[go: up one dir, main page]

NO972906L - 4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-ol-monomerer og beslektede forbindelser - Google Patents

4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-ol-monomerer og beslektede forbindelser

Info

Publication number
NO972906L
NO972906L NO972906A NO972906A NO972906L NO 972906 L NO972906 L NO 972906L NO 972906 A NO972906 A NO 972906A NO 972906 A NO972906 A NO 972906A NO 972906 L NO972906 L NO 972906L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methoxyphenyl
cyclopentyloxy
substituted
ylethynyl
methyl
Prior art date
Application number
NO972906A
Other languages
English (en)
Other versions
NO972906D0 (no
Inventor
Iv Siegfried Benja Christensen
Joseph M Karpinski
M Dominic Ryan
Paul Elliot Bender
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of NO972906D0 publication Critical patent/NO972906D0/no
Publication of NO972906L publication Critical patent/NO972906L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye 4,4-(disubstituerte)cykloheksan-1-ol-monomerer og beslektede forbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelsene og anvendelse av dem for behandling av allergiske og inflammatoriske sykdommer og for hemning av produksjon av Tumor Nekrose Faktor (TNF).
Bakgrunn for oppfinnelsen
Bronkial astma er en kompleks, multifaktor-sykdom som karakteriseres ved reversibel innsnevring av luftveiene og hyperreaktivitet av respirasjonskanalen overfor ytre stimuli.
Identifisering av nye terapeutiske midler for astma er vanskelig fordi multiple mediatorer er ansvarlige for utvikling av sykdommen. Det virker således usannsynlig at å eliminere virkningen av en enkelt mediator vil ha noen vesentlig virkning på alle tre komponentene til kronisk astma. Et alternativ til "mediator-tilnærmelse" er å regulere aktiviteten til cellene som er ansvarlige for patofysiologien til sykdommen.
En slik metode er å øke nivåene til cAMP (adenosin-cyklisk-3',5-monofosfat). Cyklisk AMP er vist å være en andre budbringer som formidler biologiske responser på en rekke hormoner, nevrotransmittere og medikamenter; [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. Når den aktuelle agonist bindes til spesifikke celleoverflate-reseptorer, aktiveres adenylat-cyklase, hvilket omdanner Mg<+2->ATP til cAMP med en akselerert hastighet.
Cyklisk AMP modulerer aktiviteten av de fleste, om ikke alle, celler som bidrar til patofysiologien til extrinsic (allergisk) astma. Som sådanne, vil en økning av cAMP gi fordelaktige virkninger, omfattende: 1) luftveis-glattmuskel-avslapning, 2) hemning av mastcelle-mediator-frigjøring, 3) undertrykkelse av neutrofil degranulering, 4) hemning av basofil degranulering og 5) hemning av monocytt- og makrofag-aktivering. Forbindelser som aktiverer adenylat-cyklase eller hemmer fosfodiesterase ville således være effektive for å undertrykke uønsket aktivering av luftveis-glattmuskel og en rekke inflammatoriske celler. Den cellulære hovedmekanismen for inaktivering av cAMP er hydrolyse av 3'-fosfodiester-bindingen av én eller flere av en familie isozymer betegnet som cykliske nukleotide fosfodiesteraser (PDE).
Det er nå vist at et bestemt cyklisk nukleotid fosfodiesterase- (PDE) isozym, PDE IV, er ansvarlig for cAMP-nedbrytning i luftveis-glattmuskel og inflammatoriske celler. [Torphy, "Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents" i New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989]. Forskning indikerer at hemning av dette enzym ikke bare gir luftveis-glattmuskel-avslapning, men også undertrykker degranulering av mastceller, basofiler og neutrofiler samt hemmer aktivering av monocytter og neutrofiler. De fordelaktige virkningene av PDE IV-inhibitorer blir markert forsterket når adenylat-cyklase-aktiviteten til målcellene økes med passende hormoner eller autokoider, hvilket ville være tilfellet in vivo. PDE IV-inhibitorer ville således være effektive for en astmatisk lunge, hvor nivåene av prostaglandin E2 og prostacyklin (aktivatorer av adenylat cyklase) er forhøyet. Slike forbindelser ville gi en unik tilnærmelse mot farmakoterapi for bronkial astma og har betydelige terapeutiske fordeler sammenlignet med midler som nå er på markedet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer også produksjon av Tumor Nekrose Faktor (TNF), et serum-glykoprotein. Overdreven eller ukontrollert THF-produksjon er implisert ved mediering eller forverring av en rekke sykdommer, innbefattet reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, giktisk artritt og andre artritt-lidelser, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gram negativ sepsis, toksisk sjokk-syndrom, adult respiratory distress syndrom, cerebral malaria, kronisk pulmonær inflammatorisk sykdom, silikose, pulmonær sarkoidose, ben-resorpsjons-sykdommer, reperfusjons-skade, graft vs. host reaksjon, allograft-avvisning, feber og myalgier som skyldes infeksjon, så som influensa, kakeksi som skyldes infeksjon eller ondartet sykdom, kakeksi som skyldes menneskelig ervervet immundefekt-syndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-relatert kompleks), keloid-dannelse, arrvev-dannelse, Crohns sykdom, ulcerativ kolitt eller pyresis, i tillegg til en rekke autoimmune sykdommer, så som multippel sklerose, autoimmun diabetes og systemisk lupus erythematosus.
AIDS et et resultat av infeksjon av T-lymfocytter med Human Immunodeficiency Virus (HIV). Minst tre typer eller stammer av HIV er identifisert, dvs. HIV-1, HIV-2 og HIV-3. Som en følge av HIV-infeksjon blir T-celle-mediert immunitet ødelagt, og infiserte individer får alvorlige opportunistiske infeksjoner og/eller uvanlige neoplasmer. HIV-inntrengning i T-lymfocytt krever T-lymfocytt-aktivering. Virus så som HIV-1 eller HIV-2 infiserer T-lymfocytter etter T-celle-aktivering, og slik virus-protein-ekspresjon og/eller replikasjon blir mediert eller opprettholdt av slik T-celle-aktivering. Når en aktivert T-lymfocytt er infisert med HIV, må T-lymfocytten fortsatt bli holdt i en aktivert tilstand for å tillate HIV gen- ekspresjon og/eller HIV replikasjon.
Cytokiner, spesielt TNF, er implisert i aktivert T-celle-mediert HlV-protein-ekspresjon og/eller virus-replikasjon ved at de spiller en rolle for å opprettholde T-lymfocytt-aktivering. Inngrep i cytokin-aktivitet, som f.eks. ved hemning av cytokin-produksjon, spesielt TNF, hos et HlV-infisert individ, bidrar således til å begrense opprettholdelse av T-celle-aktivering, og reduserer derved utviklingen av HIV-infeksjon hos tidligere ikke infisert celler, hvilket forsinker eller eliminerer utvikling av immun dysfunksjon forårsaket av HIV-infeksjon. Monocytter, makrofager og beslektede celler, så som kupffer- og glia-celler, er også implisert i opprettholdelse av en HIV-infeksjon. Disse cellene, på samme måte som T-celler, er mål for viral replikasjon, og nivået av viral replikasjon er avhengig av aktiverings-tilstanden til cellene [Se Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, 1989]. Monokiner, så som TNF, er vist å aktivere HIV-replikasjon i monocytter og/eller makrofager [Se Poli era/., Proe. Nati. Acad. Sei., 87:782-784, 1990], og hemning av monokin-produksjon eller aktivitet bidrar derfor til å begrense HIV-utvikling, som angitt ovenfor for T-celler.
TNF er også implisert i forskjellige roller ved andre virale infeksjoner, så som cytomegalovirus (CMV), influensa-virus, adenovirus og herpes virus av lignende årsaker som angitt.
TNF er også knyttet til gjær- og sopp-infeksjoner. Spesielt er Candida albicans vist å fremkalle TNF-produksjon in vitro i humane monocytter og naturlige dreper-celler. [Se Riipi et al., Infection and Immunity, 58(9):2750-54, 1990; og Jafari et al., Journal of Infectious Diseases, 164:389-95, 1991. Se også Wasan era/., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35,(10):2046-48, 1991; og Luke era/., Journal of Infectious Diseases, 162:211-214,1990].
Muligheten til å kontrollere de skadelige virkningene til TNF fremmes ved anvendelse av forbindelser som hemmer TNF hos pattedyr som trenger dette. Det er et fortsatt behov for forbindelser som er nyttige for behandling av TNF-medierte sykdomstilstander som forverres eller fremkalles ved overdreven og/eller uregulert produksjon av TNF.
Oppsummering av oppfinnelsen
Forbindelser med formel (I):
hvor:
R<ler-(CFUR5)nC(0)0(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(0)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 eller -(CR4R5)rR6hvor alkylgruppene er usubstituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer;
m er 0 til 2;
n er 0 til 4;
r er 0 til 6;
R4og R5er uavhengig valgt fra hydrogen eller C1-2alkyl;
R6er hydrogen, metyl, hydroksyl, aryl, halogen-substituert aryl, aryloksyCi-3alkyl, halogen-substituert aryloksyCi-3alkyl, indanyl, indenyl, C7-11polycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, C3.6cykloalkyl eller C4-6cykloalkyl inneholdende én eller to umettede bindinger, hvor cykloalkylgruppen eller den heterocykliske gruppen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 metylgrupper, én etylgruppe eller en hydroksyl-gruppe;
forutsatt at:
a) når R6er hydroksyl er m 2; eller
b) når R6er hydroksyl er r 2 til 6; eller
c) når R6er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl,
2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er m 1 eller 2; eller
d) når R6er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er r 1 til 6; e) når n er 1 og m er 0, er R6forskjellig fra H i -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;
X er YR2, fluor, NR4R5eller formyl-amin;
Y er O eller S(0)m';
rn' er 0, 1 eller 2;
X2er O eller NRs;
X3er hydrogen eller X;
X4er H, Rg, OR8, CN, C(0)R8, C(0)OR8, C(0)NR8R8eller NRsRs;
R2er uavhengig valgt fra -CH3eller -CH2CH3eventuelt substituert med 1 eller flere halogenatomer;
s er 0 til 4;
W er alkyl med 2 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eller alkynyl med 2 til 6 karbonatomer;
R3er COOR14, C(0)NR4R14eller R7;
Zer OR14, OR15, SR14, S(0)m'R7, S(0)2NR-|OR14, NRioRl4, NRi4C(0)Rg, NRioC(r)Ri4, NRioC(0)OR7, NRioC(Y')NRioRl4, NRioS(0)2NRioR14. NRioC(NCN)NRioRl4, NRifjS(0)2R7, NRioC(CR4N02)NRioR14, NRioC(NCN)SRg, NRioC(CR4N02)SR9, NRioC(NRio)NRioR14, NRioC(0)C(0)NRioRl4,eller NRioC(0)C(0)ORi4;
Y' er 0 eller S;
R7er -(CR4R5)qRi2eller Ci_6alkyl hvor R12eller C1-6alkyl-gruppen er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med metyl eller etyl som er usubstituert eller substituert med 1-3 fluoratomer, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR-|qRi 1. -C(0)R8, -CO2R8. -0(CH2)2-40R8, -0(CH2)qR8, -CN, -C(0)NRifjRl 1, -0(CH2)qC(0)NRioRl1, -0(CH2)qC(0)R9, -NRioC(0)NRi0Rl1, -NRioC(0)Rii, -NRioC(0)OR9, -NRioC(0)Ri3, -C(NRio)NRioRl1, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NRioC(NCN)SRg , -NR-|rjC(NCN)NRioRl 1, -NRirjS(0)2R9, -S(0)m'R9, -NRioC(0)C(0)NRioRl1.-NRioC(0)C(0)Rio eller Ri 3;
q erO, 1 eller 2;
R12 er Rl3-C3-C7cykloalkyl eller en usubstituert eller substituert aryl-eller heteroaryl-gruppe valgt fra gruppen bestående av (2-, 3- eller 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1-eller 2-imidazolyl), pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, (2- eller 3-tienyl), kinolinyl, naftyl og fenyl;
Rq er uavhengig valgt fra hydrogen eller Rg;
Rg er C<|_4alkyl eventuelt substituert med ett til tre fluoratomer;
RlO er OR8eller Rn;
Ri 1 er hydrogen eller C-|_4alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer; eller når Ri 0 og Ri 1 er bundet som NR1 rjRl 1 kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring bestående av karbon eller karbon og ett eller flere ytterligere heteroatomer valgt fra O, N eller S;
R13er en substituert eller usubstituert heteroaryl-gruppe valgt fra gruppen bestående av oksazolidinyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, isoksazolyl, oksadiazolyl og tiadiazolyl og når R13 er substituert på R12 eller R13 er ringene forbundet gjennom et karbonatom og hver andre R13-ing kan være usubstituert eller substituert med én eller to C-j.2alkyl-grupper som er usubstituert eller substituert på metyl med 1 til 3 fluoratomer;
R<I4 er hydrogen eller R7; eller når Rs og R14er bundet som NR8R14kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring bestående av karbon eller karbon og ett eller flere ytterligere heteroatomer valgt fra O, N eller
S;
R15er C(0)R14, C(0)NR8R14, S(0)qNR6R14 eller S(0)qR7 hvor q er 0, 1 eller 2;
forutsatt at:
(f) R7ikke er C<|_4alkyl usubstituert eller substituert med ett til tre fluoratomer;
eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse med formel (I) og et farmasøytisk godtagbart bæremiddel eller fortynningsmiddel.
Oppfinnelsen angår også en metode for mediering eller hemning av den enzymatiske aktiviteten (eller katalytiske aktiviteten) til PDE IV hos pattedyr, omfattende mennesker, som omfatter administering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) som vist nedenfor til et pattedyr som trenger dette.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en metode for behandling av allergiske og inflammatoriske sykdommer som omfatter administering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) til et pattedyr, omfattende mennesker, som trenger dette.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en metode for behandling av astma som omfatter administering til et pattedyr, omfattende mennesker, som har behov for dette, en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I).
Foreliggende oppfinnelse angår også en metode for hemning av TNF-produksjon hos et pattedyr, omfattende mennesker, hvilken metode omfatter administering til et pattedyr som har behov for slik behandling, av en effektiv TNF-hemmende mengde av en forbindelse med formel (I). Denne metoden kan anvendes for profylaktisk behandling eller forhindring av visse TNF-medierte sykdomstilstander som kan tilbakeføres dertil.
Foreliggende oppfinnelse angår også en metode for behandling av et menneske rammet av menneskelig immunsvikt-virus (HIV), som omfatter administering til et slikt menneske, av en effektiv TNF-hemmende mengde av en forbindelse med formel (I).
Forbindelser med formel (I) er også nyttige for behandling av ytterligere virale infeksjoner, hvor slike virus er sensitive for oppregulering av TNF eller vil frembringe TNF-produksjon in vivo.
I tillegg er forbindelser med formel (I) også nyttige for behandling av gjær-og sopp-infeksjoner, hvor slike gjær- og sopp-infeksjoner er sensitive for oppregulering av TNF eller vil frembringe TNF-produksjon in vivo.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår også en metode for mediering eller hemning av enzymatisk aktivitet (eller katalytisk aktivitet) av PDE IV hos pattedyr som har behov for dette, og hemning av produksjon av TNF hos et pattedyr som har behov for dette, som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) til pattedyret.
Fosfodiesterase IV inhibitorer er nyttige for behandling av en rekke allergiske og inflammatoriske sykdommer, omfattende: astma, kronisk bronkitt, atopisk dermatitt, urticaria, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, vernal konjunktivitt, eosinofilt granulom, psoriasis, reumatoid artritt, septisk sjokk, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, reperfusjonsskade i myocardium og hjerne, kronisk glomerulonefritt, endotoksisk sjokk og adult respiratory distress syndrom. I tillegg er PDE IV inhibitorer nyttige for behandling av diabetes insipidus og sentralnervesystem-lidelser så som depresjon og multi-infarkt-demens.
De virus som er ment for behandling er de som produserer TNF som resultat av infeksjon eller de som er sensitive for hemning, som ved redusert formering, direkte eller indirekte, av TNF-inhibitorene med formel (I). Slike virus omfatter, men er ikke begrenset til, HIV-1, HIV-2 og HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influensa-virus, adenovirus og Herpes-gruppen av virus, så som, men ikke begrenset til, Herpes zoster og Herpes simplex.
Foreliggende oppfinnelse angår mer spesifikt en metode for behandling av et pattedyr rammet av menneskelig immunsvikt-virus (HIV), som omfatter administrering av en effektiv TNF-hemmende mengde av en forbindelse med formel (I) til et slikt pattedyr.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved veterinær-behandling av dyr, som ikke er mennesker, som trenger hemning av TNF-produksjon. TNF-medierte sykdommer for behandling, terapeutisk eller profylaktisk, hos dyr, omfatter sykdommer så som de som er angitt ovenfor, men spesielt virale infeksjoner. Eksempler på slike vimser omfatter, men er ikke begrenset til, felint immunsvikt-virus (FIV) eller andre retrovirale infeksjoner så som ekvint infektiøst anemi-virus, kaprint artritt-virus, visna virus, maedi virus og andre lentivirus.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige for behandling av gjær- og soppinfeksjoner, hvor slik gjær og sopp er sensitive for oppregulering av TNF eller vil fremme TNF-produksjon in vivo. En spesiell sykdomstilstand for behandling er fungal meningitt. Videre kan forbindelsene med formel (I) administreres sammen med andre valgte medikamenter for systemiske gjær- og sopp-infeksjoner. Valgte medikamenter for fungale infeksjoner, omfatter men er ikke begrenset til klassen forbindelser betegnet polymixiner, så som Polymycin B, klassen forbindelser betegnet imidazoler, så som clotrimazol, econazol, miconazol og ketoconazol; klassen forbindelser betegnet triazoler, så som fluconazol og itranazol og klassen forbindelser betegnet Amphotericiner, spesielt Amphotericin B og liposomal Amphotericin B.
Forbindelsene med formel (I) kan også anvendes for å hemme og/eller redusere toksisiteten til et anti-fungalt, anti-bakterielt eller anti-viralt middel ved administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) til et pattedyr som trenger slik behandling. Fortrinnsvis administreres en forbindelse med formel (I) for å hemme eller redusere toksisiteten til Amphotericin-klassen av forbindelser, spesielt Amphotericin B.
Betegnelsen "Ci_3alkyl", "Ci_4alkyl", "Ci_e alkyl" eller "alkyl" som anvendt her skal omfatte både lineære og forgrenede rester med 1 til 10, hvis ikke kjede-lengden er begrenset, omfattende, men ikke begrenset til metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, ferf-butyl og lignende.
"Alkenyl" betyr både lineære og forgrenede rester med 1 til 6 karbonatomer, hvis ikke kjedelengden er begrenset, omfattende men ikke begrenset til vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl eller 3-metyl-2-propenyl.
Betegnelsen "cykloalkyl" eller "cykloalkylalkyl" betyr grupper med 3-7 karbonatomer, så som cyklopropyl, cyklopropylmetyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
"Aryl" eller "aralkyl" betyr, hvis ikke annet er angitt, en aromatisk ring eller ringsystem med 6-10 karbonatomer, så som fenyl, benzyl, fenetyl eller naftyl. Alkyl-kjeden skal omfatte både lineære og forgrenede rester med 1 til 4 karbonatomer. "Heteroaryl" betyr et aromatisk ringsystem inneholdende ett eller flere heteroatomer.
"Halogen" betyr alle halogener, dvs. klor, fluor, brom eller jod.
"Hemning av produksjon av IL-1" eller "hemning av produksjon av TNF" betyr: a) reduksjon av henholdsvis for høye in vivo IL-1- eller TNF-nivåer, hos et menneske, til normale nivåer eller under normale nivåer ved hemning av in vivo
frigjøring av IL-1 av alle celler, omfattende, men ikke begrenset til, monocytter eller makrofager;
b) nedregulering, på translasjonelt eller transkripsjonelt nivå, av henholdsvis for høye in vivo IL-1- eller TNF-nivåer hos et menneske, til normale
nivåer eller under normale nivåer; eller
c) nedregulering, ved hemning av direkte syntese av IL-1- eller TNF-nivåer som en posttranslasjonell hendelse.
Uttrykket "TNF-mediert sykdom eller sykdomstilstand" betyr hvilke som helst sykdomstilstander hvor TNF spiller en rolle, enten ved produksjon av TNF selv, eller ved at TNF forårsaker frigjøring av et annet cytokin, så som, men ikke begrenset til, IL-1 eller IL-6. En sykdomstilstand hvorf.eks. IL-1, er en hovedkomponent og hvis produksjon eller virkning blir forverret eller utskilt som respons på TNV, vil derfor betraktes som en sykdomstilstand mediert av TNF. Ettersom TNF-B (også kjent som lymfotoxin) har nær strukturell homologi med TNF-ct (også kjent som cachectin) og ettersom begge fremkaller lignende biologiske responser og binder til samme cellulære reseptor, hemmes både TNF-cc og TNF-B av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og angis derfor her kollektivt som "TNF" hvis ikke annet spesielt er angitt. Fortrinnsvis hemmes TNF- a.
"Cytokin" betyr et hvilket som helst utskilt polypeptid som påvirker funksjonen til celler, og er et molekyl som modulerer interaksjon mellom celler ved immune, inflammatoriske eller hematopoietisk responser. Et cytokin omfatter, men er ikke begrenset til, monokiner og lymfokiner uansett hvilke celler som produserer dem.
Cytokinet som hemmes ved foreliggende oppfinnelse for anvendelse ved behandling av et HIV-infisert menneske, må være et cytokin som er implisert i (a) initiering og/eller opprettholdelse av T-celle-aktivering og/eller aktivert T-celle-mediert HIV gen-ekspresjon og/eller replikasjon og/eller (b) et hvilket som helst cytokin-mediert sykdoms-tilknyttet problem så som kakeksi eller muskel-degenerering. Dette cytokin er fortrinnsvis TN F- a.
Alle forbindelsene med formel (I) er nyttige for hemning av produksjon av TNF, spesielt av makrofager, monocytter eller makrofager og monocytter, hos et pattedyr, innbefattet mennesker, som har behov for dette. Alle forbindelsene med formel (I) er nyttige for å hemme eller mediere enzymatisk eller katalytisk aktivitet av PDE IV og for behandling av sykdomstilstander mediert av disse.
Farmasøytisk godtagbare salter av foreliggende forbindelser, når
slike kan fremstilles, omfattes også av foreliggende oppfinnelse. Disse saltene vil være slike som er godtagbare for anvendelse for farmasøytiske formål. Med dette menes at saltet opprettholder den biologiske aktiviteten til stam-forbindelsen og at saltet ikke har uheldige eller skadelige virkninger ved påføring og anvendelse for behandling av sykdommer.
Foretrukne forbindelser er som følger:
Når Ri er alkyl substituert med 1 eller flere halogenatomer, er halogenatomene fortrinnsvis fluor og klor, mer foretrukket C1-4alkyl substituert med 1 eller flere fluoratomer. Den foretrukne halogen-substituerte alkyl-kjedelengde er én eller to karbonatomer og mest foretrukket er gruppene -CF3, - CH2F, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3og -CH2CHF2. Foretrukne R1-substitutenter for forbindelsene med formel (I) er CH2-cyklopropyl, CH2-C5-6cykloalkyl, C4.6cykloalkyl usubstituert eller substituert med OHC7-11polycykloalkyl, (3- eller 4-cyklopentenyl), fenyl, tetrahydrofuran-3-yl, benzyl eller C-i-2alkyl usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer, -(CH2)1-3C(0)0(CH2)0-2CH3, -(CH2)1-30(CH2)0-2CH3og -(CH2)2-40H.
Når Ri inneholder gruppen (CR4R5), er R4og R5uavhengig hydrogen eller alkyl. Dette tillater forgrening av de individuelle metylen-enheter som (CR4R5)neller (CR4R5)m; idet hver repeterende metylen-enhet er uavhengig av de andre, f.eks. kan (CR4Rs)nhvor n er 2 være -CH2CH(-CH3)-. De individuelle hydrogenatomer i den repeterende metylen-enhet eller det forgrenede hydrokarbon kan være usubstituert eller substituert med fluor uavhengig av hverandre, for å gi f.eks. de foretrukne Ri -substitusjoner som angitt ovenfor.
Når Ri erC7.11polycykloalkyl, er eksempler bicyklo[2,2,1]-heptyl, bicyklo[2,2,2]oktyl, bicyklo[3,2,1]oktyl, tn'cyklo[5,2,1,0<2.6>]decyl, etc. Ytterligere eksempler på dette er beskrevet i Saccamano et al., WO 87/06576, publisert 5 November 1987.
W er fortrinnsvis alkyl, alkenyl eller alkynyl med 3 til 5 karbonatomer og når den er alkenyl eller alkynyl, er én eller to dobbelt- eller trippel-bindinger tilstede. Mest foretrukket er W etynyl eller 1,3-butadiynyl.
Z er fortrinnsvis OR14, OR15, SR14, S(0)m'R7, S(0)2NRioRl4, NR10R14, NRi4C(0)Rg, NRioC(0)R<|4, NRioC(0)OR7, NRioC(0)NRioRl4.NRioS(0)2NRioR14. NRioC(NCN)NRioRl4, NRloS(0)2R7, NRioC(CR4N02)NRioR14.NRinC(NCN)SR9, NRioC(CR4N02)SRg, NRioC(NRio)NRioR14, NRioC(0)C(0)NRioRl4eller NRioC(0)C(0)ORi4.
Foretrukne X grupper for Formel (I) er de hvor X er YR2og Y er oksygen. Den foretrukne X2-gruppe for Formel (I) er den hvor X2er oksygen. Den foretrukne X3-gruppe for Formel (I) er den hvor X3er hydrogen. Foretrukne R2-grupper, når aktuelt, er Ci-2alkyl usubstituert eller substituert med 1 eller flere halogenatomer. Halogenatomene er fortrinnsvis fluor og klor, mer foretrukket fluor. Mer foretrukne R2-grupper er de hvor R2er metyl eller fluor-substituerte alkylgrupper, spesielt C1-2alkyl, så som en -CF3, -CHF2eller -CH2CHF2-gruppe. Mest foretrukket er -CHF2- og -CH3-grupper.
Foretrukne R7-grupper omfatter usubstituert eller substituert -(CH2)0-2(2-, 3- eller 4-pyridyl), (CH2)l-2(2-imidazolyl), (CH2)2(4-morfolinyl), (CH2)2(4-piperazinyl), (CH2)l-2(2-tienyl), (CH2)l-2(4-tiazolyl), usubstituert eller substituert pyrimidinyl og substituert eller usubstituert (CH2)0-2fenyl.
Foretrukne ringer når R10og R11i gruppen -NR10R11sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en 5- til 7-leddet ring bestående av karbon eller karbon og minst ett heteroatom valgt fra O, N eller S, omfatter, men er ikke begrenset til 1-imidazolyl, 2-(R8)-1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-(R8)-1-pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 5-(R8)-1-triazolyl, 5-(R8)-2-triazolyl, 5-(R8)-1-tetrazolyl, 5-(R8)-2-tetrazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazloyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-(Rs)-1-piperazinyl eller pyrrolyl.
Foretrukne ringer når R-|rj og R14i gruppen -NR10R14sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en 5- til 7-leddet ring bestående av karbon eller karbon og minst ett heteroatom valgt fra O, N eller S omfatter, men er ikke begrenset til, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, morfolinyl, piperazinyl og pyrrolyl. De respektive ringer kan være ytterligerely substituert, når det passer, på et tilgjengelig nitrogen- eller karbonatom i gruppen R7som beskrevet her for Formel (I). Illustrasjoner av slike karbon- substitusjoner omfatter, men er ikke begrenset til, 2-(R7)-1-imidazolyl, 4- (R7)-1-imidazolyl, 5-(R7)-1-imidazolyl, 3-(R7)-1 -pyrazolyl, 4-(R7)-1-pyrazolyl, 5- (R7)-1 -pyrazolyl, 4-(R7)-2-triazolyl, 5-(R7)-2-triazolyl, 4-(R7)-1-triazolyl, 5-(R7)-1-triazolyl, 5-(R7)-1-tetrazolyl og 5-(R7)-2-tetrazolyl. Aktuell nitrogen-substitusjon med R7omfatter, men er ikke begrenset til, 1-(R7)-2-tetrazolyl, 2-(R7)-1-tetrazolyl, 4-(R7)-1-piperazinyl. Når det passer, kan ringen være substituert én eller flere ganger med R7.
Foretrukne grupper for NR10R14som inneholder en heterocyklisk ring er 5-(Ri4)-1-tetrazolyl, 2-(Ri4)-1-imidazolyl, 5-(Ri4)-2-tetrazolyl, 4-(Ru)-1-piperazinyl eller 4-(Ri5)-1-piperazinyl.
Foretrukne ringer for R13omfatter (2-, 4- eller 5-imidazolyl), (3-, 4- eller 5-pyrazolyl), (4- eller 5-triazolyl[1,2,3]), (3- eller 5-triazolyl[1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- eller 5-oksazolyl), (3-, 4- eller 5-isoksazolyl), (3- eller 5-oksadiazolyl[1,2,4]), (2-oksadiazolyl[1,3,4]), (2-tiadiazolyl[1,3,4]), (2-, 4- eller 5-tiazolyl), (2-, 4- eller 5-oksazolidinyl), (2-, 4- eller 5-tiazolidinyl) eller (2-, 4- eller 5-imidazolidinyl).
Når R7-gruppen er usubstituert eller substituert med en heterocyklisk ring så som imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl eller tiazolyl, kan den heterocykliske ringen selv være usubstituert eller substituert med R8på et tilgjengelig nitrogen- eller karbonatom, så som 1-(R8)-2-imidazolyl, 1-(R8)-4-imidazolyl, 1-(R8)-5-imidazolyl, 1-(R8)-3-pyrazolyl, 1-(R8)-4-pyrazolyl, 1-(R8)-5-pyrazolyl, 1-(R8)-4-triazolyl eller 1-(R8)-5-triazolyl. Når det er mulig kan ringen være substituert én eller flere ganger med Rs.
Foretrukne er de forbindelser med formel (I) hvor R-| er -CH2-cyklopropyl, -CH2-C5-6cykloalkyl, -C4-6cykloalkyl usubstituert eller substituert med OH, tetrahydrofuran-3-yl, (3- eller 4-cyklopentenyl), benzyl eller-C1-2alkyl usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer og -(CH2)2-4OH; R2er metyl eller fluor-substituert alkyl, W er etynyl eller 1,3-butadiynyl; R3 er R7 hvor R7 er en usubstituert eller substituert aryl- eller heteroaryl-ring, X er YR2og Z er OR14, OR15, NR10R14eller NRi4C(0)Rg.
Mest foretrukket er de forbindelser hvor Ri er -CH2-cyklopropyl, cyklopentyl, 3-hydroksycyklopentyl, metyl eller CF2H; X er YR2; Y er oksygen; X2er oksygen; X3er hydrogen; og R2er CF2H eller metyl, W er etynyl eller 1,3-butadiynyl og R3er en substituert eller usubstituert pyrimidinyl-ring.
Det vil forstås at noen av forbindelsene med formel (I) kan eksistere i både racemisk og optisk aktive former; og noen kan også eksistere i distinkte diastereomere former som har distinkte fysiske og biologiske egenskaper. Alle disse forbindelsene omfattes innen omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytisk godtagbare salter fremstilles ved standard metoder. Stam-forbindelsen, oppløst i et egnet oppløsningsmiddel, behandles med
et overskudd av en organisk eller uorganisk syre, i tilfellet med syreaddisjonssalter av en base eller et overskudd av en organisk eller uorganisk base når molekylet for eksempel inneholder COOH.
Farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel og en mengde av en forbindelse med formel (I). Forbindelsen kan være til stede i en mengde som gir en fysiologisk respons, eller den kan være til stede i en mindre mengde, slik at brukeren vil trenge å ta to eller flere enheter av preparatet for å oppnå den forventede behandling. Disse preparatene kan fremstilles i fast, flytende eller gass-form. Eventuelt kan en av disse tre former overføres til en annen ved tidspunktet for administrering, så som når et fast preparat gis ved hjelp av aerosol eller når en væske gis som en spray eller aerosol.
Egenskapene til preparatet og det farmasøytiske bæremiddel eller fortynningsmiddel vil selvfølgelig avhenge av administreringsveien, f.eks. parenteralt, topisk, oralt eller ved inhalering.
For topisk administrering vil det farmasøytiske preparatet være i form av en krem, salve, liniment, losjon, pasta, aerosol og dråper egnet for administrering på huden, øyet, øret eller nesen.
For parenteral administrering vil det farmasøytiske preparat være i form av en steril, injiserbar væske, så som en ampulle eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon.
For oral administrering vil det farmasøytiske preparatet være i form av en
tablett, kapsel, pulver, pellet, pastill, drops, sirup, væske eller emulsjon.
Når det farmasøytiske preparatet anvendes i form av en løsning eller suspensjon, omfatter eksempler på passende farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler: for vandige systemer, vann; for ikke-vandige systemer, etanol, glycerin, propylenglykol, maisolje, bomullsfrøolje, jordnøttolje, sesamolje, flytende parafiner og blandinger derav med vann; forfaste systemer, laktose, kaolin og mannitol; og for aerosol-systemer, diklordifluormetan, klortrifluoretan og komprimert karbondioksyd. I tillegg til det farmasøytiske bæremiddel eller fortynningsmiddel, kan foreliggende preparater også inneholde andre bestanddeler så som stabilisatorer, antioksydasjonsmidler, konserveringsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, viskositets-modifiserende midler og lignende, forutsatt at disse ytterligere bestanddelene ikke har noen skadelig virkning på den terapeutiske virkningen til foreliggende preparater.
De farmasøytiske preparatene beskrevet fremstilles ved konvensjonelle teknikker av en farmasøyt etter hva som er hensiktsmessig for å oppnå det ønskede sluttprodukt.
I disse preparatene vil mengden av bærer eller fortynningsmiddel variere, men vil fortrinnsvis være hoveddelen av en suspensjon eller oppløsning av den aktive bestanddel. Når fortynningsmidlet er fast, kan det være til stede i mindre, like eller større mengder enn den faste, aktive bestanddel.
Vanligvis administreres en forbindelse med formel I til et individ i et preparat som omfatter en ikke-toksisk mengde som er tilstrekkelig til å fremkalle hemning av symptomene av en sykdom hvor leukotriener er en faktor. Topiske preparater vil inneholde mellom ca. 0,01 til 5,0 vekt% av den aktive bestanddel og vil anvendes som nødvendig som et preventativt eller kurerende middel på det berørte område. Når det anvendes som et oralt eller annet fordøyet eller injisert preparat, velges dosen av preparatet i området fra 50 mg til 1000 mg aktiv bestanddel for hver administrering. Hensiktsmessig kan like doser administreres 1 til 5 ganger daglig, med en daglig dose valgt fra ca. 50 mg til ca. 5000 mg.
Ingen uakseptable toksikologiske virkninger er forventet når disse forbindelsene administreres i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Metoder for fremstilling
Syntese-skjema(er) med tekst-beskrivelse
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet her, som omfatter omsetning av terminal acetylen, hvor Z representerer Z som definert i forbindelse med Formel (I) eller en gruppe som kan omdannes til Z, som, f. eks., forbindelse 1- Skjema 1. med et passende halogenid, R3X, hvor R3representerer R3som definert i forbindelse med Formel (I) eller en gruppe som kan omdannes til R3, i nærvær av en egnet katalysator, så som et kobber (I) halogenid og en bivalent eller 0-valent palladium-forbindelse i nærvær av, f. eks., trifenylfosfin, i et egnet oppløsningsmiddel, så som et amin, som i metoden ifølge Brandsma et al. (Syn. Comm., 1990, 20, 1889), hvilket gir en forbindelse med formel 2- Skiema 1. Forbindelser med formel 1- Skjema 1 kan fremstilles ved metoder analoge med de som er beskrevet i den samtidige U.S. søknad 07/862111, 07/968761 og PCT-søknad PCT/US93/02516 publisert under WIPO publikasjonsnummer W093/19751.
Alternativt kan forbindelser med formel (I), hvor Z og R3representerer Z og R3som definert i forbindelse med Formel (I) eller en gruppe som kan omdannes til Z eller R3, fremstilles fra de tilsvarende ketoner som, f. eks., forbindelse 1- Skjema 2. ved synteseprosedyrene beskrevet i PCT-søknad PCT/US93/01990 og PCT/US93/02325 publisert som WIPO publikasjonsnummer W093/19750 .
Alternativt gir oksydativ karbonylering av terminal acetylen som, f. eks., forbindelse 1- Skjema 3, ved anvendelse av et passende metallsalt, så som et kobbersalt med en katalytisk mengde av et palladiumsalt, i nærvær av en egnet base som en syre-felle, så som natriumacetat, i en egnet alkohol, så som metanol, som i metoden ifølge Tsuji et al. (Tet. Lett., 1980, 21, 849), deretter forbindelsen med formel 2- Skjema 3: idet slike forbindelser deretter kan omdannes til andre forbindelser med formel (I) ved manipulering av ketonet som beskrevet ovenfor og ved uavhengig manipulering av karboksylsyre-ester-gruppen ved anvendelse av standard transforestrings- eller amiderings-betingelser. Syntese av slike keton-utgangsmaterialer er beskrevet i publisert PCT-søknad PCT/US93/02045 (WIPO publikasjonsnummer WO 93/19748) eller publisert PCT-søknad PCT/US93/02325 (WIPO publikasjonsnummer WO/93/19750).
På samme måte gir oksydativ karbonylering av terminal acetylen som, f. eks., forbindelse 1- Skjema 4. hvor Z representerer Z som definert i forbindelse med Formel (I) eller en gruppe som kan omdannes til Z, under anvendelse av et passende metallsalt, så som et kobbersalt med en katalytisk mengde av et palladiumsalt, i nærvær av en egnet base som en syrefelle, så som natriumacetat, i en egnet alkohol, så som metanol, som i metoden ifølge Tsuji et al. (Tet. Lett., 1980, 21, 849), deretter forbindelsen med formel 2- Skiema 4; idet slike forbindelser deretter kan omdannes til andre forbindelser med formel (I) ved manipulering av karboksylsyreester-gruppen ved anvendelse av standard omestrings- eller amiderings-betingelser.
Forbindelser hvor Z er en gruppe forskjellig fra -OH kan fremstilles ved metoder kjent på området, og spesielt ved manipulering av -OH-gruppen. Slike metoder er beskrevet i samtidig U.S. søknad 07/968753 og PCT-søknad PCT/US93/02325 (WIPO publikasjonsnummer WO/93/19750).
Fremstilling av de resterende forbindelser med formel (I) kan utføres ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet ovenfor og i eksemplene nedenfor.
Det vil forstås at noen av forbindelsene med formel (I) kan eksistere i distinkte diastereomere former med distinkte fysiske og biologiske egenskaper; og slike isomerer kan separeres ved standard kromatografiske metoder.
De følgende eksempler er gitt for ytterligere å illustrere den beskrevne oppfinnelsen. Disse eksempler er kun for illustrasjon av oppfinnelsen og skal ikke begrense oppfinnelsen på noen måte. For omfanget av oppfinnelsen henvises til de følgende krav.
Eksperimentelt
Eksempel 1
Fremstilling av c/ s-[ 4-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvl)- 4-( 4- pvridvletvnvl)-cykloheksan- 1- ol]
1a) frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol] og c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol]
Til en oppløsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-on (0,34 g, 1,1 mmol, fremstilt som beskrevet i publisert PCT-søknad PCT/US93/001990 (WIPO publikasjonsnummer WO 93/19748) eller PCT/US93/02325 (WIPO publikasjonsnummer WO/93/19750) i 1,2-dimetoksyetan (5 ml) under en argon-atmosfære ble satt natrium-borhydrid (0,08 g, 2,2 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (magnesiumsulfat) og ble inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 3:7 etylacetatheksaner, ga frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol] (beskrevet i U. S. Patentsøknad i PCT søknad PCT/US93/02516 publisert under WIPO publikasjonsnummer W093/19751 som c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol]) som en voks. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,14 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 2,46 (s, 1H), 1,7 - 2,1 (m, 14H), 1,6 (m, 2H). c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol] ble også isolert ved denne metoden som en farveløs olje.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,17 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H),4,13(brs, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,38 (s, 1H), 2,15 (m, 4H), 1,7-2,0 (m, 10H), 1,75 (m, 2H). 1 b) c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-pyridyletynyl)cykloheksan-1 - ol] Til en oppløsning av frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfeny!)-4- etynylcykloheksan-1-ol] (0,15 g, 0,48 mmol) og 4-brompyridin (0,75g, 5 mmol) i piperidin (2 ml) under en argon-atmosfære ble satt tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (0,022 g, 4%), kobber (I) jodid (0,005 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin, og blandingen ble oppvarmet ved 80-85° C i 0,5 time. Ammoniumklorid ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, og ekstrakten ble tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 3:1 etylacetat/heksaner, ga c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(4-pyridyletynyl)-cykloheksan-1 -ol] som et blekgult fast stoff, som ble utgnidd fra eter-heksaner. Sm.p. 183 - 184° C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) _5_ 8,6 (br, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,14 (d, J=2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=8,5, 2Hz, 1H). 6,85 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 1,8-2,1 (m, 14H), 1,6 (m, 2H). Eksempel 2 c/ s- f4-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenyl)- 4-( pyrid- 2- vletynvl) cvkloheksan- 1- on Til en oppløsning av frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol] (0,14 g, 0,43 mmol) og 2-brompyridin (0,40 ml, 4,3 mmol) i piperidin (2 ml) under en argon-atmosfære ble satt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,020 g, 4%), kobber(l) jodid (0,005 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin, og blandingen ble oppvarmet ved 80-85° C i 0,5 time. Ammoniumklorid ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 75:25 etylacetat:heksaner, ga c/'s-[4-(3-cvklopentvloksv-4-metoksvfenvl)-4-( Pvrid- 2- vletvnvl)cvkloheksan-1-on som et hvitt, fast stoff (0,14 g, 84%), Sm.p. 49-51° C. Anal. (C25H29NO3'<0>,5 H2O) beregnet: C, 74,97; H, 7,55; N, 3,50; funnet: C, 74,90; H, 7,52; N, 3,33.
Eksempel 3
Spaltning av (+/-)- 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksyfenvl)- 3- etvnvl-cvkloheksan- 1- on
Forbindelsen fra Eksempel 1b ble spaltet på følgende måte for å gi enantiomere oljer: HPLC Rt = 15,5 min (enantiomer 1 = E1), 23,2 min
(enantiomer 2 = E2) (Diacel Chiralpak AS<®>; 21,2 x 250 mm; heksan:isopropanol, 4:1; 10 ml/min; UV deteksjon ved 295 nm).
Eksempel 4
Fremstilling av (+/-) 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvl)- 3- fenvletvnvl-cvkloheksan- 1- on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1b (0,125 g, 0,4 mmol) og jodbenzen (0,4 ml, 2,0 mmol) i piperidin (6 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 5 timer, og deretter konsentrert /' vakuum. Residuet ble fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket med saltvann, tørret (MgS04) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:1 heksaner/etylacetat, fulgt av utgnidning fra eter/heksaner, ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,09 g, 58%), sm.p. 90-91° C.
Eksempel 5
Fremstillin<g>av (+/-) 3-( 3- cyklopentyloksv- 4- metoksyfenyl)- 3-( 3-karbometoksvfenvl) etvnvlcvkloheksan- 1- on
5a) metyl-3-jodbenzoat
Metyl-3-jodbenzoat ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området og er et hvitt, fast stoff, sm.p. 40-41° C.
5b) (+/-) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(3-karbometoksyfenyl)etynylcykloheksan-1-on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 1b (0,30 g, 0,96 mmol) og metyl-3-jodbenzoat (0,30 g, 1,15 mmol) i trietylamin (10 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 0,5 time og ble deretter konsentrert /' vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fasen ble tørret (Na2S04) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:1 heksaner/etylacetat, ga tittelforbindelsen som en blekgul olje (0,35 g, 80%). Anal (C28H30O5-<1>,0 H2O) beregnet: C, 72,39; H, 6,94; funnet: C, 72,47; H, 6,80.
Eksempel 6
Fremstilling av (+/-) 3-( 3- karboksvfenvletvnvl)- 3-( 3- cvklopentvloksv- 4-metoksvfenvl) cvkloheksan- 1 - on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 5(b) i 5:5:2 THF/metanol/vann (10 ml) under en argon-atmosfære ble satt natrium hydroksyd (0,60 g, 1,5 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 60° C i 2 timer og ble deretter konsentrert /" vakuum. Residuet ble ekstrahert fra 3N HCI med etylacetat, vasket med saltvann, tørret (MgS04) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 98:2:0,3 kloroform/metanol/eddiksyre, ga et hvitt, fast stoff, sm.p. 71-73° C.
Eksempel 7
Fremstilling av 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvh- 3f3-( 5- metvl-[ 1. 3. 4ltiadiazol- 2- vhfenvletvnvncvkloheksan- 1 - on
7a) 1-jod-3-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzen
1-Jod-3-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt fast stoff, sm.p. 86-89° C. 7b) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-[3-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)fenyletynyl]cykloheksan-1 -on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) ( 0,10 g, 0,32 mmol) og 1-jod-3-(5-metyl[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzen (0,10 g, 0,32 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)palldium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 0,20 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert /' vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 1:1 heksaner/etylacetat ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,135 g, 87%), sm.p. 97-99° C.
Enantiomeren ble fremstilt på tilsvarende måte, ved å starte med forbindelsen fra Eksempel 3 (E2), som et hvitt, fast stoff, sm.p. 97-99° C.
Eksempel 8
Fremstilling av 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksyfenyl)- 3- f3-( 5- metyl-[ 1, 3, 41oksadiazol- 2- vl) fenyletynyl] cykloheksan- 1 - on
8a) 1-Jod-3-(5-metyl[1,3,4]oksadizol-2-yl)benzen
1-Jod-3-(5-metyl[1,3,4]oksadiazol-2-yl)benzen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt fast stoff, sm.p. 104-105° C. 8b) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-[3-(5-metyl[1,3,4]oksadiazol-2-yl)fenyletynyl]cykloheksan-1 -on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (0,125 g, 0,4 mmol) og 1-jod-3-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)benzen (0,09 g, 0,32 mmol) i trietylamin (3 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80° C i 0,2 time , avkjølt til romtemperatur og konsentrert/' vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:1 etylacetat/heksaner, fulgt av omkrystallisering fra etylacetat/heksaner, ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,11 g, 61%), sm.p. 117-119° C.
Enantiomeren ble fremstilt på lignende måte, ved å starte med forbindelsen fra Eksempel 3 (E2), som et hvitt, fast stoff, sm.p. 117-119° C.
Eksempel 9
Fremstilling av 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvl)- 3- r3-( 3- metvl-M , 2. 41oksadiazol- 5- vl) fenvletvnvllcvkloheksan- 1 - on
9a) 1-jod-3-(3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)benzen
1-Jod-3-(3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)benzen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, sm.p. 101,5-103°
C.
9b) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-[3-(3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)fenyletynyl]cykloheksan-1 -on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (0,125 g, 0,4 mmol) og 1-jod-3-(3-metyl-[1,2,4]oksadiazol-5-yl)benzen (0,09 g, 0,32 mmol) i trietylamin (3mL) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)- palladium(O), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80° C i 0,2 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert / vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:1 heksaner/etylacetat, fulgt av utgnidning fra heksaner/etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, sm.p. 122-123° C.
Enantiomeren ble fremstilt på tilsvarende måte, ved å starte med forbindelsen fra Eksempel 3 (E2), som et hvitt, fast stoff, sm.p. 122-123° C.
Eksempel 10
Fremstilling av 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvn- 3- f3-( 5- metvl-[ 1. 2, 41oksadiazol- 3- vl) fenvletynvl1cvkloheksan- 1 - on
10a) 1 -jod-3-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzen
1-jod-3-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, sm.p. 86-87° C. 10b) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-[3-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyletynyl]cykloheksan-1 -on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (0,125 g, 0,4 mmol) og 1-jod-3-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)benzen (0,09 g, 0,32 mmol) i trietylamin (3 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80° C i 0,2 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert / vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:1 heksaner/etylacetat, fulgt av utgnidning fra heksaner/etylacetat, ga tittelforbindelsen som farveløse krystaller (0,12 g, 67%), sm.p. 116-118° C.
Enantiomeren ble fremstilt på tilsvarende måte, ved å starte med forbindelsen fra Eksempel 3 (E2), som farveløse krystaller, sm.p, 116-118° C.
Eksempel 11
Fremstilling av 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvn- 3-( 3-cyanofenyletynyl) cykloheksan- 1- on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) (0,125 g, 0,4 mmol) og 3-jodbenzonitril (Transworld, 0,09 g, 0,4 mmol) i trietylamin (3ml_) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80° C i 0,2 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert / vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og inndampet. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:1 heksaner/etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som et klart, gult glass (0,12 g, 73%). MS(EI) m/e 414 [M+H]<+>.
Enantiomeren ble fremstilt på tilsvarende måte ved å starte med forbindelsen fra Eksempel 3 (E2), som et klart, gult glass.
Eksempel 12
Fremstilling av 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvh- 3-( 3-nitrofenyletynyl) cvkloheksan- 1- on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) (0,2 g, 0,64 mmol) og 3-jodnitrobenzen (Aldrich, 0,16 g, 0,64 mmol) i trietylamin (4 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80° C i 0,2 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert /' vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 3:1 heksaner/etylacetat, ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (0,25 g, 90%), sm.p. 46-48° C.
Enantiomeren ble fremstilt på tilsvarende måte, ved å starte med forbindelsen fra Eksempel 3 (E2), som et gult, fast stoff. sm.p. 46-48° C.
Eksempel 13
Fremstilling av 3-( 3- cvklopentyloksy- 4- metoksvfenvl)- 3-( 2-hvdroksvetoksvfenvletynyl) cykloheksan- 1- on
13a) 2-hydroksyetoksy-1 -jodbenzen
2- hydroksyetoksy-1-jodbenzen ble fremstilt ved standard kjemi, velkjent for fagfolk på området, og er en farveløs olje.<1>H NMR(400 MHz, CDCI3) 5 7,77 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,3 (t, J=7H, 1H), 6,84 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,74 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,13 (t, J=4,3 Hz, 2H), 3,99 (t, J=4,3 Hz, 2H), 2,2 (br s, 1H).
13b) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(2-hydroksyetoksyfenyletynyl)-cykloheksan-1-on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) (0,25 g, 0,8 mmol) og 2-hydroksyetoksy-1 -jodbenzen (0,21 g, 0,8 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80° C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert /' vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørret (MgS04) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 1:1 heksaner/etylacetat, ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,05 g, 14%), sm.p. 93-94° C.
Eksempel 14
Fremstilling av 3-( 3- acetamidofenvletvnvl)- 3-( 3- cvklopentvloksv- 4-metoksyfenyl) cykloheksan- 1 - on
14a) 3-acetamido-1-jodbenzen
3- acetamido-1 -jodbenzen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, sm.p. 117-118° C.
14b) 3-(3-acetamidofenyletynyl)-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1 -on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) (0,2 g, 0,64 mmol) og 3-acetamido-1 -jodbenzen (0,17 g, 0,64 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80° C i 0,3 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi, under eluering med 1:1 heksaner/etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff (0,17 g, 60%), sm.p. 58-60° C.
Eksempel 15
Fremstilling av 3-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenyl)- 3-( 3-metansulfonamidofenvletvnvl) cvkloheksan- 1- on
15a) 1 -jod-3-metansulfonamidobenzen
1-jod-3-metansulfonamidobenzen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et lys-rosa, fast stoff, sm.p. 102-103° C.
15b) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(3-metansulfonamidofenyletynyl)-cykloheksan-1-on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) (0,2 g, 0,64 mmol) og 1-jod-3-metansulfonamidobenzen (0,19 g, 0,64 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80° C i 0,3 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi, under eluering med 1:1 heksaner/etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som et gyldenbrunt, fast stoff (0,18 g, 58%), sm.p. 59-62° C.
Eksempel 16
Fremstilling av 3-( 3- aminofenyletynyl)- 3-( 3- cyklopentvloksv- 4-metoksyfenvl) cvkloheksan- 1 - on
16a) 1 -jod-3-trifluoracetamidobenzen
1 -jod-3-trifluoracetamidobenzen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, sm.p. 120-121° C.
16b) 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(3-trifluoracetamidofenyletynyl)-cykloheksan-1-on
Til en oppløsning av forbindelsen fra Eksempel 3 (E1) (0,5 g. 1,6 mmol) og 1-jod-3-trifluoracetamidobenzen (0,5 g, 1,6 mmol) i trietylamin (10 ml) under en argon-atmosfære ble satt en liten mengde av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), kobber(l) jodid og trifenylfosfin. Blandingen ble oppvarmet ved 80° C i 0,2 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert / vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi, under eluering med 3:1 heksaner/etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (0,62 g, 78%), sm.p. 63-65° C.
16c) 3-(3-aminofenyletynyl)-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-on
Til en oppløsning av 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-3-(3-trifluoracetamidofenyletynyl)cykloheksan-1-on (0,62 g, 1,24 mmol) i 95:5 metanol/vann (10 ml) under en argon-atmosfære ble satt kaliumkarbonat (0,86 g, 6,2 mmol). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 6 timer og omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Det utfelte faste stoffet ble oppsamlet og renset ved utgnidning fra etylacetat/heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,39 g, 77%), sm.p. 100-102° C.
Eksempel 17
c/ s- f4-( 4- cvanotien- 2- vletvnvl)- 4-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvl)-cvkloheksan- 1- oll
17a) 2-brom-4-cyanotiofen
2-Brom-5-cyanotiofen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er en farveløs olje.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,85 (d, J=2,2Hz, 1 H), 7,25 (d, J=2,2 Hz, 1H) ppm.
17b) c/s-[4-(4-cyanotien-2-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-ol]
Til en oppløsning av frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol] (0,20 g, 0,64 mmol) og 2-brom-4-cyanotiofen (0,12 g, 0,64 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argon-atmosfære ble satt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,030 g, 4%), kobber(l) jodid (0,008 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin, og blandingen ble oppvarmet ved 80-85° C i 0,5 time. Saltsyre (5 %) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 1:1 etylacetat:heksaner, fulgt av utgnidning fra diklormetan-heksaner, ga c/'s-[4-(4-cyanotien-2-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-ol] som et blekgult, fast stoff (0,12 g, 45%), Sm.p. 70-71° C. Anal. (C25H27NO3S) beregnet: C, 71,23; H, 6,46; N, 3,30; funnet: C, 71,24; H, 6,72; N, 3,14.
Eksempel 18
c/ s- f4-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvh- 4-[ 4-( 5- metvl- f1. 2. 41oksadiazol- 2-vl) tien- 2- vletvnvn cvkloheksan- 1 - oll
18a) 2-brom-4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen
2-Brom-4-{5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, Sm.p. 72-73° C. 18b) c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl] cykloheksan-1 -ol]
Til en oppløsning av frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol] (0,25 g, 0,8 mmol) og 2-brom-4-{5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen (0,20 g, 0,8 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argon-atmosfære ble satttetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,038 g, 4%), kobber(l) jodid (0,009 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin, og blandingen ble oppvarmet ved 70-75° C i 0,5 time. Saltsyre (5%) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 1:1 etylacetat:heksaner, ga c/s [4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksan-1-ol], som videre ble utgnidd fra diklormetan-heksaner hvilket ga et hvitt, fast stoff (0,20 g, 53%), Sm.p. 142-143° C. Anal.
(C27H30N2O4S • 0,75 H2O) beregnet: C, 65,90; H, 6,45; N, 5,69; funnet: C, 66,06; H, 6,42; N, 5,50
Eksempel 19
c/ s- f4-( 2- aminopvrimidin- 4- vletvnvl)- 4-( 3- cvklopentyloksv- 4- metoksvfenyl)-cvkloheksan- 1- oll
19a) 4-jod-2-tiometylpyrimidin
4-jod-2-tiometylpyrimidin ble fremstilt i henhold til en metode fra litteraturen (A.J. Majeed, 0. Antonsen, T. Benneche, K. Undheim. Tetrahedron 1989, 45, 993-1006).
19b) c/'s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-metyltiopyrimidin-4-yletynyl) cykloheksan-1-ol]
Til en oppløsning av frar7s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol] (0,30 g, 0,95 mmol) og 4-jod-2-tiometylpyrimidin(0,50 g, 2,5 mmol, som en blanding av 4-jod-2-tiometylpyrimidin og 4-klor-2-tiometylpyrimidin) i trietylamin (2 ml) under en argon-atmosfære ble satt tetrakis(trifenylofsfin)palladium(0) (0,044 g, 4%) og kobber(l) jodid (0,010 g, 6%), og blandingen ble oppvarmet ved 80-85° C i 0,5 time. Ammoniumklorid ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (marjnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 1:1 etylacetat:heksaner, ga c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-metyltiopyrimidin-4-yletynyl)cykloheksan-1-ol] som en gul olje (0,36 g, 87%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,45 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=2,3Hz, 1 H), 7,03 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 4,81 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,72 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,14 (br d, J=12 Hz, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,8 - 2,0 (m, 10 H), 1,6 (m, 2 H) ppm.
19c) c/'s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-metylsulfonylpyrimidin-4-yletynyl)cykloheksan-1 -ol]
Til en oppløsning av c/'s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-metyltiopyrimidin-4-yletynyl)cykloheksan-1-ol] (0,36 g, 0,82 mmol) i kloroform (5ml_) ved -10° C under en argon-atmosfære ble dråpevis i løpet av 20 min. satt en oppløsning av 3-klorperoksybenzoesyre (0,34 g, 1,97 mmol) i kloroform (3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt 3 timer ved -10° C, deretter 3 timer ved romtemperatur. En andre porsjon av 3-klorperoksybenzoesyre (0,11 g, 0,62 mmol) i kloroform (1 ml) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 1,5 timer. Reaksjonen ble stanset med natriumkarbonat (5%), og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (kaliumkarbonat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 2,5:97,5 metanol.diklormetan, ga c/'s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-metylsulfonylpyrimidin-4-yletynyl)cykloheksan-1-ol] som et hvitt skum (0,31 g, 81%), Sm.p. 75-77° C. ^H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,84 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 4,81 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,73 (m, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 2,20 (brd, J=12 Hz, 2 H), 2,06 (m, 2 H), 1,8-2,0 (m, 10 H), 1,6 (m, 2 H) ppm. 19d) c/s- [4-(2-aminopyrimidin-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-ol]
I en oppløsning av c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-metylsulfonylpyrimidin-4-yletynyl) cykloheksan-1-ol] (0,31 g, 0,66mmol) i metanol (5 ml) ved -78° C ble kondensert flytende ammoniakk (5 ml). Trykk-røret ble forseglet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlene avdampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 4:96 metanol:diklormetan, fulgt av utgnidning fra diklormetan-ether-heksaner, ga c/s-[4-(2-aminopyrimidin-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-ol] som et hvitt, fast stoff (0,19 g, 74%), Sm.p. 173-174° C. Anal. (C24H29N3O3■ 0,25 H2O) beregnet: C, 69,96; H, 7,22; N, 10,20; funnet: C, 69,66; H, 7,10; N, 10,11.
Eksempel 20
c/ s-[ 4-( 2- aminopvrimidin- 5- vletvnvl)- 4-( 3- cvklopentvloksy- 4- metoksyfenyl)-cvkloheksan- 1- ol]
Til en oppløsning av frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol] (0,20 g, 0,64 mmol) og 2-amino-5-brompyrimidin (0,55 g, 3,2 mmol) i piperidin (2 ml) under en argon-atmosfære ble satt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,030 g, 4%), kobber(l) jodid (0,006 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin, og blandingen ble oppvarmet ved 80-85° C i 0,5 time. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (kaliumkarbonat) og inndampet. Rensning ved to påfølgende "flash" kromatogratler, under eluering først med 5:95 metanohdiklormetan, deretter med 3:97 metanohdiklormetan, ga c/'s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-aminopyrimidin-5-yletynyl) cykloheksan-1-ol] som et gyldenbrunt, fast stoff (0,076 g, 29%), Sm.p. 136-137° C. Anal. (C24H29N3O3• 0,75 H2O) beregnet: C, 68,47; H, 7,30; N, 9,98; funnet: C, 68,25; H, 7,09; N, 9,78.
Eksempel 21
c/ s- f4-( tiazol- 2- vletvnyl)- 4-( 3- cyklopentyloksv- 4- metoksvfenyl) cvkloheksan- 1- ol]
Til en oppløsning av frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol] (0,15 g, 0,48 mmol) og og 2-bromtiazol (0,20 ml, 2,4 mmol) i trietylamin (1,5 ml) under en argon-atmosfære ble satt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,022 g, 4%), kobber(l) jodid (0,006 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin, og blandingen ble oppvarmet ved 80-85° C i 1 time. Ammonium-klorid ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved to påfølgende "flash" kromatogratler, under eluering først med 6:4 etylacetat:heksaner, deretter med 2:98 metanohdiklormetan, ga c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-aminopyrimidin-5-yletynyl)cykloheksan-1-ol] som et gråhvitt skum (0,13 g, 68%), Sm.p. 45-48° C. Anal. (C23H27NO3S 0,5 H2O) beregnet: C, 67,95; H, 6,94; N, 3,45; funnet: C, 67,91; H, 6,76; N, 3,39.
Eksempel 22
frans- f4-( 3- cyklopentvloksv- 4- metoksvfenyl)- 4-( pvrid- 2- yletvnyl) cvkloheksvl- 1-amin]
22a) c/'s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksyl-1-amin]
Til en oppløsning av frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol] (1,0 g, 3,18 mmol), ftalimid (0,70 g, 4,77 mmol) og trifenylfosfin (1,25 g, 4,77 mmol) i tetrahydrofuran (32 ml) ble dråpevis satt dietyl-azodikarboksylat (0,75 ml, 4,77 mmol), og løsningen ble omrørt under en argon-atmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Inndampning og rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:8 etylacetat heksaner, ga ftalimid-mellomproduktet (1,43 g) som et voksaktig, hvitt, fast stoff, Sm.p. 45-52° C. Dette ble oppløst i 2:1 etanoktetrahydrofuran (30ml_), behandlet med hydrazinhydrat (1,55 ml, 32 mmol) og omrørt under en argon-atmosfære ved romtemperatur i 4 dager. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med 10:90 metanoLdiklormetan, tørret (kaliumkarbonat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 0,5:5:95 ammoniumhydroksyd:metanol:diklormetan, ga c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynyl-cykloheksyl-1-amin] som en farveløs olje (0,71 g, 72%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,17 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,82 (s, 3 H), 3,26 (br s, 1H), 2,36 (s, 1H), 2,1-2,2 (m, 4 H), 1,8 - 2,0 (m, 10 H), 1,6, (m, 2H) ppm.
22b) c/s-[1-retr-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan]
En blanding av c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksyl-1-amin] (0,55 g, 1,75 mmol) og di-ferf-butyldikarbonat (0,42 g, 1,93mmol) i diklormetan (8mL) ble omrørt 20 timer og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:8 etylacetat:heksaner ga c/s-[1-te/f-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan] som en farveløs olje (0,70 g, 97%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,13 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,02(dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,64 (m, 1 H),3,84 (s, 3 H), 2,36 (s, 1H), 2,05 (m, 2 H), 1,6 - 2,0 (m, 14 H), 1,45, (s, 9 H) ppm.
22c) fra/7s-[1-tert-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-( pyrid- 2- vletvnvl-cvkloheksan1
Til en oppløsning av c/s -[1-tert-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan] (0,35 g, 0,85 mmol) og 2-brompyridin (0,80 ml, 8,5 mmol) i piperidin (2,5 ml) under en argon-atmosfære ble satt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,039 g, 4%), kobber(l) jodid (0,010 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin, og blandingen ble oppvarmet ved 80-85° C i 0,5 time i mørket. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 25:75 etylacetatheksaner ga frans-[1-tert-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-( pyrid- 2-yjetynyl-cykloheksan] som et lysgult fast stoff (0,30 g, 72%), Sm.p. 69-70° C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,57 (d, J=4Hz, 1 H), 7,66 (dt, J=8, 4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,26 (br, 1 H), 7,17 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,64 (br s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,2 (m, 2H), 1,8 - 2,1 (m, 12 H), 1,6 (m, 2 H),1,45, (s, 9 H) ppm. 22d) rra/is-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynyl)cykloheksyl-1-amin]
Til en oppløsning av frans-[1-etrt-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynylcykloheksan] (0,30 g,
0,61 mmol) i diklormetan (5 ml) ved 0° C under en argon-atmosfære ble satt trifluoreddiksyre (0,60 ml, 7,89 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved
romtemperatur i 6 timer, avkjølt til 0° C, behandlet med natriumbikarbonat, fortynnet med vann, ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 0,7:7:93 ammoniumhydroksyd:metanol:diklormetan ga frar?s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynyl)cykloheksyl-1-amin] som en meget viskøs olje (0,19 g, 82%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,59 (d, J=4
Hz, 1 H), 7,63 (dt, J=7,8, 4 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=7,8Hz, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,22 (m, 2H), 6,81 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,81 (s, 3 H), 3,4 (brs, 1 H), 2,31 (m, 4H), 1,8 - 2,0 (m, 10 H), 1,6 (m, 2 H) ppm. Anal. (C25H30N2O2• 0,5 H2O) beregnet: C, 75,16; H, 7,82; N, 7,01; funnet: C, 75,42; H, 7,77; N, 6,91.
Eksempel 23
fra/ 7s- f4-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvl)- 4-( pvrid- 2- vletvnvl) cvkloheksvl- 1-formamidl.
Til et preparat av eddiksyre-maursyre-anhydrid (0,035 ml, 0,38 mmol) ved 0° C under en argon-atmosfære ble satt en oppløsning av trans-[ 4-{ 3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynyl)cykloheksyl-1-amin] (0,096 g, 0,24 mmol) i tetrahydrofuran (1,5 ml). Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, fortynnet med diklormetan, vasket med natriumbikarbonat og vann, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 5:95 metanol:diklormetan, ga frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynyl)cykloheksyl-1-formamid]
(som inneholder spor av acetamid) som et hvitt skum (0,08 g, 79%), Sm.p. 75-76° C. Anal. (C26H30N2O3-°,375 H2O) beregnet: C, 73,43; H, 7,26; N, 6,59; funnet: C, 73,46; H, 7,29; N, 6,25.
Eksempel 24
fAans- r4-( 3- cvklopentyloksv- 4- metoksvfenyl)- 4- f5-( 5- metvl-[ 1. 2. 4] oksadiazol- 2-vl) tien- 2- vletvnvncvkloheksvl- 1- amin1- cvkloheksvlsulfamat- salt
24a) 2-brom-5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen
2-Brom-5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og var et hvitt, fast stoff, Sm.p. 48-49° C.
24b) frans-[1-etrf-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksan]
Til en oppløsning av c/s-[1-retr-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan] (0,30 g, 0,73 mmol) og 2-brom-5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen (0,18 g, 0,73 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argon-atmosfære ble satt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,033 g, 4%) og kobber(l) jodid (0,008 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin, og blandingen ble oppvarmet ved 80-85° C i 1 time. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:8 etylacetat:heksaner, fulgt av utgnidning fra diklormetan-heksaner, ga frans-[1-tert-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksan] som et gult skum (0,38 g), inneholdende - 40 % of 1,4-b/'s-{[f-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-r-1-cykloheksyl-1-aminH-yl}buta-1,3-diyn ved<1>H-NMR.
24c) frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksyl-1-amin]-cykloheksylsulfamat-salt
En oppløsning av frans-[1-ferf-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl] cykloheksan] (0,38 g, inneholdende 40 % av dimeren) i diklormetan (10 ml) ved 0° C under en argon-atmosfære ble behandlet med trifluoreddiksyre (0,50 ml, 6,5 mmol) og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Løsningen ble behandlet med natriumbikarbonat ved 0° C, fortynnet med vann, ekstrahert tre ganger med 10:90 metanohdiklormetan, tørret (kaliumkarbonat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatgrafi, under eluering med 0,5:5:95 ammoniumhydroksyd:metanol:diklormetan, ga frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksyl-1-amin] som et glassaktig, fast stoff (0,18 g, 59 %). Dette ble oppløst i aceton (0,5 ml) og satt til en oppløsning av cykloheksylsulfaminsyre (0,066 g, 0,37 mmol) i aceton (0,5 ml). Saltet ble isolert og det frie aminet ble gjenvunnet. En andre kromatografi under anvendelse av samme oppløsningsmiddelsystem ga fritt amin (0,048 g), som ble behandlet med cykloheksylsulfaminsyre (0,018 g, 0,10 mmol) i aceton (1 ml). Etter tilsetning av eter (20 ml), ble det utfelte stoffet filtrert fra, hvilket ga frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksyl-1-amin]-cykloheksylsulfamat-salt (0,043 g, 18%) som et hvitt, fast stoff, Sm.p. 134-135° C. Anal.
(C33H44N4O6S2-<0>,5 H2O) beregnet: C, 59,52; H, 6,81; N, 8,41; funnet: C, 59,37; H, 6,71; N, 8,46.
Eksempel 25
c/ s- f4-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenyl)- 4-( pvrid- 2- vletynyncvkloheksyl- 1- amin1
25a) c/s-[1-te/t-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynyl-cykloheksan]
En oppløsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-on (0,82g, 2,63 mmol), ammoniumacetat (2,03 g, 26 mmol), natrium-cyanoborhydrid (0,17 g, 2,63 mmol) og flere 4Å molekylsikter i metanol (10 ml) ble omrørt under en argon-atmosfære ved romtemperatur i 3 dager. Flere krystaller av metyl-oransje ble tilsatt, og deretter hydrogenklorid-mettet metanol til~pH 3. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med natriumhydroksyd (10 %), ekstrahert med 10:90 metanol:diklormetan, tørret (kaliumkarbonat) og inndampet hvilket ga urenset frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksyl-1-amin] som en gul olje (0,88 g, 100 %). En oppløsning av mellomproduktet i diklormetan (15 ml) ble behandlet med di-fe/t-butyldikarbonat (0,63g, 2,89 mmol), omrørt 5 timer og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 15: 85 etylacetat:heksaner, ga fransk 1-ferf-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan] som et hvitt skum (0,57 g, 53%, ^H-NMR viser~20 % c/s isomer), Sm.p.,39-43° C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,11 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,6 (m, 0,2 H), 4,5 (m, 0,8 H), 4,0 (m, 0,2 H), 3,84 (s, 0,6 H), 3,83 (s, 2,4 H), 2,43 (s, 0,8 H), 2,36 (s, 0,2 H), 1,6 - 2,1 (m, 16 H), 1,46, (s, 9 H) ppm.
25b) c/s-[1-te/t-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynylcykloheksan
Til en oppløsning av frans-[1-etrt-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan] (0,45 g, 1,09 mmol) og 2-brompyridin (1,0 ml, 11 mmol) i piperidin (3 ml) under en argon-atmosfære ble satt tetrakis(trifenylofsfin)palladium(0) (0,050 g, 4%), kobber(l) jodid (0,012 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin, og blandingen ble oppvarmet ved 80-85° C i 0,5 time i mørket. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:8 etylacetat:heksaner, ga c/s-[1-ferf-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynylcykloheksan] som et gult skum (0,41 g, 78%, inneholder~35 % trans-isomerved<1>H-NMR), Sm.p. 40-43° C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,4 (m , 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 7,1 (m, 3 H), 6,85 (m, 1 H), 4,8 (m, 1H), 4,6 (m, 0,65 H), 3,85 (s, 1 H), 3,84 (s, 2 H), 3,55 (m. 0,65 H), 1,5 - 2,2 (m, 16 H), 1,45, (s, 9 H) ppm.
25c) c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynyl)cykloheksyl-1-amin]
Til en oppløsning av c/s-[1-tetr-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynylcykloheksan] (0,41 g, 0,84 mmol) i diklormetan (5 ml) ved 0° C under en argon-atmosfære ble satt trifluoreddiksyre (0,65 ml, 8,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, avkjølt til 0° C, behandlet med natriumbikarbonat, fortynnet med vann, ekstrahert to ganger med 10:90 metanokdiklormetan, tørret (kaliumkarbonat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 0,5:5:95 ammoniumhydroksyd:metanol:diklormetan, fulgt av utgnidning fra eter, ga c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynyl)cykloheksyl-1-amin] som et hvitt, fast stoff (0,23 g, 69%, inneholdende 20 % av frans-isomeren), Sm.p. 78-80° C. Anal. (C25H30N2O2) beregnet: C, 66,06; H, 6,65; N, 6,16; funnet: C, 65,73; H, 6,96; N, 5,98.
Eksempel 26
c/ s-[ 4-( 3- cyklopent7loksy- 4- metoksvfenvlM-( Pvrid- 2- vletvnyl) cvkloheksvl- 1-formamid]
Til et preparat av eddiksyre-maursyre-anhydrid (0,057 ml, 0,64 mmol) ved 0° C under en argon-atmosfære ble satt en oppløsning av c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynyl)cykloheksyl-1-amin] (0,16 g, 0,40 mmol) i tetrahydrofuran (1,5 ml). Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, fortynnet med diklormetan, vasket med natriumbikarbonat og vann, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 5:95 metanohdiklormetan, ga c/'s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynyl)cykloheksyl-1-formamid]
(som inneholder spor av acetamid) som et hvitt skum (0,08 g, 79%), Sm.p. 80-81° C. Anal. (C26H30N2O3-°,375 H2O) beregnet: C, 73,43; H, 7,26; N, 6,59; funnet: C, 73,46; H, 7,29; N, 6,25.
Eksempel 27
c/ s- r4-( 3- cvklopentvloksy- 4- metoksvfenvl)- 4- f5-( 5- metvl- f1. 2, 41oksadiazol- 2-vl) tien- 2- vletvnvncvkloheksvl- 1- amin1- cvkloheksvlsulfamat- salt
27a) 2-brom-5-{5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen
2-Brom-5-{5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, Sm.p. 48-49° C. 27b) c/'s-[1-et/f-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksan]
Til en oppløsning av frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynyl-cykloheksyl-1-amin] (0,21 g, 0,52 mmol) og 2-brom-5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tiofen (0,13 g, 0,52 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argon-atmosfære ble satttetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,024 g, 4%), kobber(l) jodid (0,006 g, 6%) og en liten krystall av trifenylfosfin, og blandingen ble oppvarmet ved 80-85° C i 1 time. Ammoniumklorid ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved to påfølgende "flash" kromatogratler, under eluering først med 2:8 etylacetat:heksaner, deretter med 2:8 aceton:heksaner, ga cis- tf- tert-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-
[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksan] som et hvitt skum (0,20 g, 69%, inneholder~20 % dimer urenhet ved<1>H-NMR), Sm.p. 60-68° C .
27c) c/'s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksyl-1-amin]-cykloheksylsulfamat-salt
En oppløsning av c/s-[1-te/f-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4- metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksan]
(0,21 g, inneholdende 20 % av dimeren) i diklormetan (5 ml) ved 0° C under en argon-atmosfære ble behandlet med trifluoreddiksyre (0,28 ml, 3,6 mmol) og ble omrørt 24 timer ved romtemperatur. Løsningen ble behandlet med natriumbikarbonat ved 0° C, fortynnet med vann, ekstrahert tre ganger med 10:90 metanohdiklormetan, tørret (kaliumkarbonat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 0,3:3:97
ammoniumhydroksyd:metanol:diklormetan, ga c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksyl-1-amin] som et farveløst glass (0,11 g, 0,24 mmol, 69%). Dette mellomproduktet ble oppløst i aceton (0,5 ml) og satt til en oppløsning av
cykloheksylsulfaminsyre (0,045 g, 0,24 mmol) i aceton (1 ml). Etter tilsetning av eter, ble det utfelte stoffet filtrert fra, hvilket ga c/'s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksyl-1-amin], cykloheksylsulfamat salt (0,14 g, 58%) som et hvitt, fast stoff, Sm.p. 152-154° C. Anal. (C33H44N4O6S2) beregnet: C, 60,34; H, 6,75; N, 8,53; funnet: C, 60,01; H, 6,63; N, 8,32.
Eksempel 28 c/ s- f4-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvl)- 4-( 2- r3-( 3- metvlf1. 2. 4loksadiazol- 5-vl) fenvl] etvnvl) cykloheksan- 1- oH,
28a) 5-(3-jodfenyl)-3-metyl[1,2,4]oksadiazol
5-(3-jodfenyl)-3-metyl[1,2,4]oksadiazol ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og var et hvitt, fast stoff, Sm.p. 102-103° C. 28b) c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(3-metyl[1,2,4]oksadiazol-5- yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-ol]
Til en oppløsning av frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol] (0,11 g, 0,35 mmol) og 5-(3-jodfenyl)-3-metyl[1,2,4]oksadiazol
(0,15 g, 0,52 mmol) i trietylamin (4 ml) under en argon-atmosfære ble satt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,017 g, 0,015 mmol), kobber(l) jodid (0,004 g, 0,021 mmol) og en liten krystall av trifenylfosfin. Etter oppvarmning av blandingen ved 70° C i 1,5 timer, ble reaksjonen stanset ved tilsetning av vandig ammonium-klorid-løsning og oppløsningsmidlet konsentrert. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid og den organiske fasen ble vasket med vann, tørret (natriumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 45:55 etylacetat:heksaner og krystallisering fra etyleter, ga c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(3-metyl[1,2,4]oksadiazol-5-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-ol] som et hvitt, fast stoff (0,144 g, 87%), Sm.p. 71,5-73,5 ° C. Anal. (C29H32N2O4) beregnet: C, 73,71; H, 6,83, N, 5,93 funnet: C, 73,60; H, 6,91, N, 5,76.
Eksempel 29 c/ s- r4-( 3- cvklopentvloksv- 4- metoksvfenvh- 4-( 2- r3-( 5- metvl[ 1. 3. 4loksadiazol- 2-vl) fenvl] etvnvl) cvkloheksan- 1- ol].
29a) 2-(3-jodfenyl)-5-metyl[1,3,4]oksadiazol
2-(3-jodfenyl)-5-metyl[1,3,4]oksadiazol ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, Sm.p. 112-113,5 0 C. 29b) c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl[1,3,4]oksadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1 -ol]
Til en oppløsning av rrans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol] (0,125 g, 0,40 mmol) og 2-(3-jodfenyl)-5-metyl[1,3,4]oksadiazol (0,171 g, 0,60 mmol) i trietylamin (7 ml) under en argon-atmosfære ble satt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,020 g, 0,017 mmol), kobber(l) jodid (0,0042 g, 0,022 mmol) og en liten krystall av trifenylfosfin. Etter oppvarmning av blandingen ved 75° C i 1,75 timer, ble reaksjonen stanset ved tilsetning av vandig ammonium-klorid-løsning og oppløsningsmidlet konsentrert. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid og den organiske fasen ble vasket med vann, tørret (natriumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 40 til 50% etylacetat i metylenklorid og
krystallisering fra etyleter, ga c/'s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl[1,3,4]oksadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-ol] som et hvitt, fast
stoff (0,119 g, 63%), Sm.p. 117,5-119 °C. Anal. (C29H32N204-<1>/8H20) beregnet: C, 73,36; H, 6,85, N, 5,90 funnet: C, 73,25; H, 6,94, N, 5,75.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,12 (s , 1H), 7,98 (d-d, J=1,4 Hz;J=7,9 Hz, 1H), 7,60 (d-d, J=1,3 Hz, J=7,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=2,2, 1H), 7,10 (d-d, J=2,1 Hz, J=8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,81 (p, J=4,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,2-1,8 (m, 14H), 1,7-1,5 (m, 7H med H2O).
Eksempel 30 c/ s- r4-( 3- cvklopentvloksy- 4- metoksvfenyl)- 4-( 2-[ 3-( 5- metyl[ 1. 2. 41oksadiazol- 3-yl) fenyl1etynvl) cvkloheksan- 1- ol].
Til en oppløsning av 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-on (0,084 g, 0,18 mmol, fremstilt som beskrevet i samtidige søknad P50283 innlevert på samme dato som denne) i 1,2-dimetoksyetan (3 ml) under en argon-atmosfære ble satt dråpevis en oppløsning av natrium-borhydrid (0,015 g, 0,40 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (5 ml). Etter 2 timer omrøring ved romtemperatur, ble reaksjonen stanset ved tilsetning av vandig ammoniumklorid-løsning. Oppløsningsmidlet ble konsentrert og residuet ble ekstrahert inn i metylenklorid, vasket med vann, tørret (natriumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 35% etylacetat i heksaner og krystallisering fra etyleter, ga c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-ol] som et hvitt, fast stoff (0,050 g, 58%), Sm.p. 101-103 0 C. Anal. (C29H32N204.1/5H20) beregnet: C, 73,15; H, 6,86, N, 5,88 funnet: C, 73,11; H, 6,85, N, 5,85.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,18 (s , 1H), 8,00 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,43 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=2,2, 1H), 7,10 (d-d, J=2,1 Hz, J=8,5Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,82 (p, J=4,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,2-1,8 (m, 13H), 1,7-1,5 (m, 6H med H2O).
De andre forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved tilsvarende metoder, men ved å anvende de passende utgangsmaterialer og mellomprodukter istedenfor de som er angitt i dette eksempel. Eksempler er:
c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-trifluormetyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-ol], c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(3-trifluormetyl[1,2,4]oksadiazol-5-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-ol], c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-trifluormetyl[1,3,4]oksadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1 -ol] og c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-trifluormetyl[1,3,4]tiadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1-ol].
Eksempel 31
Fremstilling av c/' s- 4-( 3- cyklopentvloksy- 4- metoksvfenvl)- 4-[ 3-( 5- trifluormetvl-n. 2, 4] oksadiazol- 3- v0fenyletynv0cvkloheksan- 1- ol
31a) 3-(3-jodfenyl)-5-trifluormetyl-[1,2,4]oksadiazol
3-(3-jodfenyl)-5-trifluormetyl-[1,2,4]oksadiazol ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, Sm.p. 36-37° C. 31b) c/'s-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[3-(5-trifluormetyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyletynyl)cykloheksan-1 -ol
En omrørt blanding av rra/7s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynyl-cykloheksan-1-ol] (0,22 g, 0,7 mmol) og 3-(3-jodfenyl)-5-trifluormetyl-[1,2,4]oksadiazol (0,24 g, 0,7 mmol) i tørr trietylamin (5 ml) ble behandlet under en argon-atmosfære med spor av tetrakis(trifenylfosfin)palladium og kobber(l) jodid. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 0,2 time, avkjølt til romtemperatur og inndampet. Residuet ble adsorbert på silikagel og renset ved "flash" kromatografi under eluering med 1:1 heksaner/etylacetat, og utgnidning fra heksaner/ etylacetat ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,26g, 71%), Sm.p. 85-86° C
Eksempel 32
Fremstilling av c/ s- 4-( 3- cvklopentyloksy- 4- metoksyfenyl)- 4-[ 3-( 5- metyl-f1. 3. 41tiadiazol- 2- vl) fenvletvnvl1cvkloheksan- 1- ol
32a) 1 -jod-3-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzen
1-jod-3-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzen ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt fast stoff, sm.p. 86-89° C.
32b) 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[3-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)fenyletynyl]cykloheksan-1 -ol
Til en oppløsning av frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol] (0,15 g, 0,48 mmol) og 1-jod-3-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzen (0,15 g, 0,48 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argon-atmosfære ble satt spor av tetrakis(trifenylfosfin)palldium(0) og kobber(l) jodid. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 0,20 time, avkjølt til romtemperatur og konsentrert /' vakuum. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 1:1 heksaner/etylacetat og utgnidning fra heksaner/etylacetat ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,17g, 74%), sm.p. 129-130° C.
Eksempel 33
Fremstilling av frans- f4-( 2- acetamidopvrimidin- 5- vletvnvl)- 4-( 3- cvklopentvlov- 4-metoksvfenvl) cykloheksan- 1 - olj
Til en suspensjon av c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol] (0,50 g, 1,59 mmol) og 2-acetamido-5-brompyrimidin (0,35 g, 1,59 mmol) i trietylamin (7 ml) under en argon-atmosfære ble satt tetrakis(trifenylofsfin)palladium(0) (0,073 g, 4%) og kobber(l) jodid (0,019 g, 6%) og blandingen ble oppvarmet ved 80-85° C i 0,75 time. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble pre-adsorbert på silika og renset ved kromatografi på silikagel, under eluering av de ikke-polare urenheter med 30:70 til 50:50 etylacetat:diklormetan og under eluering av det ønskede produkt i 60:40:1 etylacetat:diklormetan:metanol. Dette ble krystallisert fra etylacetatheksaner hvilket ga ^ra/7S-[40(2-acetamidopyrimidin-5-yl-etynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-ol] som et hvitt, fast stoff (0,47g, 66%), Sm.p. 163-164° C. Anal. (C26H31N3040,25 H20) beregnet:VC, 69,47; H, 6,95; n, 9,35; funnet: C, 69,27; H, 6,98; N, 8,97.
Eksempel 34
Fremstilling av ^ ans- r4-( 2- aminopvrimidin- 5- vl- etvnvn- 4-( 3- cvklopentvloksv- 4-metoksyfenyl)- cykloheksan- 1- ol
Til en oppløsning av natriummetoksyd (0,137 g, 2,5 mmol) i tørr metanol (3,8 ml) ble satt via en kanyle, en oppløsning av fraA7s-[4-(2-acetamidopyrimidin-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-ol] (0,32 g, 0,71 mmol) i tørr metanol (7,6 ml inkludert rensing). Etter omrøring i 3 timer ved 25°C, ble reaksjonsblandingen hellet i kaldt vann, ekstrahert med metylenklorid, filtrert, tørret (magnesiumsulfat) og konsentrert /' vakuum. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat:heksaner og tørret / vakuum ved 80° C, hvilket ga det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (0,154 g, 53%), Sm.p. 170,5-172,0°C. Anal. (C24H29N303 0,125 H20) beregnet: C, 70,35; H, 7,20; N, 10,25; funnet: C, 70,34; H, 7,18; N, 10,14.
Eksempel 35
Fremstillin<g>av c/ s-[ 4-( 2- metvlaminopvrimidin- 5- yletvnyl)- 4-( 3- cyklopentyloksy- 4-metoksyfenvDcvkloheksan- l - oll
35(a) 5-brom-2-metylacetamidopyrimidin,
En blanding av 2-acetamido-5-brompyrimidin (0,22g, 1 mmol,) kaliumkarbonat (0,21g, 1,5 mmol) og jodmetan (0,10ml_, 1,6 mmol) i tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i tre dager. Blandingen ble filtrert, inndampet og renset ved "flash" kromatografi, under eluering med 2:8 etylacetat:heksaner, hvilket ga det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (0,03g, 13%)<1>H-NMR (CDCI3, 400 Mhz) _6_ 8,58 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) ppm.
37b) cis -[4-(2-metylacetamidopyrimidin-5-yl-etynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-ol],
Til en suspensjon av frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan-1-ol) (0,20 g, 0,64 mmol) og en blanding (~6:4) av 2-acetamido-5-brompyrimidin og 5-brom-2-metylacetamidopyrimidin (0,14 g,~0,32 mmol av hver komponent) i trietylamin (5 ml) under en argon-atmosfære ble satt tetrakis(trifenylfosfiin)palladium(0) (0,03 g, 4%) og kobber(l) jodid (0,008 g, 6%) og blandingen ble oppvarmet ved 80-85° C i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med 1:1 og 1:3 etylacetat:heksaner, hvilket ga den ønskede forbindelse som en farveløs olje (som inneholder spor av 2-acetamido-5-brompyrimidin).<1>H-NMR (CDCI3, 400 Mhz) _6_ 8,65 (s, 2H), 7,12 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,85, d, J=8,3Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,8 - 2,2 (m, 14H, 1,65 (m, 2H) ppm.
37c) c/s-[4-(2-metylaminopyrimidin-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-ol]
Til en omrørt blanding av natriummetoksyd (0,025 g, 0,43 mmol) i tørr metanol (2 ml) under en argon-atmosfære ble satt en oppløsning av c/'s-4-(2-metylacetamidopyrimidin-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-ol (0,07 g, 0,15 mmol). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 0,5 time, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann, ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 3:1 etylacetat:heksaner, fulgt av utgnidning fra etylacetat/heksaner, ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,032 g, 61%), sm.p. 118-119°C. Anal. (C25H31N303 0,75 H20) beregnete, 69,02; H, 7,52; N, 9,66; funnet: C, 68,84; H, 7,11; N, 9,53.
Eksempel 36
Fremstilling av frans-[ 4-( 2- aminopyrimidin- 5- vletvnyl)- 4-( 3- cyklopentyloksy- 4-metoksvfenvl) cvkloheksvl- 1- amin1- cvkloheksvlsulfamat- salt
34a) 5-brom-2-propionamidopyrimidin
5-Brom-2-propionamidopyrimidin ble fremstilt ved standard kjemi velkjent for fagfolk på området, og er et hvitt, fast stoff, Sm.p. 161-164° C.
34b) frans-[1-et/t-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-propionamidopyrimidin-5-yletynyl-cykloheksan]
Til en oppløsning av c/'s-[1-et/f-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan] (0,29 g, 0,69 mmol) og 5-brom-2-propionamidopyrimidin (0,16 g, 0,69 mmol) i trietylamin (5 ml) under en argon-atmosfære ble satt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,032 g, 4%) og kobber(l) jodid (0,008 g, 6%), og blandingen ble oppvarmet ved 80-85° C i 0,5 time. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 35:65 etylacetat:heksaner, ga fra/7s-[1-terf-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-propionamidopyrimidin-5-yletynyl)-cykloheksan] som et hvitt, fast stoff (0,21 g, 54%), Sm.p. 87-89° C. ^H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,57 (s, 2H), 8,17 (m, 1HV 7,11 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,75 (q, J=7,4 Hz, 2H), 1,8-2,1 (m, 14H), 1,62 (m, 2H), 1,46, (s, 9H), 1,24 (t, J=7,4 Hz, 3H) ppm.
34c) frans-[4-(2-aminopyrimidin-5-yletynyl)-1-terf-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl) cykloheksan]
En blanding av frans-[1-fe/t-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-propionamidopyrimidin-5-yletynyl)cykloheksan] (0,21 g, 0,37 mmol) og natriummetoksyd (0,07g, 1,29 mmol) i metanol (5 ml) ble tilbakeløpskokt under en argon-atmosfære i 0,5 time pg deretter avkjølt. Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga ren /ra/7S-[4-(2-aminopyrimidin-5-yletynyl)-1-etrf-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl) cykloheksan] (0,18 g, 97%) som et hvitt, fast stoff. Sm.p. 183-185° C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,34 (s, 2H), 7,13 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,27 (d, J=2,2 Hz, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,8-2,1 (m, 14H), 1,61 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm.
34d) frans-[4-(2-aminopyrimidin-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksyl-1-amin]-cykloheksylsulfamat-salt
Til en oppløsning av frans-[4-(2-aminopyrimidin-5-yletynyl)-1-terf-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl) cykloheksan] (0,18 g, 0,35mmol) i diklormetan (5 ml) ved 0° C under en argon-atmosfære ble satt trifluoreddiksyre (0,27 ml, 3,52 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, avkjølt til 0° C, behandlet med natriumbikarbonat, fortynnet med vann, ekstrahert med tre ganger 10/90 metanol/diklormetan, tørret (magnesiumsulfat) og inndampet. Rensning ved "flash" kromatografi, under eluering med 0,5:10:90 ammonium hydroksyd:metanol:diklormetan ga frans-[4-(2-aminopyrimidin-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksyl- 1-amin] som en meget viskøs, farveløs olje (0,13 g, 0,33 mmol, 95%). Dette mellomprodukt ble oppløst i aceton (0,5 ml) og behandlet med en oppløsning av cykloheksylsulfaminsyre (0,059 g, 0,33 mmol) i aceton (1,0 ml). Fortynning med eter og filtrering, fulgt av utgnidning fra diklormetan/heksaner ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, Sm.p. >230° C (dec).
Eksempel 37 c/ s- f4-( 2- aminopvrimidin- 5- vletvnvl)- 4-( 3- cvklopentvloksv- 4-metoksvfenvl) cvkloheksyl- 1- amin1- cvkloheksvlsulfamat- salt c/s-[4-(2-aminopyrimidin-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksyl-1-amin]-cykloheksylsulfamat-salt fremstilles på samme måte som frans-[4-(2-aminopyrimidin-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksyl-1-amin], bortsett fra at man starter fra c/s -[1-terf-butoksykarbonylamino-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-etynylcykloheksan].
ANVENDELSESEKSEMPLER
EKSEMPELA
Hemmende virkning av forbindelser med formel (I) på in vitro TNF-produksjon av humane monocytter
Den hemmende virkning av forbindelser med formel (I) på in vitro TNF-produksjon av humane monocytter kan bestemmes ved protokollen beskrevet i Badger et al., EPO publisert søknad 0 411 754 A2, Februar 6, 1991 og i Hanna, WO 90/15534, Desember 27, 1990.
EKSEMPEL B
To modeller på endotoksisk sjokk har vært anvendt for å bestemme in vivo TNF-aktivitet til forbindelsene med formel (I). Protokollen anvendt i disse modellene er beskrevet i Badger et al., EPO publisert søknad 0 411 754 A2, Februar 6, 1991 og i Hanna, WO 90/15534, Desember 27, 1990.
Forbindelsen fra Eksempel 1 her viste positiv in vivo respons når det gjaldt å redusere serum-nivåer av TNF fremkalt ved injeksjon av endotoksin.
EKSEMPEL C
Isolering av PDE-lsozymer
Den fosfodiesterase-hemmende aktiviteten og selektiviteten til forbindelsene med formel (I) kan bestemmes ved anvendelse av fem distinkte PDE isozymer. Vevene anvendt som kilder for de forskjellige isozymer er som følger: 1) PDE Ib, svine-aorta; 2) PDE le, marsvin-hjerte; 3) PDE III, marsvin-hjerte; 4) PDE IV, human monocytt; og 5) PDE V (også betegnet "la"), hund-luftrør. PDE la, Ib, le og III blir delvis renset ved anvendelse av standard kromatografi-teknikker [Torphy og Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990]. PDE IV renses til kinetisk homogenitet ved sekvensiell anvendelse av anion-bytting fulgt av heparin-Sepharose kromatografi [Torphy era/., J. Biol. Chem., 267:1798-1804, 1992].
Fosfodiesterase-aktivitet blir bedømt som beskrevet i protokollen til Torphy og Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990. Positiv IC50i det nanomolare til mikromolare område for forbindelser ifølge arbeidseksemplene beskrevet her for Formel (I) er demonstrert.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I
hvor: R-l er-(CR4 R5 )n C(0)0(CR4 R5 )m R6 , -(CR4 R5 )nC(0)NR4 (CR4 R5 )mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6 eller -(CR4 R5 )r R6 hvor alkylgruppene er usubstituert eller substituert med ett eller flere halogenatomer; m er 0 til 2; n er 0 til 4; r er 0 til 6; R4 og R5 er uavhengig valgt fra hydrogen eller C-|-2 alkyl; R6 er hydrogen, metyl, hydroksyl, aryl, halogen-substituert aryl, aryloksyCi-3 alkyl, halogen-substituert aryloksyCi-3 alkyl, indanyl, indenyl, C7 -11 polycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, C3 -6 cykloalkyl eller C4 -6 cykloalkyl inneholdende én eller to umettede bindinger, hvor cykloalkylgruppen eller den heterocykliske gruppen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 metylgrupper, én etylgruppe eller en hydroksylgruppe; forutsatt at: a) når R6 er hydroksyl, er m 2; eller b) når R6 er hydroksyl, er r 2 til 6; eller c) når R6 er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er m 1 eller 2; eller d) når R6 er 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl eller 2-tetrahydrotienyl, er r 1 til 6; e) når n er 1 og m er 0, er R6 forskjellig fra H i -(CR4R5 )nO(CR4 R5)mR6; X er YR2 , fluor, NR4 R5 eller formylamin; Y er O eller S(0)m' ; rn' erO, 1 eller 2; X2 er O eller NFtø; X3 er hydrogen eller X; X4 er H, Rg, ORs, CN, C(0)R8 , C(0)ORs, C(0)NRsR8 eller NR8 R8 ; R2 er uavhengig valgt fra -CH3 eller -CH2 CH3 eventuelt substituert med 1 eller flere halogenatomer; s er 0 til 4; W er alkyl med 2 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eller alkynyl med 2 til 6 karbonatomer; R3 er COOR14 , C(0)NR4 R14 eller R7 ; Zer OR14, OR15 , SR14 , S(0)m' R7 , S(0)2 NRioR14 , NR10 R14 . NRi4 C(0)Rg, NRioC(r)Ri4, NRioC(0)OR7 , NRioC(Y')NRioRl4 , NRioS(0)2 NRioR14 , NRioC(NCN)NRioRl4 , NRioS(0)2 R7 , NRioC(CR4 N02 )NRioR14. NRioC(NCN)SRg, NRioC(CR4 N02 )SRg, NRioC(NRio)NRioR14 , NRioC(0)C(0)NRioRl4 ,eller NRioC(0)C(0)ORi4 ; Y' er 0 eller S; R7 er -(CR4 R5 )qRi2 eller C-|_s alkyl hvor R12 eller C-|_e alkyl-gruppen er usubstituert eller substituert én eller flere ganger med metyl eller etyl usubstituert eller substituert med 1-3 fluoratomer, -F, -Br, -Cl, -NO2 , -NR-|rjR11 . -C(0)R8 , -CO2R8 , -0(CH2 )2-4 0R8 , -0(CH2 )qR8 , -CN, -C(O)NRi0 Rl1, -O(CH2 )qC(O)NRi0 Rl1> -0(CH2 )qC(0)R9 , -NRi0 C(O)NRi0 R11 , -NRioC(0)Rii, -NRi0 C(O)ORg, -NRirjC(0)Ri3 , -C(NRio)NRioRl1 , -C(NCN )NR10 R11 , -C(NCN)SRg, -NRioC(NCN)SRg , -NRi oC(NCN)NRioR11 , -NRioS(0)2 Rg, -S(0)m' Rg, -NRioC(0)C(0)NRioRl1 , -NRioC(0)C(0)Rio eller R-i 3; q er 0, 1 eller 2; R12 er R-13 , C3 -C7 cykloalkyl eller usubstituert eller substituert aryl eller heteroaryl valgt fra gruppen bestående av (2-, 3- eller 4-pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- eller 2-imidazolyl), pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, (2- eller 3-tienyl), kinolinyl, naftyl og fenyl; R8 er uavhengig valgt fra hydrogen eller Rg; Rg er C-|_4 alkyl eventuelt substituert med én til tre fluoratomer; R-IO erORs eller Rn; R<l i er hydrogen eller C<|_4 alkyl usubstituert eller substituert med én til tre fluoratomer; eller når Ri0 og Ri 1 er bundet som NRi rjRl 1 kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring bestående av karbon eller karbon og ett eller flere ytterligere heteroatomer valgt fra 0, N eller S; R13 er en substituert eller usubstituert heteroarylgruppe valgt fra gruppen bestående av oksazolidinyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, isoksazolyl, oksadiazolyl og tiadiazolyl og når R13 er substituert på R12 eller R13 er ringene forbundet gjennom et karbonatom og hver andre R13 -ring kan være usubstituert eller substituert med én eller to Ci_2 alkyl- grupper usubstituert eller substituert på metyl med 1 til 3 fluor-atomer; R-I4 er hydrogen eller R7 ; eller når Rs og R14 er bundet som NR8 R14 kan de sammen med nitrogenatomet danne en 5- til 7-leddet ring bestående av karbon eller karbon og ett eller flere ytterligere heteroatomer valgt fra O, N eller S; R15 er C(0)R14 , C(0)NR8 R14 , S(0)qNR8R14 eller S(0)pR7 hvor q er 0, 1 eller 2; forutsatt at: (f) R7 ikke er C1.4 alkyl usubstituert eller substituert med én til tre fluoratomer; eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R-jer-CH2 -cyklopropyl, -CH2 -C5 -6 cykloalkyl, -C4 -6 cykloalkyl usubstituert eller substituert med OH, tetrahydrofuran-3-yl, (3- eller 4-cyklopentenyl), benzyl eller - C1 -2 alkyl usubstituert eller substituert med ett eller flere fluoratomer og - (CH2 )2 -4 OH; R2 er metyl eller fluor-substituert alkyl, Weretynyl eller 1,3-butadiynyl, R3 er R7 hvor R7 er usubstituert eller substituert aryl eller heteroaryl heteroaryl ring, X er YR20 g Zer OR14 , OR15 , NR10 R14 eller NRi4C(0)R <g.>
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R7 er usubstituert eller substituert -(CH2)fJ-2(2-, 3- eller 4-pyridyl), (CH2 )l -2 (2- imidazolyl), (CH2 )2 (4-morfolinyl), (CH2 )2 (4-piperazinyl), (CH2 )l -2 (2-tienyl), (CH2 )l -2 (4-tiazolyl), substituert eller usubstituert pyrimidinyl eller usubstituert eller substituert (CH2 )0 -2 fenyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R7 er substituert eller usubstituert pyrimidin-5-yl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved atZerOH og som er c/'s-[4-(2-aminopyrimidin-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1-ol], c/s-[4-(2-aminopyrimidin-4-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-ol], frans-[4-(2-acetamidopyrimidin-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1 -ol], frans-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl-etynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1 -ol eller c/'s-[4-(2-metylaminopyrimidin-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1 -ol].
6. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at Z er OH og som er c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-4-yletynyl)cykloheksan-1-ol], c/ s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynyl)cykloheksan- 1- ol], c/ s-[4-(4-cyanotien-2-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-cykloheksan-1-ol], c/'s-[4-(tiazol-2-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4- metoksyfenyl)cykloheksan-1-ol], c/ s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[4-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2- yl)tien-2-yletynyl] cykloheksan-1 -ol], c/ s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(3-metyl[1,2,4]oksadiazol-5-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1 -ol], c/ 's-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl[1,3,4]oksadiazol-2-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1 -ol], c/ s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(2-[3-(5-metyl[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyl]etynyl)cykloheksan-1 -ol], c/'s-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[3-(5-trifluormetyl-[1,2,4]oksadiazol-3-yl)fenyletynyl)cykloheksan-1 -ol eller c/'s-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[3-(5-metyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)fenyletynyl]cykloheksan-1-ol.
7. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at Z er NR10 R14 eller NRi4 C(0)Rg som er frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynyl)cykloheksyl-1 -amin], frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynyl)cykloheksyl-1-formamid], frans-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2-yl)tien-2-yletynyl]cykloheksyl-1-amin]-cykloheksylsulfamat-salt c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynyl)cykloheksyl-1-amin], c/s-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yletynyl)cykloheksyl- 1- formamid], c/ 's-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)-4-[5-(5-metyl-[1,2,4]oksadiazol-2- yl)tien-2-yletynyl]cykloheksyl-1-amin]-cykloheksylsulfamat-salt, frans-[4-(2-aminopyrimidin-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksyl-1 -amin]-cykloheksylsulfamat-salt eller c/'s-[4-(2-aminopyrimidin-5-yletynyl)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksyl-1-amin]-cykloheksylsulfamat-salt.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel I i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 7 og et farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel.
9. Metode for behandling av astma som omfatter administering av en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 alene eller blandet med et farmasøytisk godtagbart tilsetningsmiddel, til et pattedyr som trenger dette.
NO972906A 1994-12-23 1997-06-20 4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-ol-monomerer og beslektede forbindelser NO972906L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36350694A 1994-12-23 1994-12-23
PCT/US1995/016711 WO1996019988A1 (en) 1994-12-23 1995-12-21 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO972906D0 NO972906D0 (no) 1997-06-20
NO972906L true NO972906L (no) 1997-08-15

Family

ID=23430511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO972906A NO972906L (no) 1994-12-23 1997-06-20 4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-ol-monomerer og beslektede forbindelser

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0794774B1 (no)
JP (1) JPH10511658A (no)
CN (1) CN1090020C (no)
AT (1) ATE306260T1 (no)
BG (1) BG62034B1 (no)
BR (1) BR9510257A (no)
CA (1) CA2208444A1 (no)
CZ (1) CZ196097A3 (no)
DE (1) DE69534518D1 (no)
DZ (1) DZ1959A1 (no)
FI (1) FI972676A7 (no)
HU (1) HUT77350A (no)
MA (1) MA23755A1 (no)
MX (1) MX9704729A (no)
NO (1) NO972906L (no)
NZ (1) NZ301096A (no)
PL (1) PL320996A1 (no)
SK (1) SK79597A3 (no)
UA (1) UA48157C2 (no)
WO (1) WO1996019988A1 (no)
ZA (1) ZA9510878B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR004471A1 (es) * 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen
CO5190716A1 (es) * 1999-08-10 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp 4,4-diaril-ciclohexanos 1,4-sustituidos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3803593A (en) * 1992-04-02 1993-11-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds
DE69331265T2 (de) * 1992-04-02 2002-08-08 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Verbindungen zur behandlung von entzündlichen erkrankungen und zur hemmung der produktion von tumornekrosefaktor
AR004471A1 (es) * 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen

Also Published As

Publication number Publication date
DZ1959A1 (fr) 2002-02-17
MA23755A1 (fr) 1996-07-01
BR9510257A (pt) 1997-11-04
JPH10511658A (ja) 1998-11-10
AU4643396A (en) 1996-07-19
WO1996019988A1 (en) 1996-07-04
UA48157C2 (uk) 2002-08-15
EP0794774A1 (en) 1997-09-17
FI972676L (fi) 1997-08-19
BG62034B1 (bg) 1999-01-29
ATE306260T1 (de) 2005-10-15
EP0794774B1 (en) 2005-10-12
AU703246B2 (en) 1999-03-25
DE69534518D1 (de) 2006-02-23
FI972676A0 (fi) 1997-06-19
CN1090020C (zh) 2002-09-04
PL320996A1 (en) 1997-11-24
NZ301096A (en) 1999-01-28
HUT77350A (hu) 1998-03-30
FI972676A7 (fi) 1997-08-19
CZ196097A3 (cs) 1998-01-14
NO972906D0 (no) 1997-06-20
MX9704729A (es) 1997-10-31
CA2208444A1 (en) 1996-07-04
CN1175210A (zh) 1998-03-04
BG101716A (en) 1998-03-31
ZA9510878B (en) 1997-06-17
SK79597A3 (en) 1998-01-14
EP0794774A4 (en) 1998-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH10511398A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物
CN1368952A (zh) 1,4－取代的4,4－二芳基环己烷
US5977122A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
NO972906L (no) 4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-ol-monomerer og beslektede forbindelser
US5891883A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
NO972898L (no) 4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser
AU703246C (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
NO972904L (no) 3,3-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser
AU693706C (en) 4.4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols-monomers and related compounds
JPH10511387A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサンダイマーおよび関連化合物
JP2002503200A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート単量体および関連する化合物
IL116490A (en) Cyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
JP2002516601A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連化合物
JPH10512552A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
JPH10511662A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘキサン二量体および関連化合物
MXPA97004739A (en) Monomeros de 3,3- (disustitude) ciclohexan-1-ona and components related

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application