NO881388L - Fremgangsmaate for fremstilling av 4-fenylpiperidinforbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 4-fenylpiperidinforbindelser.Info
- Publication number
- NO881388L NO881388L NO881388A NO881388A NO881388L NO 881388 L NO881388 L NO 881388L NO 881388 A NO881388 A NO 881388A NO 881388 A NO881388 A NO 881388A NO 881388 L NO881388 L NO 881388L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- alkyl
- phenylpiperidine
- meaning
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
- C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser. De nye forbindelsene kan anvendes til behandling av smertetilstander.
Petidin er godt kjent for sin sterke smertelindrende aktivitet, og er et mye anvendt legemiddel for behandling av smertetilstander forbundet med kirurgi, akutte smertetilstander, slik som gallestens- og nyrekolikk,og til smertelindring for oppgitte krefttilfeller.
Petidin har imidlertid også et høyt misbrukspotensial, samt forårsaker en serie av svært hyppige bivirkninger. Det er derfor av interesse å finne nye forbindelser som har peti-dins smertelindrende yteevne.
Det er nå funnet at medlemmer av en ny gruppe piperidinforbindelser analogt har en sterk smertelindrende aktivitet og videre har neuroleptisk aktivitet.
Følgelig er det et formål ved oppfinnelsen å tilveie-bringe slike nye piperidinforbindelser.
4-Fenylpiperidinforbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har den generelle formel I
hvor
R"1" er hydrogen, (C^_g-alkoxyaryl) alkyl, difenylmethoxy-C-L_g-alkyl, C1_g-alkyl, C4_1Q-cykloalkylalkyl, fenoxy-C1_g-alkyl, eller C-^_6-alkoxy-C^_g-alkyl; og
R' er C-L_g-alkyl, C-^^-cykloalkyl, C1_6-alkoxy-C^_g-alkyl, aryl-CQ_g-alkyl, som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogen og C^_j--alkoxy, thienyl eller C^_^cyklo-alkyl.
Oppfinnelsen vedrører således en fremstilling av de ovenfor nevnte forbindelser ved at: a) et reaktivt derivat av en forbindelse med den generelle formel II
hvor R"*" har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III
hvor R' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I, eller
b) en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R^" har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel V
hvor R<1>har den ovenfor angitte betydning, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel VI
hvor R"*" og R' har de ovenfor angitte betydninger, og for-bindelsen med formel VI omsettes med hydroxylamin eller et annet .amineringsmiddel, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I, eller
c) en forbindelse med den generelle formel VII
hvor R"<*>" har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en
forbindelse med formelen Nf^-O-R', hvor R' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I, eller
d) en forbindelse med den generelle formel VIII
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, imidlertid
under den forutsetning at R"<*>" ikke er hydrogen, omsettes med et dealkyleringsmiddel, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I, hvor R"'" er hydrogen, eller
e) en forbindelse med den generelle formel IX
hvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et alkyleringsmiddel, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I.
De farmasøytiske egenskaper til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved å bestemme deres evne til å antagonisere det eddiksyre-induserte vridningssyndrom hos mus. Prinsipp: I mus induserer i.p. injeksjon av eddiksyre et vridningssyndrom som antagoniseres av analgetika (Siegmund et al., Proe. Soc. exp. Biol. 95, 729-731 (1957); Eckhardt et al., Proe. Soc. exp. Biol. 9j3, 186-188 (1958).
Testfremgangsmåte;
Eddiksyre (0,5%) injiseres i.p. (0,15 ml/10 g kropps-vekt) til 6 mus (NMRI, idet hver av de 6 veier 20-25 g) forbehandlet med fysiologisk saltoppløsning (kontroller), og til 6 mus forbehandlet med teststoff. I kontrollene induserer eddiksyre et syndrom som er kjennetegnet ved kontraksjon av buken, dreiing av kroppen og utstrekning av bakben. Saltopp-løsning og teststoffer administreres s.c. 30 minutter før eddiksyre. Antallet vridninger telles 5-15 minutter etter injeksjon av eddiksyre.
Aktiviteten uttrykkes som prosent beskyttelse =
Virkningen av aktive stoffer evalueres ved hjelp av en doseresponskurve, log-dose på abscissen og prosent beskyttelse på ordinaten. Styrken uttrykkes som den dose (ED,-q) i mg/kg som gir 50% beskyttelse mot vridninger.
Testresultater erholdt ved testing av noen forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen vil fremgå av tabellen nedenunder.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan sammen med et vanlig adjuvans, en vanlig bærer eller fortynner, og om ønsket i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddi-sjonssalt derav, bringes i form av farmasøytiske preparater og éndoser derav, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller væsker, slik som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med disse, alt for oral bruk, i form av suppositorier for rektal administrering, eller i form av sterile injiserbare oppløsninger for parenteral (deriblant subkutan) anvendelse. Slike farmasøytiske preparater og éndoseformer derav kan omfatte vanlige bestanddeler i vanlige andeler, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike éndoseformer kan inneholde enhver passende effektiv smertelindrende mengde av den aktive bestanddel svarende til det daglige påtenkte doseringsområde som skal anvendes. Tabletter som inneholder 10 mg aktiv bestanddel eller, mer generelt 1 til 100 mg, pr. tablett er følgelig passende representative éndoseformer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan således anvendes til formulering av farmasøytiske preparater, f.eks. for oral og parenteral administrering til pattedyr, deriblant mennesker, i overensstemmelse med vanlige metoder i galenisk farmasi.
Vanlige eksipienser er slike farmasøytiske akseptable organiske eller uorganiske bærerstoffer som er egnet for parenteral eller enteral applikasjon, og som ikke på skadelig måte reagerer med de aktive forbindelser.
Eksempler på slike bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxylert ricinusolje, gelatin, laktose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fettesyremonoglycerider og -diglycerider, penta-erythritol-fettsyreestere, hydroxymethylcellulose og poly-vinylpyrrolidon.
De farmasøytiske preparater kan steriliseres og om ønsket blandes med hjelpemidler, emulgeringsmidler, salt for påvirkning av osmotisk trykk, buffere og/eller fargestoffer og lignende, som ikke på skadelig måte reagerer med de aktive forbindelser.
For parenteral applikasjon er injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, fortrinnsvis vandige oppløsninger med den aktive forbindelse oppløst i polyhydroxylert ricinusolje, særlig egnet.
Ampuller er passende éndoseformer.
Tabletter, dragéer eller kapsler med talkum og/eller en carbohydratbærer eller -binder eller lignende, idet bæreren fortrinnsvis er laktose og/eller maisstivelse og/eller potetstivelse, er særlig egnet for oral applikasjon. En syrup, eliksir eller lignende kan anvendes i tilfeller hvor en søtet bærer kan anvendes.
Generelt dispenseres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i enhetsform omfattende 1 - 100 mg i en farma-søytisk akseptabel bærer pr. éndose.
Doseringen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er 1 - 100 mg/dag, fortrinnsvis 10 - 30 mg/dag, når de administreres til pasienter, f.eks. mennesker, som et legemiddel.
En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletteringsteknikker, inneholder:
På grunn av den sterke smertelindrende aktivitet er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen svært anvendbare ved behandlingen av smertetilstander, når de administreres i en effektiv mengde for lindring av slike smertetilstander. Den viktige smertelindrende aktivitet til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter høy aktivitet i behandlingen av smertetilstander forbundet med kirurgi, akutt smerte, slik som gallestens- og nyrekolikk, og kreftforbundet smerte. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan følgelig administreres til et individ, f.eks. en levende dyre-kropp, deriblant et menneske, som trenger smertelindring, og om ønsket i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons-salt derav (slik som hydrobromidet, hydrokloridet eller sul-fatet, i alle tilfeller fremstilt på den vanlige eller kon-vensjonelle måte, f.eks. inndamping til tørrhet av den frie base i oppløsning sammen med syren), vanligvis side om side med, på samme tid som eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner, spesielt og fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat derav, enten ad oral, rektal eller parenteral (deriblant subkutan) vei, en effektiv smertelindrende mengde, og i alle tilfeller i en mengde som er effektiv når det gjelder å lindre smertetilstander. Egnede doseområder er 1 - 100 mg daglig, spesielt 10 - 30 mg daglig, som vanlig avhengig av den nøyaktige adminstrasjonsmåte, administrasjonsform, indikasjonen som administreringen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til det involverte individ, og preferansen og erfaringen til behand-lende lege eller veterinær.
Oppfinnelsen vil bli beskrevet nærmere med henvisning til de følgende eksempler:
Eksempel 1
a. Methoxyacetamidoxim
2,3 g natrium i 33 ml tørr methanol ble blandet med 6,55 g hydroxylaminhydroklorid i 66 ml tørr methanol. Blandingen ble filtrert og 7,8 g methoxyacetonitril ble dråpevis tilsatt til filtratet. Blandingen ble hensatt i 48 timer. Blandingen ble så avkjølt til 4°C. Filtrering og inndamping
av filtratet ga 8,7 g av tittelforbindelsen.
De følgende forbindelser ble syntetisert fra de passende nitriler på en analog måte:
2-thienylcarboxamidoxim
benzamidoxim
acetamidoxim
propionamidoxim
isopropylcarboxamidoxim
cyklopropylcarboxamidoxim
2-(2-methoxyfenyl)-acetamidoxim
1- nafthylcarboxamidoxim
2- klor-6-fluorbenzamidoxim
2-fluorbenzamidoxim
b. l- Methyl- 4- fenylpiperidin- 4- carboxylsyre- imidazolid
Til en omrørt suspensjon av 1,9 g (8,7 mmol) 1-methyl-4-fenyl-piperidin-4-carboxylsyre i tetrahydrofuran (THF) under koking med tilbakeløpskjøling ble det tilsatt 3,0 g (18 mmol) carbonyldiimidazol. Etter 30 minutter med koking under til-bakeløpsk jøling ble det observert en klar oppløsning som inne-holdt tittelforbindelsen.
c. l-Methyl-4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin- hydroklorid ( Forbindelse 1)
Til den tidligere nevnte oppløsning ble det ved værelsetemperatur tilsatt 1,5 g (20 mmol) acetamidoxim hvoretter reak-sjonsblandingen ble oppvarmet under omrøring til reflukstemperatur i 1 1/2 time. THF ble avdampet under vakuum, hvoretter resten ble behandlet med 30 ml reflukserende toluen i 9 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum og den oljeaktige rest ble fordelt mellom diethylether og vann. Den organiske fase ble så tørket over Na2S04 og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som dens frie base. Hydrokloridet ble utfelt fra en isopropanoloppløsning med Hel i diethylether,
sm.p. 260 - 263°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt på en analog måte fra de passende amidoximer: l-methyl-4-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 228 - 232°C. (Forbindelse 2)
l'methyl-4-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-, sm.p. 102,9 - 103,1°C. (Forbindelse 3)
l-methyl-4-(3-methoxymethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 189 - 191°C. (Forbindelse 4)
l-methyl-4-(3-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 209 - 210°C. (Forbindelse 5)
l-methyl-4-(3-(2-methoxyfenyl)methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 181 - 183°C. (Forbindelse 6)
l-methyl-4-(3-(1-nafthyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 184- 185°C (Forbindelse 7)
l-methyl-4-(3-(2-klor-6-fluorfenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 177 - 178°C. (Forbindelse 8)
1-methyl-(3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 183 - 184°C. (Forbindelse 9)
Eksempel 2
a. l- Methyl- 4- fenylpiperidin- 4- carboxaldehyd
2,7 g (10 mmol) ethyl-l-methyl-4-fenylpiperidin-4-carboxylat ble oppløst i 30 ml tørr toluen. Den omrørte opp-løsning ble avkjølt til -63°C under en atmosfære av N2, hvoretter en oppløsning av 20 ml 1 M diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) ble tilsatt dråpevis. Omrøring ble fortsatt ved -70°C
i 1 1/2 time, hvoretter 5 ml methanol ble tilsatt for å øde-legge overskudd av DIBAH. Ved omgivelsestemperatur ble 50 ml vann tilsatt, og blandingen ble filtrert gjennom en pute av filterhjelp. Den organiske fase ble tørket over Na2S04 og inndampet, hvorved man fikk en oljeaktig rest. Behandling med ether ga utfelling av biproduktet 4-hydroxymethyl-l-methyl-4-fenylpiperidin som lyse krystaller. Filtrering etterfulgt av inndamping av filtratet etterlot tittelforbindelsen som en olje, som ble bearbeidet uten ytterligere rensing.
b. 4- Methoxyiminomethyl- l- methyl- 4- fenylpiperidin- oxalat
(Forbindelse 10)
En blanding av 0,2 (1 mmol) l-methyl-4-fenylpiperidin-4-carboxaldehyd, 0,15 g (1,8 mmol) O-methylhydroxylaminhydro-klorid og 0,5 ml triethylamin ble oppløst i methanol. Løs-ningen ble hensatt ved værelsetemperatur i 24 timer og deretter inndampet, hvorved man fikk en oljeaktig rest som ble fordelt mellom 50 ml methylenklorid og 50 ml vann. Den organiske fase ble tørket over Na2S04og inndampet. Resten ble så på nytt oppløst i 20 ml diethylether og tilført en ethanolisk oppløsning av oxalsyre hvorved tittelforbindelsen falt ut som hvite krystaller. Krystallene ble samlet opp ved filtrering og vasket med diethylether, sm.p. 149 - 150°C.
På en lignende måte ble det fremstilt: 4-cyklopropylmethoxyiminomethyl-l-methyl-4-fenylpiperidin-fra O-cycklopropylmethylhydroxylamin-hydroklorid, isolert som en olje. (Forbindelse 11)
Eksempel 3
4-( 3- Methyl- l, 2, 4- oxadiazol- 5- yl)- 4- fenylpiperidin
(Forbindelse 12)
Til en oppløsning av 2,1 g (8,2 mmol) l-methyl-4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin i 50 ml tørr toluen ble det tilsatt 1,3 ml (12 mmol) 1-klorethyl-klor-formiat. Etter omrøring i 10 minutter ved værelsetemperatur ble oppløsningen oppvarmet til 80°C i 2 1/2 time, deretter avkjølt til 0°C hvor ikke-omsatt utgangsmateriale ble fra-filtrert som dets hydroklorid. Etter inndamping av filtratet ble resten oppløst i 40 ml methanol og oppvarmet til reflukstemperatur i 3 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum. Resten ble så delt mellom 50 ml diethylether og 100 ml vann. Vannfasen ble fraskilt og pH ble re-gulert til 9 med.I^CO^, hvorved tittelf orbindelsen falt ut som en olje som krystalliserte etter henstand, sm.p. 114 - 117°C.
På en lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt ved å gå ut fra deres 1-methyl-derivater: 4-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin,
sm.p. 108 - 109°C. (Forbindelse 13)
4-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 111,3 - 111,6°C. (Forbindelse 14)
4-(3-(1-nafthyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 185 - 186°C. (Forbindelse 15)
Eksempel 4
4-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(4-fenoxybutyl)-4-fenylpiperidin- oxalat ( Forbindelse 16)
En blanding av 0,54 g (2 mmol) 4-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin, 0,5 g (4,3 mmol) J^CO^og 0,66 g (2,9 mmol) 4-fenoxymethylbromid ble oppvarmet under omrøring til reflukstemperatur i 25 ml 99,9% ethanol i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved å avdampe under vakuum, hvoretter resten ble fordelt mellom 50 ml diethylether og 50 ml vann. Den organiske fase ble tørket over Na2SO^hvoretter tittelforbindelsen ble utfelt fra oppløsningen med 0,25 g oxalsyre oppløst i 5 ml ethanol. Krystallene ble samlet opp ved filtrering og vasket med ether, sm.p. 181 - 182°C.
På lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt ved å gå ut fra de passende halogenider og 1-usubstituerte fenylpiperidiner: 4-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(2-ethoxyethyl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 188 - 198°C. (Forbindelse 17)
4-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(2-methoxyethyl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 187 - 188°C. (Forbindelse 18)
l-cyklopropylmethyl-4-(3-cycklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-hydroklorid, sm.p. 242 - 243°C.
(Forbindelse 19)
1-(2-ethoxyethyl)-4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 190 - 193°C. (Forbindelse 20)
1-(2-ethoxyethyl)-4-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 170 - 175°C. (Forbindelse 21)
1-(2-fenoxyethyl)-4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 184 - 187°C. (Forbindelse 22)
1-(2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-4-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 120 - 150°C. (Forbindelse 23)
1-(2-(difenylmethoxy)ethyl)-4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin-oxalat, sm.p. 201 - 202°C. (Forbindelse 24)
Claims (8)
1. 4-Fenylpiperidin-forbindelse, karakterisert ved at den har formelen I
hvor
R <1> er hydrogen, (C1 _6~ alkoxyaryl)alkyl, difenylmethoxy-C-^g-alkyl, C1 _g-alkyl, C4 _10~ cykloalkylalkyl, fenoxy-C1 _g-alkyl, eller C-^ g-alkoxy-C-^ g-alkyl; og R' er C1 _6~ alkyl, C3 _7~ cykloalkyl, C1 _6 -alkoxy-C1 _6~ alkyl, aryl-CQ _g-alkyl, som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer og C1 _5~ alkoxy, thienyl eller C4 _^ -cykloalkylalkyl.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved ata) et reaktivt derivat av en forbindelse med den generelle formel II
hvor R^" har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III
hvor R <1> har den ovenfor angitte betydning, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I, eller
b) en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R^" har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel V
hvor R' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel VI
hvor R"*" og R <1> har de ovenfor angitte betydninger, og for-bindelsen med formel VI omsettes med hydroxylamin eller et annet amineringsmiddel, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I, eller
c) en forbindelse med den generelle formel VII hvor
R <1> har den ovenfor nevnte angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formelen Nt^-O-R', hvor R <1> har den ovenfor angitte betydning, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I, eller
d) en forbindelse med den generelle formel VIII
hvor R og R"*" har de ovenfor angitte betydninger, imidlertid under den forutsetning at R" <*> " ikke er hydrogen, omsettes med et dealkyleringsmiddel, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I, hvor R" <*> " er hydrogen, eller
e) en forbindelse med den generelle formel IX
hvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et alkyleringsmiddel, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I.
3. Forbindelse ifølge krav krav 1, karakterisert ved at den er l-methyl-4-(3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-(3-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-fenylpiperidin.
5. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er 4-methoxyiminomethyl-l-methyl-4-fenylpiperidin.
6. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er 4-(3-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-(2-ethoxyethyl)-4-fenylpiperidin.
7. Farmasøytisk preparat egnet for anvendelse ved behandling av smertetilstander,
karakterisert ved at det omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 som er effektiv når det gjelder å lindre slike smertetilstander, sammen med en farma-søytisk akseptabel bærer eller fortynner.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at det er i form av en oral doseenhetsform inneholdende 1 - 100 mg av den aktive forbindelse .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK162087A DK162087D0 (da) | 1987-03-31 | 1987-03-31 | Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO881388D0 NO881388D0 (no) | 1988-03-29 |
| NO881388L true NO881388L (no) | 1988-10-03 |
Family
ID=8106610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO881388A NO881388L (no) | 1987-03-31 | 1988-03-29 | Fremgangsmaate for fremstilling av 4-fenylpiperidinforbindelser. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4845095A (no) |
| EP (1) | EP0285032A1 (no) |
| JP (1) | JPS63258456A (no) |
| KR (1) | KR880011098A (no) |
| AU (1) | AU1379488A (no) |
| DK (1) | DK162087D0 (no) |
| FI (1) | FI881410A7 (no) |
| IL (1) | IL85612A0 (no) |
| NO (1) | NO881388L (no) |
| PH (1) | PH24620A (no) |
| PT (1) | PT87031B (no) |
| ZA (1) | ZA881799B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2180746A1 (en) * | 1994-01-13 | 1995-07-20 | Raymond Baker | Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists |
| US6107313A (en) * | 1998-10-02 | 2000-08-22 | Combichem, Inc. | Dopamine receptor antagonists |
| TW200403058A (en) * | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
| US7202259B2 (en) * | 2002-11-18 | 2007-04-10 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| GB0510142D0 (en) * | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds A1 |
| US11976050B1 (en) | 2023-10-11 | 2024-05-07 | King Faisal University | N′-(2-(5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)-1-naphthimidamide as an antimicrobial compound |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4016170A (en) * | 1975-07-28 | 1977-04-05 | Sandoz, Inc. | Oxadiazolyl benzamides |
-
1987
- 1987-03-31 DK DK162087A patent/DK162087D0/da not_active Application Discontinuation
-
1988
- 1988-03-02 IL IL85612A patent/IL85612A0/xx unknown
- 1988-03-14 ZA ZA881799A patent/ZA881799B/xx unknown
- 1988-03-15 PH PH36639A patent/PH24620A/en unknown
- 1988-03-21 PT PT87031A patent/PT87031B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-23 US US07/172,197 patent/US4845095A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-24 FI FI881410A patent/FI881410A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-03-25 EP EP88104864A patent/EP0285032A1/en not_active Withdrawn
- 1988-03-28 AU AU13794/88A patent/AU1379488A/en not_active Abandoned
- 1988-03-28 KR KR1019880003338A patent/KR880011098A/ko not_active Withdrawn
- 1988-03-29 NO NO881388A patent/NO881388L/no unknown
- 1988-03-30 JP JP63074909A patent/JPS63258456A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR880011098A (ko) | 1988-10-26 |
| AU1379488A (en) | 1988-09-29 |
| FI881410A7 (fi) | 1988-10-01 |
| NO881388D0 (no) | 1988-03-29 |
| ZA881799B (en) | 1988-09-05 |
| EP0285032A1 (en) | 1988-10-05 |
| PT87031B (pt) | 1992-06-30 |
| US4845095A (en) | 1989-07-04 |
| FI881410A0 (fi) | 1988-03-24 |
| IL85612A0 (en) | 1988-08-31 |
| JPS63258456A (ja) | 1988-10-25 |
| PH24620A (en) | 1990-08-17 |
| DK162087D0 (da) | 1987-03-31 |
| PT87031A (pt) | 1988-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69229674T2 (de) | 5-ht4 rezeptor antagonisten | |
| EP0739336B1 (en) | Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists | |
| EP0296560B1 (en) | 1,4-Substituted piperidines as acetylcholinesterase inhibitors and their use for the treatment of Alzheimer's disease | |
| DE60300021T2 (de) | que- | |
| JP2001508798A (ja) | ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての３，３−二置換ピペリジン類 | |
| EA018999B1 (ru) | Соединения тропана | |
| NZ337515A (en) | Use of cholinesterase inhibitors to treat disorders of attention | |
| SK286917B6 (sk) | 4-Substituované N-acylované deriváty piperidínu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie | |
| EP0343900A2 (en) | Piperazine compounds | |
| CZ286109B6 (cs) | Nové heterocyklické sloučeniny | |
| JP2002541104A (ja) | ピロリジン系ケモカイン受容体活性調節剤 | |
| NO174342B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksyfenylpropylaminer | |
| NO173826B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenylpiperidinforbindelser | |
| CN103068800A (zh) | 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基化合物 | |
| CA2123216A1 (en) | Novel n-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives | |
| CN100516040C (zh) | 具有2,6-二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物 | |
| NO881388L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 4-fenylpiperidinforbindelser. | |
| EP0398326B1 (en) | Serotonin antagonist | |
| US4251655A (en) | Substituted N-iminomethylpiperidines | |
| DK175505B1 (da) | 1-substituerede 3-(1-[cyan eller carbamoyl]-1,1-diphenylmethyl)piperidin-forbindelser og deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel til behandling af sygdomme forbundet med ændret motilitet og/eller tonus af glatmuskel....... | |
| WO1994029298A1 (en) | 8-amino-7-chloro-1,4-benzodioxan-5-carboxylic acid, -1-butyl-4-piperidinyl ester as a 5-ht4-receptor antagonist | |
| JP2001505213A (ja) | 置換ベンズアミド誘導体および該化合物を含有する医薬組成物 | |
| JP2650847B2 (ja) | 心臓保護活性を有する薬理組成物 | |
| US3481935A (en) | 1-substituted-aminoloweralkyl-4-substituted-phenyl-piperidines | |
| NO300843B1 (no) | Aryliden-l-azacykloalkaner og arylalkyl-l-azacykloalkaner, salter av disse, og legemidler som inneholder disse forbindelser |