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AR100274A1 - VECTORS BASED ON ADENOASOCIATED VIRUSES FOR RETINIAN GENE THERAPY AND OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM - Google Patents

VECTORS BASED ON ADENOASOCIATED VIRUSES FOR RETINIAN GENE THERAPY AND OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM

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Publication number
AR100274A1
AR100274A1 ARP150101342A ARP150101342A AR100274A1 AR 100274 A1 AR100274 A1 AR 100274A1 AR P150101342 A ARP150101342 A AR P150101342A AR P150101342 A ARP150101342 A AR P150101342A AR 100274 A1 AR100274 A1 AR 100274A1
Authority
AR
Argentina
Prior art keywords
raav
capsid protein
particle
heparan sulfate
amino acid
Prior art date
Application number
ARP150101342A
Other languages
Spanish (es)
Original Assignee
Genzyme Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genzyme Corp filed Critical Genzyme Corp
Publication of AR100274A1 publication Critical patent/AR100274A1/en

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  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Virus adenoasociados recombinantes (rAAV) mejorados (p. ej., rAAV2, rAAVrh8R, etc.) para terapia génica mejorada de trastornos oculares o trastornos del SNC en donde el rAAV comprende una o más sustituciones de aminoácidos que interactúan con proteoglicano de heparán sulfato. Métodos para mejorar la transducción de células retinianas y métodos para tratar enfermedades oculares con composiciones mejoradas de partículas de rAAV. Virus adenoasociados recombinantes mejorados (rAAV) (p. ej., rAAV2, rAAVrh8R, etc.) para terapia génica mejorada de trastornos del SNC. Métodos para suministrar el rAAV en el SNC, métodos para tratar trastornos del SNC con composiciones mejoradas de partículas de rAAV, y kits para suministrar el rAAV en el SNC y/o tratar un trastorno del SNC. Reivindicación 47: Un sistema para el suministro subretiniano de un vector en un ojo de un individuo que comprende: a) una composición que comprende una cantidad eficaz de partículas de rAAV. en donde i) una proteína de cápside de las partículas de rAAV comprende una o más sustituciones de aminoácidos en una o más posiciones que interaccionan con un proteoglicano de heparán sulfato o en una o más posiciones que corresponden a aminoácidos 484, 487, 532, 585 ó 588. numeración basada en la numeración de VP1 de AAV2, y ii) el vector comprende un ácido nucleico heterólogo que codifica un polipéptido terapéutico o ARN terapéutico y al menos una repetición terminal de AAV; y b) un dispositivo para el suministro subretiniano del rAAV. Reivindicación 48: El sistema de la reivindicación 47 en donde el dispositivo comprende una cánula de diámetro fino y una jeringa, en donde la cánula de diámetro fino es de calibre 27 a 45. Reivindicación 73: El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 47 - 72 en donde el ácido nucleico heterólogo codifica un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en un antioxidante, un factor neurotrófico, un factor antiapoptótico, un factor antiangiogénico, y un factor antiinflamatorio. Reivindicación 74: El sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 47 - 73 en donde el ácido nucleico heterólogo codifica un polipéptido seleccionado del grupo que consiste en: Prph2, RPE65, AIPL1, GUCY2D, LCA5, CRX, CEP290, MYO 7a, Clarín, ABCA4, RDH12, IMPDH1, CRB1, LRAT, NMNAT1, TULP1, MERTK, RPGR, RP2, RPGRIP, CNGA3, CNGB3, GNAT2, GDNF, CNTF, FGF2, PEDF, EPO, BCL2, BCL-X, NFkB, Endostatina. Angiostatina, sFlt, sPDGF-R, IL10, anti-ILI7, sIL17R, IL1-ra, anti-TGFb, e IL4. Reivindicación 310: Una partícula de rAAV que comprende una proteína de cápside de AAVrh8R, en donde la proteína de cápside de AAVrh8R comprende una o más sustituciones de aminoácidos, donde la una o más sustituciones de aminoácidos aumentan la unión de la partícula de rAAV al proteoglicano de heparán sulfato comparado con una partícula de AAV que comprenden una proteína de cápside de AAVrh8R de tipo natural o en donde la sustitución de uno o más aminoácidos es en una o más posiciones que corresponden a aminoácidos 484, 487, 532, 585 y 588, numeración basada en la numeración de VP1 de AAV2. Reivindicación 317: Un método para aumentar la unión de una partícula de rAAV que comprende una proteína de cápside de AAVrh8R al proteoglicano de heparán sulfato, que comprende introducir una o más sustituciones de aminoácidos en la proteína de cápside en donde la una o más sustituciones de aminoácidos aumentan la unión de la partícula de rAAV al proteoglicano de heparán sulfato comparada con una partícula de AAV que comprende una proteína de cápside de AAVrh8R de tipo natural. Reivindicación 367: Un método para mejorar la expresión de un ácido nucleico heterólogo después del suministro intravítreo de partículas de rAAV al ojo de un individuo comprendiendo el método incorporar una o más sustituciones de aminoácidos en una proteína de cápside de AAV en una o más posiciones que interaccionan con un proteoglicano de heparán sulfato o en una o más posiciones que corresponden a los aminoácidos 484, 487, 532, 585 ó 588, numeración basada en la numeración de VP1 de AAV2; en donde la partícula de rAAV comprende la proteína de cápside de rAAV y un vector rAAV que comprende un ácido nucleico heterólogo y al menos una repetición terminal de AAV.Enhanced recombinant adeno-associated viruses (rAAV) (e.g., rAAV2, rAAVrh8R, etc.) for enhanced gene therapy of ocular disorders or CNS disorders where rAAV comprises one or more amino acid substitutions that interact with heparan sulfate proteoglycan. Methods for improving retinal cell transduction and methods for treating eye diseases with improved compositions of rAAV particles. Enhanced recombinant adeno-associated viruses (rAAV) (eg, rAAV2, rAAVrh8R, etc.) for improved gene therapy of CNS disorders. Methods for delivering rAAV into the CNS, methods for treating CNS disorders with improved rAAV particle compositions, and kits for delivering rAAV into the CNS and / or treating a CNS disorder. Claim 47: A system for the subretinal delivery of a vector in an eye of an individual comprising: a) a composition comprising an effective amount of rAAV particles. wherein i) a capsid protein of the rAAV particles comprises one or more amino acid substitutions at one or more positions that interact with a heparan sulfate proteoglycan or at one or more positions corresponding to amino acids 484, 487, 532, 585 or 588. numbering based on the VP1 numbering of AAV2, and ii) the vector comprises a heterologous nucleic acid encoding a therapeutic polypeptide or therapeutic RNA and at least one terminal repeat of AAV; and b) a device for the subretinal supply of the rAAV. Claim 48: The system of claim 47 wherein the device comprises a fine diameter cannula and a syringe, wherein the fine diameter cannula is 27 to 45 caliber. Claim 73: The system of any one of claims 47 - 72 wherein the heterologous nucleic acid encodes a polypeptide selected from the group consisting of an antioxidant, a neurotrophic factor, an antiapoptotic factor, an antiangiogenic factor, and an anti-inflammatory factor. Claim 74: The system of any one of claims 47-73 wherein the heterologous nucleic acid encodes a polypeptide selected from the group consisting of: Prph2, RPE65, AIPL1, GUCY2D, LCA5, CRX, CEP290, MYO 7a, Clarin, ABCA4 , RDH12, IMPDH1, CRB1, LRAT, NMNAT1, TULP1, MERTK, RPGR, RP2, RPGRIP, CNGA3, CNGB3, GNAT2, GDNF, CNTF, FGF2, PEDF, EPO, BCL2, BCL-X, NFkB, Endostatin. Angiostatin, sFlt, sPDGF-R, IL10, anti-ILI7, sIL17R, IL1-ra, anti-TGFb, and IL4. Claim 310: An rAAV particle comprising an AAVrh8R capsid protein, wherein the AAVrh8R capsid protein comprises one or more amino acid substitutions, wherein the one or more amino acid substitutions increase the binding of the rAAV particle to the proteoglycan. heparan sulfate compared to an AAV particle comprising a wild-type AAVrh8R capsid protein or where the substitution of one or more amino acids is at one or more positions corresponding to amino acids 484, 487, 532, 585 and 588, numbering based on the VP1 numbering of AAV2. Claim 317: A method for increasing the binding of a rAAV particle comprising an AAVrh8R capsid protein to heparan sulfate proteoglycan, which comprises introducing one or more amino acid substitutions into the capsid protein wherein the one or more substitutions of Amino acids increase the binding of the rAAV particle to heparan sulfate proteoglycan compared to an AAV particle comprising a wild-type AAVrh8R capsid protein. Claim 367: A method for improving the expression of a heterologous nucleic acid after intravitreal delivery of rAAV particles to the eye of an individual comprising the method incorporating one or more amino acid substitutions in an AAV capsid protein in one or more positions that interact with a heparan sulfate proteoglycan or in one or more positions corresponding to amino acids 484, 487, 532, 585 or 588, numbering based on the VP1 numbering of AAV2; wherein the rAAV particle comprises the rAAV capsid protein and a rAAV vector comprising a heterologous nucleic acid and at least one terminal repeat of AAV.

ARP150101342A 2014-05-02 2015-05-04 VECTORS BASED ON ADENOASOCIATED VIRUSES FOR RETINIAN GENE THERAPY AND OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM AR100274A1 (en)

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