Raumtemperatur wurden 2,8 g bräunliches Öl erhalten.

Laut gaschromatographischer Analyse einer silylierten Probe enthielt das Gemisch neben ca. 33 Gew.-% nicht umgesetzten Quadrols ca. 22 Gew.-% Mono-, ca. 25 Gew.-% Di- und ca. 20 Gew.-% Triester des Quadrols. b) Herstellung der Precursor-Lösung und Polymerisation

Ansatz: 3,5 g Acrylsäure

0,2 g nach a) hergestellter Vernetzer 0,97 g NaOH 8.0 g Glycerin 4.0 g Wasser 0,04 g 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propanon (Photoinitiator DAROCUR® 1173)

Beispiel 5

Synthese eines Hydrogels auf Basis von Triisopropanolamin (TIPA) mit TIPA-Methacrylsäure-Estern als Vernetzer

OH

O 2 -► abs.THF

OR R = H ,

OR O

In diesem Beispiel wird ein komplexierendes Comonomer bzw. ein komplexierender Vernetzer gemäß der Formel NRi R2R3 erhalten, worin gilt: R. = Rz = R3 = -CH2-CH(OFU)-CH3, R4 = -H und -CO-CR9 = CH2l r9 = -CH3. 9

AT 404 734 B a) Synthese des Vernetzergemischs

Ansatz: 3,83 g (20 mMol) Triisopropanolamin 4,18 g (40 mMol) Methacrylsäurechlorid 4,74 g (46,78 mMol) Triethylamin 30 ml abs. THF 150 ml CH2CI2

Zu einer Lösung von Triisopropanolamin in abs. THF wurde nach Zusatz einer Spatelspitze Hydrochinon Triethylamin zugetropft. Zu diesem Gemisch wurde bei 0*C unter ^-Atmosphäre Methacrylsäurechlorid so zugetropft, daß die Temperatur des Reaktionsgemischs unter 5 ’ C blieb. Anschließend wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das gebildete Triethylamin-hydrochlorid wurde abfiltriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde nach Zusatz von Hydrochinon am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend auf 50 ml Wasser gegossen. Nach mehrmaliger Extraktion mit CH2CI2 wurden die vereinigten org. Phasen über Na2SO* getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, wobei 5,1 g (78% d.Th.) einer hellgelben, viskosen Flüssigkeit erhalten wurden.

Laut gaschromatographischer Analyse einer silylierten Probe enthielt das Gemisch ca. 30 Gew.-% Mono-, ca. 42% Di- und ca. 25% Trimethacrylsäureester des Triisopropanolamins. b) Herstellung der Precursor-Lösung und Polymerisation

Ansatz: 3,5 g Acrylsäure

0,2 g nach a) hergestellter Vernetzer 0,97 g NaOH 7.0 g Glycerin 5.0 g Wasser 0,04 g 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propanon (Photoinitiator DAROCUR® 1173)

Beispiele 6 und 7

Synthese von Hydrogelen auf Basis von N,N,N',N",N"-Pentakis-(2-hydroxypropyl)-bis-(2-aminoethyl)amin ("Pentrol") mit Pentrol-Methacrylsäure-Estern als Vernetzer

In dieser Gruppe von Beispielen werden komplexierende Comonomere/Vernetzer gemäß der Formel NR1R2R3 erhalten, worin gilt:

Ri = -(CH2)2-NRiR7,

Rs = -(CH2)2-NR10Rii, r2 = r3 = R7 = R10 = R-i = -CH2 -CH(OR4)*CH3, R* = -H und -CO-CR9 =CH2, R9 = -CH3. 10

AT 404 734 B

Beispiel 6 a) Synthese des Vernetzergemischs

Ansatz: 3,94 g (10,0 mMol) Pentrol 2,09 g (20,0 mMol) Methacrylsäurechlorid 2,37 g (23,4 mMol) Triethylamin 30 ml abs. THF 50 ml Wasser 150 ml CH2CI2

Reaktionsführung und Aufarbeitung erfolgten analog jener in Beispiel 1b), wobei 4,6 g (87% d.Th.) einer rötlichen, viskosen Flüssigkeit erhalten wurden.

Laut gaschromatographischer Analyse einer silylierten Probe enthielt das Gemisch neben ca. 17 Gew.-% nicht umgesetzten Pentrols ca. 50 Gew.-% Mono-, ca. 28 Gew.-% Di- und ca. 5 Gew.-% Triester des Pentrols. b) Herstellung der Precursor-Lösung und Polymerisation

Ansatz: 3,5 g Acrylsäure

0,2 g nach a) hergestellter Vernetzer 1,44 g NaOH 7.0 g Glycerin 5.0 g Wasser 0,04 g 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propanon (Photoinitiator DAROCUR® 1173)

Beispiel 7 a) Synthese des Vernetzergemischs

Ansatz: 3,94 g (10,0 mMol) Pentrol 4,18 g (40,0 mMol) Methacrylsäurechlorid 7,74 g (46,8 mMol) Triethylamin 40 ml abs. THF 50 ml Wasser 150 ml CH2CI2

Laut gaschromatographischer Analyse einer silylierten Probe enthielt das Gemisch ca. 10 Gew.-% Mono-, ca. 28 Gew.-% Di-, ca. 48 Gew.-% Tri- und ca. 14 Gew.-% Tetraester des Pentrols. b) Herstellung der Precursor-Lösung und Polymerisation

Ansatz: 3,5 g Acrylsäure

Die Herstellung und Polymerisation der Lösung erfolgten wie in Beispiel 1 b) beschrieben. 11

AT 404 734 B

Beispiele 8 und 9

Synthese von Hydrogelen auf Basis von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) mit EDTA-HEMA-Estern als Vernetzer

+ hct^' o o ▼

N HDOC—^ !HXX-/

O\-OOOH + 0

0

Ri = -(CHzh-NFkRy, R2 = R3 - Rs = R7 = -CH2-CO-OR8,

Ra = -H und -(CH2)2-OFU, FU = -CO-CR9 = CH2,

Ra = -CH3.

Beispiel 8 a) Synthese des Vemetzergemischs

Ansatz: 5,0 g (19,5 mMol) EDTA-Dianhydrid 5,08 g (39 mMol) 2*Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) 50 ml wasserfreies DMF 7 ml Wasser EDTA-Dianhydrid wurde in wasserfreiem DMF durch Erwärmen auf 75'C gelöst und 2-Hydroxyethylmetha-crylat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h lang bei 75-80' C gerührt. Dabei verfärbte sich die Lösung gelb-orange. Dem Gemisch wurde Wasser zugefügt und eine Stunde bei 80 * C gerührt. Anschließend wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Lösung wurde mit einer Spatelspitze Hydrochinon versetzt und DMF im Wasserstrahlpumpen-Vakuum bei 40 *C zum Großteil abdestilliert. Dabei konnten 13.6 g Estergemisch als orange-gelbe, viskose Flüssigkeit erhalten werden. 12

AT 404 734 B b) Herstellung der Precursor-Lösung und Polymerisation

Ansatz: 3,2 g Acrylsäure

0,4 g nach a) hergestellter Vernetzer 0,97 g NaOH 8.0 g Glycerin 4.0 g Wasser 0,03 g 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propanon (Photoinitiator DAROCUR® 1173) Die Herstellung und Polymerisation der Lösung erfolgten wie in Beispiel 1b) beschrieben.

Beispiel 9 a) Synthese des Vernetzergemischs

Ansatz: 5,0 g (19,5 mMol) EDTA-Dianhydrid 2,54 g (19,5 mMol) HEMA 50 ml wasserfreies DMF 7 ml Wasser EDTA-Dianhydrid wurden analog Beispiel 7a) mit HEMA umgesetzt. Nach der Hydrolyse wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, und nach dem Eindampfen des Filtrats wurden 10,45 g Estergemisch als rotbraune, viskose Flüssigkeit erhalten. b) Herstellung der Precursor-Lösung und Polymerisation

Ansatz: 2,0 g Acrylsäure

2.0 g nach a) hergestellter Vernetzer 0,76 g NaOH 8.0 g Glycerin 4.0 g Wasser 0,03 g 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propanon (Photoinitiator DAROCUR® 1173)

Beispiel 10

Synthese eines Hydrogels auf Basis von Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) mit DTPA-HEMA-Diester als Vernetzer

I 2 HEMA 24 h, 60°C, AcOH

N O o

▼^COOH

-'S

o r ί o ^—\ ) \ /— Ο N NO

HOOC \

COOH

In diesem Beispiel wird ein komplexierendes Comonomer bzw. ein komplexierender Vernetzer gemäß der Formel NR1R2R3 erhalten, worin gilt: 13

AT 404 734 B

Ri = -(CH2)2-NR6R7,

Rs = -(CH2)2-NRioRi 11 R2 = R3 = R7 — R10 = Ri 1 = -CH2-C0-0R8, s R8 = -H (für R2, R7 und R10) und -(CH2)2-ORa (für R3 und Rn), R4 = -CO-CR9=CH2,

Rs = -CH3. a) Synthese des Vernetzergemischs 10 Ansatz: 3,57 g (10,0 mMol) DTPA-Dianhydrid 2,61 g (20,0 mMol) HEMA 60 ml Eisessig 200 ml Et20

Nach der Einwaage des DTPA-Dianhydrids und Zugabe einer Spatelspitze Hydrochinon wurde die Appara-75 tur 10 min lang mit getrocknetem N2 gespült. Anschließend wurde das Anhydrid in 30 ml Eisessig bei 75 · C gelöst, HEMA zugetropft und der Tropftrichter mit 30 ml Eisessig gespült. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 60 *C gerührt und anschließend etwa 75% des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer entfernt. Durch Zutropfen von 100 ml Et20 wurde ein weißer Niederschlag erhalten. Der Überstand wurde abdekantiert, der Rückstand mit 2 x 50 ml Et20 digeriert und am Wasserstrahlvakuum getrocknet, wodurch 4,1 g 20 (66% d.Th.) Diester, Diethylentriaminpentaessigsäure-bis-(2-methacryloyloxyethylester), als weißes Pulver erhalten wurden.

Mq (C28 Hss NsO14) = 617,61 g/Mol DC (Methanol/Ethylacetat = 1/3): Rf = 0,39 Fp.: 120-123 *C 25 ’H-NMR (DMSO-de, 200MHz): δ (ppm) = 6,05 (s, 2H, = CH); 5,75 (s, 2H, =CH); 4,35 (s, 8H, 0-CH2-CH2-O); 3,60 (s , 6H, -CH2-COOH); 3,45 (s, 4H, -CH2-COOR); 3,15-3,00 (m, 4H, -N-CH2-); 3,00-2,85 (m, 4H, -N-CH2-); 1,90 (s, 6H, CH»). 13C-NMR ((DMSO-de, 50MHz): δ (ppm) = 172,90 (2C, -COOH); 171,22 (2C, -N-CH2-COOR); 168,57 (1C, -COOH); 166,79 (2C, -OCO-C(CH3) = ); 135,87 (2C, -OCO-C(CH3) = ); 126,58 (2C, = CH2); 62,73/62,19 (4C, 30 -0-CH2-CH2-0-); 55,74/54,78/54,46 (2C, -CH2-COOR; 2C, -CH2-COOH; 1C, -CH2-COOH); 51,93/49,56 (4C, -N-CH2-CH2-N-) 18,24 (2C,-CH3).

Elementaranalyse: ber.: %C: 50,56 %H: 6,36 %N: 6,81 gef.: %C: 50,49 %H: 6,07 %N: 6,76 35 b) Herstellung der Precursor-Lösung und Polymerisation 40 Ansatz: 3,2 g Acrylsäure

0,4 g nach a) hergestellter Vernetzer 0,97 g NaOH 8.0 g Glycerin 4.0 g Wasser 45 0,04 g 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propanon (Photoinitiator DAROCUR® 1173)

Die Herstellung und Polymerisation der Lösung erfolgten wie in Beispiel 1b) beschrieben. so 14 55

AT 404 734 B

Beispiel 11

Synthese eines Hydrogels mit Methacrylsäureimid-N,N-diessigsäure als Comonomer/Vernetzer / COONa + HN 00Q N - COONa va

N COONa H3 \ -OOONa

/—COO,N ^OOO

In diesem Beispiel wird ein komplexierendes Comonomer bzw. ein komplexierender Vernetzer gemäß der Formel NR1R2R3 erhalten, worin gilt:

Ri = -CO-CR9=CH2, R2 - R3 = -CH2-CO-OR8,

Rs = -H, R9 = -CH3. a) Synthese von Methacrylsäureimid-N,N-diessigsäure

Ansatz: 7,54 g (56 mMol) Iminodiessigsäure

10.0 g (95,7 mMol) Methacrylsäurechlorid 4,49 g (112,26 mMol) NaOH 8,85 g (83,5 mMol) Na2C03 40 ml Wasser

Zu einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden Iminodiessigsäure und Natriumcarbonat zugefügt und durch Erwärmen gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die klare Lösung zu Methacrylsäurechlorid bei 3-7 *C langsam zugetropft und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und drei Stunden gerührt. Nachdem die CO2-Entwicklung beendet war, wurde die Lösung filtriert, mit Salzsäure angesäuert (pH 2), eingedampft und getrocknet. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Aceton gelöst, filtriert, das Filtrat eingedampft und 3 Tage an der Gefriertrocknung getrocknet. Dabei konnten 5,8 g (51,5% d.Th.) eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 175-176,5 *C erhalten werden. Methacrylsäureimid-N,N-diessigsäure ist löslich in Wasser, Methanol, Ethanol, i-Propanol, Aceton, DMA, DMF und DMSO. 1H-NMR (DMSO-de; 200MHz): S (ppm) = 5,2 (s, 1H, =CH2); 5,0 (s, 1H, =CH2); 4,1 (s,2H,CH2); 4,0 (s,2H,CH2); 1,9 (s,3H,-CH3). 13C-NMR (DMSO-de: 50MHz): δ (ppm) = 172,68, 172,37 und 171,55 (3 s, 3C, C = 0); 140,23 (s, 1C, CH3-C = ); 115,58 (s, IC, C = CH2); 53,69 und 50,65 (2 s, 2C, CH2); 20,22 (s, 1C, CH3). IR (KBr-Preßling; cm-1): 3410 O-H Valenzschwingung 2922 C-H Valenzschwingung 1734 C = 0 Valenzschwingung (COOH) 1653 C = C Valenzschwingung 1607 C = 0 Valenzschwingung (CON) b) Herstellung der Precursor-Lösung und Polymerisation

Ansatz: 17,44 g Acrylsäure 5,82 g nach a) hergestellte Methacrylsäureimid-N,N-diessigsäure 0,2 g Triethylenglykol-bis-methacrylat

6.0 g NaOH 43.3.0 g Glycerin 27.0 g Wasser 0,25 g 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propanon (Photoinitiator DAROCUR® 1173)

Die Herstellung und Polymerisation der Lösung erfolgten wie in Beispiel 1b) beschrieben. 15

AT 404 734 B

Beispiel 12

Synthese eines Hydrogels auf Basis von Nitrilotriessigsäure (NTA) mit NTA-HEMA-Ester als Vernetzer

COOH

O O'

N O

1 HEMA

Aceton 8 h RF

" O HOOC. N. COOH .0

O

In diesem Beispiel wird ein komplexierendes Comonomer bzw. ein komplexierender Vernetzer gemäß der Formel NRiR2R3 erhalten, worin gilt:

Ri = R2 = R3 = -CH2-CO-OR8,

Re = -H (für Ri und R2) und -(CH^-OFU (für R3), FU = -CO-CR9=CH2,

Rs = -CH3. a) Synthese von Methacrylsäure-2-[2-(biscarboxymethylamino)-acetoxy]ethylester

Ansatz: 2,60 g (15,0 mMol) Nitrilotriessigsäureanhydrid 1,95 g (15,0 mMol) HEMA 30 ml abs. Aceton 10 ml Et20

In einem 50 ml Dreihals-Rundkolben wurde Nitrilotriessigsäureanhydrid in 15 ml abs. Aceton gelöst, nach Zusatz von 50 mg Hydrochinon unter N2-Atmosphäre HEMA zugetropft und der Tropftrichter mit 5 ml Aceton gespült. Die Mischung wurde 8 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde ein geringer Teil Nitrilotriessigsäure abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit eiskaltem EfeO versetzt, gerührt, und dar Lösungsmittel abdekantiert. Der Rückstand wurde nach Trocknung am Wasserstrahlvakuum in 10 ml Aceton aufgelöst, geringe Mengen an Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 30 *C entfernt, wobei 1,8 g (40% d.Th.) eines farblosen, hochviskosen Produkts erhalten wurde.

Mg (Ci2Hi7N08) = 303,27 g/Mol DC (Petrolether/Ethylacetat = 3/8): Rf = 0,18 Ή-NMR (DMSO-de, 200MHz): δ (ppm) = 6,05 (s, 1H, =CH); 5,75 (s, 1H, =CH); 4,35 (s, 4H, 0-CH2-CH2-O); 3,65 (s, 2H, -CH2-COOR); 3,55 (s, 4H, -CH2-COOH); 1,90 (s, 3H, -CH3). 13C-NMR (DMSO-de, 50MHz): i (ppm) = 172,53 (2C, -COOH); 170,90 (1C, -N-CH2-COOR); 166,72 (1C, -OCO-C(CH3) = ); 135,91 (1C, -OCO-C(CH3) = ); 126,49 (1C, = CH2); 62,73/62,12 (2C, -0-CH2-CH2-0-); 54,61 (2C, -CH2-COOH; 1C, -CH2-COOR); 18,23 (IC, -CH3).

Elementaranalyse: ber.: gef.: %N: 4,62 %N: 4,41 b) Herstellung der Precursor-Lösung und Polymerisation Ansatz: 3,0 g Acrylsäure

0,5 g nach a) erhaltener Methacrylsäure-2-[2-(biscarboxymethylamino)acetoxy]ethylester 0,2 g nach Beispiel 3a) hergestellter Vernetzer 0,97 g NaOH 8.0 g Glycerin 4.0 g Wasser 0,04 g 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propanon (Photoinitiator DAROCUR® 1173) 16

AT 404 734 B

Die Herstellung und Polymerisation der Lösung erfolgten wie in Beispiel 1b) beschrieben. VERGLEICHSBEISPIELE s Vergleichsbeispiele 1 bis 4 Synthese von Hydrogelen auf Basis von Triethylenglykolbismethacrylat (TEGBM) als Vernetzer. Acrylsäure (AS) und N-Vinylpyrrolidon (NVP)

Vergleichsbeispiel 1 io Ansatz: 0,125 g (0,4 mMol) Triethylenglykolbismethacrylat (TEGBM) 10,0g (139 mMol) Acrylsäure 10.0 g (90 mMol) N-Vinylpyrrolidon (NVP) 1.0 g (13 mMol) KCl 2,77 g (69 mMol) NaOH 50,6 g Glycerin i5 25,5 ml Wasser 0,07 g 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propanon (Photoinitiator DAROCUR® 1173)

In einem Becherglas wurde Kaliumchlorid in Wasser gelöst und Natriumhydroxid zugegeben. Nach Auflösung und Abkühlung auf Raumtemperatur wurde Glycerin zugefügt und gut vermischt. In einem zweiten Becherglas wurden Acrylsäure, Triethylenglykolbismethacrylat (TEGBM) und Photoinitiator gut 20 vermischt. Anschließend wurden die Lösungen vereinigt und mit N-Vinylpyrrolidon gut vermischt. 15 ml der so hergestellten Lösung wurden in einer Foliengußvorrichtung gleichmäßig verteilt und ca. 1 min lang unter der UV-Lampe polymerisiert, was eine durchschnittlich ca. 0,8 mm dicke Hydrogelschicht ergab.

Vergleichsbeispiel 2 25

Ansatz: 0,19 g (0,7 mMol) TEGBM

16,87 g (234 mMol) Acrylsäure 5,68 g (51,1 mMol) NVP 1.0 g (13,4 mMol) KCl

30 4,68 g (117 mMol) NaOH 42 g Glycerin 25,5 ml Wasser 0,07 g 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propanon (Photoinitiator DAROCUR® 1173)

In einem Becherglas wurden Kaliumchlorid und Natriumhydroxid in Wasser gelöst und nach Abkühlung 35 auf Raumtemperatur mit Glycerin gut vermischt. In einem zweiten Becherglas wurden Acrylsäure, TEGBM und Photoinitiator sorgfältig vermischt. Anschließend wurden die Lösungen vereinigt und gut mit N-Vinylpyrrolidon vermischt. 15 ml der so hergestellten Lösung wurden auf dem Foliengerät gleichmäßig verteilt und ca. 1 min lang unter der UV-Lampe polymerisiert, was eine durchschnittlich ca. 0,8 mm dicke Hydrogelschicht ergab. 40

Vergleichsbeispiel 3

Es wurde eine Folie mit 5 g Kaliumchlorid auf die gleiche Weise wie in Vergleichsbeispiel 2 beschrieben hergestellt. 45

Vergleichsbeispiel 4

Es wurde eine Folie ohne Zusatz von Kaliumchlorid auf die gleiche Weise wie in Vergleichsbeispiel 2 beschrieben hergestellt. so

Vergleichsbeispiel 5

Synthese eines Hydrogels auf Basis von Triethylenglykolbismethacrylat (TEGBM) und 2-Hydroxyethylme-thacrylat als Comonomere/Vernetzer und Acrylsäure (AS)

Ansatz: 0,1 g (0,3 mMol) TEGBM 10 g (77 mMol) 2-Hydroxyethylmethacrylat 15 g (208 mMol) Acrylsäure 17 55

AT 404 734 B 6 g (107 mMol) KOH 50 g Glycerin 10 ml Wasser 0,1 g 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propanon (Photoinitiator DAROCUR® 1173) TEGBM wurde in Hydroxyethylmethacrylat gelöst, mit Glycerin versetzt und gut durchmischt. Eine Lösung aus Acrylsäure und Photoinitiator wurde unter Rühren zugefügt. In einem anderen Behälter wurde Kaliumhydroxid in Wasser gelöst und mit der ersten Lösung ebenfalls gut vermischt. Nach Abkühlung im Kühlschrank (8*C, ca. 10 min) wurden 15 ml dieser Lösung auf einer Aluminiumfolie verteilt und ca. 1 min lang unter UV-Licht polymerisiert, was eine durchschnittlich ca. 0,8 mm dicke Hydrogelschicht ergab.

Vergleichsbeispiele 6 und 7

Synthese von Hydrogelen auf Basis von 2-Acrylamid-2-methylpropansulfonsäure (AMPS)

Vergleichsbeispiel 6

Ansatz: 10 g (48 mMol) AMPS 4,06 g (48 mMol) NaHC03 10 ml Wasser 0,05 g 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propanon (Photoinitiator DAROCUR® 1173) AMPS wurde in Wasser gelöst und langsam mit Natriumhydrogencarbonat versetzt. Nach Beendigung der CO2-Entwicklung wurde der Photoinitiator zugesetzt und gut vermischt. Anschließend wurde die Lösung für 5 min in ein Ultraschallbad gestellt, um die letzten Gasbläschen zu entfernen. Die Polymerisation wurde unter UV-Licht (ca. 1 min) durchgeführt und ergab eine durchschnittlich ca. 0,8 mm dicke Hydrogelschicht.

Vergleichsbeispiel 7

Ansatz: 10 g (48 mMol) AMPS 2 g Glycerin 8 ml Wasser 0,1 g 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propanon (Photoinitiator DAROCUR® 1173) AMPS wurde mit Wasser und Glycerin vermischt und der Photoinitiator zugegeben. Die homogene Lösung wurde einige Minuten lang in ein Ultraschallbad gestellt und anschließend 15 ml davon gleichmäßig auf einer Aluminiumfolie verteilt und 1 min. unter UV-Licht polymerisiert, was eine durchschnittlich ca. 0,8 mm dicke Hydrogelschicht ergab.

MESSERGEBNISSE

Zur Charakterisierung der Hydrogel-Kleber wurden Impedanz, Leitfähigkeit und Haftkraft gemessen.

Zur Messung der Impedanz wurde ein an der Universität Innsbruck speziell dafür entwickeltes Meßgerät eingesetzt. Im Zentralgerät ist ein in Frequenz und Amplitude steuerbarer HF-Generator mit Leistungsverstärker für die Standardbelastung, ein Multiplexer für die Meßplatinen, ein phasenselektiver Gleichrichter für die Meßsignale, ein 12-Bit-A/D-Wandler und die nötige Interface-Elektronik zur Steuerung und Auswertung am Computer, enthalten. Für die Messung der Elektrodenimpedanz (Ohmscher Widerstand und kapazitiver Anteil) wird eine Meßplatine auf das Zentralgerät aufgesteckt.

Die Impedanzplatine hat eine aktive Fläche von 10 x 18 cm mit einer hartvergoldeten Oberfläche. Diese Fläche ist in 180 je ein cm2 große, quadratische, elektrisch isolierte Quadrate unterteilt. In der Meßplatine ist jede Fläche mit einem Meßwiderstand (100 Ohm, 1%) zur Messung der Teilströme je cm2 verbunden. Die Spannungsabfälle an den Meßwiderständen werden während einer Messung automatisch einzeln abgetastet und sind ein Maß für die lokale Impedanz der Neutralelktrode. Auf diese Weise kann auch die Leitfähigkeitsverteilung geprüft werden. Die Summe aller Teilleitfähigkeiten ergibt die Gesamtleitfähigkeit in Siemens (S) und deren Reziprokwert den Gesamtwiderstand in Ohm (ß). Die Fläche der gemessenen Filme betrug jeweils 130 cm2.

Die Haftkraft wurde auf dem Klebkraftprüfgerät FT-2A gemessen. Anstelle des "Normstreifens" mit 25mm Breite wurde wegen der im Mittel sehr geringen Abzugskraft (Meßbreich des Gerätes 0,5-50 N) die gesamte Elektrode (Breite 80 mm) auf eine Edelstahlplatte aufgeklebt, unter 180* abgezogen und die Abzugskraft in Newton gemessen. Das Zurückbleiben von Gelrückständen auf der Stahlplatte wurde visuell beobachtet. 18

Claims

AT 404 734 B Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1 Probe Impedanz [Q] größte Leitfähigkeit [mS/cm2] Haftkraft [N] Rückstand Beispiel 1 0,76 11,8 9,7 keiner Beispiel 2 0,52 17,7 14,8 keiner Beispiel 3 0,96 9,4 9.1 keiner Beispiel 4 0,93 9,8 8,8 keiner Beispiel 5 0,50 18,6 12.7 keiner Beispiel 6 0,90 10,3 9,0 keiner Beispiel 7 0,80 11,1 11,0 keiner Beispiel 8 0,48 18,9 8,9 keiner Beispiel 9 0,88 10,5 8,8 keiner Beispiel 10 0,92 9,9 20,6 gering Beispiel 11 0,98 9,3 15,2 keiner Beispiel 12 0,99 9,3 12,6 keiner Vergleich 1 1,12 8.1 8,5 keiner Vergleich 2 1,21 7,5 6,4 keiner Vergleich 3 0,99 8,9 2,7 keiner Vergleich 4 1,47 6,2 8,3 keiner Vergleich 5 1,40 6,5 8,1 wenig Vergleich 6 0,55 14,9 8,7 beträchtlich Vergleich 7 0,32 27,1 3,8 beträchtlich Der auf der Stahlplatte verbliebene Gelrückstand des in Beispiel 10 erhaltenen Hydrogels läßt sich durch die ausgezeichnete Haftkraft dieses Gels (20,6 N) auf der Metailoberfiäche erklären und unterstreicht somit den durch die enthaltenen Komplexbildner erzielten Effekt. Die Haftkraft der erhaltenen Hydrogele an der Haut wurde durch flächiges Aufdrücken der Gele auf Oberarme und Oberschenkel sowie anschließendes Abziehen visuell beurteilt. Keines der erfindungsgemäßen Gele löste sich - weder nach mehrstündigem Tragen der Gele noch bei ruckartigen Bewegungen des Trägers - von selbst von der Haut ab, wie auch keines der erfindungsgemäßen Hydrogele auf der Haut Gelrückstände hinterließ. Es geht aus den obigen Messungen deutlich hervor, daß die nach erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Hydrogele eine zum Teil wesentlich bessere Haftung an Metalloberflächen, eine - trotz der im Mittel höheren Schichtdicke von ca. 1 mm gegenüber 0,8 mm der Vergleiche - höhere Leitfähigkeit, d.h. einen geringeren Ohm'schen Widerstand von durchwegs unter 1 0 (bei einer Fläche von jeweils 130 cm2), und (mit der oben erwähnten Ausnahme) keinerlei Rückstände - weder auf der Haut noch auf der Metallplatte - aufweisen. Diese Anforderungen konnten von keinem der in den Vergleichsbeispielen erhaltenen Gele zur Gänze erfüllt werden. Wie bereits erwähnt erfolgte die Auswahl der zur Herstellung der erfindungsgemäßen Hydrogele eingesetzten Chemikalien im Hinblick auf ihre Hautverträglichkeit. Entsprechende Untersuchungen werden gegenwärtig durchgeführt. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von, insbesondere als Haftkleber, vorzugsweise für biomedizinische, insbesondere HF-, Elektroden, vorgesehenen, elektrisch leitfähigen, hydrophilen, vorzugsweise transparenten, vernetzten Hydrogelen durch Polymerisation eines Reaktionsgemischs aus zumindest einem Monomer und zumindest einem Comonomer/Vernetzer zu einer Polymergel-Struktur, dadurch gekennzeichnet, daß im Reaktionsgemisch folgende Komponenten eingesetzt werden: a) 10-40 Gewichtsteile zumindest eines Carboxyl- bzw. Carboxylat-Gruppen enthaltenden Monomers, b) 0,5 - 20 Gewichtsteile zumindest eines ausreichend wasserlöslichen, als Comonomer fungierenden, komplexbildenden, zumindest einfach ungesättigten und polymerisierbaren Vernetzers der allgemeinen Formel NR1R2R3, worin Ri, R2 und R3 gleich oder unterschiedlich sein können und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -(CH2)n-CH(OFU)-(CH2)m-R5, -(CH2)„-NRsR7, -(CH2)„-CO-OR8 und -CO-CR9 =CH2, 19 AT 404 734 B R* ausgewählt ist aus -H, -CO-CH3 und -CO-CR9 =CH2, Rs ausgewählt ist aus -H, -OH, -OR* und -CO-ORe, R« und R7 gleich oder unterschiedlich sein können und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -(CH2)n-CH(OFUHCH2)(nR5, -(CH2)„-CO-ORs, -CO-CRg =CH2 und -(CH2)„-NR,0R, Re ausgewählt ist aus -H, -CH = CH2, -CH2-CH = CH2, -(CH2)„-0R*, -CH2-CH(0R*)-CH2 0R+ und -CH-(CH2-OR4)2, R9 ausgewählt ist aus -H und -CH3, R10 und Rn gleich oder unterschiedlich sein können und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -(CH2)„-CH(0R«HCH2)m-Rs, -(CH2)„-CO-ORs und -CO-CR9 =CH2, n und m ganze Zahlen von 0 bis 3 sind, und zumindest einer von Ri bis Ri 1 eine polymerisierbare Gruppe enthält, oder deren Salzen, z.B. Na-, K- oder Ammonium-Salzen, c) 10-60 Gewichtsteile zumindest eines hygroskopischen Mittels, d) 10-60 Gewichtsteile Wasser, und e) 0,01-4 Gewichtsteile zumindest eines radikalischen Initiators, wobei zumindest ein Ausgangs(co)monomer komplexierende Strukturelemente aufweist, um gute Haftung auf metallischen Oberflächen zu gewährleisten,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß aus den Komponenten a) bis d) eine Precursor-Lösung hergestellt, diese nach Zusatz des radikalischen Initiators, insbesondere eines Photoinitiators, e) auf eine Metallfolie aufgebracht und, insbesondere durch UV-Bestrahlung, polymerisiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydrogel hergestellt wird, das auch bei Schichtdicken von über 0,5 mm eine durch die Auswahl der Art und Menge der obigen Komponenten a) bis e) steuerbare elektrische Leitfähigkeit von mindestens 5 mS/cm2 bzw. einen Ohm'schen Widerstand von höchstens 200 0/cm2 aufweist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das zumindest eine Carboxyl- bzw. Carboxylat-Gruppen enthaltende Monomer ausgewählt ist aus radikalisch polymerisierbaren a,^-ungesättigten Carbonsäuren bzw. deren Salzen und Estern, allein oder im Gemisch aus zweien oder mehreren, insbesondere aus Acrylsäure, Methacrylsäure sowie Alkalisalzen und Estern, z.B. 2-Hydroxyethylestern, davon.
5. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das/der zumindest eine Comonomer/Vernetzer ausgewählt ist aus radikalisch poiymerisierbaren Derivaten von komplexbildenden Reagenzien, vorzugsweise Methacryl- bzw. Acrylsäureestern von Triisopropanola-min, N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxypropyl)ethylendiamin und/oder N,N,N\N",N"-Pentakis-(2-hydroxypro-pyl)-bis-(2-aminoethyl)amin, ungesättigten Estern von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Diethylen-triaminpentaessigsäure (DTPA) oder Triethylentetraminhexaessigsäure (TTHA), insbesondere mit 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat, (Meth)Acrylsäureimid-N.N-diessigsäure und/oder gegebenenfalls ungesättigten Estern davon, ungesättigten Estern der Nitriiotriessigsäure, insbesondere mit 2-Hydroxyethyl(meth)-acrylat, und/oder deren Alkalisalzen.
6. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die hygroskopische Flüssigkeit ein wasserlöslicher mehrwertiger Alkohol, insbesondere Glycerin, ist. Hiezu 2 Blatt Zeichnungen 20