AT258886B

AT258886B - Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver oder racemischer 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane und deren Salze

Info

Publication number: AT258886B
Application number: AT77367A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1963-08-26
Filing date: 1964-08-26
Publication date: 1967-12-11

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver oder racemischer l-Aryloxy-2-hydroxy-3- isopropylaminopropane und deren Salze 
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen l-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R Halogen, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Nitrilgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkyloxyrest, in zweifacher Substitution auch eine Methylendioxygruppe und x eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, wobei, falls x = 2 oder 3 ist, die Substituenten am Phenylkern auch verschieden sein können, wobei ferner R, sofern x = 1 ist, keine o-Halogen. bzw.   o-Methoxy-bzw.   o-Methylgruppe und, falls x = 2 ist, nicht 2, 6-Dimethyl sein darf, und von deren Salzen. 



   Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekanntem Verfahren hergestellt werden, u. zw. durch Hydrolyse von Oxazolidonen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin R und x die oben angegebene Bedeutung besitzen. 



   Die für die erfindungsgemässe Herstellungsweise erforderlichen Ausgangsverbindungen können nach bekannten Verfahren gewonnen werden. 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen treten entsprechend dem Asymmetriezentrum in 2-Stellung in optisch aktiven Isomeren auf, die nach bekannten Verfahren aufgetrennt werden können. 



  Die optisch aktiven Verbindungen besitzen ebenso wie die Racemate wertvolle pharmakologische Eigenschaften. 



   Die nach dem   erfindungsgemässen   Verfahren erhältlichen neuen   l-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropyl-     aminopropane   der Formel I können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren zur Salzbildung sind z. B. folgende : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure. 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen neuen   l-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane   besitzen wertvolle pharmokologische Eigenschaften. Sie rufen eine Bradycardie hervor und wirken gleichzeitig als N-Isopropylnoradrenalin-Antagonisten. Die durch N-Isopropylnoradrenalin hervorgerufene Tachycardie kann bei vorheriger Gabe einer der erfindungsgemäss gewonnenen Verbindungen unterdrückt (aufgehoben) werden ; beispielsweise können mit den neuen Verbindungen Herzarrhythmien ausgeglichen werden. Mit den erfindungsgemäss hergestellten Substanzen gelingt es, das sympathische Nervensystem des Herzens zu blockieren, was bisher mit chemotherapeutischen Mitteln nicht möglich war.

   Als Indikationsgebiete ergeben sich : Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzarrhythmien, Digitalis-Intoxikation und die Phäochromocytom-Krankheit. 

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Für die pharmakologischen Untersuchungen wurde als Vergleichssubstanz das bekannte Dichlorisoproterenol (A) der Formel 
 EMI2.1 
 das ein sehr ähnliches Wirkungsbild wie die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigt, herangezogen. Ferner wurden in die Vergleichsversuche zwei weitere bereits bekannte Verbindungen, das 1-(2'-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan (B) und das   1- (2' -Methylphenoxy) -2-hydroxy-     3-isopropylaminopropan   (C) einbezogen. 



   Die beiden letztgenannten Verbindungen sind den neuen Verbindungen gegenüber strukturell sehr ähnlich, wobei jedoch nicht bekannt war, dass diese Verbindungen Bradycardie erzwingen bzw. gegenüber   N-Isopropylnoradrenalin   als Antagonisten wirken. 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Substanz <SEP> Bradycardische <SEP> N-Isopropyl-nor- <SEP> Toxizität <SEP> mg/kg
<tb> Eigenwirkung <SEP> adrenalin-Antagonis- <SEP> weiss <SEP> Maus <SEP> s. <SEP> c.
<tb> mus
<tb> A <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 235
<tb> B <SEP> 0,5 <SEP> 4,5 <SEP> 770
<tb> C <SEP> 1,2 <SEP> 1,5 <SEP> 700
<tb> 1- <SEP> (3' <SEP> -chlorphenoxy) <SEP> -2-hydroxy- <SEP> 3-isopropyl- <SEP> 
<tb> aminopropan <SEP> 18 <SEP> 12 <SEP> 490
<tb> 1- <SEP> (3'-Methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan <SEP> 23 <SEP> 5 <SEP> 630
<tb> 1- <SEP> (2', <SEP> 4'-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-iso- <SEP> 
<tb> propylaminopropan <SEP> 12 <SEP> 11 <SEP> 500
<tb> 1- <SEP> (2',4',5'-Trichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan <SEP> 10 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 418
<tb> 1- <SEP> (2',3'-Dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan <SEP> 15 <SEP> 7
<tb> 1- <SEP> (3',5'-Dimethylphenoxy)

  -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan <SEP> 60 <SEP> 4 <SEP> 255
<tb> 1- <SEP> (2',5'-Dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan <SEP> 11 <SEP> 4 <SEP> 510
<tb> 1- <SEP> (2', <SEP> 5'-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-iso- <SEP> 
<tb> propylaminopropan <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> 625
<tb> 1- <SEP> (3',4'-Dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> 330
<tb> 1- <SEP> (4'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan <SEP> 36 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 585
<tb> 1- <SEP> (2'-Aminophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan <SEP> 14 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 1.

   <SEP> 220 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (3', <SEP> 4'-Methylendioxyphenoxy)-2-hydroxy- <SEP> 
<tb> 3-isopropylaminopropan <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 450
<tb> 
 
Wie aus der Tabelle hervorgeht, sind die   erfindungsgemäss   zugänglichen Verbindungen sowohl hinsichtlich ihrer bradycardischen Wirkung wie auch der antagonistischen Wirkung gegenüber N-Isopropylnoradrenalin den bekannten Verbindungen überlegen. Bei parenteraler Anwendung werden die nach der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen zweckmässig folgendermassen dosiert : intravenös 0, 5-10 mg, vorzugsweise 1-5 mg subkutan 1-50 mg, vorzugsweise 5-15 mg. 



   Die Dosierung bei oraler Anwendung beträgt :
25-200 mg, vorzugsweise 50-150 mg. 



   Das folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken. 



   Beispiel : 
 EMI2.4 
 

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 mit Äther wird die so erhaltene Ätherphase mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand enthält das 1-(m-Toloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, das mit ätherischer Salzsäure ausgefällt und nach Abtrennen und Lösen in Äthanol durch Zugabe von Äther als festes Hydrochlorid (Fp. 118-120 C) gewonnen wird. 



   Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 die ebenfalls hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle angeführt : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> x <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> Nr.
<tb> 



  1 <SEP> 3-CH3 <SEP> 4-Cl <SEP> 5-CH3 <SEP> 3 <SEP> 165-168
<tb> 2 <SEP> 4-0CHa <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 141-142 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 4-CH3 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 141-142
<tb> 4 <SEP> 4-NO2 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 160-161
<tb> 5 <SEP> 3-Cl <SEP> 4-CI-2 <SEP> 151-152 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 4-NH2 <SEP> --l <SEP> 240-241 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 3-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 148-149
<tb> 8 <SEP> 3-CH3 <SEP> 5-CH3 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 130-132
<tb> 9 <SEP> 2-CH3 <SEP> 5-CH3 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 123-125
<tb> 10 <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 129-130
<tb> 11 <SEP> 3, <SEP> 4-0-CH2-O---2 <SEP> 127-127, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 12 <SEP> 4-CI--1 <SEP> 152-154 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> 4-OH--1 <SEP> 166-169 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> 2-NH2 <SEP> --1 <SEP> 216-219 <SEP> 
<tb> 15 <SEP> 3-NO,

  --1 <SEP> 151-152 <SEP> 
<tb> 16 <SEP> 3-NH2 <SEP> --1 <SEP> 91-92 <SEP> 
<tb> 17 <SEP> 2-Ci <SEP> 4-Br <SEP> 5-Cl <SEP> 3 <SEP> 188-189
<tb> 18 <SEP> 2-Ci <SEP> 5-Cl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 153-154
<tb> 19 <SEP> 3-OCH3 <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 77-78,5
<tb> 20 <SEP> 2-C4H9 <SEP> (tert. <SEP> ) <SEP> 4-CH3 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 161-162
<tb> 21 <SEP> 2-OH <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 126-128
<tb> 22 <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-C4H9 <SEP> (tert.)

  -2 <SEP> 110-115 <SEP> 
<tb> 23 <SEP> 2-C1 <SEP> 6-Cl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 130-131
<tb> 24 <SEP> 2-Cl <SEP> 3-Cl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 144-146
<tb> 25 <SEP> 4-OCH2C6Hs <SEP> --1 <SEP> 165-166 <SEP> 
<tb> 26 <SEP> 2-CH3 <SEP> 3-CH3 <SEP> 5-CH3 <SEP> 3 <SEP> 158-160
<tb> 27 <SEP> 3-CH3 <SEP> 5-C2H5 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 105-107
<tb> 28 <SEP> 4-CN <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 157-159
<tb> 29 <SEP> 4-CO-C2 <SEP> us--1 <SEP> 168-170 <SEP> 
<tb> 30 <SEP> 3-CI <SEP> 5-Cl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 142-144
<tb> 31 <SEP> 3-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> 5-CH3 <SEP> 3 <SEP> 174-176
<tb> 32 <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> 6-CH3 <SEP> 3 <SEP> 167-168
<tb> 33 <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> 5-CH3 <SEP> 3 <SEP> 167-168
<tb> 34 <SEP> 2-CH3 <SEP> 6-Cl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 126-128
<tb> 35 <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-C1-2 <SEP> 144-146 <SEP> 
<tb> 36 <SEP> 2-CO-C2H5 <SEP> 4-Cl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 120-123
<tb> 37 <SEP> 

  3-CH3 <SEP> 4-C1-2 <SEP> 139-141 <SEP> 
<tb> 38 <SEP> 2-COC2Hs <SEP> 5-CH,-2 <SEP> 136-138 <SEP> 
<tb> 39 <SEP> 2-C, <SEP> H, <SEP> 1 <SEP> 75-77, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.3

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver oder racemischer l-Aryloxy-2-hydroxy-3-isopropyl- aminopropane der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R Halogen, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Nitrilgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkyloxyrest, in zweifacher Substitution auch eine Methylendioxygruppe und x eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, wobei, falls x = 2 oder 3 ist, die Substituenten am Phenylkern auch verschieden sein können, wobei ferner R, sofern x = 1 ist, keine o-Halogen-bzw. o-Methoxy-bzw.

o-Methylgruppe und, falls x = 2 ist, nicht 2, 6-Dimethyl sein darf, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Oxazolidone der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R und x die oben angegebene Bedeutung besitzen, hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Veibindung der Formel II einsetzt, worin R Halogen, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe oder einen Aralkyloxyrest bzw. in zweifacher Substitution eine Methylendioxygruppe bedeutet.