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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Halogen oder die Aminogruppe und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen bedeuten und R 3 entweder Wasserstoff darstellt, wobei in diesem Fall m und q jeweils 0, n und p 2 oder 3 bedeuten, oder R Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen darstellt, wobei in diesem Fall m 2, 3 oder 4 und n, p und q jeweils 1 bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R4 eine Acyl- oder Benzylgruppe und X eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Y ein Halogenatom bedeutet,
falls X in Formel II eine Aminogruppe darstellt, oder Y eine Aminogruppe bedeutet, falls X in Formel II ein Halogenatom darstellt, und R'Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 1 bis 7 C-Atomen, Halogen, eine Acylamino-, Nitro-, Nitroso-, Azo-, Hydrazo-, Hydrazido-, Carb- alkoxyamino-oder Carbobenzyloxyaminogruppe bedeutet, umsetzt, das Reaktionsprodukt erwünschten-
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falls N-alkyliert, hierauf die Reste R4 abspaltet sowie nötigenfalls aus Acylamino-, Carbalkoxyamino- oder Carbobenzyloxyaminogruppen Rut dite Aminogruppen freisetzt, bzw. Nitro-, Nitroso-, Azo-,
Hydrazo- oder Hydrazidogruppen Rt' zu Aminogruppen reduziert und erwünschtenfalls das Reaktionspro- dukt in ein Säureadditionssalz umwandelt bzw. aus einem solchen freimacht.
Das durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III erhalte- ne Reaktionsprodukt kann N-alkyliert werden, wobei man eine Verbindung erhält, worin die Sulfon- amidogruppen N-alkyliert sind, und die übrigen Stickstoffatome geschützt sind oder in Aminogruppen überführbare Reste sind, welche anschliessend in freie Aminogruppen übergeführt werden. Beispielswei- se kann eine Benzylgruppe durch Hydrierung in Gegenwart von Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure und eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise Palladium auf Aktivkohle, abgespalten werden. Eine
Acylgruppe kann durch Erhitzen in einem wässerigen alkalischen oder sauren Medium entfernt werden.
Die Ausgangsverbindungen können, soweit sie nicht bekannt sind, auf an sich bekannte Art hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen cardioaktive Eigenschaften und können zur Verhinderung der myocardialen Necrose und der durch Sauerstoffmangel verursachten Veränderungen im Herzmuskel verwendet werden. Zusätzlich sind sie gegen Tachycardie und Arrhythmie sowohl auriculärer als auch ventriculärer Genese wirksam. Sie können oral in Dosen zwischen etwa 2, 5 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht und parenteral inDosen zwischen etwa 1 und 50 mg/kg Körpergewicht unter Anpassung an die Art des zu behandelnden Lebewesens und der individuellen Erfordernisse verabreicht werden. Die Verbindungen sind mit üblichen pharmazeutischen Excipientien kompatibel und können oral oder auf dem Injektionswege, z. B. intravenös in Kombination mit üblichen bekannten Arzneimittelträgern verabreicht werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Zu 27 g (0, 124 Mol) rohem N, N-bis- (3-Aminopropyl)-benzylamin, gelöst in 300cm3 Methylenchlorid, setzt man im Verlaufe von 30 min bei 20 bis 250 gleichzeitig 47 g (0, 248 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid, gelöst in 200 cm Methylenchlorid, und 120 cm310 oige Natronlauge zu. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wird sodann abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit je 200 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden zweimal mit je 500 cm3 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 71 g (0, 124 Mol) rohe, freie Base erhält.
Zu dem in 100 cm3 heissem Äthanol gelösten Öl setzt man eine Lösung von 23, 6 g (0, 124 Mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 40 cm3 heissem Äthanol zu. Nach dem Auflösen wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther (50 crn versetzt, bis eine schwache Trübung auftritt. Nach dem Kristallisieren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in einem Vakuumofen bei 800 getrocknet. Man erhält N, Nl- (Benzyliminoditrimethy1en) bis - p-toluolsulfonamid- p-toluolsulfonat vom Fp. 168 bis 1700 (Ausbeute 48 g ; 60 ).
48 g (0, 069 Mol) N, N'- (Benzyliminoditrimethylen) bis-p-toluolsulfonamid-p-toluo1sulfonat werden zwischen einer Mischung von 300 cm3 Methylenchlorid, 50 em3 piger Natronlauge und 100 cm3 Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit je 200 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden dreimal mit je 100 em3 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird in 100 cm3 Äthanol gelöst, mit 20 cm3 8, 5 n-methanolischer Salzsäure angesäuert und mit Äther (20 cm) versetzt, bis eine schwache Trübung auftritt.
Man lässt bei Raumtemperatur kristallisieren, kühlt die Reaktionsmischung in einem Eiswasserbad, filtriert, wäscht mitÄther und trocknet in einem Vakuumofen bei 800. Man erhält N, N'- (Benzyliminoditrimethylen) bis- -p-toluosulfonamid-hydrochlorid vom Fp.155 bis 1560 (Ausbeute 39 g ; 1000/0).
95 g (0, 168 Mol) N,N'-(Benzylminoditrimethylen)-di-p-toluolsulfonamid-hydrochlorid werden in
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4l, 9 at. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, bis sich Kristalle zu bilden beginnen. Nach dem Kühlen werden die Kristalle abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 800 getrocknet. Man erhält N, N'- (Iminoditrime- thylen)-di-p-toluolsulfonamid-hydrochlorid vom Fp. 183 bis 1850 (Ausbeute 56 g ; 70'o). Durch Einengen der Mutterlauge erhält man zusätzlich 5 g eines etwas unreineren Produktes vom Fp. 180 bis 1820.
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
246 g (2, 0 Mol) 3, 3'-Iminodipropionitril, 254 g (2, 0 Mol) Benzylchlorid und 240 g (1, 74 Mol) Kaliumcarbonat in 2 1 Äthanol werden unter Rühren 24 h zum Rückfluss erhitzt. Sodann wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und das feste Produkt abfiltriert und dreimal mit je 500 cm Äthanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand nacheinander mit 200 cm 40% tiger Natronlauge, 2 1 Wasser und 11 Äther gewaschen. Die organische Schicht
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nitril.
Zu 48 g (0, 225 Mol) rohem 3,3'-Benzyliminodipropionitril setzt man eine Lösung von 42, 7 g (0,225 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 70 cm3 heissem Äthanol zu. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther versetzt, bis eine schwache Trübung auftritt (100 cm1.
Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird das erhaltene feste Produkt abfiltriert und in einem Vakuum-
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Wasser und 50 cms 10% iger Natronlauge behandelt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und dreimal mit je 50 cms Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden einmal mit
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Zu 80 g (0,376 Mol) N-Benzyliminodipropionitril setzt man 40 g Triäthylamin und 40 g RaneyCobalt Katalysator zu. Die Reaktionsmischung wird mit Äthanol auf ein Gesamtvolumen von 600 cm3 verdünnt und bei 90 bis 1000 bei einem Anfangsdruck von 82 atü hydriert. Der Druckabfall beträgt 22, 5 at (theoretisch 21, 5 at). Man lässt den Autoklaven auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert den Katalysator ab und wäscht mit Äthanol. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und liefert rohes N,N'-bis-(3-aminopropyl)-benzylemin (83 g).
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Abkühlen im Eisbad wird das feste, ausgefallene N, N'- (Benzyliminoditrimethylen)-bis- (p-nitrobenzol- sulfonamid)-p-toluolsulfonat abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 55 g (40% d. Th.). Das Produkt schmilzt bei 100 bis 1020.
Zu 15 g (0, 197 Mol) N,N'-(Benzyliminoditrimethylen)-bis-(p-nitrobenzolsuflonamid)-3-toluolsulfonat werden 150 cm3 Äthanol, 8 cms 8, 5n-methanolische Salzsäure und 5 g 10% iges Palladium auf Aktivkohle hinzugegeben. Das Gemisch wird debenzyliert und die Nitrogruppe bei Zimmertemperatur in einer Niederdruck-Hydrierapparatur bei einem Anfangsdruck von 3, 5 at reduziert. Die Wasserstoffaufnahme, die ungefähr nach 1 h aufhört, beträgt 90% der Theorie. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit piger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Die wässerige Schicht wird vom ausgefallenen Öl abdekantiert, das danach zweimal mit 150 cms Wasser gewaschen wird.
Das Öl wird in Acetonitril gelöst und mit 70 cm'8, 5n- methanolischer Salzsäure angesäuert. Man erhält 9 g (83ça) N', N'- (Iminoditrimethylen)-disulfanilamidtrihydrochlorid, das bei 237 bis 2390 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 3 : Nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden 29 g (0, 131 Mol) rohes N, N-bis-(3-Aminopropyl)-benzylemin in 100 cm3 Methylenchlorid mit 55, 5 g (0, 262 Mol) p-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 200 ems Methylenchlorid und 115 ems 10% iger Natronlauge umgesetzt. Man erhält 77 g (0, 131 Mol) der rohen Base.
Die rohe Base wird in das p-toluolsulfonsaure Salz gemäss der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift umgewandelt. Aus 77 g (0, 131 Mol) der freien Base in 200 cm3 Äthanol und 25, 6 g (0, 131 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 40 cm Äthanol erhält man 48, 2 g (50% d. Th. ) N, N'- (Benzyliminodi- trimethylen)-bis-(p-chlorbenzolsulfonamid)-p-toluosulfonat, das bei 156 bis 1590 schmilzt.
34 g (0, 046 Mol) N, N'-(Benzyliminoditrimethylen)bis-(p-chlorbenzolsulfonamid)-p-toluolsufonat werden nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift in die freie Base (25 g, 0, 046 Mol) umgewandelt.
Die Debenzylierung der Base wird in der in Beispiel 1 angegebenen Art und Weise durchgeführt.
Aus 25 g (0, 046 Mol) der Base gelöst in 100 cm3 Äthanol, 15 cm3 8, 5n-methanolischer Salzsäure und
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2 g 10% gem Palladium auf Aktivkohle erhält man 14 g (60% d. Th.) N, N'- (Iminoditrimethylen)-bis- - (p-chlorbenzolsulfonamid)-hydrochlorid, das bei 181 bis 1820 schmilzt.
Beispiel 4: Nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden 48 g (0, 217 Mol) rohes N, N-bis- (3-Aminopropyl)-benzylamin in 350 cm Methylenchlorid mit 88 g (0, 434 Mol) Benzolsulfon- säurechlorid in 300 cm3 Methylenchlorid und 200 cm3 10% tiger Natronlauge umgesetzt. Man erhält 128 g (0, 248 Mol) der rohen Base.
Die rohe Base wird in das p-toluolsulfonsaure Salz nach der in Beispiel l angegebenen Vorschrift
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den in 21, 5 g (0, 043 Mol) der Base nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift umgewandelt.
Die Debenzylierung der rohen Base wird nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift durchgeführt. Aus 21, 5 g (0, 043 Mol) Base, gelöst in 100 cm3 Äthanol, 15 cm3 8, 5n-methanolischer Salzsäure und 4 g eines 10% igen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators erhält man 10 g (520/0 d. Tb.) N, N'- (Imi- noditrimethylen)-bis-(benzolsufonamid)-hydrochlorid, das bei 160 bis 1650 schmilzt.
Beispiel 5 : N, N'-(Benzyliminoditrimethylen)-bis-p-toluolsulfonamid-hydrochlorid (22,6 g, 0,040 MoD wird in 70 cm3 einer 10%igen Natriumhydroxydlösung gelöst. Man gibt tropfenweise 11, 1 g (0, 088 Mol) Dimethylsulfat über einen Zeitraum von 15 min bei 20 bis 250 hinzu und rührt dann die Lösung weitere 17 h bei Zimmertemperatur. Das sich bildende Öl wird in 150 cm3 Methylenchlorid gelöst und die wässerige Schicht abgetrennt und zweimal mit 100 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Methylenchlorid-Auszüge werden zweimal mit jeweils 100 cm3 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält 22, 3 g der rohen Base.
Die 22, 3 g der rohen Base werden in 100 cm3 Äthanol, 5 cm3 8, 5n-methanolischer Salzsäure und in Gegenwart von 4 g eines 10% igen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators nach der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift debenzyliert. Man erhält 9 g N, N'- (Iminoditrimethylen)-bis- (N-methyl-p-tolu- olsulfonamid)-hydrochlorid, das bei 160 bis 1660 schmilzt.
5 g, 0, 01 Mol N, N'-(Iminoditrimethylen)-bis-(N-methyl-p-toluolsufonamid)-hydrochlorid werden nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift in 4, 7 g der freien Base umgewandelt. Zu einer Lösung von 4,7 g Base in 50 cm3 Äthanol werden 10 cm3 n-Salpetersäurelösung hinzugegeben. Das Gemisch wird mit 10 cm3 Äther bis zum Auftreten einer schwachen Trübung versetzt. Die Kristalle, die sich nach Abkühlen abscheiden, werden abfiltriert und man erhält 4 g (75% d. Th.) N, N'- (Iminoditri- methylen)-bis-(N-methyl-p-toluolsulfonamid)-nitrat, das bei 152 bis 1530 schmilzt.
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