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von neuen 4- (m-BromphenYl) pyrazoldiazepin-Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 jeweils Methyl oder Athyl, R Wasserstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, und von deren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine 4- (nicht substituiertes Phenyl)- pyrazoldiazepin-Verbindung der allgemeinen Formel
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inwelcher R , R , Rg undR dieobenangegebeneBedeutunghaben. inGegenwartvonSilbersuIfatinSohwe- felsäurelösung mit Brom bei einer Temperatur von 20 bis 40 C innerhalb einer Zeit von 10 bsi 24 h umgesetzt wird.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte können direkt in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz durch geeignete Einstellung des pH-Wertes gewonnenwerden. DieAusgangsprodukte undZwisehenmaterialien
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in der Form der freien Base oder in Form der Säureadditionssalze erhalten werden. Solche pharmazeutisch verträglichen Salze können wie oben oder durch Reaktion der freien Base mit einer anorganischen oder organischen Säure erhalten werden, wie mit Salz-
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Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in wasserfreier Form ebenso wie in solvatierter, einschliesslich hydratisierter Form vorkommen. Im allgemeinen sind die hydratisierten unddie solvatierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln den wasserfreien und nicht solvatierten Formen für die Zwecke der Erfindung jedoch äquivalent.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind neue chemische Verbindungen und als Zwischenprodukte wie als pharmakologische Wirkstoffe zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen antidepressive Wirkung, welche in einer pharmakologischen Untersuchung gezeigt und quantitativ bestimmt werden kann, die die Fähigkeit einer Testverbindung, den bekannten psychisch kräftigenden Effekt von Methamphetamin zu verstärken, misst. Diese Untersuchung wird wie folgt durchgeführt.
MännlicheAlbinoratten erhalten 20 h vor derUntersuchung nichts zu fressen und nichts zu trinken. Wenn die Zeit für die Untersuchung gekommen ist, wird ihnen die Testverbindung intraperitoneal verabreicht, u. zw. separaten Gruppen zu acht Ratten, von denen eine jede eine Dosis von 10, 5 oder 2, 5 mg/kg (Basis) erhält.
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Unmittelbar nach der Verabreichung der Dosierungen werden die Ratten ohne Nahrung und Wasser über einen
Wartezeitraum in einzelne Metabolismuskäfige gegeben ; für die Hälfte der Ratten beträgt die Wartezeit bei jedem Dosierungsniveau 15 min, für die andere Hälfte beträgt die Wartezeit 2 h. Nach der Wartezeit wird allen Ratten eine intraperitoneale Injektion von 0,75 mg/kg Metamphetamin (Basis) verabreicht und 20 min später gewährt man den Ratten ein Milchpräparat in einem graduierten und geeichten Rohr. Das Präparat besteht aus einem Teil gesüsster Kondensmilch und aus zwei Teilen Wasser. Die gesamte Milehaufnahme eines jeden Tieres nach 30 min, 1 h, 90 min und 2 h wird aufgezeichnet und wird mit der von Kontrolltieren verglichen, welche nur eine Methamphetamin-Dosis erhalten haben.
Die Gesamtmenge, welche nach 2 h auf- genommen wurde, wird als kritische Menge betrachtet und ist die Menge, welche verwendet wird, um die Aktivität zu schätzen.
Eine Testverbindung wird als aktiver antidepressiver Wirkstoff in dieser Untersuchung angesehen, wenn sie eine bedeutende Metamphetamin-Verstärkung zeigt, d. h. eine verstärkte Hemmung der Milchaufnahme bei einer Dosis von 10 mg/kg (Basis) oder weniger in einer von den zwei Gruppen der untersuchten Ratten bei jeder Dosierungsmenge. Hochaktive antidepressive Wirkstoffe können weiters dadurch unterschieden werden, dass sie eine noch grössere Verstärkung der Hemmung der Milchaufnahme zeigen in der Gruppe der Testtiere, welche einer zweisttindigen Wartezeit zwischen dem Injizieren der Testverbindung und Metamphetamin ausgesetzt sind.
Da bei dieser Untersuchung Ratten, welche nur eine Dosierung Metamphetamin erhielten normalerweise durchschnittlich 4,2 ml Milch (pro 100 g Körpergewicht) konsumieren, wird daher eine Testverbindung als aktiv angesehen, wenn sie bei einer Dosis von10 mg/kg (Basis) oderweniger zu einer Aufnahme von 3, 5 ml oder darunter führt, bei jenen Ratten, welche 15 min nach dem Injizieren der Verbindung eine Dosis Metamphetamin erhielten ; und die Testverbindung gilt als noch höher aktiv, wenn sie bei gleicher Dosierung zu einer noch niedrigeren Milchaufnahme bei jenen Tieren führt, welche eine Dosis Metamphetamin nach einer Wartezeit von 2 h bekamen.
Durch die Anwendung des oben beschriebenen Testvorganges ist es möglich geworden, die Aktivität für bekannte klinisch verwendbare antidepressive Wirkstoffe, Amitriptylin und Imipramin, zu demonstrieren, wodurch die Gültigkeit dieser Untersuchung zur Bestimmung der antidepressiven Wirkung bestätigt wird.
Die in dieser Untersuchung erhaltenen Resultate für einige repräsentative erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle angegeben, in welcher die Verbindung unter Bezugnahme auf das folgende Beispiel identifiziert ist. In dieser Tabelle sind die Mengen der Milchaufnahme in Milliliter pro 100 g Körpergewicht für beide Gruppen von Ratten zum angegebenen Dosierungsniveau angegeben, d. h. für die Gruppe von Ratten, welche 15 min nach dem Injizieren der Testverbindung eine Metamphetamin-Dosis erhielten und fiir jene Ratten, welche die Metamphetamin-Dosis nach einer 2stündigen Wartezeit bekamen.
Aus der Tabelle geht hervor, dass eine Reihe der vorliegenden Verbindungen zu Dosierungen verabreicht wurden, welche bedeutend niedriger als 2, 5 mg/kg (Basis) sind, und dass sie bei diesem geringeren Dosierungsniveau Aktivität zeigten.
Antidepressive Aktivität
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Milchaufnahme <SEP> ml/100 <SEP> g
<tb> mg/kg <SEP> (Basis) <SEP> nach <SEP> einer <SEP> Wartezeit <SEP> von
<tb> 15 <SEP> min <SEP> 2 <SEP> h
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> 0,5 <SEP> 0,0
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 2,5 <SEP> 0,3 <SEP> 0,2
<tb> 1, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 63 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 32 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP>
<tb> Imipramin <SEP> 10 <SEP> 0,0 <SEP> 0,0
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden.
Sie können mit einem festen oder flüssigen Träger oder mit einem Verdiinnungsmittel kombiniert werden und können in unterschiedlichen Mengen zu pharmazeutischen Formulierungen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver und wässerigen oder nichtwässerigen Suspensionen oder Lösungen verarbeitet werden.
Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel illustriert :
Einer gerührten Lösung von 6 g 1, 6, 7, 8-Tetrahydro-1, 3-dimethyl-4-phenylpyrazoI[3, 4-e][l, 4]diazepin
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in einer Mischung aus 30 ml konz. Schwefelsäure und 3 ml Wasser von Zimmertemperatur werden zuerst 4, 8 g Silbersulfat und dann tropfenweise 4 g Brom zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 16 h lang gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wird in 300 ml Eiswasser gegossen und die wässerige Mischung mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht.
Die basische Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft, um 4- (m-Bromphenyl)-
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l,folgt erhalten :
Eine Mischung aus 11, 7 g 4-Benzoyl-5-chlor-1, 3-dimethylpyrazol, 9 g Äthylendiamin und 125 ml 1-Me- thyl-2-pyrrolidinon wird 16 h lang gerührt und unter Rückfluss erhitzt und sodann unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit verdünntem wässerigem Ammoniak gerührt und die basische Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, um einen Rückstand von 1,6,7,8-Tetrahydro-1,3-dimethyl-4-phenylpyrazol[3,4-e][1,4]diazepin zu ergeben ; Fp. 140 bis 141 C nach Umkristallisierung aus Chloroform-Isooktan. (Ausbeute 7, 0 g).
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of new 4- (m-bromophenYl) pyrazole diazepine compounds of the general formula
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wherein R1 and R2 are each methyl or ethyl, R is hydrogen or methyl and R4 is hydrogen, methyl or ethyl, and of their salts.
The process according to the invention is characterized in that a 4- (unsubstituted phenyl) pyrazole diazepine compound of the general formula
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in which R, R, Rg and R have the meaning given above. in the presence of silver sulfate, the sulphuric acid solution is reacted with bromine at a temperature of 20 to 40 C within a period of 10 to 24 hours.
The reaction products obtained can be obtained directly in the form of the free base or as acid addition salts by suitable adjustment of the pH. The starting products and toe materials
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The compounds obtainable according to the invention can be obtained in the form of the free base or in the form of the acid addition salts. Such pharmaceutically acceptable salts can be obtained as above or by reaction of the free base with an inorganic or organic acid, such as with salt
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The compounds prepared according to the invention can exist in anhydrous form as well as in solvated, including hydrated, form. In general, however, the hydrated and solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents are equivalent to the anhydrous and unsolvated forms for purposes of the invention.
The compounds produced according to the invention are new chemical compounds and, as intermediates and as pharmacological active ingredients, the compounds produced according to the invention show antidepressant effects, which can be shown and quantified in a pharmacological study, which enhance the ability of a test compound to increase the known psychologically strengthening effect of methamphetamine , measures. This investigation is carried out as follows.
Male albino rats are not given anything to eat or drink for 20 hours prior to the examination. When the time for the test comes, they will be given the test compound intraperitoneally, i.e. between separate groups of eight rats, each receiving a dose of 10, 5 or 2.5 mg / kg (base).
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Immediately after the dosing is administered, the rats are fed without food and water
Waiting period given in individual metabolism cages; for half of the rats the waiting time at each dose level is 15 minutes, for the other half the waiting time is 2 hours. After the waiting period, all rats are given an intraperitoneal injection of 0.75 mg / kg metamphetamine (base) and 20 minutes later the rats are given a milk preparation in a graduated and calibrated tube. The preparation consists of one part of sweetened condensed milk and two parts of water. The total milk uptake of each animal after 30 minutes, 1 hour, 90 minutes and 2 hours is recorded and compared with that of control animals which received only one dose of methamphetamine.
The total amount absorbed after 2 hours is considered the critical amount and is the amount used to estimate the activity.
A test compound is considered to be an active antidepressant agent in this study if it shows significant metamphetamine enhancement; H. an increased inhibition of milk intake at a dose of 10 mg / kg (base) or less in either of the two groups of rats studied at each dose level. Highly active antidepressant active ingredients can furthermore be distinguished in that they show an even greater increase in the inhibition of milk intake in the group of test animals, which are exposed to a two-hour waiting time between the injection of the test compound and metamphetamine.
Since rats that received only one dose of metamphetamine normally consumed an average of 4.2 ml of milk (per 100 g of body weight) in this study, a test compound is therefore considered to be active when it is used at a dose of 10 mg / kg (base) or less Ingestion of 3.5 ml or less results in those rats that received a dose of metamphetamine 15 minutes after the compound was injected; and the test compound is considered to be even more active if, at the same dose, it leads to an even lower milk intake in those animals which received a dose of metamphetamine after a waiting period of 2 hours.
By using the test procedure described above, it has become possible to demonstrate the activity for known clinically useful antidepressant agents, amitriptyline and imipramine, thereby confirming the validity of this test for determining the antidepressant effect.
The results obtained in this study for some representative compounds prepared according to the invention are given in the table below, in which the compound is identified with reference to the following example. In this table the amounts of milk intake are given in milliliters per 100 g body weight for both groups of rats at the dosage level indicated, i.e. H. for the group of rats which received a dose of metamphetamine 15 minutes after injecting the test compound and for those rats which received the metamphetamine dose after a 2 hour waiting period.
It can be seen from the table that a number of the present compounds were administered at dosages significantly lower than 2.5 mg / kg (base) and that they exhibited activity at this lower dose level.
Antidepressant activity
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<tb>
<tb> compound <SEP> dose <SEP> milk intake <SEP> ml / 100 <SEP> g
<tb> mg / kg <SEP> (basis) <SEP> after <SEP> a <SEP> waiting time <SEP> of
<tb> 15 <SEP> min <SEP> 2 <SEP> h
<tb> Example <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> 0.5 <SEP> 0.0
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 2.5 <SEP> 0.3 <SEP> 0.2
<tb> 1, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 63 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 32 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP>
<tb> Imipramine <SEP> 10 <SEP> 0.0 <SEP> 0.0
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
The compounds prepared according to the invention can be administered orally or parenterally.
They can be combined with a solid or liquid carrier or with a diluent and can be made into pharmaceutical formulations such as tablets, capsules, powders and aqueous or non-aqueous suspensions or solutions in different amounts.
The invention is illustrated by the following example:
A stirred solution of 6 g of 1, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 3-dimethyl-4-phenylpyrazole [3, 4-e] [l, 4] diazepine
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in a mixture of 30 ml of conc. Sulfuric acid and 3 ml of water at room temperature are added first 4.8 g of silver sulfate and then 4 g of bromine dropwise. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours and then filtered. The filtrate is poured into 300 ml of ice water and the aqueous mixture made basic with concentrated ammonia.
The basic mixture is extracted with ethyl acetate, the extract is washed with water, dried and evaporated to give 4- (m-bromophenyl) -
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l, get follows:
A mixture of 11.7 g of 4-benzoyl-5-chloro-1, 3-dimethylpyrazole, 9 g of ethylenediamine and 125 ml of 1-methyl-2-pyrrolidinone is stirred and refluxed for 16 h and then under reduced pressure evaporates. The residue is stirred with dilute aqueous ammonia and the basic mixture is extracted with dichloromethane. The dichloromethane extract is washed with water, dried and evaporated to give a residue of 1,6,7,8-tetrahydro-1,3-dimethyl-4-phenylpyrazolo [3,4-e] [1,4] diazepine; Mp. 140 ° to 141 ° C. after recrystallization from chloroform-isooctane. (Yield 7.0 g).