AT404251B - NEW CRYSTALLINE SALT FROM CEFIXIM - Google Patents
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Description
AT 404 251 BAT 404 251 B
Die Erfindung betrifft ein neues kristallines Salz von Cefixim der FormelThe invention relates to a new crystalline salt of cefixime of the formula
»COOH»COOH
,0~CH_ N, 0 ~ CH_ N
x2HNx2HN
Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Reindarstellung von Cefixim der FormelProcess for its preparation and its use for the purification of cefixime of the formula
,COOH N /0-CH2, COOH N / 0-CH2
II und dessen Hydrate.II and its hydrates.
Cefixim als Trihydrat ist ein modernes, oral verfügbares Cephalosporin mit hervorragenden antibakteriellen Eigenschaften und hoher 0-Lactamasestabilität (siehe beispielsweise H.Yamanaka et al., J.Antibiotics (1985), 38 (12), p 1738-1751).Cefixime as trihydrate is a modern, orally available cephalosporin with excellent antibacterial properties and high 0-lactamase stability (see, for example, H. Yamamanaka et al., J. Antibiotics (1985), 38 (12), p 1738-1751).
Die Herstellung von Cefixim kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, wobei als letzte Stufe der Synthese oft der Wirkstoff durch saure Abspaltung der Schutzgruppen aus Verbindungen der Formel COOR,Cefixime can be prepared in various ways, the last stage of the synthesis often being the active ingredient by acidic cleavage of the protective groups from compounds of the formula COOR,
worin Ri eine Schutzgruppe und R2 eine Schutzgruppe oder Wasserstoff bedeuten, freigesetzt wird. Die Wahl von Ri als eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Schutzgruppe ist ökonomisch günstig, weil im Aufbau der Seitenkette, der 2-(2-Aminothiazoly-4-yl)-2-carboxymethoximinoessigsäure, zwischen den beiden Carbonsäuren diskriminiert werden muß und dabei aufgrund der Zugänglichkeit die Wahl für Ri als eine sauer abspaltbare Schutzgruppe, beispielsweise eine tert.-Butylschutzgruppe, erhebliche Vorteile bringt.wherein Ri is a protecting group and R2 is a protecting group or hydrogen. The choice of Ri as a protective group which can be split off under acidic conditions is economically advantageous because, in the structure of the side chain, 2- (2-aminothiazoly-4-yl) -2-carboxymethoximinoacetic acid, there must be discrimination between the two carboxylic acids, and because of the accessibility the choice for Ri as an acidic protective group, for example a tert-butyl protective group, brings considerable advantages.
Jedoch gestaltet sich im Falle des Cefixims die Abnahme von Schutzgruppen unter sauren Bedindun-gen schwierig. So wird beispielsweise in obigem Artikel unter anderem Cefixim aus 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(tert.butoxycarbonylmethoximino)acetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester durch Abspaltung der Schutzgruppen mit Trifluoressigsäure/Anisol in einer Ausbeute von 34.1 % hergestellt. Dabei wird zur Reinigung des Spaltproduktes zusätzlich ein Chromatographieschritt eingeschaltet. In EP 30.630 werden zur Spaltung derselben Verbindung in Beispiel 160 auch ökologisch besser verträgliche Gemische 2However, in the case of cefixime, the removal of protective groups under acidic conditions is difficult. For example, in the above article, among other things, cefixime from 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (tert.butoxycarbonylmethoximino) acetamido) -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzyl ester is eliminated by splitting off the protective groups with trifluoroacetic acid / Anisole produced in a yield of 34.1%. A chromatography step is also activated to purify the fission product. In EP 30.630, the cleavage of the same compound in Example 160 also includes mixtures 2 which are more ecologically compatible
AT 404 251 B aus konz.HCl/Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure/Ameisensäure oder Essigsäure oder Methansulfonsäure im Gemisch mit Essigsäure oder Ameisensäure eingesetzt und die Spaltprodukte in unterschiedlichsten Ausbeuten als Additionsalze und Rohprodukte durch Einträgen in Diisopropyläther isoliert. Da die saure Spaltung nicht ohne erhebliche Nebenproduktsbildung abläuft, sind diese Rohprodukte nicht ohne zusätzliche Reinigungsoperation in einen hochwertigen Wirkstoff überführbar.AT 404 251 B from concentrated HCl / acetic acid, p-toluenesulfonic acid / formic acid or acetic acid or methanesulfonic acid in a mixture with acetic acid or formic acid and the cleavage products isolated in various yields as addition salts and crude products by entries in diisopropyl ether. Since the acidic cleavage does not take place without considerable by-product formation, these raw products cannot be converted into a high-quality active ingredient without an additional cleaning operation.
In der WO 95/33753 wird die Abspaltung der Schutzgruppen mit Aluminiumtrichlorid und Anisol vorgenommen. Dabei wird intermediär das Hydrochlorid des Cefixims isoliert, welches dann weiter zu einem Roh-Cefixim freigesetzt wird. Anschließend wird das Rohprodukt noch über einen Chromatographieschritt gereinigt. Neben der umständlichen Reinigung der Rohprodukte über eine kostenintensive Chromatographie ist zusätzlich die Entsorgung des Aluminiums in den Spaltlösungen sowie die Isolierung von Cefixim-Hydrochlorid aus stark salzsaurer Lösung aufgrund der Korrosionseigenschaften ein ernstes Problem.In WO 95/33753 the protective groups are cleaved with aluminum trichloride and anisole. The hydrochloride of the cefixime is isolated as an intermediate, which is then released further to a crude cefixime. The crude product is then purified using a chromatography step. In addition to the cumbersome cleaning of the raw products using cost-intensive chromatography, the disposal of the aluminum in the cleavage solutions and the isolation of cefixime hydrochloride from a strongly hydrochloric acid solution are also a serious problem due to the corrosion properties.
Demnach ist Bedarf nach einer effizienten Reinigungsmethode für Cefixim, insbesondere für Cefixim, welches durch saure Abspaltung von Schutzgruppen hergestellt wird, gegeben. Diese Aufgabe wird durch Verwendung des Salzes der Formel I gelöst.Accordingly, there is a need for an efficient cleaning method for cefixime, in particular for cefixime, which is produced by acidic cleavage of protective groups. This object is achieved by using the salt of the formula I.
Das Salz der Formel I zeichnet sich durch hohe Reinigungskraft bezüglich Nebenprodukte des Cefixims aus und liefert demnach nach deren Freisetzung einen hochwertigen Wirkstoff. Das Salz der Formel I ist sehr einfach herzustellen.The salt of formula I is characterized by a high cleaning power with regard to by-products of cefixime and therefore provides a high-quality active ingredient after their release. The salt of formula I is very easy to produce.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel I wird Cefixim bzw. Cefixim in Form seiner Hydrate in einem organischen Lösungsmittel gegebenfalls in Gegenwart von Wasser suspendiert. Nach Zugabe von Dicyclohexylamin kristallisiert dann die Verbindung der Formel I aus, wobei die Verunreinigungen überwiegend in Lösung bleiben. Das kristalline Salz der Verbindung der Formel I wird dann isoliert, gegebenenfalls getrocknet und dann der Wirkstoff als Trihydrat in Freiheit gesetzt. Gegebenenfalls kann die isolierte Verbindung der Formel I nochmals in einem für die Salzbildung geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch resuspendiert werden, um eine weitere Abreicherung der Nebenprodukte zu erwirken, bevor der Wirkstoff freigesetzt wird.To prepare the compound of formula I, cefixime or cefixime in the form of its hydrates is optionally suspended in an organic solvent in the presence of water. After addition of dicyclohexylamine, the compound of the formula I then crystallizes out, the impurities predominantly remaining in solution. The crystalline salt of the compound of formula I is then isolated, optionally dried and then the active substance is released as a trihydrate. If appropriate, the isolated compound of the formula I can be resuspended again in a solvent or solvent mixture suitable for salt formation in order to bring about a further depletion of the by-products before the active substance is released.
Als organische Lösungsmittel eignen sich Ketone, z.B. Aceton, Diethylketon oder auch Methylisobutyl-keton, Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol oder einer der isomeren Propanole, Nitrile, beispielsweise Acetonitril, Ester, beispielsweise Essigsäure-(Ci bis Ca)alkylester, oder auch Amide, z.B. Dimethylformamid. Gegebenfalls kann einem organischen Lösungsmittel Wasser zugesetzt werden, um eine bessere Löslichkeit des anzulösenden unsauberen Cefixims zu gewährleisten. Ist dagegen die Verbindung der Formel I im organischen Lösungsmittel zu gut löslich, kann dem System ein Antilösungsmittel, beispielsweise ein Ether oder ein Kohlenwasserstoff, zugesetzt werden. Das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist jedoch Aceton in Kombination mit Wasser. Zur Bildung des Salzes der Verbindung der Formel I kann aber auch ein Säureadditionssalz des Cefixims eingesetzt werden. In der Wahl des Säureadditionssalzes ist man frei, es können Säureadditionssalze eingesetzt werden, wie sie beispielsweise zur Spaltung säurelabiler Schutzgruppen eingesetzt werden. Als Beispiele seien das Hydrochlorid, das Formiat, das Acetat, das Toluolsulfo-nat bzw. das Mesylat genannt. Cefixim kann aber auch als Mischsalz mit den oben genannten Säuren vorliegen.Suitable organic solvents are ketones, e.g. Acetone, diethyl ketone or methyl isobutyl ketone, alcohols, for example methanol, ethanol or one of the isomeric propanols, nitriles, for example acetonitrile, esters, for example alkyl (Ci to Ca) alkyl esters, or also amides, e.g. Dimethylformamide. If necessary, water can be added to an organic solvent in order to ensure better solubility of the unclean cefixime to be dissolved. If, on the other hand, the compound of the formula I is too readily soluble in the organic solvent, an anti-solvent, for example an ether or a hydrocarbon, can be added to the system. However, the preferred solvent system is acetone in combination with water. To form the salt of the compound of formula I, however, an acid addition salt of cefixime can also be used. The choice of the acid addition salt is free; it is possible to use acid addition salts such as are used, for example, to cleave acid-labile protective groups. Examples include the hydrochloride, the formate, the acetate, the toluenesulfonate and the mesylate. However, cefixime can also be present as a mixed salt with the acids mentioned above.
Setzt man zur Herstellung der Verbindung der Formel I ein Säureadditionssalz von Cefixim ein, muß erwartungsgemäß die Menge an einzusetzendem Dicyclohexylamin entsprechend erhöht waren. Werden im Normalfall üblicherweise 2,2 bis 3 Equivalente Dicyclohexylamin bezogen auf eingesetztes Cefixim verwendet, werden bei Einsatz eines Säureadditionssalzes von Cefixim 3.2 bis ca. 4 Equivalente Dicyclohexylamin eingesetzt. Ein weiterer Überschuß an Dicyclohexylamin kann jedoch als unkritisch betrachtet werden.If, for the preparation of the compound of the formula I, an acid addition salt of cefixime is used, the amount of dicyclohexylamine to be used must have been correspondingly increased. If normally 2.2 to 3 equivalents of dicyclohexylamine are used, based on the cefixime used, 3.2 to approx. 4 equivalents of dicyclohexylamine are used when using an acid addition salt of cefixime. A further excess of dicyclohexylamine can, however, be regarded as not critical.
Die Freisetzung des Cefixims aus der Verbindung der Formel I gestaltet sich wie folgt:The cefixime is released from the compound of the formula I as follows:
Man löst die Verbindung der Formel I in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder einem Alkohol, filtriert die Lösung, gegebenfalls über Kohle oder einem Filterhilfsmittel oder über eine kleine Adsorberharzpatrone, und fällt anschließend den Wirkstoff der Formel II durch Zusatz einer Säure bei einem pH-Wert von ca. 2 bis 3. Als Säuren eignen sich besonders anorganische Säuren wie Phosphorsäure oder Schwefelsäure. Will man vor der Kristallisation des Wirkstoffs das Dicyclohexylamin größtenteils entfernen, geschieht dies zweckmäßig durch Extraktion. Man stellt den pH einer wäßrigen Lösung der Verbindung der Formel I mit Hilfe einer der oben genannten Basen über pH 8 bis 9 und extrahiert das Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, einem Ester oder einem Keton, beispielsweise Methylisobutylketon. Anschließend stellt man den pH der wäßrigen Lösung gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Aceton oder eines Alkohols mit Hilfe einer Säure auf pH 2 bis 3, wobei das Produkt ausfällt. Zur Entfernung von Dicyclohexylamin sind auch lonentauscher oder Adsorberharze oder lonenverzögerungsharze, beispielsweise AG 11 A8 von Biorad oder Dianion Snake cage resin von Mitsubishi oder Adsorberharze wie 3The compound of the formula I is dissolved in water or a mixture of water and an organic solvent, for example acetone or an alcohol, the solution is filtered, optionally over carbon or a filter aid or over a small adsorber resin cartridge, and the active ingredient of the formula II then falls through Addition of an acid at a pH of approx. 2 to 3. Inorganic acids such as phosphoric acid or sulfuric acid are particularly suitable as acids. If one wants to remove most of the dicyclohexylamine before the crystallization of the active ingredient, this is conveniently done by extraction. The pH of an aqueous solution of the compound of the formula I is adjusted to pH 8 to 9 using one of the bases mentioned above, and the mixture is extracted with an organic solvent such as dichloromethane, an ester or a ketone, for example methyl isobutyl ketone. The pH of the aqueous solution is then optionally adjusted to pH 2 to 3 in the presence of an organic solvent such as acetone or an alcohol, with the product precipitating. To remove dicyclohexylamine, there are also ion exchangers or adsorber resins or ion retardation resins, for example AG 11 A8 from Biorad or Dianion Snake cage resin from Mitsubishi or adsorber resins such as 3
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