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AR127910A1 - Inhibidores de quinasas raf y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Inhibidores de quinasas raf y métodos de uso de los mismos

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Publication number
AR127910A1
AR127910A1 ARP220103375A ARP220103375A AR127910A1 AR 127910 A1 AR127910 A1 AR 127910A1 AR P220103375 A ARP220103375 A AR P220103375A AR P220103375 A ARP220103375 A AR P220103375A AR 127910 A1 AR127910 A1 AR 127910A1
Authority
AR
Argentina
Prior art keywords
optionally substituted
group
cyano
hydroxy
alkyl
Prior art date
Application number
ARP220103375A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel L Flynn
Yu Mi Ahn
Lakshminarayana Vogeti
Bourdonnec Bertrand Le
Original Assignee
Deciphera Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Deciphera Pharmaceuticals Llc filed Critical Deciphera Pharmaceuticals Llc
Publication of AR127910A1 publication Critical patent/AR127910A1/es

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Se describen en la presente compuestos que son inhibidores de RAF y su uso en el tratamiento de trastornos tales como cánceres. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque se representa mediante la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero, o tautómero del mismo, donde: X¹ y X⁴ son independientemente entre sí CR⁵ o N; X⁵ y X⁶ son independientemente entre sí CH, CF, o N; X² es N, CH, C=O, C-O-L²-E², C-L²-E², C-N(R⁴)-L²-E², o N-L²-E²; X³ es C-O-L³-E³, C-L³-E³, C-N(R⁴)-L³-E³, CH, C=O, N, o N-L³-E³, con la condición de que no más que dos de X¹, X², X³, y X⁴ son N; con la condición de que cuando X² es N, X³ es C-O-L³-E³, C-L³-E³, C-N(R⁴)-L³-E³, N, o CH; con la condición de que cuando X³ es N, X² es N, CH, C-O-L²-E², C-L²-E², o C-N(R⁴)-L²-E²; con la condición de que cuando X² es C=O, X³ es N-L³-E³; con la condición de que cuando X³ es C=O, X² es N-L²-E²; L¹ se selecciona entre un enlace directo y un C₁-C₆alquilo opcionalmente sustituido con (E¹¹)ₘ, o cuando se toma junto con R³ y el átomo de N al cual L¹ y R³ se encuentran unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene entre 4 y 8 átomos en la estructura del anillo donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amida, amina, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, y cianoalquilo; L² es un enlace directo o un C₁-C₆alquilo opcionalmente sustituido con (E²¹)ₚ; L³ es un enlace directo o un C₁-C₆alquilo opcionalmente sustituido con (E³¹)ₚ; E¹ se selecciona entre el grupo que consiste en H, hidroxi, alcoxi, ciano, haloalcoxi, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, amina, alquilamina, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, y ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en arilo, alquilo, alcoxi, amina, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, heterociclilo, y ciano, heteroarilo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amina, amida, acilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, y heterociclilo, heterociclo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amida, amina, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, y sulfona, y arilo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amida, amina, acilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, y ciano; E¹¹, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y halógeno; o donde dos instancias de E¹¹ tomadas junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo que tiene entre 3 y 6 átomos en la estructura del anillo; E² se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, amina, amida, acilo, haloalcoxi, haloalquilo, sulfona, hidroxi, alcoxi, alcoxilalquilo, ciano, sulfonilo, y heterociclo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amida, amina, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, y cianoalquilo; E²¹, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y halógeno; o donde dos instancias de E²¹ tomadas junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo que tiene entre 3 y 6 átomos en la estructura del anillo; E³ se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, alcoxilalquilo, ciano, sulfonilo, haloalcoxi, H, alquilo, acilo, amina, aminoalquilo, amida, haloalquilo, ciano, sulfona, heterociclo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amida, amina, aminoalquilo, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, y sulfona, heteroarilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amida, amina, acilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, cianoalquilo, y heterociclilo, y cicloalquilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, y ciano; E³¹, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y halógeno; o donde dos instancias de E³¹ tomadas junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo que tiene entre 3 y 6 átomos en la estructura del anillo; Z es L⁷-E⁷ donde: L⁷ es un enlace directo; E⁷ se selecciona entre el grupo que consiste en: heterociclo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amina, acilo, carbamoilo, formilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, y sulfona, y heteroarilo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amida, urea, amina, amidina, acilo, carbamoilo, formilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, y ciano; cada instancia de m es independientemente 0, 1, 2, 3, o 4; cada instancia de p es independientemente 0, 1, o 2; R¹ se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano, y halógeno; R² se selecciona entre el grupo que consiste en H y F; R³ se selecciona entre el grupo que consiste en H, C₁-C₅alquilo, y C₃-C₅cicloalquilo; R⁴, en cada caso, es independientemente H o alquilo; y R⁵, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, y halógeno; con la condición de que cuando E⁷ es morfolinilo, X² y X⁴ son ambos N, X³ es C-L³-E³, y L³ es un enlace directo, entonces E³ no es heteroarilo; cuando E⁷ es morfolinilo, X¹ y X⁴ son ambos N, X³ es C-L³-E³, y L³ es un enlace directo, entonces E³ no es heteroarilo; cuando E⁷ es morfolinilo, X¹, X⁴, X⁵, y X⁶ son CH, R¹ es -CH₃, X² es N, y X³ es C-L³-E³, entonces L³-E³ no es C₁-C₈ alquilo opcionalmente sustituido, C₃-C₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido, C₄-C₈ cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, C₃-C₆ heterociclilo opcionalmente sustituido, C₄-C₈ heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, o amida; cuando X¹, X⁴, X⁵, y X⁶ son CH, R¹ es -CH₃, X² es N, X³ es C-L³-E³, L³ es un enlace directo, y E³ es morfolinilo, entonces E⁷ no es C₃-C₆ heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; cuando E⁷ es morfolinilo, X¹ es CH, X² es N, X³ es C-O-L³-E³, X⁴ es CH, X⁶ es CH, CD, o CF, y R³ es H, entonces L¹-E¹ no es alquilo opcionalmente sustituido, C₃-C₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido, C₃-C₆ cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, C₄-C₆ heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cuando E⁷ es morfolinilo, X¹ es CH, X² es C-O-L²-E², X³ es N, X⁴ es CH, X⁶ es CH, CD, o CF, y R³ es H, entonces L¹-E¹ no es alquilo opcionalmente sustituido, C₃-C₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido, C₃-C₆ cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, C₄-C₆ heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cuando E⁷ es morfolinilo, X¹ es CH, X² es N, X³ es C-O-L³-E³, X⁴ es CH, y X⁶ es CH, CD, o CF, entonces L¹ no se toma junto con R³ y el átomo de N al cual L¹ y R³ se encuentran unidos formando un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene entre 4 y 8 átomos en la estructura del anillo; cuando E⁷ es morfolinilo, X¹ es CH, X² es C-O-L²-E², X³ es N, X⁴ es CH, y X⁶ es CH, CD, o CF, entonces L¹ no se toma junto con R³ y el átomo de N al cual L¹ y R³ se encuentran unidos formando un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene entre 4 y 8 átomos en la estructura del anillo; cuando L¹-E¹ es un resto de fórmula (2), R¹ es metilo, R² es H, R³ es H, X¹ es N o CH, X⁴ es N o CH, X⁵ es N o CH, X⁶ es CH, E⁷ es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en oxetanilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, y X² se selecciona entre el grupo que consiste en: (i) C-L²-E², donde L²-E² se selecciona entre H; (ii) C-O-L²-E², donde O-L²-E² se selecciona entre el grupo que consiste en metoxi, etoxi, isopropoxi, 2-metoxietoxi, 2-hidroxietoxi, (tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi, y (1-etilpiperidin-4-il)oxi; (iii) C-N(R⁴)-L²-E², donde N(R⁴)-L²-E² se selecciona entre el grupo que consiste en (2-metoxietil)amino, (2-hidroxietil)(metil)amino, y (1-hidroxipropan-2-il)amino; y (iv) N, entonces X³ no se selecciona entre el grupo que consiste en: (i) C-L³-E³, donde L³-E³ se selecciona entre el grupo que consiste en H, metilo, 3-hidroxioxetan-3-ilo, 4-hidroxi-piperidin-1-ilo, 4-amino-4-metilpiperidin-1-ilo, y 2-oxooxazolidin-3-ilo; (ii) C-O-L³-E³, donde O-L³-E³ se selecciona entre el grupo que consiste en metoxi, 2-hidroxietoxi, y 2,3-dihidroxipropoxi; (iii) C-N(R⁴)-L³-E³, donde N(R⁴)-L³-E³ se selecciona entre el grupo que consiste en bis(2-hidroxietil)amino y (2-hidroxietil)amino; y (iv) N; cuando L¹-E¹ es un resto de fórmula (2), R¹ es metilo, R² es H, R³ es H, X¹ es N o CH, X⁴ es N o CH, X⁵ es N o CH, X⁶ es CH, X³ es C-L³-E³, L³ es un enlace directo, E³ se selecciona entre el grupo que consiste en oxetanilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, y X² se selecciona entre el grupo que consiste en: (i) C-L²-E², donde L²-E² se selecciona entre H; (ii) C-O-L²-E², donde O-L²-E² se selecciona entre el grupo que consiste en metoxi, etoxi, isopropoxi, 2-metoxietoxi, 2-hidroxietoxi, (tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi, y (1-etilpiperidin-4-il)oxi; (iii) C-N(R⁴)-L²-E², donde N(R⁴)-L²-E² se selecciona entre el grupo que consiste en (2-metoxietil)amino, (2-hidroxietil)(metil)amino, y (1-hidroxipropan-2-il)amino; y (iv) N, entonces E⁷ no se selecciona entre el grupo que consiste en: 3- hidroxioxetan-3-ilo, 4-hidroxi-piperidin1-ilo, 4-amino-4-metilpiperidin-1-ilo, y 2-oxooxazolidin-3-ilo; cuando L¹-E¹ es un resto de fórmula (2), R¹ es metilo, R² es H, R³ es H, X¹ es N o CH, X⁴ es N o CH, X⁵ es N o CH, X⁶ es CH, E⁷ es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en oxetanilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, X² es C=O, y X³ es N-L³-E³, entonces L³-E³ no se selecciona entre el grupo que consiste en: H, metilo, hidroxi-etilo, hidroxipropilo, y 2,3-dihidroxipropilo; y cuando E⁷ es heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, X¹ y X⁴ son independientemente entre sí N, CH, o CF, X⁵ es CH, X⁶ es CH, CD, o CF, X² es N, y X³ es C-O-L³-E³ o C-N(R⁴)-L³-E³, entonces L¹ no se toma junto con R³ y el átomo de N al cual L¹ y R³ se encuentran unidos formando un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene entre 4 y 7 átomos en la estructura del anillo. Reivindicación 89: Un método de tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en melanoma, mieloma múltiple, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, tumores del estroma gastrointestinal, tumores sólidos, cánceres de cerebro, gliomas, glioblastomas, astrocitomas, cánceres hematológicos, leucemia de células pilosas, leucemia mielogénica aguda (AML), otros cánceres causados por la activación de la vía de señalización RAS®RAF®MEK®ERK en un paciente que lo necesita, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 81 o de la composición farmacéutica de la reivindicación 82.
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