AR054620A1 - Inhibidores de aspartil proteasas - Google Patents

Abstract

Composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de formula (1). Además se revela el método para inhibir aspartil proteasas y en particular, los métodos para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas. También se revelan métodos para tratar enfermedades cognitivas y neurodegenerativas utilizando los compuestos de formula (1) en combinacion con un inhibidor de colinesterasa o un agonista m1 o antagonista m2 muscarínico. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la formula estructural (1), o su estereoisomero, tautomero o sal aceptable pera uso farmacéutico, donde W es un enlace, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -O-, -C(=S)-, -C(R6)(R7)-, -(C(R6)(R7))- (C(R6)(R7))-, -N(R5)- o -C(=N(R5))-; U es un enlace, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -(C(R6)(R7))-(C(R6)(R7))-, o -(C(R6)(R7))-; R es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarliheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenlio, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -NO2, halo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R30, -C(O)OH, -C(O)OR30, -C(O)NHR31, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquilheteroarilo), -SR30, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), - S(O)2NH2, -S(O)2NHR30, -S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquil)(arilo), -OCF3, -OH, -OR31, -O-heterocicloalquilo, -Ocicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR31, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)- (heteroarilalquilo), -NHC(O)R31, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquil)(alquilo), -N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), -NHS(O)2R31, -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y - N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo integrado por alquileno, arilalquileno, heteroarilalquileno, cicloalquilalquileno, heterocicloalquilalquileno, arilcicloalquilalquileno, heteroarilcicloalquilalquileno, arilheterocicloalquilalquileno, heteroarilheterocicloalquilalquileno, cicloalquileno, arilcicloalquileno, heteroarilcicloalquileno, heterocicloalquileno, arilheterocicloalquileno, heteroarilheterocicloalquileno, alquenileno, arilalquenileno, cicloalquenileno, arilcicloalquenileno, heteroarilcicloalquenileno, heterocicloalquenileno, arilheterocicloalquenileno, heteroarilheterocicloalquenileno, alquinileno, arilalquinileno, arileno, cicloalquilarileno, heterocicloalquilarileno, cicloalquilarileno, cicloalquenilarileno, heterocicloalquenilarileno, heteroarileno, cicloalquilheteroarileno, heterocicloalquilheteroarileno, cicloalquenilheteroarileno y heterocicloalquenilheteroarileno; o R1 y R2 juntos son opcionalmente una cadena de carbonos C2 a C6, donde, uno, dos o tres carbonos del anillo están opcionalmente reemplazados por -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R5)-, y R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de 5 a 8 miembros, opcionalmente sustituidos con R; R5 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12), - S(O)N(R11)(R12), S(O)2N(R11)(R12), -NO2, -N=C(R8)2 y - N(R11)(R12); R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CH2-O-, Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, - C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10, N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 y -C(=NOH)R8; o R3 y R4 juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con R14 , donde uno, dos o tres carbonos del anillo están opcionalmente reemplazados por -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R5)-; o R3, R4, D y E juntos forman la estructura de formula (2) donde D o E es cicloalquenileno, heterocicloalquenileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno o heteroarileno; M es -O-, -C(O)-, -S-, -CH2-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R5)-; donde uno a cinco carbonos del anillo están reemplazados por -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R5)-; q es 0, 1 o 2; o R3, R4 y D juntos forman la estructura de formula (3), donde D es cicloalquenileno, heterocicloalquenileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno o heteroarileno, donde uno a cinco carbonos del anillo están reemplazados por -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R5)-; R14 es 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cidoalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), - N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16; con las siguientes condiciones: que R3 y R4 no pueden combinarse para formar dichos grupos multiciclicos de formulas (4) o (5), donde M es -CH2-, -S-, -N(R19)- u -O-; D y E son independientemente arileno o heteroarileno; y q es 0, 1 o 2, siempre que cuando q es 2, un M debe ser un átomo de carbono y cuando q es 2, M es opcionalmente un doble enlace; y siempre que cuando haya al menos dos heteroátomos presentes, no puede haber ningun átomo de oxigeno y/o azufre adyacente presente en los sistemas anulares descriptos anteriormente; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CH2-O-, Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, - C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10, N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 y -C(=NOH)R8; o R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con R14 donde uno, dos o tres carbonos del anillo están opcionalmente reemplazados por -O-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R5)-; R8 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, h