AT147311B - Verfahren zur Gewinnung von männlichem Sexualhormon bzw. dessen Derivaten und ungesättigten hydroaromatischen Ketonen. - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Gewinnung von männlichem Sexualhormon bzw. dessen Derivaten und ungesättigten hydroaromatisehen Ketonen. 



   Es ist bereits bekannt, dass man aus Extrakten aus Männerharn das männliche Sexualhormon   der Formel GieHsoOs in kristallisierter Form zur Abscheidung bringen kann. Die dabei anfallenden Mengen   sind jedoch sehr gering. Daneben finden sich noch grössere Mengen anderer Verbindungen, die man bisher nicht isoliert oder verwertet hat. 



   Es wurde nun gefunden, dass man aus diesen bisher wertlosen Verbindungen ebenfalls das männliche Sexualhormon bzw. dessen Derivate synthetisieren kann. Geht man z. B. von einem Extrakt aus, wie er nach dem Beispiele des deutschen Patentes Nr. 572547 nach Abtrennung des männlichen Hormons durch Behandlung mit 60% igem Alkohol zurückbleibt und behandelt diesen   Extraktrückstand   nunmehr mit höher konzentriertem Alkohol, z. B. 80% igem, oder mit andern Lösungsmitteln geeigneter Konzentration, z. B. mit Methanol u. dgl., so geht in dieses Lösungsmittel ein weiterer Anteil hinein, der ebenfalls Ketonfunktionen hat.

   Setzt man zu dieser Lösung in bekannter Weise Ketonreagenzien hinzu, vorzugsweise Semicarbazid, so kristallisiert ein Semicarbazon aus, das bei Spaltung mit verdünnter Schwefelsäure in alkoholischer Lösung bei der Aufarbeitung einen weissen kristallisierten Stoff vom Schmelzpunkt   156'3 -157. 3 0   ergibt. Er lässt sich durch Umkristallisation aus Methanol reinigen. Seine Analyse stimmt auf die Formel   CicHOO.   Er enthält neben einer Ketongruppe noch ein Atom Chlor, auch lässt sich in seinem Molekül die Anwesenheit einer Doppelbindung nachweisen. Nach Liebermann-Burkard gibt die Verbindung eine rosenrote Färbung.

   Ihre Konstitutionsformel ist : 
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Man kann auch andere Ausgangsmaterialien mit Ketoncharakter zur Isolierung dieser und ähnlicher   Chlorketone   benutzen, wenn man sie vorher der Einwirkung von Salzsäure unterwirft, durch geeignete Behandlung in bekannter Weise (Butenandt, Untersuchungen über das weibliche Sexualhormon 1931, S. 41) durch Verteilung aus Kohlenwasserstoffgemischen in mit Wasser mischbare organische Lösungmittel bestimmter Konzentration das männliche Hormon abtrennt und darauf aus dem Extraktionsrückstand das Halogenketon durch Extraktion mittels mit Wasser mischbarer Lösungsmittel höherer Konzentration isoliert. An Stelle von Salzsäure können auch andere Halogenwasserstoffsäuren oder Halogenwasserstoff liefernde Agenzien verwendet werden.

   Man kann auch so vorgehen, dass man nach 
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 den gesamten   Rückstand   direkt ohne Vorbehandlung mit Lösungsmitteln der Behandlung mit Ketonreagenzien zu unterwerfen und die erhaltenen Reaktionsprodukte wie beschrieben aufzuarbeiten. 

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   Die Doppelbildung in solchen ungesättigten Ketonen lässt sich nun leicht durch in üblicher Weise aktivierten Wasserstoff, z. B. durch die Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Palladium u. dgl., hydrieren. Die Hydrierung kann auch bei erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Die Reaktion kann auch unter Druck erfolgen. Als Katalysatoren eigenen sich ausser Palladium auch andere gebräuchliche Hydrierungskatalysatoren oder ihre Gemische. An Stelle von katalytisch aktiviertem Wasserstoff kann auch Wasserstoff, der in anderer Weise aktiviert worden ist, z. B. Wasserstoff in statu nascendi, benutzt werden. 



   Die Hydrierung des oben genannten Chlorketons vom Schmelzpunkt   156'3-157'3    erfolgt z. B. in der Weise, dass man das Chlorketon in Alkohol löst, kolloidales Palladium auf einem Träger wie Ca   Cors,   Ba   S04 hinzufügt   und mit Wasserstoff schüttelt. Die Reaktion verläuft schneller bei erhöhter Temperatur. 



  Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab und konzentriert die Lösung. 



  Dabei kristallisiert ein gesättigtes Chlorketon der   Formel C19H290Cl   mit einem Schmelzpunkt   173'aus,   das keine der Farbreaktionen des ungesättigten Ketons gibt. 



   Die Umwandlung dieses gesättigten Chlorketons in das männliche Sexualhormon erfordert den Ersatz des Chloratoms durch eine Hydroxylgruppe. Das kann z. B. in der Weise erfolgen, dass man zunächst die Esterverbindung durch Umsetzung des Chlorketons nach dem Prinzip der doppelten Umsetzung mit Salzen von Carbon-oder Sulfosäuren herstellt und diese gegebenenfalls verseift. Doch kann man auch andere Methoden zur Umwandlung des Chloratoms in die OH-Gruppe anwenden, wie z. B. durch direkten Austausch   oder über Z"1schensubstituenten   wie die Aminogruppe. 



   Das gesättigte Chlorketon vom Schmelzpunkt   1730 wird   beispielsweise in alkoholischer oder essigsaurer Lösung mit Kaliumacetat im Bombenrohr 6-8 Stunden auf 180-2000 erhitzt. Die Reaktionsmasse wird nach dem Abkühlen mit Wasser ausgespült und die wässerige Lösung ausgeäthert. Aus dem Äther erhält man nach Verjagen des Lösungsmittels ein Gemisch von Stoffen, aus denen man durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol das Hormonacetat vom Schmelzpunkt 1600 in weissen Nadeln   isolierenkann. Aus diesemlässtsich beim Verseifen das bekannte männliche Hormoninreiner kristallisierter   Form gwinnen. 



   Statt Kaliumacetat kann man auch andere Acetate, z. B. Silberacetat oder ganz allgemein die Salze von   Carbon-und Sulfosäuren,   verwenden. Die Isolierung'des erhaltenen Hormonesters lässt sieh auch durch fraktionierte Sublimation im Hochvakuum   durchführen.   



   Unter den Bedingungen der Darstellung obengenannter Hormonester aus dem Halogenketon entstehen durch Abspaltung von Halogenwasserstoff   ungesättigte   Ketone als Nebenprodukte. Diese werden durch fraktionierte Kristallisation oder Hochvakuum-Sublimation von den Hormonestern getrennt. Es war möglich, aus diesem Gemisch von ungesättigten hydroaromatischen Ketonen ein Produkt vom Schmelzpunkt   1030 in rechteckigen Plättchen   (aus Methanol) zu erhalten. Die Doppelbindung in diesem Produkt ist durch Titration mit Benzopersäure wie auch durch Bromaddition nachweisbar. 



  Das Dibromid dieses Körpers lässt sich aus Alkohol in kristallinischer Form erhalten. 



   Man kann natürlich auch so vorgehen, dass man das ungesättigte Halogenketon zunächst in den Ester überführt und dann hydriert und gegebenenfalls verseift, oder aber, dass man das veresterte ungesättigte Keton zuerst verseift und dann hydriert. 



   Das beschriebene Verfahren gestattet in bequemer Weise aus bisher wertlosen Nebenprodukten der Herstellung des männlichen Sexualhormons das letztere bzw. dessen Derivate zu erhalten. 



    Beispiel1: 30 g einer bei der Aufbereitung von aus etwa 4000 Litern stammenden Männerharn-   extrakten auf Androsteron anfallenden ,,Petroläthercharge", nach der deutschen Patentschrift Nr. 572547, die praktisch ohne physiologische Wirksamkeit ist, werden auf dem Wasserbad mit 4   cm3   Benzol digeriert, mit 300 cm3 Petroläther versetzt und nach einiger Zeit filtriert. Mit dem Niederschlag wird die Fällung in gleicher Weise wiederholt ; die vereinigten Petrolätherlösungen werden im Vakuum auf 250   ems   eingeengt und anschliessend 10mal mit etwa 100 em3   85% igem   (mit Methanol vergälltem) Alkohol ausgeschüttelt.

   Die vereinigten alkoholischen Chargen hinterlassen nach dem Abdampfen und Trocknen etwa 10 g an alkoholischen Anteilen, die mit 5 g Semicarbazidacetat in 70   cm3   absolutem Alkohol etwa 12 Stunden in einem Wasserbad so gelinde erwärmt werden, dass während dieser Zeit das Reaktiongut bis zur Sirupkonsistenz eingedickt wird. Nach dem Erkalten wird mit wenig gekühltem Alkohol verrieben, abgenutscht und der auf dem Filter gesammelte Kristallbrei abwechselnd mit gekühltem Alkohol, Äther und heissem Wasser gewaschen. Das so erhältliche Rohsemicarbazon stellt ein gelbliches, kristallines Pulver dar. Zersetzungspunkt um 2400.   Ausbeute 1-1'2 g.   



   Das Rohsemicarbazon lässt sich durch Extraktion mit Propanol aus der Extraktionshülse umkristallisieren und ist in weissen Blättchen vom F. P.   2750 erhältlich.   



   Zur Weiterverarbeitung wird 1 g Rohsemicarbazon in 35   cm3   verdünnter alkoholischer Schwefelsäure (10   cm"HSO   konz., 15   cm3 H2O,   75   cm3 C2Hs. OH)   oder in 35   cm"alkoholisch-wässeriger   Salzsäure (50   emHClkonz.,   50 cm3   C2Hs.   OH) unter Erwärmen gelöst und 15-20 Minuten auf siedendem Wasserbad erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird mit Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung mit Bicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Das rohe Spaltprodukt (etwa 0'63 g) wird mit sehr wenig frisch destilliertem Äthanol angerieben und durch Abkühlen zur Kri- 

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   Das Acetat wurde zwei Stunden mit überschüssiger 3 n-methylalkoholischer Kalilauge erwärmt ; die Reaktionslösung wurde verdünnt und mit Ähter   ausgeschüttelt.   Nach dem Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand bei 110    (10-2 mm) vorsichtig   destilliert und anschliessend aus verdünntem Alkohol   umkristallisiert. F. P. 1780 (unkorr. ). Unterschiede zum Androsteron aus Männerharn liessen sich nicht   nachweisen. 



   Beispiel 2 : Man stellt wie in   Beispiel l zunächst   das ungesättigte Chlorketon dar.   20 mg   desselben werden mit 100 mg Kaliumbenzoat und 300 mg Benzoesäure als Lösungsmittel in einer Mikrobombe von 4 cm Länge eingeschmolzen, in einem Glyzerinbad 20 Minuten auf etwa 200  und weitere 100 Minuten auf etwa   1500   (oder insgesamt 90 Minuten auf   1800)   erhitzt. Man erhält eine völlig klare, braunrote Lösung, die beim Erkalten erstarrt. Der Inhalt der Bombe wird in siedendem Alkohol gelöst, mit Wasser   versetzt und mit Äther aufgenommen.

   In der wässerigen Lösung befindet sich Chlorion, in der ätherischen   Lösung das in kaltem Alkohol fast unlösliche Benzoat des Dehydro-Androsterons, das aus Alkohol in   Prismen vom konstanten Schmelzpunkt 250  (unkorr. ) kristallisiert.   



   Die Ausbeute an Benzoesäureester beträgt durchschnittlich nur 65% ; die restlichen Anteile liegen in Gestalt von ungesättigten Stoffen vor. 



   Der Umsatz des Chlorketons mit Kaliumbenzoat gestattet, das Chlorketon   1570 direkt   aus den Semicarbazon-Rohspaltprodukten oder aus Mutterlaugen als Dehydro-Androsteron-Benzoat zur Ab-   scheidung   zu bringen. 



   Das Benzoat des Dehydro-Androsterons vom F. P. 2500 lässt sich durch zweistündiges Erwärmen mit 2 n-methylalkoholiseher Kalilauge verseifen. Giesst man das Reaktionsgut in Wasser und kühlt mit Eis, so fällt das Dehydro-Androsteron direkt kristallin aus ; aus verdünntem Aceton erhält man es in   langen weissen Nadeln vom konstanten Schmelzpunkt 1480 (unkorr. ).   



   Dehydro-Androsteron ist im Kapaunentest aktiv, die Einheit liegt bei etwa 600   y.   Es kann durch Hydrierung in das Androsteron des Beispieles 1 übergeführt werden.

Claims (1)

1. PATENT-ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Gewinnung von männlichem Sexualhormon bzw. dessen Derivaten und ungesättigten hydroaromatischen Ketonen höherer Ordnung aus den bei der Herstellung des Sexualhormons anfallenden Nebenprodukten mit Ketoneharakter, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nebenprodukte zunächst in Halogenverbindungen überführt, diese durch Hydrierung, Umwandlung in die Ester und gegebenenfalls Verseifung der Ester in beliebiger Reihenfolge in das männliche Sexualhormon bzw. dessen Derivate überführt und das letztere bzw. die Ester von den daneben entstandenen ungesättigten hydroaromatischen Ketonen höherer Ordnung trennt.

   2. Verfahren zur Darstellung von als Ausgangsmaterialfür das Verfahren nach Anspruch 1 dienenden ungesättigten Halogenketonen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hormonausgangsmaterial der Einwirkung von Halogenwasserstoff oder Halogenwasserstoff liefernde Agenzien unterwirft, durch geeignete Behandlung in bekannter Weise durch Verteilung aus Kohlenwasserstoffgemischen in mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel bestimmter Konzentration das männliche Sexualhormon abtrennt und darauf aus dem Extraktionsrückstand das Halogenketon durch Extraktion mittels mit Wasser mischbarer Lösungsmittel höherer Konzentration isoliert.

   3. Verfahren zur Isolierung der zur Darstellung von als Ausgangsmaterial für das Verfahren nach Anspruch 1 dienenden ungesättigten Halogenketonen, dadurch gekennzeichnet, dass man diese zwecks Abscheidung der Einwirkung von Ketonreagenzien, wie z. B. Semicarbazid, unterwirft.

   4. Verfahren zur Darstellung von gesättigten Halogenketonen höherer Ordnung, dadurch gekennzeichnet, dass man die nach den Ansprüchen 2 und 3 erhaltenen ungesättigten Halogenketone hydriert.

   5. Verfahren zur Herstellung von gesättigten und ungesättigten Esterderivaten des männlichen Sexualhormons, dadurch gekennzeichnet, dass man die nach den Ansprüchen 2,3 und 4 erhaltenen gesättigten oder ungesättigten Halogenketone mit Salzen von Carbon-und Sulfosäuren umsetzt.

   6. Verfahren zur Herstellung von Esterderivaten des männlichen Sexualhormons, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die nach Anspruch 5 erhältlichen Esterderivate des ungesättigten Ketons hydriert.