NO885166L - Ergolinderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler en ny terapeutisk bruk av ergolinderivater med formelen I

hvori R±representerer et hydrogenatom eller metylgruppe, hver av R2og R3representerer hydrogenatomer eller sammen representerer en kjemisk binding, R4representerer et hydrogenatom eller en C1-C4alkylgruppe, R5representerer en C^-C4alkylgruppe eller en allylgruppe og Rg representerer

et hydrogen- eller halogenatom,

og de farmasøytisk akseptable salter derav.

Forbindelsene med formel I og deres fremstilling er beskrevet i EP-A-0197241. Dette viser deres funksjonelle anti-dopaminergiske aktivitet i normale mus. Forbindelsene er hevdet å ha moderat til god anti-hypertensiv aktivitet og å være anvendelige som anxiolytiske og antipsykotiske midler.

Det er kjent at bromokriptin, et ergotderivat med dopaminergisk aktivitet, er et effektivt antiparkinson-middel, men alvorlige bieffekter begrenser den kliniske anvendbarhet av dette legemiddel. Uheldige effekter av bromokriptin innbefatter emesis, hypotensjon, kardial arytmi, digital vasospasme i kaldt vær, konjunktiv irritasjon, diplopia, tilstoppet nese, forstoppelse og et syndrom av bilateral rødt, ømt edem i de nedre ekstremiteter og neuroendokrine forandringer. Disse problemer er grunnet det faktum at bromokriptin oppviser sin agonistiske effekt på både sentrale og perifere populasjoner av dopaminreseptorer.

Det er blitt funnet at ergolinderivatene av formel I uventet kan brukes ved behandlingen av andre lidelser som er forskjellig fra psykose og angst. Forbindelsene av formel I er overraskende sterkt virkende dopaminagonister når de undersøkes i dyreforsøk, hvor sentral dopaminreseptor-supersensitivitet er blitt indusert ved passende tiltak.

Følgelig fremskaffer foreliggende oppfinnelse fremstillin-gen av en farmasøytisk blanding for behandling av ekstrapyramidale syndromer slik som Parkinson's sykdom, og som består av å blande en passende mengde forbindelse av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

Ergolinderivatene med formel I og deres salter induserer mindre bieffekter enn bromokriptin. De har kraftig dopaminergisk aktivitet bare på de sentrale reseptorer når modifisert av ekstrapyramidale syndromer, slik som i Parkin-sons sykdom. De kan anvendes alene eller i tilknytning til andre antiparkinson-midler.

I formel I er R4fortrinnsvis metyl eller hydrogen, R5kan være metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sek-butyl, t-butyl, iso-butyl eller allyl. Foretrukket er R5metyl. Når R6er halogen kan det være fluor, klor eller brom. Fortrukket er R6klor eller brom eller hydrogen.

Den bølgete linje ( ) i formel I indikerer at substituenten i 8-stilling kan være enten i a-konfigurasjon, dvs. under ringplanet eller i p<->konfigurasjon, dvs. over ringplanet, eller begge, dvs. en blanding derav slik som en rasemisk blanding. Foretrukket er substituenten i 8-stillingen i P-konfigurasjon.

Foretrukne ergolinderivater for bruk i foreliggende oppfinnelse er identifisert i tabell I. Ergolinderivatene av formel I og deres farmasøytisk akseptable salter er anvendelige ved terapi av ekstrapyramidale syndromer, slik som Parkinson's sykdom.

Således kan de anvendes for fremstilling av medikamenter som er effektive mot Parkinson's sykdom og for forbedring av effektiviteten med kontroll av bieffekter når de brukes i assosiasjon med andre antiparkinson-midler.

Biologiske Forsøk

Den anti-dopaminergiske aktivitet i normale mus av ergolinderivatene i henhold til oppfinnelsen ble bekreftet ved antagonisme til apomorfin-indusert klatring (Protais, P et al., Psychopharmacology, 50, 1, 1976).

De erholdte resultater er angitt i tabell II.

Effekt på vendeop<p>førsel i 6- OHDA behandlete rotter Profilen av dopaminagonister av forbindelsene ifølge formel I ble i utgangspunktet oppdaget ved en induksjon av kontralateral vending hos rotter med unilateral 6-hydroksy- dopamin-induserte lesjoner av den dopaminergiske nigrostria-tale rute (i henhold til prinsippene hos U. Ungerstedt et al., Brain Research 24 (1970); s. 485).

Metoder

Hann- (ICR) Wistar-rotter (290-310 g) bedøvet i.p. med 50 mg/kg natriumpentobarbital ble plassert i en Stoelting stereotaxis-ramme og injisert unilateralt med 6-hydrok-sydopamin (6-OHDA) i substantia nigra. pars compacta (8pg fri base i 4 pl fysiologisk saltvann holdt iskald med 0,2 % askorbinsyre og med en hastighet på lpl/min.).

Neurotoksinet ble injisert via en 10 pl Hamilton-sprøyte under følgende betingelser: A, 3,7 mm bakre til interaural linje; V, 2,2 mm dorsal til interaural linje; L, 2,2 mm fra midtlinje i henhold till Paxinos and Watson (The rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, Sidney, Austra-lia, 1982) .

Nålen ble holdt på plass ytterligere 5 minutter før den sakte ble fjernet.

Etter å kommet seg fra bedøvelsen ble rottene holdt i et bur og gitt ad libitum tilgang på mat og vann. Etter å kommet seg i 3 uker ble rottene injisert med apomorfin (0,5 mg/kg s.c.) and satt umiddelbart i automatiserte rotometerskåler med skriverenhet i 3 timer.

Bare rotter som viser kontralateral vendeoppførsel med et total på minst 250 fullstendige vendinger innen kontrollti-den ble brukt for forsøket med forbindelsene.

Forsøksforbindelsene ble injisert subkutant og vendingsopp-førsel målt hver gang i seks timer.

Alle de undersøkte forbindelser ble tilført i et fast volum (2 ml/kg kroppsvekt).

De erholdte resultater er angitt i tabell III.

Den orienterte akutte toksisitet av forbindelsene I hos rotter er høyere enn 300 mg/kg p.o..

Forbindelsene er derfor angitt for bruk som antiparkinson-midler.

Mengden av aktiv forbindelse for denne angivelse vil selvfølgelig være avhengig av pasienten som blir behandlet, mengden av tilført middel, tilføringsmåte og vurderingen fra behandlende lege.

Imidlertid ligger en effektiv dose i området ca. 0,01 til ca. 5 mg, passende gitt i oppdelte doser 1 til 5 ganger daglig i enhetsdoseform inneholdende fra ca. 0,01 til ca. 2 mg av forbindelsen eller i varig frigjøringsform.

Tilførsel og Sammensetninger Tilførsel av den aktive forbindelse og salter beskrevet heri kan foretas via enhver av de aksepterte tilføringsmåter for antiparkinson-midler.

Tilføringsrutene innbefatter parenterale, orale, bukkale, perorale, transdermale, intranasale eller andre egnete ruter. Avhengig av den tiltenkte tilføringsrute kan slike blandinger dannes på vanlig måte eller i andre farmasøytiske systemer for tilføring av legemidlet i en hastighet og i et omfang som er nødvendig for den tiltenkte terapeutiske anvendelse. Blandingen vil innbefatte et vanlig farmasøytisk bæremiddel eller hjelpestoff og en aktiv forbindelse av formel I eller de farmasøytisk aksepable salter derav, og i tillegg kan de innbefatte andre medisinske midler, farma-søytiske midler, bæremidler, tilsatsmidler, etc..

For faste blandinger kan konvensjonelle ikke-toksiske faste bæremidler innbefatte f.eks. farmasøytiske grader av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsak-karin, talkum, cellulose, glukose, sukrose, magnesiumkar-bonat og lignende anvendes. Flytende farmasøytisk tilførbare blandinger kan f.eks. fremstilles ved oppløsning, dis-pergering, etc. av en aktiv forbindelse som angitt ovenfor og eventuelle farmasøytiske hjelpestoffer i et bæremiddel, slik som f.eks. vann, fysiologisk saltvann, vandig dekstro-se, glycerol, etanol og lignende for derved å danne en oppløsning eller suspensjon.

Forbindelsen betegnet FCE 23884 er den foretrukne forbindelse.

De følgende eksempler illustrerer ytterligere oppfinnelsen uten å begrense denne.

EKSEMPEL 1

BEVEGELSESAKTIVITET I RESERPIN- BEHANDLETE MUS

METODE

Hannmus, (22-25 g) av Crl:CD<R->l (ICR) BR stamme ble brukt. Injeksjonsvolum for legemidler var 0,5 ml/100 g kroppsvekt. Bevegelsesaktivitet hos mus ble undersøkt fra 5 opp til 90 minutter ved å bruke to "Columbus aktivitetsmålere" ved å plassere 5 dyr pr. bur etter hver behandling. Sammenligning ble foretatt med reserpinbehandlete dyr (5 mg/kg i.p.) som mottok fysiologisk saltvann (kontroller).

Grupper på fem mus ble brukt hver gang, 18 timers reserpin-forbehandlete mus ble injisert subkutant med forsøksforbin-delsen eller apomorfin eller saltvann. 5 minutter senere ble dyrene undérsøkt for bevegelsesaktivitet i henhold til D. Hinzen et al., European Journal of Pharmacology 131 (1986) 75-86.

Resultater ( se tabell IV)

Som vist i tabell IV, påvirker FCE 23884 ved en dose på 1 mg/kg s.c. bevegelsesaktivitet lik apomorfin - den klasiske dopaminergiske agonist - i akinetiske reserpiniserte mus.

EKSEMPEL 2

MPTP- INDUSERT PARKINSONISME I APEMODELL

I ikke-humane primater ødelegger MPTP (l-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin) selektivt dopaminergiske neuroner i substantia nigra pars compacta som er blitt vist i forskjellige primatraser (1) (2) innbefattende vanlig marmosett og cynomolgus.

Gjentatt tilførsel av MPTP danner forskjellige grader av akinesi eller bradykinesi fulgt av ekstremitetstivhet, tap av stemmen og postural skjelving. De tidligere motoriske defekter dannet av MPTP etteraper hovedsymptomene som opptrer i human Parkinson•s sykdom og alle disse oppførsels-messige effekter kan reverseres av L-DOPA pluss karbidopa eller med andre dopaminergiske legemidler.

Marmosett og cynomolgus ble anvendt i Søkers eksperimenter og det ble tilført varierende doseringsmengder for hvert dyr som viste en individuell mottagelighet for MPTP ifølge Jenner et al., (3).

For marmosett var den kumulative dose mellom 11-29 mg/kg i.p. over en tid på 4-10 dager for tre marmosetter og 10-12 mg/kg i.p. for to cynomolgus i 4 dager. Alle apene ble alvorlig angrepet, ble fullstendig akinetiske og stive med tap av stemmen og øyerefleksen, og med enkelte posturale skjelvinger og ute av stand til å spise på egen hånd. Etter to eller tre dagers utvasking for å unngå den akutte effekt ved MPTP tilførsel ble det injisert subkutant forbindelsen FCE 23884 én gang per. dag ved å starte fra dosen 0,1 mg/kg opp til 2 mg/kg, og det ble observert doseavhengig reversering av akinesi.

Fysiologisk saltvann ble utskiftet for hver tredje behandling for å unngå den normale beskrevne forbedring etter suspensjonen av MPTP tilførsel.

Avhengig av dosen ble det observert reversering av akinesi.

etter 3 0 minutter for laveste dose (0,1 mg/kg s.c.) til 5 minutter for høyeste dose (2 mg/kg s.c).

I motsetning til dette viste Søkers forbindelse injisert subkutant til MPTP ikke-behandlete aper, doseavhengig en sedativ effekt lik en antidopaminergisk forbindelse og dannet samme oppførselsmønster som allerede er observert i normale rotter, mens det viser en dopaminergisk effekt i behandlete dyr.

For de erholdte resultater må foreliggende forbindelse FCE 23884 betraktes som et dopaminergisk middel i MPTP behandlete aper og et antidopaminergisk middel i ikke MPTP-behandlete aper.

(1) Langstoh J. W. et al., Brain Res. 292:390-394, 1984

(2) Burns R.S. et al., Pro. Nati. Acad. Sei. USA 80. : 4546-4550, 1983 (3) Jenner p. et al., J. Neuronal Trans. Suppl. 20:11-39 1986.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling av ekstrapyramidale syndromer, karakterisert ved at den omfatter å blande en egnet mengde av forbindelsen med formel I

hvori R;l representerer et hydrogenatom eller metylgruppe, hver av R2 og R3 representerer et hydrogenatom eller danner sammen en kjemisk binding, R4 representerer et hydrogenatom eller en C^- C^ alkylgruppe, R5 representerer en C^-- C^ alkylgruppe eller en allylgruppe, og R6 representerer et hydrogen- eller halogenatom, og farmasøytisk akseptable salter derav, med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bæremiddel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at mengden av forbindelsen av formel I er fra 0,01 til 2 mg.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den farmasøytiske blanding er egnet for bruk ved behandling av Parkinson's sykdom.

4. Anvendelse av en forbindelse av formel I ifølge krav 1 ved fremstillling av en farmasøytisk blanding for behandling av ekstrapyramidale syndromer.