NO900943L - Kopolymerer, fremgangsmaate for deres fremstilling og anvendelse. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en kopolymer med polyester-silikonblokker, en fremgangsmåte for dens fremstilling og anvendelse som matriks eller som kapselovertrekk inneholdende en aktiv substans for kontrollert frigivelse av den aktive substans ved enkel nedbrytning ved hydrolyse av denne matriks eller kapsel og/eller ved diffusjon av den aktive substans over matriksen eller kapselen før eller under dennes nedbrytning.

I denne type system med kontrollert frigivelse, vil frigivelsen av den aktive substans som er en mineralforbindelse, organisk eller vegetabilsk substans, være en funskjon av den aktive substans natur, av matriksen og av matriksens nedbrytbare karakter og bestemme frigivelsesprofilen av den aktive substans.

Polymerene som kan spaltes ved hydrolyse, særlig de biologisk nedbrytbare som til nå er beskrevet i litteraturen, er hovedsakelig polyetylencyanoestere, polyamider, polyuretaner, polyacetater, polyacetoner, polyanhydrider, polyortoestere og polyestere.

Silikonpolymerene har lenge vært anvendt, i fornettet form som matriks, hvor den ative substans er dispergert i matriksen eller som grunnleggende material i kapselen, d.v.s. det innkapslende belegg for den aktive substans.

Det finnes en rekke patenter som beskriver matrikssystemene (f.eks. US-A-4.053.580 og FR-A-2.560.768) og innkapslings-systemene (f.eks. EP-A-171.907, US-A-4.011.312 og US-A-4.273.920).

Ved denne type anvendelse er silikonpolymerene ikke spaltbare ved hydrolyse og er derfor ikke nedbrytbare.

Dessuten gjennomføres fornetningen av disse silikonpolymerer i nærvær av den aktive substans. Denne fornetning gjennomføres generelt ved hjelp av en organometallisk herdekatalysator, ved hjelp av oppvarming eller bestråling (ultrafiolett, infrarød, elektronstrøm, gamma), eller ved en kombinasjon av de ovennevnte. Denne fornetning omfatter kjemiske eller fotokjemiske reaksjoner i nærvær av den aktive substans, og kan derfor ha en dårlig innvirkning på den aktive substans.

Forøvrig kan de spesifikke fysiokjemiske egenskaper av den aktive substans forstyrre og inhibere fullstendig fornet-ningsprosessene.

Ved farmasøytiske og biologiske anvendelser er polymerens bioforenelige karakter dessuten svært viktig.

Det er svært vanskelig, og noen ganger umulig, å fjerne de uønskede produkter fra den fornettede silikonpolymer, som katalysatorer og de resterende silikonpolymerer som ikke er integrert i fornetningen. Endelig vil anvendelse av fornettet silikonpolymer som ikke kan nedbrytes forhindre frigivelse av en makromolekulær aktiv substans.

Anvendelse av nedbrytbare polyestere av typen polymelkesyre, polyglykolsyre og deres kopolymerer er først og fremst beskrevet for fremstilling av biologisk nedbrytbar kirurgisk sutur (US-A-2.703.316, US-A-2.758.987 og FR-A-1.425.333).

Disse polyestere er likeledes omtalt som matriks for kontrollert frigivelse av aktiv substans (EP-A-171.907, US-A-4.011.312 og US-A-4.273.920).

For anvendelse i forbindelse med kontrollert frigivelse har de spaltbare polyestere følgende viktige fordeler: - de er ikke giftige således som deres spaltingsprodukter oppstår ved'hydrolyse, - i en viss utstrekning kan man tilpasse varighet, frigivelse-profil av den aktive substans, hydrolysekinetikk, særlig ved valg av utgangsmonomerer, kjedelengde, krystallinitet o.s.v.

De har ikke desto mindre en glasstemperatur som er vært høy for å tillate diffusjon av et stort antall aktive substanser.

De nødvendiggjør ofte økte anvendelsestemperaturer som kan være uforenelige med den termiske stabilitet av en rekke aktive substanser.

Formålet med den foreliggende oppfinnelse er en kopolymer som kan spaltes ved hydrolyse, som er nedbrytbar, termoplastisk og som har gode mekaniske egenskaper og som er enkel å forme.

Et annet formål med den foreliggende oppfinnelse er en kopolymer som samtidig har de fordelaktige egenskaper for spaltbare silikoner og polyestere uten deres ufordelaktigheter, eller i det minste i svært liten grad.

Dette formål oppnås ved den foreliggende oppfinnelse som således vedrører en blokk-kopolymer av diorganopolysiloksanpolyester med fra 1 til 99 vekt%, foretrukket fra 10 til 9 0 vekt% diorganopolysiloksanenhet med midlere formel: og med fra 99 til 1 vekt% av polyesterenheten med midlere formel:

idet enhetene 1 og 2 er bundet til hverandre ved hjelp av en organisk eller organosilisiumbro med en uretanbinding i hver ende.

I formel 1 er radikalene R, som er like eller forskjellige, monovalente organiske radikaler. De velges foretrukket blant radikalene Ci~ Cq, fenyl, vinyl og trifluor-3,3,3-propyl.

De diorganosiloksylenheter som er foretrukket på grunn av deres kommersielle tilgjengelighet er enhetene dimetylsiloksy, metylfenylsiloksy og difenylsiloksy.

m er et tall mellom 1 og 500, foretrukket mellom 5 og 200.

y er et divalent organisk radikal som er bundet til silisiumatomet ved en SiC-binding.

I formel 2 er p<1>, p<2>,r<1>og r<2>tall mellom 0 og høyst 10.000, hvori r-L+r2+pl+p<2>er større enn 1 og mindre enn 10.000, foretrukket mellom 10 og høyst 200.

Z er et divalent hydrokarbonradikal med formel:

hvori W er et mettet eller umettet, rettkjedet, forgrenet eller syklisk divalent hydrokarbonradikal med fra 1 til 8 karbonatomer, eller symboliserer en kovalent binding.

I polyesterenheten med formel 2 kan melkesyre- og glykol-syresekvensene være fordelt statistisk, alternerende eller i blokker.

Vektmengden av enhetene 1 og 2 er beregnet i forhold til totalmengden av enhetene 1 og 2.

Broen som binder enhetene 1 og 2 har formelen:

hvori B er et divalent organisk eller organosilisiumradikal som eventuelt omfatter et diorganopolysiloksanenhet med midlere formel:

hvoriR<1>har den samme betydning som angitt for R og n har den samme betydning som angitt for m i formelen 1. I det tilfellet hvori kopolymeren i henhold til oppfinnelsen samtidig omfatter enhetene med formel 1 og 1', er betydningene av R og R<1>, m og n like eller forskjellige.

Kopolymerene i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved at man utgår fra følgende utgangsforbindelser a), b) og c):

a) - en diorganopolysiloksanoligomer med den midlere generelle formel:

hvori symbolene Y, som er like eller forskjellige, representerer et divalent organisk radikal som er bundet til et silisiumatom ved en SiC-binding, og R og m har den samme betydning som angitt over.'

Foretrukket representerer bindingen Y en rettkjedet eller forgrenet alkylenbinding med fra 1 til 18 karbonatomer, eventuelt forlenget med en polyeterbinding valgt blant etylenpolyoksyd, propylenpolyoksyd og deres blandinger omfattende fra 1 til 50, foretrukket fra 5 til 30 etylen-oksydenheter eller propylenoksydenheter.

Som eksempler på Y-bindinger kan man nevne:

b) - en polyesteroligomer med den generelle midlere formel:

hvori Z, pl, p<2>, r-<*->og r<2>er som angitt i ovennevnte formel 2. ;W er derfor en enkel kovalent binding, eller en alkylen- eller cykloalkylenbinding som f.eks.: ; Fremgangsmåtene for oppnåelse av polyesteren med formel 5 er to forskjellige: ved polykondensasjon eller ved polymerisering ved ringåpning. ;Fremgangsmåter av denne type er beskrevet i følgende patenter: US-A-2.676.945, US-A-4.273.920, FR-A-1.425.333, FR-A-2.086.047, EP-A-171.907 og EP-A-172.636. ;I henhold til polykondensasjonsprosedyren plasseres melkesyre, glykolsyre eller en blanding av disse to monomerer i en lukket reaktor i nærvær av et diol med formel HO - CH2- W - CH2- OH. ;Polykondensasjonen gjennomføres foretrukket uten katalysator og med temperaturøkning og samtidig trykknedsettelse. Reaksjons-tiden kan f.eks. være fra 5 til 120 timer, med en temperaturøk-ning fra 20 til 220°C og en samtidig trykknedsettelse til atmosfæretrykk på 0,02 KPa eller mindre. ;I henhold til en fremgangsmåte for polymerisering som ligger innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse anvendes de cykliske dimerer av melkesyrene eller glykolsyrene kalt laktider eller glykolider og deres blandinger i nærvær av diol. Det anvendte laktid kan være det optisk rene laktidet L(-) eller det racemiske laktid DL. ;Dette avhenger av stereoregulariteten av oppnådd polymelkesyre. I tilfellet med laktid L(-) oppnås således en halvkrystallinsk polymer, mens man med laktidet DL oppnår en amorf polymer. Polymerisasjonen gjennomføres i masse i nærvær av en katalysator . ;Betingelsene for reaksjonstid, temperatur og trykk er som følger: ;- reaksjonstid mellom 3 og 120 timer, ;- temperatur mellom 110 og 180°C, og ;- trykk mindre enn 0,02 KPa. ;Molekylvekt, polydispersitet og krystallinitet for polymeren som er oppnådd i henhold til den ene eller den andre prosedyre, kontrolleres ved forsøksbetingelsene og sammensetningen av utgangsmonomerer. ;c) - en diisocyanatforbindelse med formel: ; ; hvori B er et divalent organisk eller organosilisiumradikal som ;kan omfatte en enhet med formel 1' som angitt over. ;I det tilfellet hvor B er et divalent organisk radikal omfatter radikalet fra 3 til 30 karbonatomer, foretrukket fra 4 til 20 karbonatomer. ;Som organiske diisocyanatforbindelser kan man særlig anvende: ;- diisocyanat-1,2 propan, ;- diisocyanat-1,2 butan, ;- diisocyanat-1,3 butan, ;- diisocyanat-1,6 heksan, ;- diisocyanat-1,3 benzen, ;- diisocyanat-1,4 benzen, ;- diisocyanat-2,4 toluen, ;- diisocyanat-2,6 toluen, ;- diisocyanat-2,4 xylen, ;- diisocyanat-2,6 xylen, ;- diisocyanat-3,3' bifenyl, - diisocyanat-4,4' bifenyl, - diisocyanat-3,3' difenylmetan, - diisocyanat-4,4' difenylmetan, - diisocyanat-4,4' dimetyl-3,3' difenyl, - diisocyanat-4,4' dimetyl-3,3' difenylmetan, - diisocyanat-4,4' difenyletan, - diisocyanat-3,3' difenyleter, - diisocyanat-4,4'-difenyleter, - diisocyanat-3,3' difenylsulfon, - diisocyanat-4,4' difenylsulfon, - diisocyanat-3,3' benzofenon, - diisocyanat-4,4' benzofenon, - diisocyanat-3,3' dicykloheksylmetan, - diisocyanat-4,4' dicykloheksylmetan, - diisocyanat-1,5 naftalen, - diisocyanat-4,4' diklor-3,3 bifenyl, - diisocyanat-4,4' dimetoksy-3,3' bifenyl. ;De disocyanater som foretrukket anvendes er følgende: - diisocyanat-1,6 heksan, - diisocyanat-2,4 toluen, - diisocyanat-2,6 toluen, - diisocyanat-2,4 xylen, - diisocyanat-4,4' bifenyl, - diisocyanat-4,41 difenylmetan, - diisocyanat-4,4' difenyleter, - diisocyanat-4,4' difenylsulfon, - diisocyanat-4,4' benzofenon, - diisocyanat-4,4' dicykloheksyletan, ;- diisocyanat-1,5 naftalen. ;Kopolymeren i henhold til oppfinnelsen oppnås ved polyaddisjon, foretrukket i et organisk løsningsmiddel, av utgangsfor-bindelsene a), b) og c) i mengder slik at molforholdet mellom isocyanatgruppene og OH-gruppene er mellom 0,95 og 1,05. De foretrukne oppløsningsmidler er alifatiske eller aromatiske halogenerte hydrokarboner. Blant disse anvendes foretrukket o-diklorbenzen eller tetrakloretan. Polyaddisjonsreaksjonen kan gjennomføres eventuelt i nærvær av en katalysator. Som foretrukne katalysatorer kan man nevne dialkyltinndikarboksy-latene som dibutyltinndilaurat. ;Polyaddisjonsreaksjonen gjennomføres ved enkel oppvarming av reaksjonskomponentene ved en temperatur som generelt er mellom 100 og 180°C. ;I henhold til en foretrukket utførelsesform innføres polyesteren b) i en del av oppløsningsmiddelet som holdes ved en temperatur på mellom 100 og 180°C, hvorpå katalysatoren og utgangsproduktene a) og c) tilsettes sammen med resten av oppløsningsmiddelet. Endt reaksjon kontrolleres ved kjemisk bestemmelse av resterende isocyanatfunksjoner. Kopolymeren utvinnes etter fjerning av oppløsningsmiddelet. ;I det tilfellet hvori B er et organosilisiumradikal i forbindelsen 6, kan B omfatte en diorganosiloksanenhet med formel 1'. I dette tilfellet kan kopolymeren i henhold til oppfinnelsen ikke omfatte diorganopolysiloksanenheten med formel 1. ;Forbindelsene 6 omfattende en enhet med formel 1' kan oppnås ved en hydrosilyleringsreaksjon mellom et a,w-(dihydrogen)poly-diorganosiloksan med en olefinforbindelse som bærer en isocyanatgruppe. De samme forbindelser 6 er særlig beskrevet i EP-A-77.744 angitt som referanse. ;Når forbindelsen 6 inneholder en diorganopolysiloksanenhet, er det derfor ikke obligatorisk å anvende utgangsproduktet a). ;I dette tilfelle anbefales anvendelse av følgende fremgangsmåte for fremstilling av kopolymerer med alternerende blokker i henhold til oppfinnelsen: I et første trinn omsettes polyesteroligomeren b) med formel 5 med et molart overskudd av en olefinforbindelse med en isocyanatgruppe som særlig er beskrevet i EP-A-77.744, foretrukket med den generelle formel: ; hvoriR<2>velges blant et hydrogenatom og et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer, E er et hydrokarbonradikal uten olefinumettethet med fra 1 til 20 karbonatomer, og omfattende minst et heteroatom valgt blant 0 og Si, foretrukket i et organisk løsningsmiddel i nærvær av en tinnkatalysator som dibutyltinndilaurat. ;De mest foretrukne forbindelser med formel 7 er som følger: ; ; I et annet trinn omsettes polyester (bis-a,u vinyl) oligomeren oppnådd i første trinn med et diorganopolysiloksan med formel: ; hvori R<1>har betydningene som angitt for formelen 1' over, i nærvær av en katalytisk effektiv mengde av en hydrosilylerings-katalysator, foretrukket en platinakatalysator, idet molforholdet mellom SiH og ; er mellom 0,9 og 1,5. ;De platinakatalysatorer som anvendes for å gjennomføre hydrosilyleringsreaksjonen av polymerene med formel 8 med derivatet med formel 7 er fullstendig beskrevet i litteraturen, idet man særlig kan nevne kompleksene av platina og et organisk produkt som er beskrevet i US-A-3.159.601, US-A-3.159.602, US-A-3.220.972, og EP-A-57.459, EP-A-188.978 og EP-A-190.530, og kompleksene av platina og vinylorganopolysiloksan som er beskrevet i US-A-3.419.593, US-A-3.715.334, US-A-3.377.432 og US-A-3.814.730. ;For å reagere polymeren med SiH med formel 8 med derivatet med formel 7 anvendes generelt en mengde platinakatalysator, beregnet i vektmengder platinametall, mellom 5 og 600 ppm, foretrukket mellom 10 og 200 ppm basert på vektmengden polymer med SiH og med formel 8. Hydrosilyleringsreaksjonen kan gjennomføres i masse eller i et flyktig organisk løsningsmiddel som toluen, heptan, xylen, tetrahydrofuran og tetrakloretylen. ;Det er generelt ønskelig å oppvarme reaksjonsblandingen til en temperatur fra 60 til 120°C i den tidsperiode som er nødvendig for gjennomførelse av reaksjonen. Det er i tillegg ønskelig å tilsette polymeren med SiH dråpevis til derivatet med formel 7 i løsning i et organisk oppløsningsmiddel. ;Man bekrefter i hvilken grad reaksjonen har utviklet seg ved å bestemme SiH-restene med KOH i alkohol hvoretter løsningsmid-delet fjernes f.eks. ved destillasjon under redusert trykk. ;Den oppnådde urene olje kan f.eks. renses ved at den føres gjennom en absorberende silikakolonne. ;Kopolymerene i henhold til oppfinnelsen er termoplastiske og nedbrytbare ved hydrolyse og kan utgjøres, helt eller delvis, av substanser som kan nedbrytes ved hydrolyse. ;De har tilstrekkelige mekaniske egenskaper til at de ved omgivelsestemperatur utgjør gjenstander i hvilken som helst form, som kan nedbrytes ved hydrolyse og som inneholder en aktiv substans i en mengde som generelt er mellom 0,1 og 40 vekt% og som særlig kan være en aktiv medikamentforbindelse, et plantevernmiddel (som gjødning, et insekticid, et pesticid, et fungicid, et herbicid), en plantespire, et plantefrø, en katalysator, et kosmetisk produkt o.s.v. I det tilfelle hvori den aktive substans er innkapslet, kan ovennevnte innhold være fra 0,1 til 99 vekt% etter anvendt innkapslingsprosedyre. ;Blant de aktive medikamentforbindelser kan man nevne: ;- antiinflammatoriske midler som: ;ketoprofen, ;ibuprofen, ;indometacin, ;- hormoner, som: ;steroider, ;peptidhormoner, ;- antitumormidler, ;- antibakterielle midler som: ;penicilliner, ;cefalosporiner, ;streptomyciner. ;Kopolymerene i overensstemmelse med oppfinnelsen har derfor tilstrekkelig mekaniske egenskaper til at de kan anvendes for kontrollert frigivelse. De kan dessuten lett formes ved lav temperatur. De kan anvendes for kontrollert frigivelse av makromolekulære aktive substanser, noe som ikke er mulig ved hjelp av enkle silikonpolymerer. ;En annen fordel ved kopolymeren i henhold til oppfinnelsen er at den tillater innkapsling, i form av påfølgende lag, av en aktiv substans ved anvendelse av en fremgangsmåte som omfatter minst et trinn med forstøvning av en lagdannende blanding inneholdende kopolymeren i løsning i et organisk oppløsnings-middel eller i form av en vandig emulsjon eller dispersjon etterfulgt av minst en tørking, d.v.s. avdamping av det organiske oppløsningsmiddel og/eller vann. I dette tilfellet er innholdet av aktiv substans i kapselen fra 40 til 99 vekt% i ;forhold til totalvekten av gjenstanden. ;Et eksempel på en slik prosedyre er den som er kjent under betegnelsen "spraybelegning" hvor partiklene som skal inn-kapsles blandes (fluidiseres) ved hjelp av en gassformet strøm som likeledes sikrer tørking, d.v.s. avdamping av det organiske oppløsningsmiddel og/eller av vannet. ;Belegningsblandingen forstøves i en eller flere dyser som er plassert i de forskjellige reaktorsoner, midt i eller nederst i partikkelstrømmen alt etter typen prosedyre som anvendes, f.eks. den ovennevnte. ;I prosedyren etter Wurster er således denne forstøvning nederst i det fluidiserte partikkelsjikt. Pulveringsteknikken etter Wurster er beskrevet detaljert i US-A-2.799.241, US-A-3.089.824, US-A-3.117.027, US-A-3.196.827, US-A-3.207.824, US-A-3.241.520, US-A-3.523.994 og EP-A-188.953. ;I henhold til andre prosedyrer som kan anvendes innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse, gjennomføres blandingen av partiklene av aktiv substans mekanisk, f.eks. ved hjelp av en trommel eller en roterende beholder, og den gassformede strøm anvendes bare for tørking. ;For å oppnå en effektiv innkapsling er det anbefalt at belegget har en midlere tykkelse mellom 1 og 200 pm, foretrukket mellom 5 og 100 pi. ;Selvfølgelig kan fagmannen på området ved hjelp av rutineforsøk uten vanskelighet tilpasse beleggtykkelsen til naturen av den aktive substans, til dennes overflate, til den anvendte kopolymers natur, til ønsket frigivelseskinetikk for aktiv substans o.s.v. ;Det er likeledes mulig å innkapsle partiklene ved f.eks. anvendelse av en første kapsel av en kopolymer i henhold til oppfinnelsen med etterfølgende påføring av et annet lag av forskjellig type, f.eks. en naturlig eller syntetisk voks ved hjelp av en annen prosedyre. ;De aktive medikamentsubstanser som er innkapslet ved hjelp av de ovennevnte kopolymerer utgjør også en del av oppfinnelsen. De har en svært interessant frigivelseskinetikk når de tilføres til mennesker. ;De fleste av disse medikamenter har en aktivitietsprofil "in vivo" og for oppnåelse av denne profil må man ha et spesifikt farmasøytisk preparat, særlig når man ønsker en nøye kontrollert plasmakonsentrasjon. Medikamentets tilgjengelighet over lange tidsperioder og en forenklet løpende behandling fører også til krav vedrørende naturen av de hjelpestoffer som anvendes. Enhver syk person foretrekker heller å innta sitt medikament en gang pr. dag enn flere ganger pr. dag i samme periode. I tillegg bør frigivelsen av den aktive substans være så regelmessig som mulig, særlig for smertestillende midler, for å unngå at den syke har smertefulle perioder i den tid hvor den aktive substans ikke er aktiv. De innkapslede aktive substanser i henhold til oppfinnelsen imøtekommer disse behov. ;Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen: ;GPC betyr gasspermeasjonskromatografi, ;DSC betyr differensiell kalorimetri, ;Mn betyr antallsmidlere molekylvekt, ;Mw betyr vektmidlere molekylvekt, ;lp betyr polydispersitetsindeks. ;Bruddstyrken R/R er målt i MPa i henhold til normen ;AFNOR-T 46 002. ;Bruddforlengelsen A/R er målt i prosent i henhold til normen AFNOR-T 46 002. ;Tg er glasstemperaturen, ;Tm er smeltepunktet, ;cp representerer fenylradikalet, ;PLA DL: racemisk polymelkesyre. ;Det henvises også til de vedlagte tegninger hvor fig. 1, i ordinaten, gir prosent frigjort ketoprofen som funksjon av tiden (på absiscissen og i dager), for eksemplene 13 og 14, fig, 2 gir prosent frigjort nikergolin, for eksemplene 16, 17 og 18, og fig. 3 gir prosent frigjort bovalbumin, for eksemplene 19, 20 og 21. ;EKSEMPEL 1 ;la. - Fremstilling av en polyester med formel: ; ; I en 1 liters reaktor innføres 291 g laktid L(-) som er nylig rekrystallisert i etylacetat, 8,2 ml etylenglykol destillert under vakuum og 0,510 g tinnoktanoat. Et vakuum som er mindre enn 0,02 KPa etableres i reaktoren hvoretter man oppvarmer til 120°C i 48 timer. ;Etter avkjølingen oppløses reaksjonsproduktet i 500 ml CH2CI2hvoretter det renses ved at oppløsningen helles over i vann ved 65°C ved kraftig omrøring. Etter avdamping av oppløsningsmid-delet oppnås 268 g av polymeren som er tørket under vakuum og som har følgende egenskaper: ;Tg: 30°C ;Tm: 78°C ;Mn: 2.010 ;Innhold av OH-funksjon: 0,97 ekvivalent pr. kg. ;lb. - Fremstilling av diisocyanatbro med formel: ABA ;med A: ; og B: ; I en glassreaktor på 500 ml utstyrt med en rører og en kjøleoppsats, innføres: ;- 4 0 ml toluen, ;- 38,7 g (0,166 mol) silanisocyanat med formel: ; hvis fremstilling er beskrevet i eksempel 8 i US-A-4.088.670, ;- 10 mg (beregnet på platinametall) pr. kg reagens, ;av klorplatinasyre i løsning i etyl-2 heksanol. ;BLandingen omrøres og oppvarmes til 70°C og i løpet av 35 minutter tilsettes 75 g av et a, co-(dihydrogen) polymetylf enyl-siloksan med formel: ; i løsning i toluen. Blandingen ble deretter omrørt og oppvarmet til 90°C i fire timer. Deretter avdampes reaksjonsblandingen ved 120°C under redusert trykk (0,07 KPa). ;Det oppnådde fluid er klart og fargeløst. Kjemisk måling av isocyanatfunksjonene tillater beregning av en molekylvekt Mn på 1.515 g/mol, d.v.s. 1,32 ekvivalent isocyanatfunksjon/kg. ;lc. - Fremstilling av kopolymer: ;I en glassreaktor på 100 ml utstyrt med en rører og en kjøleoppsats innføres: 15,2 g av oligomeren oppnådd i eksempel lb, 20,6 g polyester oppnådd i eksempel la og 45 ml o-diklorbenzen. ;Polyesteren innføres først med en del av løsningsmiddelet. Blandingen omrøres og oppvarmes til oppnåelse av en homogen løsning. Deretter tilsettes silikonoljen som på forhånd er fortynnet med resten av oppløsningsmiddelet med omrøring. Deretter innføres 18 mg di-n-butyltinndilaurat for å katalysere reaksjonen. Omrøringen opprettholdes ved 125°C i fem timer og ti minutter. Ved kjemisk analyse bekreftes det at reaksjonsblandingen ikke lenger inneholder påvisbare isocyanatfunksjoner. Løsningsmiddelet fjernes i en roterende evaporator ved 130°C og under et trykk på 0,133 KPa. ;Det oppnås 34,35 g av kopolymeren som oppløses på nytt i 40 ml diklormetan og som presipiteres i 500 ml heksan som er avkjølt til 3,5°C. ;Kopolymeren separeres og tørkes deretter i et tørkeskap ved 100°C under et redusert trykk. ;Det tørre produkt males til å gi et fint pulver som gir et stivt og transparent faststoff når det formes ved sammenpressing. Mengden av oppnådd pulver representerer en masse på 30,8 g. ;Karakterisering av renset kopolymer: ;egenviskositet (i kloroform ved 25°C, C = 3 g/dl): ;0,17 dl/g, ;molekylvekter (ved GPC, polystyrenstandard): ;Mn: 4.620 g/mol, Mw: 16.400 g/mol, ;glasstemperatur (ved DSC ved 10°C/min etter en første oppvarming til 180°C): Tg = 30°C. ;EKSEMPEL 2 ;I en glassreaktor på 100 ml utstyrt med en rører og en kjøleoppsats innføres: ;- 10,3 g polyester fra eksempel la, ;5,4 g funksjonalisert polymetylfenylsiloksanolje med formel: ; ; med et innhold av OH-funksjon lik 1,84 ekvivalent/kg, ;1,7 g diisocyanat-1,6 heksan med formel: ;OCN-(CH2)6~NCO, ;- 25 ml o-diklorbenzen. ;Polymelkesyrediolen innføres først med en del av løsningsmid-delet. Den således dannede blanding omrøres og oppvarmes ved hjelp av et oljebad til fullstendig oppløsning av polyesteren og oppnåelse av en homogen oppløsning. Deretter tilsettes den funksjonaliserte silikonolje og diisocyanat-1,6 heksan som først er blandet og fortynnet med resten av løsningsmiddelet, til reaktoren. ;Til slutt katalyseres blandingen ved tilførsel av 12 mg dibutyltinndilaurat. ;Etter seks timer og femten minutters omrøring ved 120°C bekreftes det ved kjemisk analyse at reaksjonsblandingen ikke lenger inneholder påvisbare isocyanatfunksjoner. ;Etter fjerning av oppløsningsmiddelet i en roterende evaporator (ved 130°C under et trykk på 0,133 KPa), oppnås 17,3 g av et nesten fargeløst, elastisk og transparent material. ;Egenskaper: ;egenviskositet (i kloroform ved 25°C, C = 3 g/dl): ;0,30 dl/g, ;molekylvekter (med GPC, polystyrenstandard): ;Mn = 4.870 g/mol, Mw = 38.210 g/mol, ;glasstemperatur (med DSC): 10 - 30°C, ;mykningstemperatur: 60-70°C (Kofler-benk), ;mekaniske egenskaper ved 20°C: kopolymeren plasseres i en form og sammenpresses ved 100 KPa og 80°C. Det oppnås en støpt plate med tykkelse 1 mm hvorfra det skjæres ut prøvestykker av typen H3. ;Målinger av de mekaniske egenskaper gjennomføres med et apparat av typen INSTRON 1 026 på ni prøvestykker H3: ;- bruddstyrke: 1,17 ± 0,25 MPa, ;- bruddforlengelse: 360 ± 76 %. ;EKSEMPEL 3 ;I en glassreaktor på 100 ml utstyrt med en rører og en kjøleoppsats innføres: ;- 10,3 g polyester oppnådd i eksempel la, ;- 13,0 g funksjonalisert polydimetylsiloksanoligomer med følgende formel: ; ogkarakterisert vedet innhold av OH-funksjon som er lik: 0,77 ekvivalent pr. kg. ;- 1,7 g diisocyanat-1,6 heksan, ;- 27 ml o-diklorbenzen. ;Polymelkesyrediolen innføres først med en del av løsningsmid-delet. Blandingen omrøres og oppvarmes ved hjelp av et oljebad til oppløsning av polyesteren og oppnåelse av en homogen løsning. ;Deretter innføres polysiloksanoligomeren og diisocyanatet som på forhånd er blandet og fortynnet med resten av løsningsmid-delet, i reaktoren. Til slutt tilsettes 12 mg dibutyltinndilaurat (katalysator). Oppvarmingen ved 20°C fortsettes under omrøring i seks timer og femten minutter. ;Etter det er bekreftet at reaksjonsblandingen ikke lenger inneholder påvisbare isocyanatfunksjoner, avdampes løsningsmid-delet i en roterende evaporator (130°C, 0,133 KPa). ;Således oppnås 22,4 g av et material som er svakt farget, ugjennomsiktig og meget mykt (elastomer). ;Egenskaper: ;egenviskositet (i kloroform ved 25°C, C = 3 g/dl): ;0,33 dl/g, ;molekylvekter (med GPC, polystyrenstandard): ;Mn = 4.330 g/mol, Mw = 44.770 g/mol, ;mykningstemperatur: omtrent 60°C (i Koefler-benk). ;EKSEMPEL 4 ;I en glassreaktor på 100 ml utstyrt med en rører og en kjøleoppsats innføres: ;- 15,79 g polyester fremstilt i eksempel la, ;8,25 g funksjonalisert polymetylfenylsiloksan med formel: ; ; ogkarakterisert vedet innhold av hydroksylfunksjoner på: 1,82 ekvivalent pr. kg, ;2,55 g diisocyanat-1,6 heksan, ;- 30 g ortodiklorbenzen. ;Polyesteren innføres først i reaktoren sammen med en del av løsningsmiddelet. Den således dannede blanding omrøres og oppvarmes ved hjelp av et termostatstyrt oljebad. Det oppnås en homogen løsning. ;Deretter tilsettes den funksjonaliserte polysiloksan og diisocyanat-1,6 heksanet som begge på forhånd er blandet og fortynnet med resten av løsningsmiddelet. ;Til slutt, når temperaturen i reaksjonsblandingen er omtrent 110°C, tilsettes 0,0132 g dibutyltinndilaurat (katalysator). ;Reaksjonsforløpet følges ved bestemmelse av isocyanatfunksjonene. Etter to timers oppvarming ved 120°C plasseres reaksjonsblandingen i en roterende evaporator ved 130 til 140°C under et trykk på omtrent 0,13 3 KPa for fjerning av løsnings-middelet. Det oppnådde produkt oppløses i diklormetan, presipiteres i heksan og tørkes i et tørkeskap i femten timer. Det oppnås 21,0 g av et material som er svakt farget, transparent og termoplastisk (ganske rigid). ;Egenskaper: ;egenviskositet (i kloroform ved 25°C, C = 1,5 g/dl): ;0,49 dl/g. ;molekylvekter (med GPC, polystyrenstandard): ;Mn = 7.550 g/mol, Mw = 61.7 20 g/mol, ;mykningstemperatur: 60-70°C (i Kofler-benk), ;mekaniske egenskaper ved 20°C: produktet plasseres i en ;form som er oppvarmet til 170°C og komprlineres ved 80 MPa. ;Således oppnås en støpt plate med tykkelse 0,5 mm hvorfra prøvestykker av typen H3utskjæres. ;De mekaniske egenskaper bestemmes ved hjelp av et apparat av typen INSTRON 1 0 26: ;- bruddstyrke: 9,7 MPa, ;- bruddforlengelse: 87 %. ;EKSEMPEL 5 ;I en glassreaktor på 100 ml utstyrt med en rører og en kjøleoppsats innføres: ;6,27 g polyester fremstilt som i eksempel la, ;- 13,21 g funksjonalisert polymetylfenylsiloksanoligomer med formel: ; og som erkarakterisert vedet innhold av hydroksylfunksjoner på: 1,82 ekvivalent pr. kg, ;2,55 g diisocyanat-1,6 heksan, ;- 25 g ortodiklorbenzen. ;Polyesteren tilsettes først til reaktoren med en del av løsningsmiddelet. Den således dannede blanding omrøres og oppvarmes ved hjelp av et termostatstyrt oljebad. Det oppnås en homogen løsning. Deretter innføres det funksjonaliserte polysiloksanet og diisocyanat-1,6 heksanet som på forhånd er blandet og fortynnet med resten av oppløsningsmiddelet, i reaktoren. Deretter, mens temperaturen i blandingen er omtrent 110°C, tilsettes 0,010 g dibutyltinndilaurat (katalysator). Reaksjonsforløpet følges ved måling av NCO-funksjonene. ;Reaksjonsblandingen omrøres ved 120°C i halvannen time. Deretter fjernes løsningsmiddelet i en roterende evaporator ved 130 til 140°C og under et trykk på 0,133 KPa. Polymeren oppløses deretter på nytt i 25 ml diklormetan og presipiteres, ved kraftig omrøring, i 250 ml heksan. Den opnådde kopolymer tørkes deretter i et tørkeskap under redusert trykk (13,3 KPa), ved 50°C. Således oppnås 19,9 g av det tørre produkt. Dette material er svakt farget, transparent, svært mykt og termoplastisk . ;Egenskaper: ;egenviskositet (i kloroform ved 25°C, C = 1,5 g/dl): ;0,27 dl/g, ;molekylvekter (med GPC, polystyrenstandard) : ;Mn = 7.570 g/mol, Mw = 3 3.890 g/mol, ;mekaniske egenskaper ved 20°C: ;produktet plasseres i en form som er oppvarmet til 150°C og det komprimeres ved 80 MPa. ;Således oppnås en støpt plate med tykkelse 0,8 mm hvorfra prøvestykker av typen H3utkjæres. De mekaniske egenskaper bestemmes ved hjelp av et apparat av typen INSTRON 1 026: ;- bruddstyrke: 0,4 MPa, ;- bruddforlengelse: 1.375 %. ;EKSEMPEL 6 ;Den samme operasjon som i eksempel 5 gjentas, bortsett fra at det til reaktoren tilføres: ;- polymelkesyrediol: 10,75 g, ;- polymetylfenylsiloksan funksjonalisert med NCO: 10,88 g, ;- diisocyanat-1,6 heksan: 2,55 g, ;- ortodiklorbenzen: 30 g, ;- dibutyltinndilaurat (katalysator): 0,012 g. ;Således oppnås 22,2 g av det tørre produkt som er represipitert i heksan. ;Egenskaper for kopolymeren: samme forsøksbetingelser som i eksempel 5: ;egenviskositet (i kloroform ved 25°C, C = 1,5 g/dl) ;0,30 dl/g, ;molekylvekter (med GPC, polystyrenstandard): ;Mn = 7.610 g/mol, Mw = 36.660 g/mol, ;mekaniske egenskaper ved 20°C: ;produktet plasseres i en form oppvarmet til 170°C og komprimeres ved 80 MPa. ;Således oppnås en støpt plate med tykkelse 0,5 mm hvorfra prøvestykker av typen H3utskjæres. De mekaniske egenskaper bestemmes ved hjelp av et apparat av typen INSTRON 1 026: ;- bruddstyrke: 7,5 MPa, ;- bruddforlengelse: 212 %. ;EKSEMPEL 7 ;7a. - Fremstilling av en bis ( a, co- vinvl) polyester: ;I en reaktor på 1 liter innføres 165 g av polyesteren fremstilt i eksempel la, 450 g toluen og 56 g allylisocyanat. ;Reaksjonsblandingen holdes ved 7 0°C i tolv timer og tredve minutter og løsningsmiddelet og overskuddet av allylisocyanat fjernes ved oppvarming med tilbakeløp. Den oppnådde polymer (180 g) oppløses i diklormetan, presipiteres i n-heksan og tørkes under vakuum. ;7b. - Fremstilling av en kopolymer med alternerende blokker: ;I en lukket tilførselstrakt innføres 35,3 g a,co-dihydrogen-polysiloksan med formel: ; i 200 g toluen. ;I en reaktor på 1 liter innføres 25 g bis (a, to-vinyl) polyester fremstilt i eksempel 7a, 200 g toluen og 49 mg av platinakatalysatoren (H2PtClg) beregnet på platinametall. ;Oppløsningen holdes i reaktoren ved tilbakeløpstemperaturen for toluen mens innholdet av tilførselstrakten tilsettes dråpevis over en tid t. ;Man følger reaksjonsforløpet ved forsvinningen av SiH-funksjoner ved hjelp av I.R. spektrum (karakteristisk absorpsjons- ;bånd ved 2.100 cm<1>). ;Reaksjonen stanses når konsentrasjonen av SiH-funksjonen er omtrentlig konstant. Toluen fjernes i en roterende evaporator ved 80°C under et trykk på 0,133 KPa. Man oppnår 60 g av blokk-kopolymeren som oppløses på nytt i 600 ml tetrahydrofuran og som presipiteres i 5.000 ml destillert vann. Kopolymeren fjernes og tørkes deretter i et tørkeskap ved 100°C under redusert trykk. Produktet som er tørket og malt for å gi et fint pulver har følgende egenskaper: ;- Mn = 25.100 g/mol, ;- Ip = 2,2. ;EKSEMPLER 8 TIL 11 ;Metoden i eksempel 7 gjentas nøyaktig unntatt at mengden Q (i mg) av platinakatalysatoren og/eller varigheten t (i timer og minutter) av reaksjonen modifiseres. ;De oppnådde resultater er gitt i etterfølgende tabell 1. ; ; EKSEMPEL 12 ;Syntese av en silikon/ melkesvrekopolymer: A ;I en glassreaktor utstyrt med en rører og en kjøler innføres: ;- 16,84 g funksjonalisert polymelkesyre med følgende formel og egenskaper: ; Tg = 15°C, ;Mn = 2.200. ;Innhold av OH-funksjoner: 0,9 5 ekvivalent pr. kg, ;- 10 g funksjonalisert polydimetylsiloksan med følgende formel og egenskaper: ; Innhold av OH-funksjoner: 1,6 ekvivalent pr. kg, ;- 2,7 g diisocyanat-1,6 heksan, ;- 30 ml o-diklorbenzen. ;Polymelkesyrediolen innføres først med en del av løsningsmid-delet. Blandingen omrøres og oppvarmes ved hjelp av et oljebad til polyesteren er oppløst og til man har oppnådd en homogen løsning. Deretter innføres polysiloksanoligomeren og diisocyanatet som på forhånd er blandet og fortynnet med resten av oppløsningsmiddelet, i reaktoren. Til slutt tilsettes 12 mg dibutyltinndilaurat (katalysator). Blandingen oppvarmes ved 120°C og under omrøring i fire timer og tredve minutter. ;Etter at det er bekreftet at reaksjonsblandingen ikke lenger inneholder påvisbare isocyanatfunksjoner, avdampes løsningsmid-delet i en roterende evaporator (130°C, 0,133 KPa). Således oppnås 28,2 g av et lysegult material som er transparent og svært mykt (elastomer). ;Det således oppnådde produkt oppløses i 30 ml metylklorid og polymeren presipiteres i 300 ml heksan ved 10°C. Etter utvinning og tørking i den roterende evaporator (35°C, ;0,133 KPa), oppnås 24,6 g kopolymer. ;Egenskaper: ;egenviskositet (i kloroform ved 25°C,C = 3 g/dl): ;0,21 dl/g, ;molekylvekter (med GPC, polystyrenstandard): ;Mn = 6.000 g/mol, Mw = 22.000 g/mol, ;Tgl= -120°C, Tg2= +15°C. ;(Tg-)_ er relatert til silikondelen og Tg2til melkesyredelen) . ;EKSEMPEL 13 ;Frigiveelse av ketoorofen: ;Det fremstilles en oppløsning som inneholder: ;- 25 ml kloroform, ;- 1,7 g ketoprofen, ;- 4,1 g av kopolymeren A oppnådd i eksempel 12. ;Oppløsningsmiddelet avdampes og man tørker under vakuum. Produktet utvinnes deretter og presses sammen ved 70°C for å oppnå en film med tykkelse 1,5 mm. Denne plasseres i et termostatstyrt kammer ved 37°C inneholdende 1 liter av en bufferløsning med følgende sammensetning: ; og med kraftig omrøring. ;Oppfølging av elueringskinetikken for ketoprofen gjennomføres ved UV-måling ved 261 mm. ;De oppnådde resultater er angitt i fig. 1 som viser en frigivelse av typen diffusjon over 15 dager etterfulgt av en frigivelse av resten av ketoprofen ved nedbrytning av kopolymeren . ;I fig. 1 vedrører kurven 1 eksempel 13. ;EKSEMPEL 14 ;Frigivelse av ketoprofen: ;Man opererer som i eksempel 13 bortsett fra at kopolymer A er byttet ut med en amorf polymelkesyre PLA-DL med følgende egenskaper: - Mn = 18.300, - Mw = 39 . 800, ;- Tg = 45°C. ;Frigivelsen av ketoprofen gjennomføres under de samme betingelser som i eksempel 13, hvor det i fig. 1 er vist en begynnende sakte frigivelse av ketoprofen (latenstid) som øker etter 15 dagers eluering under påvirkning av polymelkesyrened-brytning. ;I fig. 1 vedrører den plottede kurve 2 eksempel 14. ;I motsetning til i eksempel 13 observeres det her ikke frigivelse av typen diffusjon. ;EKSEMPEL 15 ;Frigivelse av ketoprofen: ;Man opererer som i eksempel 13 men kopolymeren A er erstattet med en elastomer silikonblanding som kan fornettes ved en polyaddisjonreaksjon med platina og som er kommersialisert av La Société Rhone-Poulenc under varebetegnelsen ;RHODORSIL ± RTV 141. ;Tilstedeværelsen av ketoprofen inhiberer fornetningen av silikon og gir ikke oppnåelse av et sluttprodukt i fast form etter oppvarming ved 100°C i flere timer. ;Sammenligning mellom eksemplene 13, 14 og 15 viser at kopolymeren A gir oppnåelse av fordelene med silikon (frigivelse av ketoprofen ved diffusjon) og med polymelkesyre (frigivelse ved nedbrytning av material), mens man unngår ufordelaktighetene som ligger i problemene med fornetning av silikon og latenstid for PLA-DL. ;EKSEMPEL 16 ;Frigivelse av nicergolin: ;Man går frem som i eksempel 13 idet ketoprofen byttes ut med nicergolin for oppnåelse av en film med tykkelse 1,5 mm. ;Man tar ut 200 mg av denne film som plasseres i et termostatstyrt kammer ved 37°C, som er beskyttet fra lys og som inneholder 1 liter av en bufferoppløsning med følgende sammensetning: ; og under kraftig omrøring. ;Man følger frigivelseskinetikken for nicergolin ved UV-måling ved 288 nm. ;De oppnådde resultater (kurve 3) er angitt i fig. 2 og viser at frigivelsen av nicergolin er fullstendig etter 7 0 dager og ved en nesten konstant hastighet. ;EKSEMPEL 17 ;Frigivelse av nicergolin: ;Man går frem som i eksempel 16 men kopolymeren A erstattes med en amorf polymelkesyre PLA-DL med følgende egenskaper: - Mn = 29.800, - Mw = 84.700, ;- Tg = 45°C. ;Elueringen av nicergolin gjennomført med de samme betingelser som i eksempel 16 viser, i fig. 2 (kurve 4), en svært liten frigivelse under en latensperiode på 21 dager. Dette er karakteristisk for den pågående nedbrytning av PLA-DL. Deretter frigis nicergolin meget hurtig. ;EKSEMPEL 18 ;Frigivelse av nicergolin: ;Man går frem som i eksempel 16 men kopolymeren A byttes ut med en elastomer silikonblanding som kan fornettes ved polyaddisjon med platina og som er markedsført av La Société Rhone-Poulenc under varebetegnelsen RHODORSIL RTV 141. ;Fornetningen av RTV 141 gjennomføres ved 120°C i løpet av en time og det er ikke nødvendig med sammenpressing for oppnåelse av en film med tykkelse 1,5 mm. ;ELuering av nicergolin som er gjennomført med betingelsene angitt i eksempel 16, viser i fig. 2 (kurve 5), en nesten konstant frigivelse av nocergolin i løpet av minst 70 dager, men med en sakte hastighet. ;Sammenligning av eksemplene 16, 17 og 18 viser at, ved de samme betingelser, gir kopolymeren A total frigivelse av den aktive substans og i en hastighet som er mye større enn for den rene silikonelastomer. ;Dessuten unngår man latensperioden i forbindelse med anvendelse av PLA-DL. ;EKSEMPEL 19 ;Frigivelse av bovalbumin ( BSA): ;Man går frem som i eksempel 13 idet ketoprofen byttes ut med finmalt BSA med midlere kornstørrelse lik 35um. Filmen som oppnås etter sammenpressing ved 70°C plasseres i et termostatstyrt kammer ved 37°C inneholdende 500 ml av en bufferløsning med følgende sammensetning: ; og med kraftig omrøring. ;Frigivelseskinetikken for BSA følges ved UV-måling ved 278 nm. ;De oppnådde resultater er angitt i fig. 3 (kurve 6) som viser at 80 % av BSA frigis innen noen dager. ;EKSEMPEL 20 ;Frigivelse av BSA: ;Man går frem som i eksempel 19 men kopolymeren A byttes ut med en amorf polymelkesyre PLA-DL med følgende egenskaper: - Mn = 29.800, - Mw = 84.7 00, ;- Tg = 45°C. ;Elueringen av BSA som gjennomføres under de samme betingelser som i eksempel 19 viser, i fig. 3 (kurve 7), en hurtig frigivelse av BSA i løper av seks dager. Den oppnådde frigivelsesprofil ligner den som oppnås med kopolymeren A. ;EKSEMPEL 21 ;Frigivelse av BSA: ;Man går frem som i eksempel 19, men kopolymeren A byttes ut med den elastomere silikonblanding som anvendes i eksempel 18. Fornetningen gjennomføres ved 120°C i løpet av en time og den oppnådde film sammenpresses ikke. ;Elueringen av BSA som gjennomføres under de samme betingelser som i eksempel 19 viser, i fig. 3 (kurve 8), at BSA ikke frigis. Faktisk kan BSA, som er et makromolekyl (molekylvekt = 63.000) ikke diffundere gjennom den fornettede silikon-elastoner. ;Sammenligning av eksemplene 19, 20 og 21 viser at, i motsetning til den fornettede silikonelastomer, gir kopolymeren A frigivelse av makromolekyler av typen BSA og med frigivelses-profiler som er i nærheten av dem som oppnås med en kommersiell melkesyreoppløsning. ;EKSEMPEL 22 ;Anvendelse av en membran av en termoplastisk kopol<y>mer med flere enheter polvsiloksan/ polv- L- melkesvre for kontrollert frigivelse av ketopropfen: Fremstilling av kopolymer: det anvendes en a,u>-hydrok-sylert poly-L-melkesyreoligomer som er fremstilt under følgende betingelser: I en reaktor på 1 liter som er utstyrt med et røreverk, en kjøleoppsats og som er er spylt med en nitrogenstrøm, innføres: ;- 288 g krystallisert dimer-L-melkesyre, ;9 g destillert etylenglykol, ;- 500 ml destillert toluen, ;- 0,5 g tinnoktoat. ;Blandingen oppvarmes med forsiktig tilbakeløp, under'omrøring og i fem timer. Den konsentreres deretter under redusert trykk, opp mot 80-90°C, i en roterende evaporator. ;Etter fortynning med 150 ml diklormetan, presipiteres løs-ningen i 2 liter demineralisert vann ved 65°C. Etter filtre-ring og tørking over natten under redusert trykk ved 45°C oppnås 297 g av et hvitt faststoff. ;Karakterisering av produktet: ;- bestemmelse av OH-funskjoner (totalt): ;124,8 milliekvivalenter/100 g, ;- bestemmelse av CO^H-funksjoner: ;7,6 milliekvivalenter/100 g. ;Deretter fremstilles kopolymeren på følgende måte: ;I en trehalskolbe av glass på 500 ml som er utstyrt med et røreverk, en kjøleoppsats og en tilførselstrakt, innføres: ;- 130 g av ovennevnte poly-L-melkesyreoligomer, ;- 94,7 g av en a,co-hydroksypropylert poly (dimetyl-siloksan) oligomer med 161 milliekvivalenter OH/100 g, ;- 25,62 g diisocyanat-1,6 heksan, ;- 230 ml orto-diklorbenzen. ;Blandingen omrøres og oppvarmes. Opp mot 110°C tilsettes 0,125 ml STAVINOR 1200 SN (katalysator). Deretter fortsettes oppvarmingen under omrøring og ved 120°C i seks timer. Deretter fjernes en del av løsningsmiddelet i en roterende evaporator ved 120-130°C under et trykk på 2 mm Hg. Man fortynner med 250 ml diklor-1,2-etan, hvoretter man presipi-terer i 3 liter heksan. Etter tørking i et tørkeskap under redusert trykk oppnås et hvitt faststoff (233,6 g). ;Produktet karakteriseres ved gelpermasjonskromatografi (GPC): ;- Mn = 12.250 g/mol, ;- Mw = 37.99 0 g/mol, ;(polystyrenstandard). ;a) - Betingelser for beleggdannelse: Det anvendes et apparat for beleggdannelse med fluidisert sjikt av typen UNI-GLATT som er utstyrt med et WURSTER-system. ;Det fremstilles 350 g ketoprofen som er oppnådd på følgende måte: ;Råmaterialer: ;- Avicel PH 101, FMC (E.U.), ;- Courlose, Courtaulds Acetate Ltd. (G.B.), ;- Ketoprofen B.P., Rhone-Poulenc Ltd. (G.B.). ;Granulene fremstilles i henhold til en ekstruderingskule-dannelsesprosedyre. 3 kg ketoprofen blandes med 9 65,6 g Avicel PH 101 i en planetarisk blander av typen HOBART ved en hastighet på 1. Pulverblandingen granuleres med 2.363 g av en 1,5 % (p/p) Courloseoppløsning i to minutter. Den fuktige masse ekstruderes i et apparat av typen RUSSEL FINEX. Apparatet er utstyrt med en hullplate med diameter 1 mm og tykkelse 1 mm. Det ekstruderte sylindriske material innføres i en maskin for å tromle de kuleformede granuler (Spheronizer JB Caleva) i tre minutter ved en hastighet på 500 rpm. De siktes deretter i et apparat av typen FRITSCH SIEVE ANALYZER for oppnåelse av en størrelse mellom 800 og 1400 ym. ;Apparatet tilføres 350 g av minigranulene av ketoprofen. ;Man forstøver en oppløsning som er fremstilt med: ;39 g av kopolymeren av polysiloksan og poly-L-melkesyre, 707 ml diklor-1,2-etan PROLABO RECTAPUR. ;Forstøvningsbetingelsene er som følger: ;luftstrøm ved fluidisering: 72 m<*>/t,

lufttemperatur ved fluidisering: 40°C,

lufttrykk ved forstøvning: 1,5 bar,

lufttemperatur ved forstøvning: omgivelsestemperatur, strøm av belegningsoppløsning: 3 ml/min.

Prøver av belagte granuler tas ut fra apparatet etter forstøv-ningstider som henholdsvis tilsvarer beregnede beleggmengder fra 3,6 til 10 % (prøve A, B, C).

b) - Frigivelseskinetikk for ketoprofen i bufferløsning ( pH = 6. 6) ved 37°C: Disse tre prøver underkastes følgende

frigivelsestest:

Beskrivelse av testen: I en glassreaktor på 1 liter utstyrt med et røreverk og oppvarmet i et termostatstyrt vannbad ved 37°C, innføres 6 g av granulene og 1 liter oppløsning med pH = 6,6.

Bufferløsningen som anvendes fremstilles på følgende måte:

- oppløsning av 68 g kaliumdihydrogenfosfat (KH2PO4) i

10 liter avmineralisert vann,

- justering av pH til 6,6 ved tilsetning av en IN NaOH-oppløsning.

Kinetiske kurver plottes ut fra bestemmelser av ketoprofen ved 260 nm på prøver fra den flytende fase med et spektrofotometer UV/synlig PHILIPS av typen PYE UNICAM PU 8600.

Omrøringshastigheten for suspensjonen av granuler er 300 rpm.

Resultatene for disse tester er angitt i etterfølgende

tabell 2.

Claims (12)

1. Blokk-kopolymer av diorganopolysiloksanpolyester med fra 1 til 99 vekt% diorganopolysiloksanenheter med midlere formel:

og fra 99 til 1 vekt% polyesterenhet med midlere formel:

karakterisert vedat: radikalene R, som er like eller forskjellige, er monova lente organiske radikaler, Y er et divalent organisk radikal som er bundet til silisiumatomet med SiC-binding, Z er et divalent hydrokarbonradikal med formel:

hvori W er valgt fra et rettkjedet, forgrenet eller cyklisk divalent hydrokarbonradikal med fra 1 til 8 karbonatomer og en kovalent binding, m er et helt tall mellom 1 og 500, p1, p<2>,r<1>og r<2>er hele tall mellom 0 og 10.000 og omfattende at r1+r2+p1+p<2>er større enn 1 og mindre enn 10.000, enhetene (1) og (2) er bundet til hverandre ved hjelp av en bro med formel:

hvori B er et divalent organisk eller organosilisiumradikal som eventuelt omfatter en diorganopolysiloksanenhet med midlere formel (1')

hvori r! har samme betydning som R og n har samme betydning som m, idet R og R<1>, m og n kan være like eller forskj ellige.

2. Kopolymer som angitt i krav 1,karakterisert vedat radikalene R er valgt blant metylradikalene, W er en kovalent binding og ved at koplymeren omfatter fra 10 til 90 vekt% diorganopolysiloksanenheter og fra 90 til 10 vekt% polyesterenheter og ved at r1+r2+p1+p<2>er mellom 10 og 200.

3. Kopolymer som angitt i krav 1 eller 2,karakterisert vedat den ikke omfatter enheten med formel (1) når B er en enhet med formel (l<1>).

4. Fremgangsmåte for fremstilling av en blokk-kopolymer som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert vedat man omsetter: a) - en utgangs-diorganopolysiloksanoligomer med generell formel:

hvori symbolene Y, som er like eller forskjellige, er et divalent organisk radikal som er bundet til silisiumatomet ved hjelp av en SiC-binding og R og m har samme betydning som angitt over, b) - en utgangs-polyesteroligomer med midlere generell formel

hvori Z, p<1>, p<2>, r-*- og r<2>er som angitt over for formelen (2), c) - en diisocyanatforbindelse med formel:

hvori B er et divalent organisk eller organosilisiumradikal som kan omfatte en enhet med formel (l<1>) som angitt over.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av en kopolymer med alternerende blokker som angitt i krav 3,karakterisert vedat: - det i det første trinn omsettes en polyesteroligomer b) med formel (5) med et molart overskudd av en olefinforbindelse som bærer en isocyanatgruppe, foretrukket med den generelle formel:

hvori R<2>er et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer, E er et hydrokarbonradikal uten olefinumettethet, med fra 1 til 20 karbonatomer, og som kan inneholde minst et heteroatom valgt bland 0 og Si, foretrukket i et organisk løsningsmiddel i nærvær av en tinnkatalysator som dibutyltinndilaurat, - det i et annet trinn omsettes en polyester (bis-a,w-vinyl) oligomer oppnådd i det første trinn med et diorganopolysiloksan med midlere formel:

hvori R<1>og n er som angitt over for formelen (1'), i nærvær av en effektiv katalytisk mengde av en hydrosilyleringskatalysa- tor, foretrukket en platinakatalysator med et molart forhold mellom SiH og

mellom 0,9 og 1,5.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5,karakterisert vedat produktet med formel (7) er et allylisocyanat med formel:

7. Blokk-kopolymer, erkarakterisert vedat den kan oppnås ved anvendelse av fremgangsmåten som angitt i krav 4-6.

8. Gjenstander som kan nedbrytes ved hydrolyse,karakterisert vedat de i det minste delvis utgjøres av en kopolymer som angitt i kravene 1 - 3 og 7.

9. Gjenstander som angitt i krav 8,karakterisert vedat de dessuten også omfatter en aktiv substans.

10. Gjenstander som angitt i krav 9,karakterisert vedat den aktive substans er innkapslet ved hjelp av kopolymeren.

11. Gjenstander som angitt i krav 9,karakterisert vedat den aktive substans er dispergert i en matriks av kopolymeren.

12. Gjenstander som angitt i krav 9-11,karakterisert vedat den aktive substans velges blant et medikament, et plantevernmiddel, vegetabilske spirer, vegetabilske frø, en katalysator og et kosmetisk produkt.