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AR127909A1 - RAF KINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF - Google Patents

RAF KINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF

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Publication number
AR127909A1
AR127909A1 ARP220103374A ARP220103374A AR127909A1 AR 127909 A1 AR127909 A1 AR 127909A1 AR P220103374 A ARP220103374 A AR P220103374A AR P220103374 A ARP220103374 A AR P220103374A AR 127909 A1 AR127909 A1 AR 127909A1
Authority
AR
Argentina
Prior art keywords
group
optionally substituted
cyano
case
alkoxy
Prior art date
Application number
ARP220103374A
Other languages
Spanish (es)
Inventor
Daniel L Flynn
Yu Mi Ahn
Lakshminarayana Vogeti
Bourdonnec Bertrand Le
Original Assignee
Deciphera Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Deciphera Pharmaceuticals Llc filed Critical Deciphera Pharmaceuticals Llc
Publication of AR127909A1 publication Critical patent/AR127909A1/en

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Abstract

Se describen en la presente compuestos que son inhibidores de RAF y su uso en el tratamiento de trastornos tales como cánceres. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque se representa mediante la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero, o tautómero del mismo, donde: cada uno de X¹ y X⁴ se selecciona en forma independiente entre CR³ y N; X² se selecciona entre el grupo que consiste en N, CH, C=O, C-O-L²-E², C-L²-E², C-N(R⁴)-L²-E², y N-L²-E²; X³ se selecciona entre el grupo que consiste en CH, C-L³-E³, C-O-L³-E³, C-N(R⁴)-L³-E³, C=O, N, y N-L³-E³; con la condición de que no más que dos de X¹, X², X³, y X⁴ son N; cuando X² es N, X³ se selecciona entre el grupo que consiste en CH, CL³-E³, C-O-L³-E³, C-N(R⁴)-L³-E³, y N; cuando X³ es N, X² se selecciona entre el grupo que consiste en N, CH, C-O-L²-E², C-L²-E², y C-N(R⁴)-L²-E²; cuando X² es C=O, X³ es N-L³-E³; cuando X³ es C=O, X² es N-L²-E²; X⁵ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en CH, CF, y N; X⁶ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en CH, y CF; L¹ se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y C₁-C₆alquilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, es (E¹¹)ₘ; L² se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y C₁-C₆alquilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, es (E²¹)ₚ; L³ se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y C₁-C₆alquilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, es (E³¹)ₚ; Q se selecciona entre el grupo que consiste en -NH-C(O)- y -C(O)-NH-; E¹ se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi, ciano, haloalcoxi, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amina, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, y ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amina, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, y ciano, heteroarilo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amina, amida, sulfona, acilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, hidroxialquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, y heterociclilo, donde el sustituyente alquilo está opcionalmente sustituido en forma independiente, en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, ciano, alcoxi, y aminoalquilo, el sustituyente cicloalquilo está opcionalmente sustituido en forma independiente, en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, ciano, alcoxi, y aminoalquilo, y el sustituyente heterociclilo está opcionalmente sustituido en forma independiente, en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amida, amina, aminoalquilo, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, y sulfona, arilo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amina, amida, acilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, hidroxialquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, cicloalquilo y heterociclilo, donde el sustituyente alquilo está opcionalmente sustituido en forma independiente, en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, ciano, alcoxi, y aminoalquilo, el sustituyente cicloalquilo está opcionalmente sustituido en forma independiente, en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, ciano, alcoxi, y aminoalquilo, y el sustituyente heterociclilo está opcionalmente sustituido en forma independiente, en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amida, amina, aminoalquilo, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, y sulfona, y heterociclo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amida, amina, aminoalquilo, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, y sulfona; E¹¹, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y halógeno; o donde dos instancias de E¹¹ tomadas junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo que tiene entre 3 y 6 átomos en la estructura del anillo; E² se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, ciano, sulfonilo, H, alquilo, amina, amida, acilo, haloalcoxi, haloalquilo, y heterociclo opcionalmente sustituido donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amida, amina, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, y cianoalquilo; E²¹, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ciano, cianoalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y halógeno; o donde dos instancias de E²¹ tomadas junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo que tiene entre 3 y 6 átomos en la estructura del anillo; E³ se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, alcoxilalquilo, ciano, sulfonilo, haloalcoxi, H, alquilo, acilo, amina, aminoalquilo, amida, haloalquilo, ciano, sulfona, heterociclo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amida, amina, aminoalquilo, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, o sulfona, heteroarilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, amida, amina, acilo, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, cianoalquilo, y heterociclilo, y cicloalquilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, y ciano; E³¹, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ciano, cianoalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y halógeno; o donde dos instancias de E³¹ tomadas junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo que tiene entre 3 y 6 átomos en la estructura del anillo; U es un heteroarilo opcionalmente sustituido, donde el sustituyente opcionalmente sustituido, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en acilo, carbamoilo, formilo, amida, alcoxi, alcoxialquilo, urea, amina, amidina, alquilo, cicloalquilo, H, ciano, cianoalquilo, sulfonamida, hidroxi, hidroxialquilo, halógeno, sulfona, heterociclo opcionalmente sustituido, y heterociclil(CH₂)ₘNH- opcionalmente sustituido; donde el heterociclo o heterociclil(CH₂)ₘNH- opcionalmente sustituido, en cada caso, está opcionalmente sustituido en forma independiente con una o más instancias de R⁹; R¹ se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, y halógeno; R² se selecciona entre el grupo que consiste en H y F; R³, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en H, alquilo, y halógeno; R⁴, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre H y alquilo; R⁹, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amida, amina, aminoalquilo, acilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, ciano, cianoalquilo, y sulfonilo; cada instancia de p es en forma independiente 0, 1, o 2; y cada instancia de m es en forma independiente 0, 1, 2, 3, o 4; con la condición de que cuando X¹ y X² son N, cada uno de X⁵ y X⁶ se selecciona en forma independiente entre CH y CF, X⁴ es CR³, R³ se selecciona entre H y alquilo, X³ es C-L³-E³, y L³ es un enlace directo, E³ no es morfolinilo; o cuando X¹ y X⁴ son N, cada uno de X⁵ y X⁶ se selecciona en forma independiente entre CH, y CF, X² es C-L²-E², L² es un enlace directo, E² se selecciona entre H y alquilo, X³ es C-L³-E³, y L³ es un enlace directo, E³ no es morfolinilo; o cuando X² se selecciona entre C-O-L²-E² y C-N(R⁴)-L²-E², R⁴ es H, y cada L² es un enlace directo, cada E² no es un anillo bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N, O, y S; o cuando X³ se selecciona entre C-O-L³-E³ y C-N(R⁴)-L³-E³, R⁴ es H, y cada L³ es un enlace directo, cada E³ no es un anillo bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados entre N, O, y S; o cuando L¹ es un enlace directo, entonces E¹ no es heterociclilo unido por N; cuando X⁶ es CH, X⁵ es CH o CF, X⁴ es CR³, X³ es N, Q es -C(O)NH-, L¹ es un enlace directo, y E¹ se selecciona entre el grupo que consiste en C₃-C₈ cicloalquilo, C₂-C₈ heterociclilo, C₆-C₁₄ arilo, y C₁-C₉ heteroarilo, X² no es C-N(R⁴)-L²-E²; o cuando Q es -C(O)-NH- y L¹ es un enlace directo, E¹ no es H; o cuando Q es -NH-C(O)-, L¹-E¹ no es metilo no sustituido; o cuando X³ es N, X¹ es CH o N, X⁴ es CH, X⁵ y X⁶ son CH, X² es CH o C-NH₂, y Q es -C(O)-NH-, entonces L¹-E¹ no es alquilo sustituido con amina. Reivindicación 97: Un método de tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en melanoma, mieloma múltiple, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, tumores del estroma gastrointestinal, tumores sólidos, cánceres de cerebro, gliomas, glioblastomas, astrocitomas, cánceres hematológicos, leucemia de células pilosas, leucemia mielogénica aguda (AML), otros cánceres causados por la activación de la vía de señalización RAS®RAF®MEK®ERK en un paciente que lo necesita, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 89 o de la composición farmacéutica de la reivindicación 90.Disclosed herein are compounds that are inhibitors of RAF and their use in the treatment of disorders such as cancers. Claim 1: A compound characterized in that it is represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, stereoisomer, or tautomer thereof, where: each of X¹ and X⁴ is independently selected from CR³ and N; X² is selected from the group consisting of N, Ch, C = O, C-O-L²-E², C-L²-E², C-N (R⁴) -L²-E², and N-L²-E²; X³ is selected from the group consisting of CH, C-L³-E³, C-O-L³-E³, C-N (R⁴) -L³-E³, C = O, N, and N-L³-E³; provided that no more than two of X¹, X², X³, and X⁴ are N; when X² is N, X³ is selected from the group consisting of CH, CL³-E³, C-O-L³-E³, C-N(R⁴)-L³-E³, and N; when X³ is N, when X² is C=O, X³ is N-L³-E³; when X³ is C=O, X² is N-L²-E²; X⁵ is independently selected from the group consisting of CH, CF, and N; X⁶ is independently selected from the group consisting of CH, and CF; L¹ is selected from the group consisting of a direct bond and optionally substituted C₁-C₆alkyl, where the optionally substituted substituent, in each case, is (E¹¹)ₘ; L² is selected from the group consisting of a direct bond and optionally substituted C₁-C₆alkyl, where the optionally substituted substituent, in each case, is (E²¹)ₚ; L³ is selected from the group consisting of a direct bond and optionally substituted C₁-C₆alkyl, where the optionally substituted substituent, in each case, is (E³¹)ₚ; Q is selected from the group consisting of -NH-C(O)- and -C(O)-NH-; E¹ is selected from the group consisting of H, alkoxy, cyano, haloalkoxy, halogen, optionally substituted alkyl where the optionally substituted substituent, in each case, is independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, amine, haloalkyl , haloalkoxy, halogen, hydroxy, and cyano, optionally substituted cycloalkyl wherein the optionally substituted substituent, in each case, is independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, amine, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, hydroxy, and cyano , optionally substituted heteroaryl wherein the optionally substituted substituent, in each case, is independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, amine, amide, sulfone, acyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, hydroxy, cyano, hydroxyalkyl , cyanoalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl, wherein the alkyl substituent is optionally substituted independently, in each case, with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl, cyano, alkoxy, and aminoalkyl, the cycloalkyl substituent is optionally substituted independently, in each case, with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl, cyano, alkoxy, and aminoalkyl, and the heterocyclyl substituent is optionally substituted independently, in each case, with a substituent selected from the group that consists of alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, amide, amine, aminoalkyl, acyl, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, oxo, cyano, cyanoalkyl, and sulfone, optionally substituted aryl where the optionally substituted substituent, in each case, is selected independently from the group consisting of alkyl, alkoxy, amine, amide, acyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, hydroxy, cyano, hydroxyalkyl, cyanoalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl, where the alkyl substituent is optionally substituted in the form independently, in each case, with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl, cyano, alkoxy, and aminoalkyl, the cycloalkyl substituent is optionally substituted independently, in each case, with a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl , cyano, alkoxy, and aminoalkyl, and the heterocyclyl substituent is optionally substituted independently, in each case, with a substituent selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, amide, amine, aminoalkyl, acyl, haloalkyl, haloalkoxy , halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, oxo, cyano, cyanoalkyl, and sulfone, and optionally substituted heterocycle, wherein the optionally substituted substituent, in each case, is independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, amide, amine, aminoalkyl, acyl, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, oxo, cyano, cyanoalkyl, and sulfone; E¹¹, in each case, is independently selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cyano, haloalkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, and halogen; or where two instances of E¹¹ taken together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl ring having between 3 and 6 atoms in the ring structure; E² is selected from the group consisting of hydroxy, alkoxy, alkoxyalkyl, cyano, sulfonyl, H, alkyl, amine, amide, acyl, haloalkoxy, haloalkyl, and optionally substituted heterocycle where the optionally substituted substituent, in each case, is selected from independently from the group consisting of alkyl, alkoxy, amide, amine, acyl, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, oxo, cyano, and cyanoalkyl; E²¹, in each case, is independently selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cyano, cyanoalkyl, haloalkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, and halogen; or where two instances of E²¹ taken together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl ring having between 3 and 6 atoms in the ring structure; E³ is selected from the group consisting of hydroxy, alkoxy, alkoxylalkyl, cyano, sulfonyl, haloalkoxy, H, alkyl, acyl, amine, aminoalkyl, amide, haloalkyl, cyano, sulfone, optionally substituted heterocycle, where the substituent is optionally substituted, in each case is independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, amide, amine, aminoalkyl, acyl, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, oxo, cyano, cyanoalkyl, or sulfone, optionally substituted heteroaryl , wherein the optionally substituted substituent, in each case, is independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, amide, amine, acyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, cyanoalkyl, and heterocyclyl , and optionally substituted cycloalkyl, wherein the optionally substituted substituent, in each case, is independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, hydroxy, and cyano; E³¹, in each case, is independently selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, cyano, cyanoalkyl, haloalkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, and halogen; or where two instances of E³¹ taken together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl ring having between 3 and 6 atoms in the ring structure; U is an optionally substituted heteroaryl, wherein the optionally substituted substituent, in each case, is independently selected from the group consisting of acyl, carbamoyl, formyl, amide, alkoxy, alkoxyalkyl, urea, amine, amidine, alkyl, cycloalkyl, H, cyano, cyanoalkyl, sulfonamide, hydroxy, hydroxyalkyl, halogen, sulfone, optionally substituted heterocycle, and optionally substituted heterocyclyl(CH₂)ₘNH; wherein the optionally substituted heterocycle or heterocyclyl(CH₂)ₘNH-, in each case, is optionally independently substituted with one or more instances of R⁹; R¹ is selected from the group consisting of H, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, and halogen; R² is selected from the group consisting of H and F; R³, in each case, is independently selected from the group consisting of H, alkyl, and halogen; R⁴, in each case, is independently selected from H and alkyl; R⁹, in each case, is independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, amide, amine, aminoalkyl, acyl, haloalkyl, haloalkoxy, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, oxo, cyano, cyanoalkyl, and sulfonyl; each instance of p is independently 0, 1, or 2; and each instance of m is independently 0, 1, 2, 3, or 4; provided that when X¹ and X² are N, each of X⁵ and X⁶ is independently selected from CH and CF, is a direct bond, E³ is not morpholinyl; or when X¹ and X⁴ are N, each of X⁵ and X⁶ is independently selected from CH, and CF, -L³-E³, and L³ is a direct bond, E³ is not morpholinyl; or when u 11 members containing 0, 1, 2, 3 or 4 atoms selected from N, O, and S; or when u 11 members containing 0, 1, 2, 3 or 4 atoms selected from N, O, and S; or when L¹ is a direct bond, then E¹ is not N-linked heterocyclyl; when X⁶ is CH, X⁵ is CH or CF, X⁴ is CR³, C₂-C₈ heterocyclyl, C₆-C₁₄ aryl, and C₁-C₉ heteroaryl, X² is not C-N(R⁴)-L²-E²; or when Q is -C(O)-NH- and L¹ is a direct bond, E¹ is not H; or when Q is -NH-C(O)-, L¹-E¹ is not unsubstituted methyl; or when X³ is N, X¹ is CH or N, X⁴ is CH, X⁵ and X⁶ are CH, with amine. Claim 97: A method of treating a disorder selected from the group consisting of melanoma, multiple myeloma, thyroid cancer, ovarian cancer, colorectal cancer, colon cancer, pancreatic cancer, lung cancer, bladder cancer, tumors of the gastrointestinal stroma, solid tumors, brain cancers, gliomas, glioblastomas, astrocytomas, hematological cancers, hairy cell leukemia, acute myelogenous leukemia (AML), other cancers caused by activation of the RAS®RAF®MEK®ERK signaling pathway in a patient in need thereof, characterized in that it comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound of any of claims 1-89 or of the pharmaceutical composition of claim 90.

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