NO871934L - 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-derivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser av formelen

som er nyttige mellomprodukter for fremstilling av stoffer som har antibakteriell aktivitet og/eller p-laktamase-inhiberende og/eller inaktiverende aktivitet.

Penicillinene som en klasse har til felles3-laktam-strukturen A kjent semi-systematisk som "penam"-kjernen. Inn-føringen av en dobbeltbinding mellom karbonatomene 2 og 3 i denne strukturen gir opphav til "penem"-kjernen B.

PenemkJernen B er gitt det systematisk navnet "7-okso-4-tia-1-azabicyklo [3 , 2 , ] hept-2-en" , med nummerering som angitt i formel C. En sidekjede ved posisjon 6 er nummerert som vist ved formel D.

Det er velkjent at penicillin-antibiotika har vært anvendt i stor grad i mange år for å bekjempe bakterieinfeksjoner hos mennesker og andre dyr. Det første av disse penicillinanti-biotiske midlene som kom i generell terapeutisk anvendelse var benzylpenicillin, og denne forbindelsen finner fremdeles omfattende anvendelse i dag.

Det foreligger imidlertid et kontinuerlig behov for nye antibiotika, ikke bare for å bekjempe bakterielle patogener som ikke viser tilfredsstillende respons på behandling med konvensjonelle penicilliner, men også for å bekjempe de bakteriestammene som, selv om de en gang var mottagelige for penicillinbehandling, nå er resistente overfor slik behandling. Følgelig er det innenfor letingen etter nye typer antibiotika et viktig mål å finne forbindelser som har en bredspektret aktivitet sammen med en evne til å bekjempe infeksjoner forårsaker av penicillin-resistente organismer.

Forskjellige patentpublikasJoner beskriver penemderivater som inneholder en fenyl- eller substituert fenylgruppe ved 2-posisjonen. EP 0 002 210A beskriver penemderivater som har et vidt utvalg av substituenter ved 2- og 6-posisJonene, det samme gjør GB 2 042 515A. EP 0 002 210A innbefatter i en tabell overfor forbindelser de som har en 1-hydroksyetylgruppe ved posisjon 6 og en fenyl-, aminometylf enyl-, aminofenyl- eller trifluormetylfenylgruppe ved posisjon 2. GB 2 042 515A innbefatter på tilsvarende måte i en tabell overfor forbindelser et 6-hydroksyetyl-penemderivat som har en fenylgruppe ved posisjon 2, denne fenylgruppen er usubstituert. EP 0 070 204A beskriver penemer med visse svært spesifikke substituerte fenylgrupper ved 2-posisJonen i kombinasjon med et hydrogenatom eller en eventuelt beskyttet hydroksyetylgruppe ved posisjon 6. De eksemplene som ve"drører substituerte fenylgrupper ved posisjon 2 behandler dette i kombinasjon med et hydrogenatom ved posisjon 6.

Det er i forbindelse med foreliggende oppfinnelse fremstilt og undersøkt visse 6-hydroksyetyl-2-substituerte fenyl-derivater som generelt er beskrevet innenfor tidligere kjent teknikk, og det er funnet at selv om de har aktivitet i en representativ antibakteriell undersøkelse, foreligger det et behov for forbindelser som har høyere aktiviteter.

Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse av formel I

hvori

R står for et hydrogenatom eller en karboksylsyre-forestrende gruppe;

R<1>står for

(i) en av de følgende gruppene

hvori Ra og Rb, som kan være like eller forskjellige, hver

står for en alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer, eller

(ii) en -CONH( CH2 )raQ eller -NHCO( CH2 )mQ-gruppe, hvori m står for et helt tall fra 1 til 3, og Q står en av de følgende gruppene

hvori Rc står for en metyl- eller etylgruppe, eller (iii) en -CC^Rd-gruppe, hvori Rd står for en metyl-eller etylgruppe som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra (a) halogenatomer og vinylgrupper, (b) fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en eller flere grupper valgt blant alkoksygrupper som inneholder fra 1-4 karbonatomer, nitrogrupper og halogenatomer, (c) silylgrupper SiReRfRg, hvor gruppene Re, Rf og Rg er like eller forskjellige, og hver står for en fenylgruppe eller en alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer, og (d) grupper Q som definert ovenfor; eller (iv) en -C02SiReRfRg-gruppe, hvori Re, Rf og Rg er definert som i (c) ovenfor, eller (v) en -CC^-fenylgruppe, hvori fenyldelen er usubstituert eller substituert som definert i (b) ovenfor;

R<2>står for

(i) et hydrogenatom,

(ii) en gruppe som definert ovenfor for R<1>(R<1>og R<2>

er like eller forskjellige), eller

(iii) et klor-, brom- eller jodatom, en alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer, en -NHg-, -

NHRa- eller -NRaRb-gruppe, en -0H- eller -ORa-gruppe, eller en- OCOCrL^-gruppe, hvor Ra og Rb er som definert ovenfor, og

R<3>står for et hydrogenatom eller en hydroksy-beskyttende gruppe; og

hvori R<1>og R<2>, uavhengig av hverandre, kan befinne seg i en hvilken som helst posisjon på fenylringen; og salter derav; og isomerer derav.

I en forbindelse av formel I er en beskyttet karboksygruppe-COOR, fortrinnsvis en forestret karboksygruppe som kan omvandles ved hydrolyse, ved fotolyse, ved oksydasjon, ved reduksjon eller, spesielt, ved esterase-enzymvirkning, slik at man får den frie syren av formel I. Videre er i en forbindelse av formel I, en hydroksy-beskyttende gruppe R<3>fortrinnsvis en gruppe som kan omvandles ved hydrolyse, ved fotolyse, ved reduksjon eller, spesielt, ved esterase-enzymvirkning, slik at man får en forbindelse av formel I som har en fri 8-hydroksygruppe. Detaljer vedrørende slike karboksy- og hydroksy-beskyttende grupper er angitt nedenfor.

Grupper som kan fjernes ved esterase-virkning er grupper som kan spaltes in vivo. Forbindelser som inneholder slike grupper er kjent som "prodrugs". Foretrukne forbindelser av formel I er de hvori, uavhengig av hverandre, R står for et hydrogenatom, en fysiologisk tålbar saltdannende gruppe, eller en gruppe som kan spaltes in vivo, slik at man får den frie karboksygruppen eller en karboksylatgruppe, og R<3>står for et hydrogenatom eller en gruppe som kan spaltes in vivo, slik at man får den frie hydroksygruppen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer salter av en forbindelse av formel I, spesielt fysiologisk tålbare salter derav. Et salt kan dannes ved 2-karboksylsyregruppen eller ved et hvilket som helst surt eller basisk senter som er tilstede. Når videre både et surt senter og et basisk senter er tilstede, kan en forbindelse av formel I eksistere i en dobbeltionisk form. Et karboksylsyresalt av en forbindelse av formel I er foretrukket fremfor den frie syren, dersom oppløselighet er viktig.

I definisjonene av R<1>og R<2>, er en alkylgruppe Ra eller Rb fortrinnsvis en metyl- eller etylgruppe, spesielt en metylgruppe. Symbolet "m" betegner fortrinnsvis heltallet 1 eller 2.

Av gruppene R<1>angitt ovenfor er de følgende foretrukne

Ra, Q og m er som definert ovenfor, og har spesielt de foretrukne betydningene angitt ovenfor. Spesielt foretrukket som R<1>er -C0NH2-, -CONHCH3-, -NHCHO- og -NHC0CH3-grupper.

En forbindelse av formel I kan foreligge i forskjellige isomere former, hvorav alle er del av foreliggende oppfin- neise, f.eks. kan en substituent R<1>være tilstede ved en hvilken som helst posisjon på fenylringen når R<2>står for et hydrogenatom. Når R<2>står for noe annet enn et hydrogenatom, kan Ri og R<2>besette hvilke to posisjoner som helst på ringen, underkastes kjente begrensninger vedrørende, f.eks., stereokjemiske betraktninger. Videre kan noen substituenter Ri og R<2>selv eksistere i forskjellige tautomere og/eller geometrisk isomere former, f.eks. kan et oksim være i syn-eller anti-form. Som nevnt ovenfor er alle isomerene del av foreliggende oppfinnelse.

Stereokjemien ved posisjonene 5, 6 og 8 av en forbindelse av formel I kan være R eller S, uavhengig av hverandre (R og S er definert ved Cahn-Ingold-Prelog-systemet for nomenklatur). Den foretrukne stereokjemien ved posisjon 5 er R, ved posisjon 6 S, og ved posisjon 8 R, 5R, 6S, 8R-stereokjemi er spesielt foretrukket.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I, som innbefatter

(A) behandling av en forbindelse av formel II

hvori R<3>har betydningen angitt ovenfor,

R<4>står for en karboksy-beskyttende gruppe,

r<5>står en gruppe R-^ som definert ovenfor eller en gruppe som kan omvandles til en gruppe R<1>,

R<6>står for en gruppe R<2>som definert ovenfor eller en gruppe som kan omvandles til en gruppe R<2>,

R<7>står en fenylgruppe eller en alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer, og

R<8>står for et brom- eller kloratom, spesielt et kloratom, med en base; eller

(B) bevirkning av ringslutning av en forbindelse av formel

III

hvoriR<3>,R<4>, R<5>og R^ er som definert ovenfor, X står for et oksygen- eller svovelatom, og gruppen P(Z)3står for en gruppe avledet fra en treverdig organofosforreagens, eller

(C) behandling av en forbindelse av formel IV eller V

hvori X,R<3>,R4,R5,R6 og R<8>er som definert ovenfor, med en

treverdig organofosforforbindelse og gjennomføring av ringslutning, eller

(D) omsetning av en forbindelse av formel VI

hvori R<3>, R<4>og gruppen P(Z)3er som definert ovenfor, ogR^9 står for Cu(II), Pb(II) eller Hg(II), i hvilket tilfelle n står for 2, eller R<19>står for Ag(I), i hvilket tilfelle n står for 1, med en forbindelse av formel VII hvori rH står for en aktiverende gruppe, f.eks. en aktiverende estergruppe eller, fortrinnsvis, et halogenatom, og spesielt et kloratom, og X, R<5>og R^ er som definert ovenfor, og det bevirkes ringslutning, og (E) i en egnet forbindelse hvori R^ og/eller R^ står for en gruppe som kan omvandles til en gruppe R^ og/eller R<2>,

henholdsvis, omvandling av en slik gruppe eller grupper R^ og/eller R<6>til en slik gruppe eller grupper R<1>og/eller R<2>og,

(F) om ønsket eller påkrevet, i en egnet forbindelse omvandling av en gruppe R-'- og/el ler en gruppe R<2>til en annen

gruppe Ri og/eller R<2>, henholdsvis; og

(G) om ønsket eller påkrevet, utførelse av et hvilket som helst eller flere av de følgende trinnene i en hvilken som

helst ønsket rekkefølge:

(a) hydrolysering av en 2-karboksylestergruppe i en egnet forbindelse slik at man får den tilsvarende frie syren, (b) behandling av en egnet fri syre eller et salt derav med et middel som er i stand til å danne en 2-karboksylsyreester, f.eks. med en alkohol, en fenol eller et reaktivt derivat derav, slik at man får 2-karboksylsyreesteren derav, (c) utførelse av en syre- eller base-katalysert ester-utveksling på en egnet 2-karboksylsyreester slik at man får en annen ester av forbindelsen, (d) behandling av en egnet fri syreforbindelse med en base slik at man får et salt ved karboksygruppen ved posisjon 2, (e) behandling av en egnet fri syre eller 2-karboksylsyreester som har en basisk gruppe tilstede med en syre slik at man får et syreaddisjonssalt derav, (f) behandling av et salt av en egnet forbindelse med en syre slik at man får en fri syre av forbindelsen, (g) fjernelse av en hydroksy-beskyttende gruppe fra en egnet forbindelse som har en beskyttet 8-hydroksygruppe, slik at man får den tilsvarende forbindelsen som har en fri 8-hydroksygruppe, (h) behandling av en egnet forbindelse som har en fri hydroksygruppe ved 8-posisjonen med et organisk syrederivat slik at det dannes en ester ved 8-posisjonen, og (i) behandling av en egnet forbindelse for å bevirke en endring i den stereokjemiske konfigurasjonen.

I formel I kan R<3>stå for et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe. I visse av fremgangsmåtene innbefattet i fremstillingen av en forbindelse av formel I, kan det være foretrukket å beskytte 8-hydroksygruppen. Tilsvarende kan være å foretrekke eller av vesentlig betydning å beskytte 2-karboksygruppen under dannelsen av en forbindelse av formel I. Hydroksy- og karboksy-beskyttende grupper og fremgangsmåter for innføring og fjernelse av disse er kjente (dvs., i vanlig bruk innenfor kjent teknikk eller beskrevet i littera-turen av teknikken) se f.eks. McOmie, "Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londen, 1973 og T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, Inc., 1981. Hydroksy- og karboksy-beskyttende grupper som fortrinnsvis anvendes ved foreliggende oppfinnelse og fremgangsmåter for innføring og fjernelse av disse er beskrevet i større detalj nedenfor.

Hydroksy- og karboksybeskyttende grupper kan være tilstede uavhengig av hverandre i en forbindelse av formel I eller i et hvilket som helst mellomprodukt som er innbefattet i fremstillingen derav. Videre kan beskyttende grupper innføres og fjernes ved et hvilket som helst egnet punkt i en reak-sjonsrekke.

En forbindelse av formel II behandles med en base slik at man får en forbindelse av formel I eller et forstadium derav. Karboksygruppen i forbindelsen av formel I er beskyttet, men hydroksygruppen kan være fri eller beskyttet. Basen kan være uorganisk eller organisk, f.eks. ammoniakk, eller et alkalimetall, spesielt et natrium- eller kaliumkarbonat, -bikarbonat, eller -hydroksyd; et primært amin, f.eks. metyl-amin, etylamin, anilin eller benzylamin; et alkalimetall-alkoksy, f.eks. natriummetoksyd; eller en heterocyklisk base, som f.eks. har en pKa innenfor området fra 5 til 9, f.eks. imidazol, pyridin eller substituert pyridin, f.eks. alkyl-, amino-, monoalkylamino- eller dialkylamino-substituert pyridin, f.eks. 4-metylpyridin eller 4-dimetylaminopyridin. Imidazol er spesielt foretrukket.

Reaksjonen gjennomføres generelt i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, som kan velges innenfor vide grenser forutsatt at det er inert under reaksjonsbetingelsene. Eksempler på oppløsningsmidler og fortynningsmidler er oksygenerte hydrokarboner, f.eks. etere, som f.eks. Inneholder opptil 4 karbonatomer, f.eks. dietyleter, videre tetrahydrofuran og dioksan; ketoner, som f.eks. inneholder opptil 4 karbonatomer, f.eks. aceton og metyletylketon; estere, f.eks. metylacetat og etylacetat; og amider, f.eks. dimetylformamid og dimetylacetamid; videre klorerte hydrokarboner, f.eks. kloroform, metylenklorid og karbontetraklorid; aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen og toluen; og andre oppløsningsmidler, f.eks. acetonitril og nitrometan. En blanding av to eller flere oppløsningsmidler kan benyttes, og oppløsningsmidler anvendes fortrinnsvis i blanding med vann; fortrinnsvis benyttes et vann-blandbart oppløsningsmiddel i blanding med 5 til 20% (volum/volum) vann.

hvoriR3,R4,R5,R<6>,R<7>ogR<8>er som definert ovenfor, R<9>står for en alkylgruppe som inneholder fra 1-8, fortrinnsvis fra 1-4 karbonatomer, en alkenylgruppe som inneholder fra 2-4 karbonatomer, eller en fenylgruppe, og R 10 står for en gruppe -S02-Rh eller -CORh hvori Rh står for en alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer, en eventuelt substituert fenylgruppe, eller en polyfluoralkylgruppe, spesielt en trifluormetylgruppe.

Noen forbindelser av formel VIII er kjente, se f.eks. GB 2.102.798A og belgisk patent 887.886. Andre forbindelser av formel VIII kan fremstilles analogt.

For å oppnå forbindelse IX omsettes forbindelse VIII, i nærvær av en base, med et aktivert karboksylsyrederivat av formel Vila

hvoriR^, r60g R-*-1 er som definert ovenfor.

Mange forbindelser av formel Vila er kjente, og de andre kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge de som er beskrevet for fremstillingen av de kjente forbindelsene, se f.eks. "Organic Syntheses", samlevolum 4, s. 715, Wiley, New York, 1963, eller samlevolum 2, s. 528, 1943.

Reaksjonen mellom forbindelse VIII og forbindelse Vila utføres i nærvær av en base, aom fortrinnsvis har en pKa 20, fortrinnsvis et metallholdig amin, og eksempler på foretrukne baser er litiumdiisopropylamid, litiumheksam-etyldisilazid, litium-2,2,6,6-tetrametylpiperidid, litium-cykloheksylisopropylamid og natriumamid.

Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur i området fra 0-40°C, fortrinnsvis fra 0-20'C.

En forbindelse av formel Ia, dvs. en forbindelse som er analog med forbindelse I, men som inneholder gruppene R<5>og R<6>kan fremstilles som vist i det følgende reaksjonsskjema I: Reaksjonen utføres generelt 1 et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. et oksygenert hydrokarbon, fortrinnsvis en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, glym eller diglym. Reaksjonstemperaturen er f.eks. fra -120 til +30°C, fortrinnsvis fra -78 til -20°C.

Mengden av base som benyttes er f.eks. fra 1-3 mol, beregnet pr. mol av forbindelse VIII, fortrinnsvis fra 1,5 - 2,5 mol base. Forbindelsen av formel Vila anvendes fortrinnsvis i en mengde på fra 1-1,5 mol pr. mol av forbindelse VIII, fortrinnsvis fra 1-1,1 mol av forbindelse Vila pr. mol av forbindelse VIII.

Reaksjonen kan utføres som følger: Basen kan tilsettes til en omrørt oppløsning av forbindelsene VIII og Vila. Alternativt kan det, til en omrørt oppløsning av forbindelse VIII under en inert atmosfære, tilsettes basen og deretter en oppløsning av forbindelse Vila i det samme eller et annet oppløsnings-middel.

Forbindelse IX oppnås generelt i form av en blanding av Isomerer som generelt innbefatter E-, Z- og okso-isomerene. Slike isomerer kan separeres, men dette er ikke generelt påkrevet. (Betegnelsene E og Z er definert på side 142 i Allinger et al., "Organic Chemistry", 1971, Worth, New York.)

Forbindelse IX omsettes, i nærvær av en base, med en forbindelse av formel XII

hvori R<lO>er som definert ovenfor, og står f.eks. for en metylsulfonyl-, fenylsulfonyl- eller polyfluoralkylsulfonyl-gruppe , spesielt en trif luormetyl sul f onylgruppe, eller en trifluoracetylgruppe og R<11>står for en aktiverende gruppe som beskrevet ovenfor, til fremstilling av en forbindelse av formel X.

Basen som anvendes i reaksjonen mellom forbindelsene IX og XII kan være organisk eller uorganisk og er f.eks. et tertiært amin, f.eks. et trialkylamin, spesielt trietylamin eller etyldiisopropylamin, eller en heterocyklisk base, f.eks. pyridin eller alkyl-, dialkyl-, amino-, monoalkylamino- eller dialkylamino-substituert pyridin, f.eks. 4-dimetylaminopyridin. Reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. et klorert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, en eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, eller en ester, f.eks. etylacetat. Temperaturen for reaksjonen ligger generelt innenfor området fra -80 til +20°C. Forbindelse X fremstilles generelt i form av en blanding av isomerer som generelt innbefatter É- og Z-isomerene. Slike isomerer kan separeres, men dette er generelt ikke påkrevet.

Forbindelse X omvandles til forbindelsen XI ved reaksjon med en forbindelse av formel XIII

hvori R<7>er som definert ovenfor og fortrinnsvis står for en metyl- eller, spesielt, t-butylgruppe. Forbindelsen XIII foreligger fortrinnsvis i form av et reaktivt derivat derav, f.eks. som et alkalimetall-, jordalkalimetall- eller organisk aminsalt. Forbindelse XIII kan omvandles til saltform in situ.

Reaksjonen mellom forbindelse X og forbindelse XIII utføres generelt i et polart oppløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonstemperaturen ligger generelt innenfor området fra 0-40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

-SC0R2120-gruppen i denne resulterende forbindelsen av formel XI kan være E eller Z til -C00R<4>-gruppen. Isomerene kan

separeres for den etterfølgende reaksjonen, men dette er ikke generelt påkrevet, og isomerblandingen anvendes generelt idet begge isomerene gir en forbindelse av formel I.

Den resulterende forbindelsen XI halogeneres deretter slik at man får en forbindelse av formel II, ved å anvende et middel som er i stand til å spalte en karbo-svovelbinding og til å innføre et halogenatom. Slike midler er velkjente innen teknikken og innbefatter, f.eks., molekylært klor, sulfuryl-klorid, t-butylhypokloritt, cyanogenklorid og molekylært brom.

Reaksjonen gjennomføres generelt ved en temperatur i området fra -60 til ~+20°C. Reaksjonen utføres generelt i et oppløs-ningsmiddel eller fortynningsmiddel som er ikke-protisk, og som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en eter, en hydrokarbon eller en halogenert hydrokarbon, f.eks. dioksan, benzen, kloroform, eller diklormetan. En blanding av to eller flere oppløsningsmidler kan benyttes. Eksempler på halogenerende systemer er: klor i kloroform, klor i benzen og t-butylhypokloritt i benzen. I de to sistnevnte tilfellene er temperaturen fortrinnsvis fra 5-20°C, og normalt fra 5-10"C. Generelt anvendes 1-2 mol av det halogenerende midlet pr. mol av forbindelse Vila, se S. Kukolja, J. Amer. Chem. Soc.

(1971), 93, 6267 og P.C. Cherry, CE. Newall og N.S. Watson, J.C.S. Chem. Comm. 1979 s. 663.

Den resulterende forbindelsen av formel II kan omvandles til en forbindelse av formel I som beskrevet ovenfor.

I reaksjonsskjema I beskrevet ovenfor, er det foretrukket at 8-hydroksygruppen i forbindelse VIII er beskyttet, for å forhindre at den reagerer med det aktiverte syrederivatet av formel Vila. Hydroksygruppen er også fortrinnsvis beskyttet under reaksjonen mellom forbindelse IX og forbindelse XII. En hydroksybeskyttende gruppe kan bevares i forbindelsene XI og II, men det er funnet at dersom en forbindelse av formel XI som har S-stereokjemi ved posisjon 3 og som inneholder en beskyttet hydroksygruppe ved posisjon 8, halogeneres, har den resulterende forbindelsen av formel I den mindre ønskelige 5S stereokjemien, og det er da påkrevet å endre stereokjemien ved posisjon 5, f.eks. ved oppvarming under tilbakestrømning, dersom 5R-stereokjemien er ønsket.

Følgelig er det generelt foretrukket å beskytte 8-hydroksygruppen inntil forbindelse X er dannet, og å fjerne den hydroksybeskyttende gruppen før halogenering av forbindelse XI til forbindelse II. En hydroksybeskyttende gruppe kan fjernes fra forbindelse X før den omvandles til forbindelse XI, eller den kan fjernes etter dannelsen av forbindelse XI.

En type fortrukket beskyttet gruppe -OR<3>er en gruppe hvorfra den beskyttende gruppen R<3>kan fjernes under sure betingelser. Slike beskyttede grupper er velkjente innen teknikken og er f.eks. tetrahydropyranyloksy- og tetrahydrofurånyloksy-grupper; acetal- og ketalgrupper, f.eks. av formelen

hvoriR12 ogR<13>, som kan være like eller forskjellige, begge står for et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe, fortrinnsvis en metylgruppe, eller R<12>ogR1<3>står sammen med det karbonatomet som de er bundet til for en cykloalkylring som inneholder fra 4-7 karbonatomer, og R-'-4 står for en laverealkylgruppe, fortrinnsvis en metyl- eller etylgruppe, og R<12>og R<14>står sammen med det oksygenatomet som de er knyttet til for en tetrahydropyranylring; videre silyletere, som f.eks. inneholder 3 substituenter på si 1 isiumatomet, og fortrinnsvis opptil 24 karbonatomer samlet, de tre substituentene kan være like eller forskjellige, og valgt fra alkyl-, alkenyl- og cykloalkylgrupper, og fenyl- og fenylalkylgrupper

som kan være usubstituerte eller substituerte som beskrevet ovenfor, f.eks. -OSiReRfRg-grupper, hvori Re, Rf og Rg er som definert ovenfor, dvs., de kan være like eller forskjellige, og hver står for en alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer eller en fenylgruppe, som f.eks. gir trimetyl-silyloksy, t r i e ty 1 s i ly 1 oksy , dif enyl-t-butylsilyloksy , dimetylt-butylsilyloksy og metyldifenylsilyloksygrupper.

Foretrukne hydroksybeskyttende grupper R<3>er tetrahydro-pyranyl, 2-metoksyprop-2-yl, trimetylsilyl og, spesielt, trietylsilyl og t-butyldimetylsilylgrupper.

Slike grupper kan fjernes ved syrehydrolyse, f. eks. ved å anvende 0,1 til 2M, fortrinnsvis 0,5M saltsyre, ved f.eks. å anvende den egnede mengden 6M HC1 i f.eks. tetrahydrofuran, se belgisk patent-beskrivelse nr. 881.012; n-Bu4~NF i et surt medium, f.eks. i eddiksyre, se belgisk patent-beskrivelse nr. 882.764; eller vandig hydrogenfluorid, f.eks. i nærvær av acetonitril, se J. Chem. Soc. Perkin 1, 1981, 2055.

En forbindelse av formel Ia kan fremstilles fra en forbindelse av formel III, IV, V eller VI, som vist i det følgende reaksjonsskjerna II: En forbindelse av formel III vil ringsluttes slik at det oppstår en forbindelse av formel I ved romtemperatur dersom den får stå i tilstrekkelig tid, men generelt anvendes varme for å akselerere reaksjonen. Ringslutningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, f.eks. en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen, et halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform eller diklormetan, eller dimetylformamid eller dimety1 sul foksyd. Temperaturen som anvendes kan være fra romtemperatur til tilbakestrømnings-temperaturen for reaksjonsblandingen.

En forbindelse av formel III kan fremstilles fra en forbindelse av formel IV, V eller VI, som gjengitt i reaksjonsskjerna II, og kan isoleres dersom dette er ønsket. Hver av forbindelsene IV, V og VI kan, imidlertid, gi en forbindelse av formel Ia direkte, hvilket også er vist i reaksjonsskjerna II. Dersom generelt en forbindelse av formel IV, V eller VI omsettes ved lavere temperaturer, dannes en forbindelse av formel III, og denne kan isoleres og deretter fortrinnsvis oppvarmes som beskrevet ovenfor slik at man får en forbindelse av formel Ia. Dersom høyere reaksjonstemperaturer benyttes, er en forbindelse av formel Ia reaksjonsproduktet som oppnås. Den sistnevnte reaksjonen kan forløpe via en forbindelse av formel III eller via et annet mellomprodukt. Ytterligere detaljer vedrørende disse fremgangsmåtene er gjengitt nedenfor. I reaksj onsskj erna II er R<3>,R<4>,R<5>,R^,R8, X og Z som definert ovenfor, og L står for en avspaltbar gruppe, dvs. en gruppe som kan erstattes i en nukleofil utvekslingsreaksjon, f. eks. et halogenatom, spesielt et kloratom; en alkylkar-bonyloksygruppe hvori alkyldelen har fra 1-4 karbonatomer, har en rett eller forgrenet kjede, og kan være substituert med en elektron-tiltrekkende gruppe, f.eks. et halogenatom, spesielt et fluoratom, f.eks. en acetoksy- eller trifluorace-toksygruppe; en fenylkarbonyloksygruppe, f. eks. en benzoyl-oksygruppe; eller en -SC^Rj-gruppe hvori Rj står for en alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer eller en fenylgruppe. L står fortrinnsvis for en acetoksygruppe.

Visse forbindelser av formel XIV er kjente, f.eks., når R<3>står for en dimetyl-t-butylsilyloksygruppe (belgisk patent-beskrivelse nr. 882.764) og når R<3>står for en p-nitrobenzyl-karbonylgruppe (EP 0.002.210A). Andre forbindelser av formel XIV kan fremstilles analogt.

En forbindelse av formel XV kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel XIV med en forbindelse av formel XVII

hvori X, R<5>og R<6>er som definert ovenfor, og M står for et hydrogenatom eller et alkalimetall- eller jordalkalimetall-atom, eller en ammoniumgruppe som er usubstituert eller substituert med, f.eks., 1-4 grupper valgt blant alkylgrupper som inneholder fra 1-4 karbonatomer. (Når M står for.hydrogen , utføres reaksjonen i nærvær av en base, nedenfor.)

Forbindelse XVII fremstilles generelt in situ og isoleres generelt ikke før reaksjon med forbindelse XIV.

En forbindelse XVII kan fremstilles ved

(i) omsetning av en forbindelse av formel VII

hvori X, r5 , r<6>Qg ^<11>er som definert ovenfor, med en forbindelse av formelen MSH eller M2S, hvori M er som definert ovenfor, (når M står for hydrogen, utføres reaksjonen i nærvær av en base, f.eks. pyridin eller et trialkylamin hvori hver alkyldel inneholder fra 1-4 karbonatomer); eller

(ii) omsetning av en forbindelse av formel XVIII

hvori M-1- står for en alkalimetall- eller jordalkali-metallrist, sammen med et motion, dersom dette er påkrevet i tilfelle hvor M-^ står for et toverdig metallion, med karbondisulfid eller karbonoksysulfid, slik at man får en forbindelse av formel XVII, hvori M står for et alkalimetall- eller jordalkalimetall-atom.

I fremgangsmåte (ii) ovenfor, er forbindelsen av formel XVIII et organo-metal 1 isk derivat, f.eks. et fenyllitium- eller fenylmagnesiumhalogenidderivat, og kan fremstilles ved f.eks. å anvende det tilsvarende fenylhalogenidet, spesielt fenyl-bromidet eller -jodidet, med det egnede metallet,.f.eks. litium eller magnesium, i et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. en eter, f.eks. dietyleter, eller et aromatisk hydrokarbon, f.eks. toluen, eller ved å anvende en metal1-alkylforbindelse, f.eks. n-butyllitium eller t-butyllitium, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. en eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran.

I hver av fremgangsmåtene (i) og (ii) ovenfor gjennomføres reaksjonen generelt i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. i en eter, såsom dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, et aromatisk hydrokarbon, f.eks. bensen, toluen eller xylen, eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform, karbontetrakl or id eller diklormetan.

En forbindelse av formel XV acyleres deretter ved å anvende en forbindelse av formel XIX

hvori R<4>er som definert ovenfor og R-^ står for en gruppe som kan erstattes ved azetidinonnitrogenet i forbindelsen av formel XV slik at man får en forbindelse av formel IV.

En gruppe R^^ er f.eks. et halogenatom, en imidazolidgruppe, eller en blandet anhydridgruppe, f.eks. en gruppe -OCORk eller -OC(0)ORk hvori Rk står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer. R<15>står fortrinnsvis for et halogenatom, spesielt et kloratom.

Reaksjonen mellom forbindelse XV og acyleringsmidlet av formel XIX utføres i nærvær av en base, f.eks. et tertiært amin, fortrinnsvis et trialkylamin (hver alkyldel inneholder fra 1-4 karbonatomer og har en rett eller forgrenet kjede, de tre alkyldelene er like eller forskjellige), og spesielt trietylamin eller etyldiisopropylamin; eller pyridin eller en substituert pyridin, f.eks. 4-dimetylaminopyridin. Spesielt foretrukne baser er trietylamin. og etyldiisopropylamin. En blanding av to eller flere baser kan benyttes, og en base kan være polymer-bundet.

I tillegg til en organisk base som beskrevet ovenfor, er det foretrukket å innbefatte et syrebindende middel i reaksjonsblandingen. Eksempler på syrebindende midler er alkalimetall-og jordalkalimetallkarbonater og -bikarbonater, og organiske epoksyder, f.eks. propylenoksyd. Kalsiumkarbonat er et vanlig anvendt bindingsmiddel.

Generelt anvendes det for hvert mol av forbindelse XV fra et 1-2 mol acyleringsmiddel XIX, fra 1-4 mol av en aminbase (eller totalt fra 1-4 mol av en blanding av aminbaser), og fra 0-10 mol av syrebindingsmidlet, dersom dette er tilstede.

Forbindelsen med formel XV og acyleringsmidlet av formel XIX omsettes generelt i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som er inert ved reaksjonen, f.eks., i et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller kloroform, i et oksygenert hydrokarbon, f.eks. en eter, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan eller dietylter, eller i et aromatisk hydrokarbon, f.eks. bensen eller toluen. Reaksjonen gjennomføres generelt ved en temperatur i området fra -20 til +60°C, fortrinnsvis fra 0-20°C.

Forbindelse IV, produktet fra acyleringsreaksjonen, kan, om ønsket, isoleres, men omsettes generelt uten ytterligere rensing med en treverdig organofosforreagens slik at man får en forbindelse av formel III eller slik at man får en forbindelse av formel Ia direkte.

Forbindelse IV kan også oppnås ved oksydasjon av en forbindelse av formel XXVII

hvoriR<3>,R<4>,R<5>,R^ og X er som definert ovenfor.

Et egnet oksydasjonsmiddel er ozon eller et høyere oksyd av et metall, f.eks. et høyere oksyd av et metall valgt fra en av gruppene Ia, Vb, VIb, Vllb eller VIII i den periodiske tabell over elementene (se "CRC Handbook of Chemistry and Physics", 52. utgave, CRC Press, Cleveland, 1971), f.eks. osmlumtetroksyd, rutheniumtetroksyd, et alkalimetallperoksyd, f.eks. kaliumsuperoksyd; et periodat, f.eks. et alkalimetall-periodat, f.eks. natriumperiodat; eller et alkalimetallper-manganat, f.eks. kaliumpermanganat. En blanding av to eller flere oksydasjonsmidler, f.eks. valgt fra de som er spesielt beskrevet ovenfor, kan også benyttes. Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur i området fra -80 til +50° C. Et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel kan også benyttes, f.eks. vann; et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan; eller acetonitril. Spesielt foretrukne betingelser er ozon i diklormetan ved en temperatur fra -80 til 0°C, og kaliumpermanganat i vann ved en temperatur i området 0 til +40°C.

En forbindelse av formel XXVII kan oppnås -ved å omsette en forbindelse av formel XXVIII

hvori n,R<3>,R<4>ogR19 er som definert ovenfor, med en forbindelse av formel VII i et inert oppløsningsmiddel eller

fortynningsmiddel, f.eks. en eter, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; et halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform eller diklormetan; acetonitril; en ester, f.eks. etylacetat; eller et aromatisk hydrokarbon, f.eks. toluen. Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur i området -80 til +60°C, fortrinnsvis fra -40 til 20°C. Eventuelt kan også en base benyttes: eksempler er trietylamin, pyridin og 4-dimetylaminopyridin.

Noen forbindelser av formel XXVIII er kjente (M. Alpegiani et al., J. Amer. Chem. Soc, 107, 6398 (1985)), og andre kan fremstilles analogt.

Eksempler på treverdige organofosforreagenser som kan anvendes for å omvandle forbindelse IV til forbindelse III eller forbindelse Ia er fosfitter og fosforamider, f.eks. av de følgende formlene XX og XXI, og fosfiner av formelen XXII i kombinasjon med fosfitter av formel XX

i disse formlene R<1>^, R<17>,R18 og R<19>, som kan være like eller forskjellige, alle får en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 1-6 karbonatomer eller en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert, f.eks. med en metylgruppe, spesielt en para-metylgruppe; videre cykliske tr ialky1 fosfi11er, hvor hver alkyldel inneholder fra 1-4 karbonatomer, f.eks. av formel XXIII hvori hver gruppe A står for en alkylengruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer; og også katekolfosfitter og katekol-dimerf osf i tter , f. eks. av henholdsvis de følgende formlene XXIV og XXV:

hvori R<16>og A har de ovenfor angitte betydninger. En treverdig organofosforforbindelse kan være bundet til en inert polymer.

En foretrukket treverdig organof osf orreagens er et fosfitt eller fosforamid av henholdsvis formelen XX eller XXi, eller en kombinasjon av en fosfin av formel XXII med en fosfitt av formel XX. Spesielt foretrukket er tr ialkylf osf ittene, og spesielt trimetylfosfitt og trietylfosfitt.

Når organofosforreagensen som benyttes er en fosfitt eller et fosforamid, anvendes generelt fra 2-3 mol derav pr. mol av forbindelse IV. Når et fosfin velges, anvendes generelt fra 1-3 mol pr. mol av forbindelse IV, i kombinasjon med et fosfitt, generelt 1 mol derav. Fosfitten tilsettes fortrinnsvis langsomt til en blanding av fosfinet og forbindelse IV.

Som beskrevet ovenfor kan en resulterende forbindelse av formel III isoleres og deretter ringsluttes til en forbindelse av formel Ia, eller en forbindelse av formel IV kan omsettes med organof osf orreagensen og ringsluttes in situ slik at man får en forbindelse Ia. I sistnevnte tilfelle kan reaksjonen forløpe via forbindelse III eller via et annet mellomprodukt.

Ringslutningsreaksjonen gjennomføres generelt i et tilbake-strømmende oppløsningsmiddel. Når X i forbindelse IV eller forbindelse III står for et svovelatom, er foretrukne oppløs- ningsmidler aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen og xylen, og halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, kloroform og 1,2-dikloretan. Når X i forbindelse III eller IV står for et oksygenatom, er foretrukne oppløsningsmidler benzen, toluen og xylen.

I en forbindelse av formel III fremgår det at gruppen -P(Z)3er avledet fra den treverdige organofosforreagensen eller blandingen av reagenser som er benyttet, denne reagensen eller blandingen av reagenser er fortrinnsvis valgt blant reagensene av formlene XX til XXVI beskrevet ovenfor. Som nevnt ovenfor kan organofosforreagensen være polymer-bundet, i dette tilfellet vil en resulterende forbindelse av formel III også være polymer-bundet.

Forbindelse Ia kan fremstilles fra forbindelse XV ved en alternativ fremgangsmåte via forbindelsene XVI, V og eventuelt III som vist i reaksjonsskjerna II.

Ved denne fremgangsmåten omsettes en forbindelse av formel XV med en glyoksylsyreester av formel XXVI

hvori R<4>er som definert ovenfor, eller med et reaktivt derivat derav, f.eks. et hydrat eller hemiacetal, en hemiacetal er fortrinnsvis dannet med en alkohol som inneholder fra 1-4 karbonatomer, f.eks. etanol.

Når et hydrat av en forbindelse av formel XXVI benyttes, fjernes vannet som dannes ved reaksjonen fortrinnsvis, f.eks. azeotropisk eller ved å anvende et dehydreringsmiddel, f.eks. en molekylarsikt.

Omsetningen utføres generelt i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en eter, såsom tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter, et aprotisk oppløsningsmiddel, såsom dimetylacetamid eller dimetylformamid, eller et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen. En blanding av to eller flere opp-løsningsmidler kan også benyttes. Omsetningen utføres generelt ved en temperatur i området fra 0 til 100°C. Fortrinnsvis benyttes 1-2 mol av glyoksylatderivatet pr. mol av forbindelsen XXII.

Den resulterende forbindelsen av formel XVI oppnås som en blanding av R- og S-isomerene ved >CH-OH-gruppen. Disse isomerene kan separeres, om ønsket, men R, S-blandingen anvendes generelt i den neste reaksjonen.

I det neste trinnet overføres alkoholen av formel XVI til et halogenid av formel V. Halogeneringen kan utføres på konvensjonell måte ved å anvende et egnet middel, f.eks. tionyl-klorid eller -bromid, fosforoksyklorid eller -oksybromid, eller f o s f o r hal ogen i d , f.eks. f osf orpent aklor i d eller-pentabromid, eller en blanding av to eller flere derav.

Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. en het er ocyklisk base, såsom pyridin, 4-dimetylaminometyl-pyridin eller lutidin, eller et trialkylamin, f.eks. trietylamin eller di isopropyletylamin. Basen kan være polymer-bundet .

Omsetningen utføres generelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. en eter, såsom dietyleter eller dioksan. Reaksjonstemperaturen er generelt i området fra -40 til +40"C, fortrinnsvis romtemperatur og, om ønsket, kan omsetningen utføres under en inert atmosfære.

Den resulterende forbindelsen av formel V oppnås som en blanding av R- og S-isomerene ved >CH-C1- eller >CH-Br-gruppen. Som i tilfellet med forbindelse XVI, kan isomer blandingen separeres i de individuelle isomerene, men generelt benyttes R,S-blandingen.

En forbindelse av formel V kan omvandles til en forbindelse av formel Ia. Denne reaksjonen kan forløpe via en forbindelse av formel III eller via et annet mellomprodukt. Om ønsket kan en forbindelse av formel V fosforyleres slik at man får en forbindelse av formel III, som deretter kan isoleres og ringsluttes slik at man får en forbindelse av formel Ia.

En forbindelse av formel V kan omvandles til en forbindelse av formel Ia eller av formel III ved omsetning ved en egnet temperatur med en treverdig organof osf orreagens, f.eks. en forbindelse-av formel XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV eller XXV som beskrevet ovenfor. (I foreliggende tilfelle kan et fosfin av formel XX benyttes alene.)

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. et organisk amin, såsom et tertiært amin, f.eks. pyridin eller et pyridinderivat, eller et trialkylamin, f.eks. trietylamin eller di isopropyletylamin. Reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. et aromatisk hydrokarbon, såsom benzen eller toluen, eller en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan.

Reaksjonstemperaturen ligger generelt innenfor området fra-10 til 150° C. Som nevnt ovenfor muliggjør anvendelsen av lavere temperaturer, f.eks. romtemperatur eller lavere, isolering av en forbindelse III, mens høyere temperaturer, f.eks. over romtemperatur generelt fører til forbindelse Ia direkte.

En forbindelse av formel Ia kan fremstilles ved en tredje fremgangsmåte som også er vist i reaksj onsskj erna II. Denne fremgangsmåten innbefatter omsetning av et tungt merkaptid av formel VI hvori =P(Z)3,R3 og R<4>er som definert ovenfor, ogR<19>står for Cu(II), Pb(II) eller Hg(II) i hvilket tilfellet n står for det hele tallet 2, eller R<19>står for Åg(I), i hvilket tilfelle n står for det hele tallet 1, med en forbindelse av formel VII

hvori R5,R^,R1<1>og X er som definert ovenfor.

En forbindelse av formel VI hvori Z står for en fenylgruppe er beskrevet i GB 2.042.515A, som også beskriver en fremgangsmåte for fremstilling derav. Andre forbindelser av formel VI kan fremstilles analogt, under anvendelse av egnet treverdig organofosforreagens.

Forbindelsene VI og VII omsettes generelt i et oppløsnings-middel , f.eks. en eter, såsom dietyleter eller dioksan, et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen, en ester, såsom etylacetat, et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller kloroform, eller et aprotisk oppløsnings-middel, f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid. Reaksjonstemperaturen ligger generelt innenfor området fra -40 til 100°C, fortrinnsvis fra 0 til 40°C.

Forbindelse VI kan omvandles til forbindelse Ia enten via forbindelse III eller via et annet mellomprodukt, eller forbindelse VI kan omvandles til forbindelse III som så kan isoleres og omvandles til forbindelse Ia. Lavere temperaturer, f.eks. fra -40°C til romtemperatur, fører generelt til at forbindelse III isoleres, mens høyere temperaturer, f.eks. fra romtemperatur til 150°C, generelt fører til forbindelse Ia.

I alle de forskjellige mellomproduktene som er innbefattet i fremstillingen av en forbindelse av formel Ia ved fremgangsmåtene beskrevet i reaksjonsskjerna II, er 8-hydroksygruppen og 2-karboksygruppen, når de er tilstede, fortrinnsvis beskyt tet ,~ f j ernel sen av beskyttel sesgruppene utsettes fortrinnsvis inntil etter at forbindelse Ia er dannet, og, om aktuelt, inntil eventuelle omvandlinger av grupper R<5>og/eller R^, og eventuelle gjensidige omvandlinger av grupperR<1>og/eller R<2>er utført.

Som nevnt ovenfor kan et endelig produkt av formel I ha R-eller S-stereokj emien ved posisjon 5, 5R-stereokj emien er foretrukket. Stereokjemien ved posisjon 6 er fortrinnsvis S.

I prosess (A) er stereokjemien i posisjon 5 i forbindelse I hovedsakelig den inverse av den ved posisjon 4 i forstadium azetidinonforbindelsen II. I de foregående reaksjonstrinnene vist i reaksjonsskjerna I, gir halogenering av forbindelse XI, når R<3>står for en annen rest enn et hydrogenatom, en forbindelse av formel II med en hovedsakelig trans-relasjon mellom R<8>og den beskyttede hydoksyetylgruppen ved 8-posisjonen. Den resulterende penemforbindelsen av formel I har da en hovedsakelig cis-relasjon mellom svovelatomet i ringen og den beskyttede hydroksyetylgruppen. Omvendt gir halogenering av en forbindelse av formel XI hvori R<3>står for hydrogen generelt en forbindelse av formel II med R<8>hovedsakelig cis til den frie hydroksyetylgruppen, den resulterende forbindelsen av formel I er da hovedsakelig trans.

I prosessene (B), (C) og (D) er stereokjemien for forbindelse I ved posisjon 5 hovedsakelig bestemt av stereokjemien for tilknytningen av svovelatomet ved posisjon 4 på azetidinon-ringen i forstadieforbindelsene III, IV, V og VI. I disse forbindelsene, og i forstadieforbindelsene vist i reaksjonsskjerna II, er dette svovelatomet generelt tilnærmet alltid trans til den eventuelt beskyttede hydroksyetylgruppen ved posisjon 3, hvilket også impliserer trans-relasjoner ved hydrogenatomene ved posisjonene 3 og 4. Følgelig vil i reaksjonsskjerna II forbindelse I med 6S-stereokjemi naturlig få 5R-stereokjemi, med hydrogenatomene ved posisjonene 5 og 6 som trans.

Ved fremstillingen av en forbindelse av formel I, vil en viss grad av termisk likevektsinnstilling ved posisjon 5 finne sted, og denne effekten kan benyttes ved fremstillingen av forbindelser som har en annen relasjon mellom hydrogenatomene ved posisjonene 5 og 6. Spesielt understøttes 1ikevektsinn-sti 11 ingsprosessen f.eks. ved oppvarming, f.eks. i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel ved en temperatur som generelt ligger innenfor området fra 60,til 150°C, spesielt ved tilbakestrømningstemperaturen for oppløsnings-middelsystemet som benyttes.

Som nevnt ovenfor kan R<5>og/eller R^ stå for en gruppe som kan omvandles til henholdsvis en gruppe R-<*->og/eller R<2>. En slik gruppe R^ og/eller R^ kan omvandles til den egnede gruppen R<1>og/eller R<2>i en hvilken som helst forbindelse hvor det foreligger, en slik omvandling utgjør en del av foreliggende oppfinnelse.

Videre kan en gruppe R<1>og/eller R<2>omvandles til en annen gruppe R<1>og/eller R<2>. Som beskrevet ovenfor for R<5>og R^, kan en slik omvandling utføres i en hvilken som helst av forbindelsene som inneholder slike grupper, og en slik omvandling utgjør også en del av foreliggende oppfinnelse. Muligheten for å modifisere substituenter på fenylringen er spesielt nyttig for fremstillingen av forbindelser av formel I som inneholder en substituent R<1>og/eller R<2>som er potensielt ustabil i en hvilken som helst av reaksjonene som er Innbefattet i fremstillingen av forbindelse I, eller en kompatibel med en hvilken som helst av reagensene som benyttes. I et slikt tilfelle kan en gruppe R<5>og/eller R<6>, eller en annen gruppe R<1>og/eller R<2>, fungere som en beskyttet form av den ønskede gruppen, og det kan benyttes en annen, men stabil eller kompatibel gruppe som kan omvandles til den ønskede gruppen. Omvandlingstrinnet utføres følgelig etter reaksjonen eller reaksjonene hvori den ønskede substi-tuenten er potensielt ustabil eller inkompatibel.

Selv om en omvandling, om egnet, kan utføres på et forstadium av forbindelse av formel I, er det generelt å foretrekke og bevare omvandlebare grupper til etter dannelsen av en forbindelse- av formel I eller formel Ia. (Som vist ovenfor er en forbindelse av formel Ia en forbindelse som er analog med en forbindelse I, men som inneholder grupper R^ og/eller R^ som kan omvandles til grupper henholdsvis R^ og/eller R<2>.)

I en forbindelse av formel I eller Ia, kan en omvandling utføres før eller etter fjernelsen av en beskyttende gruppe fra 8-hydroksygruppen, og før eller etter fjernelsen av en 2-karboksy-beskyttende gruppe, dette er av betydning for den potensielle reaktiviteten av en fri hydroksygruppe eller av en fri karboksygruppe i den aktuelle reaksjonen.

Eksempler på slike omvandlinger (innbefattende omvandling av rester som utgjør en del av en større gruppe) er følgende:

(i) -COORd, -COOSiReRfRg eller -COO-fenyl til -COOH

(ii) -COOH til -CONH2, -CONHRa eller -CONH(CH2)mQ

(ili) -COOH til -C00R<4>eller -C02CH2Q eller -C02CH2CH2Q eller

-C02CH(CH3)Q

(iv) -COOH til -CORa

(v) -NHRm eller -NRmRn hvori Rm og Rn er beskyttende grupper, til -NH2

(vi) -NH2til

(vii) -CONRaRm, hvor Rm er en beskyttende gruppe, til -CONHRa (viii) -N3til -NH2, som deretter eventuelt omvandles til en gruppe Ri som beskrevet i (v) ovenfor,

(ix) halogen til -CN eller -COOH

(x) -SRa til -SORa eller -S02Ra

(xi) -CN til -CH2NH2, som deretter eventuelt omvandles til en gruppe som definert i (v) ovenfor

(xii) -SORa til -S02Ra

(xiii) -N02til -NH2, som deretter kan omvandles videre som

beskrevet i (vi) ovenfor.

Omvandlingene beskrevet ovenfor kan benyttes i en hvilken som helst egnet kombinasjon, f.eks. omvandling av et halogenatom til en nitrilgruppe som deretter kan omvandles til en amino-metylgruppe som kan omsettes videre. I noen tilfeller kan gruppen som omvandles ikke være en gruppe R^ eller R^ selv, men kan være en enhet som utgjør en del av en slik gruppe, f. eks. kan en -NH2-gruppe være en gruppe Q som definert ovenfor, eller terminaldelen av en gruppe Q.

Mange av fremgangsmåtene for gjennomføring av slike reaksjoner er i og for seg kjente innen teknikkens stand, f.eks.

(i) en karboksy-beskyttende gruppe kan fjernes ved konvensjonelle fremgangsmåter, for nærmere detaljer, se nedenfor; (ii) en karboksygruppe kan amideres ved å anvende et amin og et kondensas j onsmiddel, f.eks. et karbodiimid, eller ved å omsette et amin med et aktivert karboksyl syr eder i vat , f.eks. en aktiv ester eller et anhydrid (symmetrisk eller asymmetrisk), eller et syreklorid; (ili) en karboksylsyregruppe kan forestres ved å anvende en alkohol og et aktivert karboksylsyrederivat, f.eks. en aktiv ester, syreanhydrid eller syreklorid; (iv) en karboksygruppe kan omvandles til et keton ved reaksjon med en alkyllitiumforbindelse, f.eks. RaLi; (v) og (vii) en beskyttet amingruppe kan avbeskyttes ved konvensjonelle fremgangsmåter, som f.eks. beskrevet i McOmie, loe. eit. og I Greene, loe. eit.; (vi) substitusjon av aminogruppen med en acylgruppe eller en alkyl eller substituert alkylgruppe som definert i (vi) kan utføres konvensjonelt, f.eks. kan_ en aminogruppe acyleres med f.eks. et syreklorid eller et syreanhydrid, f.eks. acetylklorid eller eddiksyreanhydrid, eller med det egnede syrederivatet; (viii) en azidgruppe kan omvandles til en aminogruppe ved katalytisk reduksjon;

(ix) et halogenid, spesielt et jodid, kan behandles med en organo metallisk forbindelse, f.eks. en organolitium-forbindelse, spesielt t-butyllitium, det resulterende komplekset behandles med cyanogen slik at -CN-gruppen dannes;

(x) en alkyltiogruppe kan oksyderes, fortrinnsvis med en karboksylper syre , spesielt m-klorperbenzosyre , slik at man får den tilsvarende alkylsulfinyl- eller alky1sulfonylgruppen;

(xi) en cyanogruppe kan omvandles til en aminogruppe ved reduksjon, f.eks. ved anvendelse av et metallhydrid,

denne aminogruppen omsettes deretter videre som "beskrevet ovenfor;

(xii) en alkylsulfinylgruppe kan oksyderes til en alkylsul-fonylgruppe som beskrevet i (x) ovenfor;

(xiii) en nitrogruppe kan reduseres til en aminogruppe ved hydrogenering katalysert med edelmetall, f.eks. ved å anvende platina eller 10% palladium på karbon, se M. Freifelder, "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 1978, s. 26, og P.N. Rylander, "Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals", Academic Press, 1967, kap. 11, og aminogruppen omsettes deretter videre som beskrevet i (vi) ovenfor.

I prosess (A), og i reaksj onsskj erna I, er det ikke generelt påkrevet å beskytte 8-hydroksygruppe, og de spesielle betraktningene vedrørende beskyttelse og fjernelse av beskyttelsen av 8-hydroksygruppen ved fremstillingen av en forbindelse av formel II er diskutert ovenfor. I prosessene

(B), (C) og (D), og i reaksj onsskj erna II, er det imidlertid generelt foretrukket å beskytte 8-hydroksygruppen, og å

fjerne beskyttelsesgruppen som et av de 'siste trinnene i fremstillingen av forbindelse I. I forbindelsene av formlene III, IV, V, VI, XIV, XV og XVI står følgelig R<3>fortrinnsvis for en hydroksybeskyttende gruppe.

Som nevnt ovenfor er hydroksy-beskyttende grupper og fremgangsmåter for innføring og fjernelse av disse velkjente, se f.eks. McOmie loe. eit. og Greene loe. eit.

Spesielt nyttige hydroksy-beskyttelsesgrupper R<3>og fremgangsmåter for deres fjernelse er beskrevet i detalj ovenfor.

I en forbindelse av formel I er 8-hydroksygruppen, dersom den er forestret, fortrinnsvis forestret med en gruppe som kan fjernes in vivo slik at den gir frie hydroksygruppen, dvs. en estergruppe som kan fjernes under fysiologiske betingelser. Eksempler på egnede forestrende grupper er karboksylsyre-acylgrupper av formelen R2(^C0-, hvori R<2>^ står for et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 1-6 karbonatomer, spesielt en metyl-, etyl- eller t-butylgruppe, eller står for en fenylgruppe eller en fenoksyalkylgruppe hvori alkyldelen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder fra 1-4 karbonatomer, og er spesielt en metylengruppe.

En ikke-fysiologisk fjernbar beskyttende gruppe R<3>fjernes generelt fra en resulterende forbindelse av formel I, og kan erstattes med en fysiologisk fjernbar gruppe dersom dette er ønsket. I noen tilfeller kan en karboksylsyre-acylgruppe R<3>spille en beskyttende rolle under syntesen av forbindelse I. En slik beskyttende gruppe med dobbelt funksjon kan, om ønsket, fjernes, bevares eller erstattes i formel I.

En estergruppe ved 8-posisjonen kan være den eneste estergruppen som er tilstede, eller den kan være tilstede i tillegg til en estergruppe ved 2-karboksylgruppen. Som nevnt ovenfor kan en fysiologisk fjernbar gruppe være tilstede som en beskyttende gruppe R<3>under fremstillingen av en forbindelse av formel I, eller den kan innføres ved den frie 8-hydroksygruppen av en forbindelse av formel I, etter fjernelse av en ikke-fysiologisk fjernbar hydroksy-beskyttende gruppe, dersom denne er tilstede. En forestrende gruppe kan innføres ved 8-hydroksygruppen ved en reaksjon med et organisk syrederivat på kjent måte. En spesielt hensikts-messig fremgangsmåte er å omsette en forbindelse av formel I med et aktivert syrederivat, f.eks. et syreanhydrid i nærvær av en organisk base, f.eks. 4-dimetylaminopyridin.

Som angitt ovenfor kan en forbindelse av formel I foreligge i form av en ester ved karboksygruppen ved posisjon 2. En slik ester er spesielt en ester som kan omvandles til den frie syren ved hydrolyse, fotolyse, reduksjon, oksydasjon eller esterase-enzymvirkning. Eksempler på slike estere er de som dannes med usubsti tuerte eller substituerte alifatiske alkoholer eller fenoler som inneholder samlet opptil 20 karbonatomer. I en forestret karboksygruppe -C00R, kan gruppen R f.eks. vasre en rettkjedet eller forgrenet, substituert eller usubstituert alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe som inneholder opptil 18 karbonatomer, fortrinnsvis opptil 8 karbonatomer, og spesielt opptil 6 karbonatomer, f.eks. en metyl-, etyl-, n-propyl-, iso-propyl-, n-butyl-, sek-butyl-, iso-butyl-, tert-butyl-, n-pentyl-, n-heksyl-, allyl- eller vinylgruppe. En alifatisk gruppe R, spesielt en metyl- eller etylgruppe, kan være substituert, f.eks. med en acyloksy-gruppe (ytterligere detaljer vedrørende slike grupper er gitt nedenfor); med en aminoalkanoyloksygruppe; med en eventuelt substituert aminogruppe; eller i tilfelle en metylgruppe, med en eller flere usubstituerte eller substituerte fenylgrupper. En fenylgruppe kan, enten som en fenol eller som en substituent av en metylgruppe, være substituert, f. eks. med en eller flere subst ituenter, valgt spesielt fra metoksy- og nitrogrupper og halogenatomer. Eksempler på fenyl-substituerte-alifatiske grupper er benzyl-, nitrobenzyl-., metoksy-benzyl-, dimetoksybenzyl-, benzhydryl- og tritylgrupper.

Som angitt ovenfor er en estergruppe spesielt en gruppe som kan fjernes ved hydrolyse, fotolyse, oksydasjon, reduksjon eller enzymvirkning, eller to eller flere av disse fremgangsmåtene kan benyttes, f.eks. reduksjon etterfulgt av "hydrolyse. En gruppe R som lett kan fjernes uten betydelig nedbrytning av resten av molekylet er spesielt nyttig som en karboksy-beskyttende gruppe R<4>. Eksempler på estere som lett avspaltes ved reduksjon er trikloretylestere, og fenyl-substi tuerte-metylestere, som kan være usubstituerte eller substituerte, f.eks. benzyl-p-nitrobenzyl, benzhydryl og tritylestere.

Reduksjon av en ester, f.eks. en fenyl-substituert-metyl-ester, såsom en p-nitrofenylester, kan utføres ved å anvende hydrogen og en metallkatalysator, f.eks. en edelmetallkata- lysator , såsom platina, palladium eller rhodium, denne katalysatoren kan være båret på f.eks. trekull eller kisel-gur. Slike reduksjoner kan utføres i nærvær av et saltdannende middel, f.eks. natrium- eller kaliumbikarbonat, dersom det er ønsket slik at det direkte dannes et salt ved 2-karboksylsyregruppen av formel I.

Alternativt kan en p-nitrobenzylester omvandles til den tilsvarende frie syren ved en to-trinnsfremgangsmåte, med en innledende reduksjon av nitrogruppen etterfulgt av hydrolyse. Nitrogruppen kan reduseres ved edelmetall-katalysert hydro-gener ing, ved f.eks. å anvende platina eller palladium på karbon, eller med et metallreduksjonsmiddel, f.eks. sink i eddiksyre. Andre metallreduksjonsmidler er f.eks. aluminium-amalgam, og jern- og ammoniumklorid, se f.eks. britisk patent nr. 1.582.960. Reduksjon av nitrogruppen etterfølges av hydrolyse som kan finne sted in situ under reduksjon av nitrogruppen eller som kan utføres deretter ved behandling med en syre eller en base.

En o-nitrobenzylester kan omvandles til den tilsvarende frie syren ved fotolyse. x

Visse estergrupper kan avspaltes ved basehydrolyse, f.eks. acetylmetyl-, acetoksymetyl- og fenoksyetylestere.

Noen estergrupper kan avspaltes ved oksyderende hydrolyse, f.eks. dimetoksybenzylgruppen.

Andre spaltbare estere innbefatter f.eks. silylestere, såsom trialkylsilyl og trialkylsilylalkylestere, hvori alkyldelene uavhengig av hverandre inneholder fra 1-4 karbonatomer, f.eks. trimetylsilyl og trimetylsilyletylestere.

I prosessen ovenfor kan fjernelse av forestrende grupper ved oksyderende eller reduserende prosesser oppnås elektro-kjemisk.

Det kan benyttes en forestrende gruppe som er fjernbar under fysiologiske betingelser, dvs. den forestrende gruppen avspaltes in vivo slik at man får den frie syren eller et karboksylat, f.eks. en acyloksymetyl- eller acyloksyetylester som inneholder fra 2-12 karbonatomer i acyldelen, f.eks. en actoksymetyl , 1' - ( acetoksy )etyl- eller pivaloyloksymetyl-ester, en 5-metyl-l,3-dioksalen-2-on-4-yl-metylester, en aminoalkanoyloksymetylester som inneholder fra 2-12 karbonatomer i alkanoyldelen, f.eks. en glycyloksymetyl-, L-valinyloksymetyl- eller L-leucyloksymetylester, eller en f tal idylester , eller en 1' - ( alkoksykarbonyloksy )etylester , f.eks. en 1'-(metoksykarbonyloksy)etyl- eller l'-(etoksy-karbonyloksy)etylester, eller en eventuelt substituert 2-aminoetylester, f.eks. en 2-dietylaminoetyl- eller 2-(l-morfolino)-etylester.

Foretrukne estere er p-nitrobenzyl, ftalidyl, pivaloyloksy-metyl , etoksykarbonyloksymetyl, 5-metyl-dioksalen-2-on-4-yl-metyl , acetylmetyl , acetoksymetyl , 1'-( acetoksy }etyl, 1'-(acetyl)etyl og 1'-(etoksykarbonyloksy)etylestere.

En ester ved en hvilken som helst posisjon i en forbindelse av formel I eller i en hvilken som helst annen fri syre beskrevet ovenfor, kan fremstilles ved reaksjon mellom den egnede frie syren eller et aktivert derivat derav med en alkohol, en fenol eller et reaktivt derivat derav. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under milde betingelser for å forhindre brudd i ringsystemet, f.eks. under nøytrale eller milde, sure eller basiske betingelser, og ved temperaturer i området fra

-70 til +35°C.

En ester avledet fra en alkohol kan også fremstilles ved reaksjon mellom et reaktivt derivat av alkoholen, såsom et halogenid, f.eks. et klorid, bromid eller jodid, eller hydroksykarbony1 sul fonylder ivat, såsom en mesyl-eller tosylester, med et salt av en syre av formel I eller av en annen fri syre beskrevet ovenfor, f.eks. et alkali- eller jordalkalimetallsalt, f.eks. et litium-, natrium-, kalium-, kalsium- eller bariumsalt, eller et aminsalt, f.eks. et trietylammoniumsalt. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et substituert sulfoksyd- eller amidoppløsningsmiddel, f.eks. i dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, eller heksametylfosforamid eller alternativt kan en ester fremstilles ved omsetning av en alkohol eller fenol med syren, f.eks. i aktivert form, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. dicyklo-heksylkarbodiimid.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også salter av de forbindelsene av formel I som har saltdannende grupper, spesielt saltene av en fri syre av formel I og syreaddisjonssalter av forbindelser av formel I som inneholder en basisk gruppe. Saltene er spesielt fysiologisk tålbare salter, f.eks. alkalimetall- og j ordalkal ime tal 1 sal t er , f.eks. natrium-, kalium-, litium-, kalsium- og magnesiumsalter, ammoniumsalter, og salter med organiske aminer; i tillegg fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter. Disse kan dannes med en egnet uorganisk eller organisk syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre, eller en organisk karboksylsyre eller organisk sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre.

Et salt av en fri syre av formel I kan fremstilles ved å omsette den frie syren med den egnede basen i et oppløsnings-middel, fortrinnsvis under de betingelsene hvorved saltet utfelles. En foretrukket base er kalium-2-etylheksanoat.

Et- salt kan fremstilles direkte fra en ester ved å avspalte estergruppen under egnede reaksjonsbetingelser, f .eks. gir katalytisk reduksjon av en ester, såsom en p-nitrobenzylester, i et vandig/organisk oppløsningsmiddel som f.eks. innbefatter vann og etylacetat, dioksan eller tetrahydrofuran, i nærvær av et metallsalt, spesielt et metallbi-karbonat, f.eks. i en ekvivalent mengde eller i et lite overskudd, saltet direkte.

Når et surt sentrum og et basisk sentrum begge er tilstede i en forbindelse av formel I, kan forbindelsen foreligge på dobbeltionisk form.

Beskyttende grupper kan innføres eller fjernes ved et hvilket som helst egnet punkt i omsetningene som innbefattes i fremstillingen av en forbindelse av formel I.

Ved et hvilket som helst trinn i fremstillingen av en forbindelse av formel I, kan en fremstilt forbindelse isoleres fra reaksjonsblandingen hvori den ble fremstilt, og, om ønsket, renses ved de egnede teknikkene som benyttes for rensing av organiske forbindelser, f.eks. kromatografi og krystallisasjon.

Som angitt ovenfor, kan forskjellige mellomprodukter fremstilles i form av blandinger av isomerer av forskjellige typer. Slike blandinger kan separeres eller oppløses på et hvilket som helst trinn, eller en isomerblanding kan benyttes per se for etterfølgende reaksjoner.

En forbindelse av formel I kan uavhengig ha R- eller S-stereokjemi ved posisjonene 5, 6 og 8. En hvilken som helst blanding av to eller flere isomere former kan oppløses, om ønsket, eller en forbindelse av formel I kan benyttes "i form av en isomer blanding. Den foretrukne stereokjemien ved posisjon 5 i forbindelse I er generelt R, svarende til den i naturlig forekommende penicilliner og cefalosporiner, ved posisjon 6 S og ved posisjon 8 R.

Forbindelser av formel I har utmerket aktivitet mot gram-positive bakterier og gram-negative bakterier. Videre viser forbindelsene av formel I og salter derav aktivitet mot disse organismene i nærvær av p<->laktamase-enzymer som produseres av både gram-positive organismer, f.eks. Staphylococcus aureus og gram-negat i ve organismer, f.eks. Enterobacter cloacae, hvilket indikerer resistens overfor disse enzymene.

Forbindelser av formel I er også inhibitorer for g-laktamase-enzymer.

Forbindelsene av formel I og fysiologisk tålbare salter derav kan benyttes i mennesker og andre dyr for å behandle f.eks. bakterieinfeksjoner forårsaket av både gram-positive og gram-negative bakterier, f.eks. Staphylococcus aureus, Strepto-coccus pyogenes, Escherichia coli, Bacillus subtilis og Proteus morganii, noen stammer av disse er resistente for konvensjonell penicillinbehandling.

Det er funnet at forbindelser av formel I. (og estere derav ved 2-karboksylsyregruppen) som inneholder en forestret hydroksygruppe ved 8-posisjonen også har antibakterielle og/eller e-laktamase-inhiberende egenskaper, spesielt siden 8-estergruppen kan spaltes in vivo ved esteraser. I tillegg kan forestringen ved 8-hydroksygruppen øke absorpsjonsgraden ved oral administrering.

Forbindelser av foreliggende formel I har visse fordeler med hensyn til antimikrobiell aktivitet sammenlignet med de tilsvarende usubstituerte fenyl- og også 4-klor-, 4-fluor-, 4-metoksy-, 4-metyltio- og 3-metyltiofenylforbindelsene, f.eks. har 5R,3-(3-aminokarbonylfenyl)-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat og de tilsvarende (4-aminokarbonylfenyl)-, (3-formylaminofenyl)- og (4-f ormy 1aminofenyl )forbindelsene større antibakteriell aktivitet mot en rekke mikroorganismer, spesielt3-laktamase- c produserende organismer enn sammenligningsforbindelsene ovenfor, som vist i tabellen nedenfor.

Den antimikrobielle aktiviteten ble bestemt ved å måle den minimale inhiberingskonsentrasjonen (MIC). MIC for forbindelsene ble bestemt ved et standardforsøk, "agarfortynnings- forsøket" ifølge Lorian ("Antibiotics in Laboratory Medicine", Williams and Wilkins, Baltimore/London 1980) som følger: Serier med avtagende fortynninger, med en faktor 2, av hver forbindelse ble fremstilt i Petri-skåler inneholdende 15 ml "Mueller Hinton-agar" (Difco). En Petri-skål inneholdende bare "Mueller Hinton-agar" tjente som kontroll for bakteriell vekst. Hver Petri-skål ble inokulert med en flerpunkts inokulator (Denley) som overførte 0,6 pl av en 1:100 fortynnet 18 timers kultur av det egnede forsøksbakterium. Etter 16-18 timers inkubering ved 37" C ble Petri-skalene undersøkt med henblikk på bakterievekst. Den laveste konsentrasjonen av forbindelsen"som forårsaker fullstendig inhibering av vekst, angis som MIC, bortsett fra at veksten av en enkelt koloni eller en uklar oppløsning ikke tas som bevis for vekst.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et farmasøy-tisk preparat som innbefatter en forbindelse av formel I, eller et fysiologisk tålbart salt derav, eller en blanding av to eller flere slike stoffer som aktiv bestanddel, i blanding med en farmasøytisk egnet bærer. Preparatet kan også innbefatte et eller flere andre farmasøytisk aktive stoffer, f.eks. et annet antibakterielt stoff, spesielt et stoff som har en g<->laktamring. Preparatene kan foreligge i en form som er egnet for enteral eller parenteral administrering, f.eks. for oral, intravenøs eller intramuskulær administrering, f.eks. som tabletter, kapsler, siruper eller sterile inj eks j onsoppløsninger eller infusjonsoppløsninger . Preparatene foreligger fortrinnsvis i enhetsdoseform og innbefatter fortrinnsvis fra 10-2000 mg av den aktive bestanddelen pr. enhetsdose. Den daglige dosen av den aktive bestanddelen er generelt fra 20-8000 mg, i oppdelte doser, generelt opptil 4 doser.

Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av en forbindelse med formel I eller en fysiologisk tålbar ester eller et salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av bakterieinfeksjoner.

Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for behandling av pattedyr, spesielt mennesker, for å bekjempe en bakterie-infeksjon, som innbefatter at det til pattedyret admini-streres en forbindelse av formel I eller en fysiologisk tålbar ester eller et salt derav.

Oppfinnelsen innbefatter videre et farmasøytisk preparat som innbefatter en aktiv bestanddel som definert ovenfor i enhetsdoseform.

Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som innbefatter en aktiv bestanddel som definert ovenfor, eller et fysiologisk tålbart salt derav eller en blanding av to eller flere slike stoffer, og et eller flere andre farmasøy-tisk aktive stoffer, i enhetsdoseform. Enhetsdoser er fortrinnsvis som beskrevet ovenfor.

Forbindelser av formel I er også nyttige ved fremstillingen av de antibakterielt aktive forbindelsene.

Spesielt interessante forbindelser av formel I er

(i) 3-(3-aminokarbonylfenyl)-6-(1-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre; (ii) 3-(4-aminokarbonylfenyl)-6-(1-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre; (iii) 3-(3-f or my lami no f enyl ) - 6-(1-hydroksyetyl )-7-okso-4-tia-I-aza bicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre;

( i v ) 3- ( 4-f or my lami no f enyl ) - 6-(1-hydroksyetyl )-7-okso-4-tla-l-aza bicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre.

Av disse forbindelsene er 3-aminokarbonylfenylforbindelsen (i) og 4-formylaminofenylforbindelsen (iv) spesielt foretrukne .

I hver av forbindelsene (i) til (iv) ovenfor, er 5R,6S,8R-stereokjemien foretrukket. Forbindelsene kan foreligge i form av estere eller salter som beskrevet ovenfor.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelser av formlene II, III, IV, V, IX, X, XI, XV og XVI.

De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen, men er ikke begrensende.

I eksemplene er forholdene mellom oppløsningsmidler beregnet som volumdeler.

Eksempel 1

4- ni trobenzyl- 3- ( 4- cyanof enyl )- 2-{ 3S- f" IR-( dimetyl ( 2- metylprop- 2- yl ) silyloksy) etyll - 4R- etylt ioazetidin- 2- on- l- yl )- 3-hydroksypropenoat

En blanding av 4-nitrobenzyl-2-{3S-[lR-(dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy)etyl]-4R-etyltioazetidin-2-on-l-yl}acetat (9,65 g) og 4-cyanobenzoylklorid 3,97 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble avkjølt til -40°C og behandlet med en oppløsning av 1 itiumheksametyldisilazid [fremstilt fra n-butyllitium i tetrahydrofuran (1,6 M, 28,10 ml) og heksametyldisilazan (10,46 ml)]. Blandingen ble omrørt i en time, deretter ble iseddiksyre (4,80 g) tilsatt. Inndamping ga en rest som ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble fraseparert7 vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og s al t vanns opp 1 ø sn ing og inndampet. Kromatografi av den resulterende oljen med etylacetat-heksan-blandinger over silikagel ga forbindelsen i overskriften som en brun gummi (10,18 g) hvis<1>H N. M .R.-spektrum viste at det var en kompleks blanding av E- og Z-isomerer og den tilsvarende keto-tautomeren.

S (CDC13) bl.a. 3,02 (1H, m), 4,26 (1H, m), 5,62 (1H, d, J=l,5Hz)

Eksempel 2

4- ni trobenzyl- 3- ( 4- cyanof enyl )- 2-{ 3S- f IR- ( dimetyl ( 2- metyl-pr op- 2- yl ) silyloksy) etyll - 4R- e tyl t ioazetidin- 2- on- l- yl )- 3-( metylsulfonyloksy) propenoat

En oppløsning av 4-ni trobenzyl-3-( 4-cyanof enyl )-2-{ 3S-[IR-(dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy)etyl]-4R-etyltioazetidin-2-on-l-yl)-3-hydroksypropenoat (4,04 g) i diklormetan (100 ml) ble avkjølt til -60°C, behandlet med trietylamin (1,00 g) etterfulgt av metansulfonylklorid (1,13 g) og omrørt i en time. Oppløsningen ble vasket trinnvis med 0,5M vandig saltsyre, mettet vandig bikarbonat og saltvannsoppløsning, og inndampet. Den resulterende gummien ble kromatografert med etylacetat-heksanblandinger over silikagel slik at man fikk produktet som et svakt gult skum (2,29 g) som en blanding av E- og Z-isomerene.

S (CDCI3) 0,00-0,01 (6H, m), 0,96-1,06 (9H, 2xs), 2,16-2,46 (6H, m),

2,50 og 2,77 (2H, 2q, J=8,4Hz), 3,08 (3H, 2xs), 3,10 og 3,40 (1H, 2xdd, J=2,6 og 3,0Hz),

4,26 og 4,43 (1H, m), 5,07 og 5,40 (2H, 2xAB, Jgem=12,9Hz), 7,23-7,27 (1H, m); 7,56-8,14 (5H, m),

8.21- 8,27 (2H, 2xd, J=8,9Hz).

Eksempel 3

4- nitrobenzyI- 3-( 4- cyanofenyl)- 2- r4R- etyltio- 3S-( lR- hydroksyetyl) azetidin- 2- on- l- yll- 3-( metylsulfonyloksy)- propenoat

En oppløsning av 4-nitrobenzyl-3-(4-cyanofenyl )-2-{3S-[1R-(dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy)etyl]-4R-etyltioazetidin-2-on-l-yl}-3-(metylsulfonyloksy)propenoat (4,36 g) i tetrahydrofuran (60 ml) ble behandlet med vann (2,0 ml) og konsentrert (35$) saltsyre (1,94 g) og omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Tetrahydrofuranen ble fjernet i vakuum og den vandige resten ble nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonat. Etter ekstraksjon med etylacetat, ble det organiske ekstraktet tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, og resten ble kromatografert med etylacetat-heksan-blandinger over silikagel slik at man fikk forbindelsen i overskriften (2,26 g) som en blanding av E- og Z-isomerene.

S (CDCI3) 0,96-1,30 (6H, m), 2,30 og 2,60 (2H, 2xm), 2,10

(3H, s),

2,98 og 3,28 (1H, 2xdd, J=2,6 og 4,3Hz),

4,15 og 4,30 (1H, 2xm), 5,05 og 5,31 (2H, 2xAB, J=13,2Hz), 4,74 og 5,33 (1H, 2xd, J=2,6Hz), 8.22- 8,80 (6H, m),

8,10-8,15 (2H, 2xd, J=8,7Hz).

Eksempel 4

4- nitrobenzyl- 3-( 4- cyanofenyl)-3-(2, 2- dimetylpropanoyltlo)- 2-r4R- etyltio- 3S-( lR- hydroksyetyl) azetidln- 2- on- l- yllpropenoat

En omrørt oppløsning av 4-nitrobenzyl-3-(4-cyanofenyl)-2-[4R-etyltio-3S-(IR-hydroksyetyl)azetidin-2-on-l-yl]-3-(me tyl-sulfonyloksy )propenoat (1,32 g) i acetonitril (100 ml) ble behandlet med kalium-2,2-(dimetyl)tiopropanoat (0,54 g). Etter 4,5 timer ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble fraseparert, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltvannsoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Den resulterende gummien ble kromatografert med etylacetat-heksan-blandinger over silikagel slik at man fikk forbindelsen i overskriften som gul gummi (0,57 g) som var en blanding av E- og Z-isomerene.

S (CDC13) 1,00-1,40 (15H, m), 2,45 og 2,68 (2H, 2xm),

3,15 og 3,37 (1H, 2xdd, J=2,9og 4,3Hz),

4,23 og 4,31 (1H, 2xm),

4,93, 5,13 og 5,27, 5,44 (2H, 2xAB, Jgem=13,0Hz);

4,43 og 5,45 (1H, 2xd, J=2,7Hz), -

7,18-7,30 (1H, m), 7,40-7,68 (5H, m),

8,10-8,26 (2H, m).

Eksempel 5 4- ni tr obenzy1- 2- f4S- klor- 3S-( lR- hydroksyetyl)- azetidin- 2- on-1- yll- 3-( 4- cyanofenyl)- 3-( 2. 2- dimetylpropanoyltio) propenoat. En oppløsning av 4-nitrobenzyl-3-(4-cyanof enyl)-3-(2,2-dimetylpropanoyltio)-2-[4R-etyltio-3S-(lR-hydroksyetyl)azetidin-2-on-l-yl]propenoat (0,57 g) i CDCI3(15 ml) ble avkjølt til -60°C, behandlet med en oppløsning av klor i karbontetraklorid (30 mg/ml, 2,5 ml) og omrørt i 1 time. Blandingen ble inndampet og den resulterende gummien ble kromatografert med etylacetat-heksan-blandinger over silikagel slik at man fikk forbindelsen i overskriften som et gult skum (0,34 g) som en blanding av E- og Z-isomerer.

S (CDCI3) 1,10-1,50 (12H, m), 3,47 og 3,58 (1H, 2xdd,

J=4,0Hz og 9,5Hz), 4,25 og 4,49 (1H, 2xm), 5,04 og 5,44 (2H, 2xAB, Jgem=12 , 7Hz), 5,28 og 6,31 (1H, 2xd, J=4,0Hz),

7,18-7,80 (6H, m), 8,16-8,27 (2H, m).

Eksempel 6

4- nitrobenzyl- 5R, 3-( 4- cyanof enyl)- 6S-( IR- hydroksyetyl )- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2, 0~ lhept- 2- en- karboksylat

Til en oppløsning av 4-nitrobenzyl-2-[4S-klor-3S-(lR-hydroksyetyl )azet idin-2-on-l-yl]-3-(4-cyanofenyl)-3-(2,2-dimetyl-propanoyltio)propenoat (0,04 g) i dioksan (5 ml) ble det tilsatt en oppløsning av imidazol (7 mg) i vann (0,5 ml) og blandingen ble oppvarmet ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble kromatografert direkte med etylacetat -heksan-blandinger over silikagel slik at man fikk forbindelsen I overskriften som en gul gummi (0,03 g).

■^maks (CDCI3) 3400 br, 1790 og 1720 cm-<1>

S (CDCI3) 1,41 (3H, d, J=6,3Hz); 3,89 (1H, dd, J=l,6.og 6,3Hz),

4,32 (1H, m), 5,12, 5,33 (2H, AB, Jgem-13,6Hz), 5,80 (1H, d, J=l,6Hz), 7,55, 7,66 (4H, AA'BB', J=8,5Hz),

7,50, 8,20 (4H, AA'BB', J=8,5Hz)

Eksempel 7

Kalium- 5R, 3-( 4- cyanofenyl)- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso- 4- tia-l- azabicyklor3, 2, 0lhept- 2- en- 2- karboksylat

4-ni trobenzyl-5R-3-(4-cyanofenyl )-6S-(lR-hydroksyetyl )-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2 , 0]hept-2-en-2-karboksylat ( 0 ,11 g) ble oppløsat i dioksan (10 ml) og blandet med en oppløsn-ing av kaliumhydrogenkarbonat (24 mg) i vann (10 ml).

Blandingen ble hydrogenert ved 375 kPa (4 atm.) over 10$ palladium-på-trekull (0,11 g) i l time og deretter filtrert gjennom "Hyflo". Filtratet ble frysetørket. Resten ble oppløst i vann, vasket med etylacetat og frysetørket, slik at man fikk forbindelsen i overskriften som et svakt gult pulver (0,08 g).

§ (D20) 1,31 (3H, d, J=6,5Hz), 4,02 (1H, m), 4,25 (1H, m),

5,82 (1H, d, J = l,4Hz), 7,55, 7,75 (4H, AA' BB' , J=8,1Hz)

Eksempel 8

4- ni trobenzvl- 3-( 3- cvanofenyl)- 2-( 3S- fIR-( dimetyl( 2- metylprop- 2- yl) silyloksy) etyl~ l- 4R- etyltioazetidin- 2- on- l- yl)- 3-hydroksypropenoat

Ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 1, og ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-2-{ 3S-[lR-("dimetyl (2-metyl-prop-2-yl )silyloksy)etyl] -4R-etyltioazetidin-2-on-l-yl}acetat (14,48 g), 3-cyanobenzoylklorid (5,96 g), n-butyllitium i tetrahydrofuran (1,6M, 42,2 ml), heksametyldisilazan (15,70 ml), iseddiksyre (7,20 g) og tetrahydrofuran (200 ml), ble forbindelsen i overskriften oppnådd som et brunt skum (19,47 g) hvis ^H N.M.R.-spektrum viste at det var en kompleks blanding av E- og Z-isomerene og den tilsvarende keto-tautomeren.

<v>maks (CDC13) 1800, 1750 og 1700 crn-1

S (CDCI3) bl.a. 3,04 (1H, m), 4,25 (1H, m), 5,60 (1H, d,

J=5,6Hz)

Eksempel 9

4- nltrobenzvl- 3-( 3- cvanofenvl)- 2-( 3S- fIR-( dimetyl( 2- metylprop- 2- vl ) silyloksy) etyll- 4R- etyltioazetidin- 2- on- l- yl)- 3-( metylsulfonyloksy) propenoat

Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2 og ved å anvende 4-nitrobenzyl-3-(3-cyanofenyl)-2-{3S-[IR-(dimetyl(2-metylprop-2-yl )silyloksy )etyl] -4R-etyltioazetidin-2-on-l-yl )-3-hydroksypropenoat (19,47 g), trietylamin (4,85 g), metansulfonylklorid (5,50 g) og diklormetan (150 ml) ble forbindelsen i overskriften oppnådd som en oransje gummi (20,47 g) innbefattende en blanding av E- og Z-isomerene.

S (CDCI3) 0,00-0,10 (6H, m), 0,81-0,91 (9H, 2xs), 1,09-1,31 (6H, m), 2,41 og 2,66 (2H, 2xq, J=7,5Hz);

3.06 og 3,08 (3H, 2xs) , 2,94 og 3,28 (1H, 2xdd, J=2,7 og 4,3Hz), 4,13 og 4,31 (1H, 2xm), 5,08 og 5,41 (2H, 2xs), 5,01 og 5,43 (1H, 2xd, J=2,7Hz), 7,24-7,28 (1H, m), 7,43-7,74 (4H, m); 7,94-8,28 (3H, m).

Eksempel 10

4- nitrobenzyl- 3-( 3- cyanofenyl)- 2- r4R- etyltio- 3S-( lR- hydroksyetyl) azetidin- 2- on- l- yll- 3-( metylsulfonyloksy) propenoat

Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3 og ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-3-(3-cyanofenyl)-2-{3S-[IR-(dimetyl(2-metylprop2-2yl )silyloksy )etyl]-4R-etyltioazetidin-2-on-l-yl)-3-(metylsulfonyloksy)propenoat (20,47 g), vann (18,2 ml), konsentrert (35$) saltsyre (18,15 g) og tetrahydrofuran (174 ml) ble forbindelsen i overskriften oppnådd som en blanding av E- og Z-isomerene i form av et oransje skum.

S (CDCI3) 1,03-1,38 (6H, m), 2,40 og 2,70 (2H, 2xm), 3,19

(3H, s),

3.07 og 3,33 (2H, 2xdd, J=2,7og 4,3Hz), 4,24 og 4,38 (2H, 2xm), 4,13 og 5,39 (2H, 2xs), 4~,75 og 5,40 (1H, 2xd, J=2,7Hz), 7,56-8,25 (8H, m).

Eksempel 11

4- nitrobenzyl- 3-( 3- cyanofenyl)- 3-( 2. 2- dimetylpropanoyltio)- 2-r4R- etyltio- 3S-( lR- hydroksyetyl)- azetidin- 2- on- l- yl" 1propenoat Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4 og ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-3-( 3-cyanof enyl )-2-[4R-etyltio-3S-( lR-hydroksyetyl )-azetidin-2-on-l-yl]-3-(metylsulfonyloksy )-propenoat (5,76 g), kalum-2 , 2-( dimetyl ) t i opropanoat (2,34 g) og acetonitril (250 ml) ble forbindelsen i overskriften oppnådd

som en oransje gummi (2,65 g) innbefattende en blanding a<y>E-og Z-isosmerene.

S (CDCI3) 1,40 (15H, m), 2,50 og 2,75 (2H, 2xq, J=7,5Hz),

3,13 og 3,42 (1H, 2xdd, J=2,7 og 4,3Hz), 4,25 og 4,35 (1H, 2xm), 5,04, 5,16 og 5,27, 5,40 (2H, 2xAB, Jgem=13,0Hz ) , 5,43 og 5,44 (1H, 2xd, J=2,7Hz), 7,26-7,40 (3H,m), 7,45-7,84 (3H, m), 8,14-8,20 (2H, 2xd, J=8,7 Hz).

Eksempel 12

4- ni trobenzyl- 2- r4S- klor- 3S-( lR- hydroksyetyl)- azetidin- 2- on-1- yll- 3-( 3- cyanofenyl)- 3-( 2, 2- dimetylpropanoyltio) propenoat

Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 og ved anvendelse av 4-ni trobenzyl-3 - ( 3-cyanof enyl )-3-( 2 ,2-dimetylpropanoyltio )-2-[4R-etyl t io-3S-( lR-hydroksyetyl)azetidin-2-on-l-yl]propenoat (1,39 g), klor i karbontetraklorid (33 mg/ml, 5,76 ml) og CDCI3(30 ml), ble forbindelsen i overskriften oppnådd som en gul gummi (0,53 g) innbefattende en blanding av E- og Z-Isomerene.

vmaks(CDCI3) 1780 og 1700 cm-<1>

S (CDCI3) 1,10-1,50 (12H, m), 3,36 og 3,58 (1H, 2xdd, J=4,3

og 9,3Hz), 4,20 og 4,50 (1H, 2xm), 5,07 og 5,37 (2H, 2xAB, Jgem=13,6Hz) , 5,42 og 6,32 (1H, 2xd, J=4,3Hz), 7,16-7,36 (2H,m), 7,47-7,79 (4H, m), 8,14-8,28 (2H, 2xd, J=8,7Hz).

Eksempel 13

4- nitrobenzvl- 5R. 3- f 3- cyanofenyl)- 6S-( lR- hydroksyetyl )- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2. Olhept- 2- en- 2- karboksylat

Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 6 og ved å anvende 4-ni trobenzyl-2 - [4S-klor-3S-( lR-hydroksyetyl )azetidin-2-on-l-yl]-3-(4-cyanofenyl)-3-(2,2-dimetylpropanoyltio )propenoat (0,53 g), dioksan (10 ml), imidazol (95 mg) og vann (1 ml) ble forbindelsen i overskriften oppnådd som en gul gummi (0,16 g).

<v>maks ("Nu3ol"-mold) 3440, 2220, 1770 og 1700 crn-1

§ (CDC13) 1,40 (3H, d, J=6,3Hz), 3,90 (1H, dd, J=l,6 og 6,3Hz), 4,31 (1H, m); 5,13, 5,32 (2H, AB, Jgem=13,6Hz), 5,80 (1H, d, J=l,6Hz), 7,43-7,52 (3H, m), 7,66-7,74 ( 3H, m), 8,18 ( 2H, d, J=8,8Hz).

Eksempel 14

Kallum- 5R, 3-( 3- cyanofenyl)- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso- 4- tia-l- azabicyklor3. 2, 0~ lhept- 2- en- 2- karboksylat

Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7 og ved å anvende 5R,3-(3-cyanofenyl)-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (0,16 g), dioksan (10 ml), kaliumbikarbonat (35 mg) vann (10 ml), og palladium-på-trekull (0,16 g) ble forbindelsen I overskriften oppnådd som et svakt gult pulver (0,09 g).

S (D20) 1,27 (3H, d, J=5,8Hz), 3,97 (1H, dd, J-1,4 og 4,2Hz),

4,26 (1H, m); 5,76 (1H, d, J=l,4Hz), 7,43-7,97

(4H, m).

Eksempel 15

4- metyltio- tiobenzosyre

Til en omrørt oppløsning av 4-metyltiobenzoylklorid (9",82 g) i diklormetan (150 ml) ved 0°C ble det dråpevis tislatt pyridin (8,5 ml); etter at blandingen var omrørt I ytterligere 10 minutter ble hydrogensulfid (overskudd) boblet gjennom. Etter omrøring i ytterligere 60 minutter ble blandingen ekstrahert med mettet vandig natrlumbikarbonat. Det vandige ekstraktet ble vasket med diklormetan, deretter surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre, og ekstrahert med etylacetat. Dette organiske ekstraktet ble vasket med vann, og saltvannsoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet i vakuum, slik at man fikk forbindelsen i overskriften som et gult faststoff (5,72 g).

S (CDCI3) 2,53 (3H, s), 5,40 (1H, bs), 7,28, 7,83 (4H,

AÅ'BB', J=8,0Hz).

Eksempel 16

3S-( lR- fdimetvl- f 2- metylprop- 2- yl) silyloksv1etyl)- 4R-( 4-metyltiobenzoyltlo) azetidin- 2- on

Til en omrørt oppløsning av 4-metyltio-tiobenzosyre (5,7 g) i 100 ml aceton ble det tilsatt IM natriumhydroksyd inntil pH var 8,5 etterfulgt av en oppløsning av 4-acetoksy-3R-{ 1R-[dimetyl-(2-metylprop-2-yl)silyloksy[etyl}azetidin-2-on (7,41

g) i aceton (100 ml). Etter omrøring i ytterligere en time ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann; den

organiske fasen ble vasket med vann, med mettet vandig natriumbikarbonat, med vann, og med saltvannsoppløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og inndampet i vakuum, slik at man fikk et gulaktig faststoff (11 g), kromatografi over silikagel, og eluering med etylacetat-heksan-blandinger ga forbindelsen i overskriften (9,9 g).

vmaks(CDCI3 ) 1770 cm"<1>

S (CDCI3) 1,23 (3H, dm J=6,4Hz), 2,523 (3S, s), 3,27 (1H,

dd, J=2,5og 3,6Hz), 4,30 (1H, m), 5,46 (1H, d, J=2,5Hz), 6,50 (1H, bs), 7,25 (2H, d, J=8,7Hz), 7,81 (2H, d, J=8,7Hz).

Eksempel 17

4- ni tr obenzyl-( 3S- f IR-( dimetyl( 2- metylprop- 2- yl)- silyloksy)-etyll- 4R-( 4- metyltiobenzoyltio) azetidin- 2- on- l- yl) oksoacetat Til en omrørt blanding av 3S-(lR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl)-si lyloksy]etyl)-4R-(4-metyltiobenzoyltio)azetidin-2-on (9,89

g), kalsiumkarbonat (10 g) og diisopropyletylamin (6,27 ml) ved 0"C ble det tilsatt en oppløsning av 4-nitrobenzyl-kloroksoacetat (6,99 g) i diklormetan (150 ml). Etter at blandingen var omrørt i ytterligere 30 minutter ble den fordelt mellom vann og diklormetan; det organiske laget ble vasket trinnvis med fortynnet saltsyre, med vann og med saltvannsoppløsning, og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlet ga forbindelsen i overskriften (15,6 g) som en oransje olje.

S (CDCI3) 0,09 (6H, s), 0,82 (9H, s), 1,26 (3H, d J=6,3H-z), 2,53 (3H, s), 3,63 (1H, t, J=3,0Hz), 4,40 (1H, m), 5,39 (2H, AB, Jgem=13, 0Hz), 6,20 (1H, d, J=3,0Hz), 7,25 og 7,63 (4H, AA'BB', J=8,6Hz), 7,56 og 8,21 (4H, AA'BB', J=8,8Hz).

Eksempel 18

4- nitrobenzyl- 5R, 6S-( IR- fdimetyl( 2- metylprop- 2- yl) silyloksyletyl >- 3-( 4- me tvi ti of enyl )- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3, 2. 01 - hept- 2- en- 2- karboksylat

En blanding av 4-nitrobenzyl-{3S-[lR-(dimetyl(2-metylprop-2-yl)siyloksy )etyl]-4R-(4-metyltiobenzoyltio)-azetidin-2-on-l-yl>oksoacetat (15,6 g), trietylfosfitt (8,23 ml) og o-xylen (100 ml) ble oppvarmet Tinder tilbakestrømning (badtemperatur 130°C) i 12 timer, og deretter inndampet i vakuum. Kromatografi av resten over silikagel, og eluering med dietyleter-heksan-blandinger ga forbindelsen i overskriften (6,87 g).

vmaks(CDCI3 ) 1783 cm"<1>

S (CDCI3) 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,27

(3H, d, J=6,3Hz), 2,48 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J-1,6 og 4,2Hz), 4,30 (1H, m), 5,21 (2'H, AB, Jgem=13,8Hz), 5,68 (1H, d, J=l,6Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,41 (4H, m), 8,16 (2H, d, J=8,8Hz).

Eksempel 19

4- nitrobenzyl- 5R. 6S-( lR- hvdroksyetvl)- 3-( 4- metyltiofenyl)- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2. 01hept- 2- ene- 2- karboksylat

Til en omrørt oppløsning av 4-nitrobenzyl-5R,6S-{lR-[dimetyl-(2-metylprop-2-yl)silyloksy]etyl)-3-(4-metyltiofenyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-ene-2-karboksylat (6,87 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble det tilsatt iseddiksyre

(9,37 ml) og en IM oppløsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (35 ml). Etter at blandingen var omrørt i 16 timer, ble den fordelt mellom etylacetat og vann; det organiske laget ble trinnvis vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, med vann, med saltvannsoppløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografi av råresten over silikagel, og eluering med etylacetat-heksan-blandinger ga forbindelsen i overskriften som et gult faststoff (3,3 g).

S (CDC13) 1,19 (3H, d, J=6,3Hz), 2,38 (3H, s), 3,78 (1H,

dd, J=l,5 og 6,3Hz), 4,08 (1H, m), 5,14 (2H, AB, Jgem=14,0Hz), 5,71 (1H, d, J=l,5Hz), 7,11, 7,31 (^H, AA'BB', J=8,5Hz),

7,39, 8,06 (2H, AA'BB', J=9,0Hz).

Eksempel 20

4- nitrobenzyl- 5R. 6S-( lR- hydroksyetyl)- 3-( 4- metylsulf inyl-fenyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2t0lhept- 2- en- 2- karboksylat

Til en blanding av 4-nitrobenzyl-5R,6S-(lR-hydroksyetyl)-3-(4-metyltiof enyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (306 mg), etylacetat (10 ml) og aceton (10 ml) ved -40°C ble det tilsatt en oppløsning av 80$ 3-klorperbenzosyre (154 mg) i etylacetat (10 ml). Etter at blandingen var oppvarmet i to timer til 0°C, og denne omrørt i ytterligere en time ved romtemperatur, ble den fordelt mellom etylacetat og 5$ vandig kaliummetabisulfitt. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, med vann og med saltvannsoppløsning, og deretter inndampet til tørrhet. Kromatografi over silikagel og eluering med etylacetat-heksanblandinger ga forbindelsen i overskriften (173 mg).

^maks (CDCI3 ) 1780 cm"1

§ (aceton-d6) 1,19 (3H, d, J = 6,3), 2,59 (3H, s), 3,84

(1H, dd, J=l,5 og 6,1Hz), 4,0 9 (1H, m),

5,07, 5,22 (2H, AB, Jgem=13,8Hz), 5,79 (1H, d, J = l,5Hz), 7,41, 8,06 ( 4H, AA'BB' , J=8,4Hz), 7,56 (4H, s).

Eksempel 21

Kalium- 5R , 6S-( lR- hydroksyetyl )- 3-( 4- metvlsulf Invlf enyl )- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklor3, 2 . 0~ lhept- 2- en- 2- karboksylat

Forbindelsen I overskriften (140 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den beskrevet i eksempel 7 og ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,6S-(lR-hydroksyetyl )-3-(4-metylsulf inyl fenyl )-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3 ,2 , 0]hept-2-en-2-karboksylat (170 mg), kaliumbikarbonat (35,3 mg), 10$ palladium-på-trekull (170 mg), dioksan (5 ml) og vann (5 ml).

§ (D20) 1,26 (3H, d, J=6,3Hz), 2,83 (3H, s), 3,96 (1H, dd,

J=l,5 og 5,8Hz), 4,22 (1H, m), 5,76 (1H, d, J=l,5Hz), 7,56, 7,64 (4H, AA'BB', J=8,2Hz).

Eksempel 22

4- ni trobenzyl- 5R, 6S-( IR- hydroksyetyl)- 3-( 4- metyl sulf onyl-fenyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3, 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylat

Tittelforbindelsen (148 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den beskrevet i eksempel 20 ved å anvende 4-nitrobenzyl-5R , 6S-(lR-hydroksyetyl)-3-(4-metyltiofenyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (1,00 g), 80$ 3-klorperbenzosyre (1,00 g), etylacetat (35 ml) og aceton (15 ml).

vmaks (CDCI3) 1780 cm"<1>

S (aceton-d6) 1,31 (3H, d, J=6,3Hz), 3,13 (3H, s), 3,98

(1H, dd, J = l,6 og 6,0Hz), 4,22 (1H, m), 5,26 (2H, AB, Jgem=13,8Hz), 5,94 (1H, d, J=l,6Hz), 7,52, 7,93 (4H, AA' BB' , J=8,4Hz), 7,73, 8,18 (4H, AA'BB', J=8,7Hz).

Eksempel 23

Kalium- 5R , 6S-( lR- hvdroks vetvl )- 3-( 4- metyl sul f onvl fenyl )- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2, 0lhept- 2- en- 2- karboksylat Forbindelsen i overskriften (91 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den beskrevet i eksempel 7 ved å anvende 4-nitrobenzyl-5R, 6S- (lR-hydroksyetyl)-3-(4-metyl sulf onyl-fenyl )-7-okso-4-1ia-l-azabicyklo [3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (148 mg), kaliumbikarbonat (29,7 mg), 10% palladium-på-trekull (70 mg), vann (5 ml) og dioksan (5 ml).

S (D20) 1,29 (3H, d, J=6,3Hz), 3,25 (3H, s), 4,02 (1H, dd,

J-1,5 og 5,9Hz), 4,25 (1H, m), 5,82 ( 1H, d, J-l";"5Hz), 7,64, 7,91 (4H, AA'BB' , J=8,5Hz).

Eksempel 24

4- cyanotiobenzosyre

En oppløsning av 4-cyanobenzoylklorid (1,66 g) i diklormetan (50 ml) ble behandlet med pyridin (0,81 ml) og mettet med hydrogensulfid i 30 minutter. Blandingen ble spylt med nitrogen, deretter inndampet og resten ble fordelt mellom etylacetat og 2M vandig saltsyre. Det organiske laget ble separert og ekstrahert med mettet vandig natriumbikarbonat. Det basiske vandige ekstraktet ble surgjort med 2M vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat ble det organiske ekstraktet inndampet slik at man fikk 4-cyanotiobenzosyre som et gult faststoff (1,25 g).

<v>maks ("Nujol"-mold) 2500, 2230 og 1700 cm-<1>

S (aeton-d6) 7,90, 8,20 (4H, AA'BB', J=8,0Hz)

Eksempel 25

4R-( 4- cyanobenzovltio)- 3S-{ lR- rdimetyl( 2- metylprop- 2- yl )-silyloksy] etyl) azetidin- 2- on

En oppløsning av 4-cyanotiobenzosyre (0,34 g) i aceton (5 ml) ble behandlet med IM vandig natriumhydroksyd (2,1 ml) og blandingen ble tilsatt dråpevis til en avkjølt (0°C) oppløs-ning av 4R-acetoksy-3R-[lR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl )silyloksy] etyl }azetidin-2-on (0,58 g) i aceton-vann (70:30) (10 ml). Blandingen ble omrørt i 45 minutter, deretter fordelt mellom etylacetat og saltvannsoppløsning. Den organiske fasen ble fraseparert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Kromatografi av den resulterende oljen med etylacetat-heksanblandinger over silikagel ga forbindelsen i overskriften som en fargeløs olje (0,56 g).

S (CDC13) 0,07 (6H, s), 0,89 ( 9H, s), 1,25 (3H, d,

J=6,2Hz), 3,32 (1H, m), 4,32 (1H, m), 5,50 (1H, d, J = 2,3Hz), 6,46 (1H, bs ) , 7,80, 8,00 (4H, AA'BB', J=8,5Hz).

Eksempel 26

4- nitrobenzyl- 4R-( 4- cyanobenzoyltio)- 3S-( lR- fdimetyl( 2- metylprop- 2- yl) silyloksyletyl)- azetidin- 2- on- l- yl- oksoacetat

En oppløsning av 4R-(4-cyanobenzoyltio )-3S-[lR-dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksyetyl]azetidin-2-on (0,76 g) i diklormetan (15 ml) ble avkjølt (0°C) og omrørt. Fast kalsiumkarbonat (0,49 g) ble tilsatt etterfulgt av diisopropyletylamin (0,51 ml). En oppløsning av 4-nitrobenzyl-kloroksoacetat (0,57 g) i diklormetan (6 ml) ble innført dråpevis og omrøringen ble fortsatt i 30 minutter. Blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 0,IM vandig saltsyre, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk forbindelsen i overskriften som et gult skum (1,16 g).

S (CDCI3) 0,03 (3H, s), 0,09 (3H, s), 0,87 (9H, s), 1,26

(3H, d, J=6,4Hz), 3,63 (1H, m), 4,41 (1H, m), 5,43 (2H, s), 6,17 (1H, d, J=3,5Hz), 7,57, 8,04 (4H, AÅ'BB', J=8,8Hz),

7,80, 8,23 (4H, AA'BB', J=8,8Hz).

Eksempel 27

4- ni trobenzyl- 5R . 3 - ( 4- cyanofenyl )- 6S-( IR- f dimetyl ( 2- metylprop- 2- yl) silyloksy~] etyl )- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3 . 2. 01-hept- 2- en- 2- kar" boksylat

En oppløsning av 4-nitrobenzyl-4R-(4-cyanobenzoyltio)-3S-[lR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy]etyl}-azetidin-2-on-l-yl-oksoacetat (1,16 g) i xylen (25 ml) ble oppvarmet til 70°C og behandlet med trietylfosfitt (0,67 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakestrømning i en time og deretter inndampet, og resten ble kromatografert i eter-heksan over si 1 isiumoksyd slik at man fikk produktet som en gul olje (0,61 g).

§ (CDC13) 0~05 (3H, s), 0,09 (3H, s), 0,89 (9H, s), 1,27

(3H, d, J=6,2Hz), 3,86 (1H, dd, J=l,6 og 3,8Hz), 4,33 (1H, m), 5,12, 5,31 (2H, AB, Jgem=13, 6Hz), 5,79 (1H, d, J=l,6Hz), 7,50, 7,66 (4H, AA' ,BB' , J=8,5Hz), 7,56, 8,18 (4H, AA'BB', J=8,5Hz).

Eksempel 28

4- nitrobenzyl- 5R. 3-( 4- cyanofenyl) 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso-4- tia- l- azabicyklor3 . 2 , 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

Til en omrørt oppløsning av 4-nitrobenzyl-5R,3-(4-cyanofenyl )6S-{ IR-[dimetyl ( 2-metylprop-2-yl )-silyloksy]etyl)-7-okso-4-t ia-l-azabi cyklo[3 ,2 , 0]hept-2-en-2-karboksylat (0,29 g) i tetrahydrofuran (10 ml), avkjølt til 0°C, ble det tilsatt iseddiksyre (0,30 g). En oppløsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (IM, 1,47 ml) ble innført dråpevis og omrøringen ble fortsatt i 65 timer. Fordamping ga en rest som ble oppløst i etylacetat, vasket med mettet vandig bikarbonat, vann og saltvannsoppløsning. Det organiske ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, fordampet, og den resulterende gummien ble kromato-graf ert med etylacetat-heksanblandinger over silikagel, slik at man fikk forbindelsen i overskriften som en gul gummi (0,11 g). Denne forbindelsen hadde IR- og<1>H NMR-spektra identiske med de for forbindelsen fremstilt i eksempel 6.

Eksempel 29

4-( 2. 4- dimetoksybenzyloksykarbonylHiobenzosyre En oppløsning av tereftaloylklorid (20,30 g) i dioksan (250 ml) ble behandlet dråpevis med en oppløsning av 2,4-di-metoksybenzylalkohol (20,18 g) i dioksan (40 ml). Trietylamin (16,70 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i en time før den ble filtrert. Filtratet ble fordampet og den resulterende gummien ble oppløst i diklormetan (200 ml), behandlet med pyridin (9,71 ml) og mettet med hydrogensulfid i 40 minutter. Blandingen ble spylt med nitrogen, deretter inndampet og resten ble fordelt mellom etylacetat og 2M vandig saltsyre. Det organiske laget ble fraseparert og ekstrahert med mettet vandig natriumbikarbonat. Det basiske vandige ekstraktet ble surgjort med 2M vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat ble det organiske ekstraktet inndampet slik at man fikk forbindelsen i overskriften som et gult faststoff (18,00 g).

<v>maks (CDC13) 2580, 1720 og 1700 cm"<1>

S (CDCI3) 3,85 (6H, s), 5,39 (2H, s), 6,53 (3H, m), 7,40

(1H, d, J=9,0Hz), 8,10 (4H, m)

Eksempel 30

4R- f4-( 2. 4- dimetoksybenzyloksykarbonyl ) benzoyltio] - 3S-( 1R-fdimetyK 2- metylprop- 2- yl) silyloksyl- etyl)- azetidin- 2- on En oppløsning av 4-(2,4-dimetoksybenzyloksykarbonylHiobenzosyre (16,2 g) i aceton (150 ml) ble behandlet med IM vandig natriumhydroksyd (62 ml) og blandingen ble tilsatt dråpevis til en avkjølt (0°C) oppløsning av 4R-acetoksy-3R-{1R-[ dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy]-etyl)-azetidin-2-on (11,5 g) i aceton/vann (70:30) (100 ml). Blandingen ble omrørt i 45 minutter, deretter fordelt mellom etylacetat og saltvannsoppløsning. Den organiske fasen ble fraseparert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Kromatografi av den resulterende oljen med etylacetat-heksanblandin-

ger over silikagel ga forbindelsen i overskriften som et fargeløst skum (17,40 g).

<v>maks (CDCI3) 3420, 1775 og 1720 cm-<1>

S (CDCI3) 0,07 (6H, s), 0,87 ( 9H, s), 1,24 (3H, d,

J=6,3Hz), 3,82 (6H, s), 4,30 (1H, m), 5,34 (2H, s), 5,49 (1H, d, J=2,4Hz), 6,49 (2H, m), 6,61 (1H, bs), 7,32 (1H, d, J=8,9Hz), 7,93, 8,13 (4H, AA'BB', J=8,5Hz).

Eksempel 31

4- nitrobenzyl-- 4R- r4-( 2. 4- dimetoksybenzyloksykarbonyl)-benzoyltiol- 3S-( IR- fdimetyl( 2- metylprop- 2- yl) silyloksyl- etyl-azetidin- 2- 6n- l- yl- oksoacetat

Til en avkjølt (0°C), omrørt oppløsning av 4R-[4-( 2,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl )benzoyltio]-3S-{lR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy]-etyl)-azetidin-2-on (5,60 g) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt kalsiumkarbonat (2,50 g) etterfulgt av diisopropyletylamin (2,61 ml). En oppløsning av 4-nitrobenzyl-kloroksoacetat (2,92 g) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis, og etter 30 minutter ble blandingen filtrert, vasket med 0,IM vandig saltsyre, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk forbindelsen i overskriften som et svakt gult skum (7,67 g).

S (CDCI3) 0,01 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,27

(3H, d, J=6,3Hz), 3,64 (1H, dd, J=2,7 og 3,5Hz), 3,82 (6H, s), 4,39 (1H, dq, J = 2,7 og 6,3Hz), 5,35 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,18 ( 1H, d, J=3,5Hz), 6,49 (2H, m), 7,32 (1H, d, J=8, 9Hz), 7,96, 8,12 (4H, AA'BB', J=8,6Hz), 7,57, 8,22 (4H, AA'BB', J=8,7Hz).

Eksempel 32

4- ni trobenzyl- 5R- 3- f 4-( 2, 4- dimetoksybenzyloksykarbonyl)-f envll - 6S-( IR- f dimetyl ( 2- metvlprop- 2- vl ) silvIoksvl - etyl )- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2. Olhept- 2- en- 2- karboksylat

En oppløsning av 4-nitrobenzyl—4R-[4-(2,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl )benzoyltio]-3S-{IR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy]-etyl>-azetidin-2-on-l-yl-oksoacetat (7,67 g) i xylen (100 ml) ble oppvarmet til 70°C og behandlet med trietylfosfitt (3,43 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakestrømning i 4 timer, deretter inndampet og resten ble kromatografert med eter-heksanblandinger over silikagel, slik at man fikk produktet som et gult skum (4,38 g).

S (CDC13) 0,07 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,27

(3H, d, J=6,2Hz), 3,82 (7H, m), 4,30 (1H, m), 5,09, 5,27 (2H, AB, Jgem=13, 6Hz) , 5,34 (2H, s), 5,75 (1H, d, J=l,6Hz), 6,48 (2H, m), 7,32 (1H, d~ J=8,4Hz), 7,40, 8,03 (4H, AA 'BB' , J=8,6Hz), 7,48, 8,13 (4H, AA'BB', J=8,7Hz).

Eksempel 33

4- ni trobenzvl- 5R. 3-( 4- karboksvfenyl)- 6S-( IR- f dimetyl-( 2-me ty lpr op- 2- yl ) silyloksyl - etyl )- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor-3. 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylat

En oppløsning av 4-nitrobenzyl-5R,3-(2,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl )fenyl]-6S-(IR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy]-etyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (2,02 g) i diklormetan (100 ml) inneholdende vann (1 ml) ble behandlet med 2,3-diklor-5,6-dicyano-l, 4-benzokinin (DDQ)

(1,63 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 timer, deretter inndampet og resten ble kromatografert på etylacetat-heksanblandinger over silikagel slik at man fikk forbindelsen i overskriften som et brunt skum (1,11 g).

<v>maks (CDCI3) 3660br, 1790, 1720 og 1700 cm-<1>

S (aceton-d6) 0,07 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,86 (9H, s),

1,29 (3H, d, J=6,3Hz), 4,04 (1H, dd, J=l,6 og 3,5Hz), 4,36 (1H, dq, J=3,5og 6,3Hz), 5,15, 5,31 (2H, AB, Jgem=13,7Hz) , 5,91 (1H, d, J=l,6Hz), 7,59, 7,98 (4H, AA'BB', J=8,6Hz), 7,52, 8,14 (4H, AA'BB', J=8,9Hz).

Eksempel 34

4- nitrobenzyl-- 5R, 3-( 4- aminokarbonylfenyl)- 6S-( IR- fdimetyl( 2-metylprop- 2- yl ) silyloksy] - etyl )- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[~-3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

Til en omrørt oppløsning av 4-nitrobenzyl—5R,3-(4-karboksyfenyl )-6S-{ IR-[dimetyl ( 2-metylprop-2-yl)silyloksy] -etyl )-7-okso-4-t ia-l-azabicyklo[3,2 , 0]hept-2-en-2-karboksylat (0,41

g) i acetonitril (10 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 1-hydroksybenzotriazolhydrat (HOBT) (0,19 g) i tetrahydrofuran

(2 ml) etterfulgt av l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodi-imidhydroklorid (0,20 g). Etter 20 minutter ble en oppløsning av ammoniakk i etanol (39 mg/ml, 1 ml) innført og blandingen ble omrørt I~ ytterligere 10 minutter. Inndamping og kromatografi av den resulterende resten over silikagel og eluering med etylacetat-heksanblandinger ga produktet i form av en gul olje (0,25 g).

(CDC13) 0,04 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,26

(3H, d, J=6,3Hz), 3,83 (1H, dd, J=l,6og 4,0Hz), 4,2 9 (1H, dq, J=4,0og 6,3Hz), 5,08, 5,26 (2H, AB, Jgem=13,7Hz), 5,75 (1H, d, J=l,6Hz), 6,32 (2H, bs), 7,49, 7,78 ( 4H, AA'BB' , J = 8,3Hz), 7,42, 8,13 (4H, AA'BB', J=8,7Hz).

Eksempel 35

4- ni trobenzyl - 5R . 3 - ( 4- amlnokarbonylf enyl )- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso- 4- tia- l- azablcyklo[ 3. 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylat En oppløsning av 4-nitrobenzyl—5R,3-(4-aminokarbonylfenyl)-6S-{lR-[dimetyl( 2-me tyl pr op-2-yl )silyloksy]etyI )-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (0,41 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble avkjølt (0°C) og behandlet med iseddiksyre (0,42 g) etterfulgt av en oppløsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (IM, 2,1 ml). Blandingen ble omrørt i 45 timer, deretter inndampet og den resulterende gummien ble kromatografert med etylacetat over

silikagel slik at man fikk forbindelsen i overskriften som et svakt gult pulver (0,13 g).

vmaks("Nujol"-mold) 3460-3260br, 1775, 1705 og 1650 cm-<1>

S (aceton-d6) 1,31 (3H, d, J=6,3Hz), 3,94 (1H, dd, J-1,6"

og 6,2Hz), 4,21 (1H, m), 5,18, 5,31 (2H, AB, Jgem=13,9Hz), 5,89 (1H, d, J=l,6Hz), 6,73 (1H, bs), 7,54, 7,90 (4H, AA' BB ' , J=9,4Hz), 7,46, 8,14 (4H, AA 'BB ' , J=8,9Hz)

Eksempel 36

Kal i um- 5 R . 3 - ( 4- aminokarbonyl f enyl ) - 6S-( lR- hydroksyetyl )- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2, Olhept- 2- en- 2- karboksylat

4-nitrobenzyl-5R , 3 - ( 4-aminokarbonylfenyl )-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (0,12 g) ble oppløst i dioksan (10 ml), kaliumhydrogenkarbonat (25 mg) ble oppløst i vann (10 ml) og de to oppløs-ningene ble blandet og hydrogenert ved 375 kPa (4 atm.) over 10$ palladium-på-trekull (0,12 g) i en time. Blandingen ble filtrert gjennom "Hyflo" og filtratet ble frysetørket. Resten ble oppløst i vann, vasket med etylacetat og frysetørket, slik at man fikk forbindelsen i overskriften som et svakt gult pulver (0,09 g).

S (D20) 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 3,99 (1H, dd, J=l,log 5,9Hz), 4,26 (lH,m), 5,79 (1H, d, J=l,lHz), 7,50, 7,80 (4H, AA 'BB' , J=8,3Hz).

Eksempel 37

4- ni trobenzyl- 5R. 3-( 4- karboksyfenyl)- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylat

En oppløsning av 4-nitrobenzyl-5R,3-(4-karboksyfenyl)-6S-{1R-[dimetyl ( 2-metylprop-2-yl )si lyloksy] -etyl )-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (0,20 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble avkjølt (0°C) og behandlet med iseddiksyre (0,20 g) etterfulgt av en oppløsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (IM, 1,02 ml). Blandingen ble omrørt 1 24 timer, deretter inndampet og resten ble fordelt mellom etylacetat og mettet, vandig natriumbikarbonat. Det basiske vandige laget ble fraseparert, for-siktig surgjort til pH 6 med 2M vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Inndamping av ekstraktet ga forbindelsen i overskriften som en brun olje (0,08 g).

<v>maks ("Nujol"-mold) 1770 og 1700 crn-1

S (aceton-d6) 1,31 (3H, d, J=6,3Hz), 3,95 (1H, dd, J=l,6

og 6,4Hz), 4,21 (1H, m), 5,16, 5,30 (2H, AB, Jgem=13,8Hz), 5,94 (1H, d, J=l,6Hz), 7,55, 7,98 (4H, AA 'BB ' , J=8,4Hz), 7,47, 8,13 (4H, AA'BB', J=8,8Hz).

Eksempel 38

4- nltrobenzyl- 5R, 3-( 4- aminokarbonyl fenyl )- 6S-( lR- hydroksy-' etyl )- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3 , 2 , 0~ lhept- 2- en- 2- karboksylat En oppløsning av 4-nitrobenzyl-5R,3-(4-karboksyfenyl)-6S-(1R-hydroksyetyl )-7-okso-4-t ia-l-azabicyklo[3,2 ,0]hept-2-en-2-karboksylat (0,08 g) i acetonitril (10 ml) ble .omrørt og behandlet med en oppløsning av 1-hydroksybenzotriazol (HOBT)

(0,04 g) i tetrahydrofuran (2 ml) etterfulgt"av l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydroklorid (0,05 g). Etter en time ble det tilsatt en oppløsning av ammoniakk i etanol (50 mg/ml, 0,5 ml) og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 10 minutter. Blandingen ble inndampet og resten oppløst i diklormetan, vasket med IM vandig sitronsyre, mettet vandig natriumbikarbonat og saltvannsoppløsning. Inndamping av det organiske ekstraktet ga forbindelsen i overskriften (0,07 g) med egenskaper identiske med de for forbindelsen fremstilt i eksempel 35.

Eksempel 39

4- ni trobenzyl- 5R. 3- f 4-( 2, 4- dimetoksybenzyloksykarbonyl)-fenvll- 6S-( lR- hvdroksvetvl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2. 01 - hept- 2- en- 2- karboksylat

En oppløsning av 4-nItrobenzyl—5R,3-[4-(2,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl )fenyl]-6S-{lar-[dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy] -etyl > -7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (1,00 g) i tetrahydrofuran (40 ml) ble avkjølt (CC) og behandlet med iseddiksyre (0,82 g) etterfulgt av en oppløsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (IM, 4,1 ml). Blandingen ble-omrørt i 24 timer, deretter inndampet og resten ble kromatografert over silikagel og eluert med etylacetat-heksanblandinger slik at man fikk forbindelsen i overskriften som en gul olje (0,27 g).

S (CDC13) 1,38 (3H, d, J=6,3Hz), 3,82 (6H, s), 3,87 (1H,

dd, J=l,6og 6,3Hz), 4,30 (1H, m), 5,08, 5,25 (2H, AB, Jgem=13,6Hz) , 5,33 (2H, s),"5,77 (1H, d, J=l,6Hz), 6,48 (2H, m), 7,31 (3H, m), 7,45, 7,99 (4H, AA 'BB', J=8,5Hz), 8,11 (2H, d, J=8,7H-z).

Eksempel 40

4- nit r obenzyl- 5R, 3-( 4- karboksyfenyl)- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

En oppløsning av 4-nitrobenzyl—5R,3-[4-(2,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl ) fenyl]-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (0,27 g) i diklormetan (20 ml) inneholdende vann (1 ml) ble omrørt og behandlet med 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (DDQ f (0,20

g). Etter 24 timer ble blandingen inndampet og resten ble fordelt mellom .etylacetat og vann. Det organiske laget ble

fraseparert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, inndampet-og den resulterende gummien ble kromatografert over silikagel med etylacetat-heksanblandinger slik at man fikk forbindelsen i overskriften (0,13 g) med egenskaper identiske med egenskapene for forbindelsen fremstilt i eksempel 37.

Eksempel 41

4- nitrobenzyl- 5R. 3-( 4- f4-( cyanometyl) aminokarbonyl! fenyl)- 6S-

( IR-[ dimetyl( 2- metylprop- 2- yl) silyloksy]- etyl)- 7- okso- 4- tia-1- azabicyklo[ 3 . 2 . 0~ lhept- 2- en- 2- karboksylat

Til en omrørt oppløsning av 4-nitrobenzyl-5R,3-(4-karboksy-f enyl )-6S-{ IR- [dimetyl ( 2-metylprop-2-yl)silyloksy] -etyl)7-okso-4 - t ia-1 - azabi cyklo[3,2 , 0]hept-2-en-2-karboksylat ( 0 ,36

g) i acetonitril (10 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) (0,17 g) i tetrahydrofuran (2 ml)

etterfulgt av 1-( 3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,18 g). Etter 30 minutter ble aminoacetonitril-hydroklorid (0,17 g) tilsatt, straks etterfulgt av trietylamin (0,26 ml), og omrøring ble fortsatt i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble inndampet, resten ble oppløst i etylacetat og vasket med 2M vandig saltsyre, mettet vandig natriumbikarbonat og saltvannsoppløsning, og inndamping av den organiske fasen ga en brun gummi som ble kromatografert med etylacetat-heksanblandinger over silikagel slik at man fikk produktet i form av et gult skum (0,24 g).

<v>maks ("Nujol"-mold) 3400,3300br, 1790, 1720 og 1665 crn-<1>

§ (CDC13) 0,04 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,84 (9H,_s), 1,25

(3H, d, J=6,3Hz), 3,82 (1H, dd, J=l,6 og 3,9Hz), 4,28 (1H, dq, J = 3 ,9 og 6,3Hz)-," 4,35 (2H, d, J=5,9Hz), 5,08, 5,26 (2H, AB, Jgem=13,6Hz), 5,75 (1H, d, J=l,6Hz), 6,67 (1H, bt, J=5,9Hz), 7,51, 7,72 (4H, AA'BB', J=8,5Hz), 7,43, 8,12 (4H, AA'BB' J=8,7Hz).

Eksempel 42

4- ni trobenzyl- 5R . 3-( 4- [ N-( cyanometyl ) aminokarbonyl] - fenyl)-6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2. 0] hept- 2-en- 2- karboksylat

Til en avkjølt (0°C) oppløsning av 4-nitrobenzyl—5R,3-{4-[N-(cyanometyl)aminokarbonyl]fenyl)-6S-{IR-[dimetyl(2-metylprop-2- yl )silyloksy]etyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (0,23 g) i tetrahydrofuran (50 ml) ble det tilsatt iseddiksyre (0,22 g) og en oppløsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (IM, 1,1 ml). Bland ingen ble omrørt i 40 timer, deretter inndampet og resten ble kromatografert med etanol-etylacetatblandinger over silikagel, slik at man fikk forbindelsen i overskriften i form av et svakt gult faststoff (0,10 g).

S (aceton-d6) 1,31 (3H, d, J=6,3Hz), 3,95 (1H, dd, J=l,7

og 6,2Hz), 4,21 (1H, m), 4,41 (2H, d, J=3,3Hz), 5,17, 5,31 (2H, AB, Jgem=13,8Hz), 5,90 (1H, d, J=l,7Hz), 7,57, 7,68 (4H, AA'BB ' , J=8,5Hz), 7,49, 8,15 (4H, AA'BB', J=8,8Hz), 8,51 (1H, bt, J=3,3Hz).

Eksempel 43

Kal i um- 5 R , 3-( 4 - fN-( cyanometyl ) aminokarbonyll f enyl >- 6S-( lR-hydroksyetyl )- 7- okso- 4- tla- l- azabicyklor3 , 2, 0] hept- 2- en- 2-karboksylat

4-nitrobenzyl—5R,3-{4-[N-(cyanometyl)aminokarbonyl]fenyl-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (0,10 g) ble oppløst i dioksan (10 ml), kaliumhydrogenkarbonat (19 mg) ble oppløst i vann (10 ml) og de to oppløsningene ble blandet og hydrogenert ved ca. 375 kPa (4 atm.) over 10 % palladium-på-trekull (0,10 g) i en time. Blandingen ble filtrert gjennom "Hyflo" og filtratet ble frysetørket. Resten ble oppløst i vann, vasket med etylacetat og frysetørket slik at man fikk forbindelsen i overskriften i form av et svakt gult pulver (0,07 g).

S (D20) 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 4,00 (1H, dd, J=l,4og 5,9Hz), 4,25 (1H, m), 4,36 (2H, s), 5,79 (1H, d, J=l,4Hz), 7,51 og 7,75 (4H, AA'BB', J=8,5Hz).

Eksempel 44

4-( metoksyaminokarbonyl) tlobenzosyre

Til en oppløsning av tereftalylklorid (7,0 g) i diklormetan (250 ml) ble det tilsatt en 25$ vandig oppløsning av metoksy-aminhydroklorid (15 ml) etterfulgt av en oppløsning av trietylamin (12,5 ml) i diklormetan (250 ml). Etter at blandingen var omrørt i en time, ble pyridin (4,2 ml) tilsatt, og deretter ble gassformig hydrogensulfid (overskudd) boblet gjennom i 30 minutter. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ble blandingen spylt med nitrogen, og fordelt mellom etylacetat og vandig sitronsyre. Det organiske laget ble vasket med vann, og deretter ekstrahert med mettet vandig natriumbikarbonat. Dette vandige ekstraktet ble vasket med etylacetat, og deretter igjen surgjort til pH 2 med 11M saltsyre. Ekstraksjon med etylacetat ga et organisk ekstrakt som deretter ble vasket med vann og med saltvannsoppløsning, og inndampet i vakuum, slik at det oppsto en rest som ble kromatografert over silikagel. Eluering med etylacetat-heksanblandinger ga forbindelsen i overskriften (2,0 g).

S (aceton-d6) 3,80 (3H, s), 7,79-8,30 (4H, m).

Eksempel 45

3S-( lR- rdimetvl( 2- metvlprop- 2- yl) si 1yloksvi etyl)- 4R-( 4 - metoksyaminokarbonylbenzoyltio)- azetidin- 2- on

Forbindelsen i overskriften (1,85 g) ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 ved å anvende 4-acetoksy-{IR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy] etyl )azetidinon (21,9 g), 4-(metoksyaminokarbonyl)tiobenzosyre (1,9 g), IM natriumhydroksyd (8,7 ml) og aceton (10 ml).

vmaks (film) 1758, 1665 cm"<1>

S (CDC13) 0,10.(6H, s), 0,9 0 (9H, s), 1,2 5 (3H, d,

J=6,3Hz), 3,30 (1H, dd, J=2,4og 3,7Hz), 3,93 (3H, s), 4,30-4,35 (1H, m), 5,49 (1H, d, J=2,4Hz), 6,52 (1H, bs), 7,85, 7,98 (4H, AA'BB', J=8,4Hz), 9,13 (1H, bs).

Eksempel 46

4- nitrobenzyl-( 3S-[ lR - ( dimetyl ( 2- metylprop- 2- yl) silyloksy )-etyll - 4R- r4-( metoksy-( 4- nitrobenzyloksvkarbonyl- karbonyl )-aminokarbonyl) benzoyltiol- azetidin- 2- on- l- vl) oksoacetat

Forbindelsen i overskriften (4,1 mmol) ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten beskrevet i eksempel 17 ved anvendelse av 3S-( IR-[dimetyl ( 2-metylprop-2-yl )silyloksy] -etyl}-4R-(4-metoksyaminokarbonylbenzoyltio)azetidin-2-on (1,8 g), 4-nitrobenzylkloroksoacetat (2,5 g), kalsiumkarbonat (1,8 g), diisopropyletylamin (2,2 ml) og diklormetan (20 ml).

vmaks(CDCI3) 1815 cm"<1>

S (CDCI3) 0,10 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,27 (3H, d,

J = 6,3Hz), 3,64-3,68 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,40-4,43 (1H, m), 5,39-5,44 (4H, m), 6,19 (1H, d, J=3,4Hz), 7,55-8,26 (12H, m).

Eksempel 47

4- nitrobenzyl- 5R. 6S-( IR-[ dimetyl( 2- prop- 2- yl) silyloksyletyl)-3-{ 4-[ metoksy-( 4- nltrobenzyloksykarbonylkarbonyl)- amino-karbonyllfenyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo [ 3. 2. 0" lhept- 2- en- 2-karboksylat

Forbindelsen i overskriften (113 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten beskrevet i eksempel 18 ved anvendelse av 4-nitrobensyl-{3S-[IR-(dimetyl(2-metylprop-2-yl )silyloksy )etyl] -4R- [4-(metoksy-4-nitrobenzyloksykarbo-riylkarbonyl) -aminokarbonyl )benzoyltio] -azetidin-2-on-l-yl )-oksoacetat (1,25 mmol), trietylfosfitt (428 pl) og xylen (5 ml).

vmaks (film) 1775, 1748 og 1725 cm-<1>

S (CDCI3) 0,07 (6H, s), 0,83 ( 9H, s), 1,2 5 (3H, d,

J=6,3Hz), 3,80-3,83 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,30-4,38 (lH,'m), 5,07, 5,20 (2H, AB, J=13,6Hz), 5,37 (2H, s), 5,75 (1H, d, J=l,5Hz), 7,39, 7,98 (4H, AA'BB ' , J=8,6Hz), 7,45, 8,09 (4H, AA'BB',J=8,3Hz), 7,50, 8,22 (4H, AA'BB', J=8,7Hz).

Eksempel 48

4- nitrobenzyl- 5R. 6S-( lR- hydroksyetyl)- 3-( 4- metoksyaminokarbonyl f enyl) - 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3 , 2 , 0] hept- 2- en- 2-karboksylat

Forbindelsen 1 overskriften (250 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19 ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,6S-{lR-[dimetyl(2-prop-2-yl)-silyloksy]etyl)-3-{4-[metoksy-4-nitrobenzyloksykarbonyl-karbonyl )-aminokarbonyl] f enyl ) -7-okso-4-tia-l-azabicyklo[-3 , 2 , 0] hept-2-en-2-karboksylat (670 mg), eddiksyre (570 pl), IM tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (2,88 ml) og tetrahydrofuran (10 ml).

v[<m>aks (film) 1788, 1722 cm"<1>

S (CDC13) 1,41 (3H, d, J = 6,3Hz), 3,88 (1H, dd, J=l,6 og 6,4Hz), 3,94 (3H, s), 4,28-4,35 (1H, m), 5,10, 5,26 (2H, AB, Jgem=13,5Hz), 5,79 (1H, d, J=1,6H-z), 7,32, 7,98 (4H, AA'BB', J=8,5Hz), 7,47, 8,13 (4H, AA'BB', J=8,7Hz).

Eksempel 49 Kalium- 5R. 6S-( lR- hydroksye ty 1 ) - - 3 - ( 4 - metoksyaminokarbonyl-fenyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

Forbindelsen i overskriften (28 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 ved anvendelse a<y>4-nitrobenzyl-5R,6S-(lR-hydroksyetyl)-3-(4-metoksyaminokarbonylfenyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-2-karboksylat (60 mg), 10% palladium-på-trekull (60 mg), kaliumbikarbonat (12 mg), dioksan (5 ml) og vann (5 ml). 5 (D20) 1,29 (3H, d, J=6,4Hz), 3,90 (3H, s), 4,00 (1H, dd, J=l,5 og 5,9Hz), 4,21-4,28 (1H, m), 5,79 (1H, d, J=l,5Hz), 7,49, 7,97 (4H, AA'BB', J=8,5Hz).

Eksempel 50

4-( metylaminokarbonyl) tiobenzosyre

Forbindelsen i overskriften (3,1 g) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 ved å anvende tereftaloylklorid (10,0 g), diklormetan (300 ml), metylaminhydroklorid (4,2 g), trietylamin (17,4 ml), pyridin (7,76 ml) og overskudd hydrogensulfid.

S (aceton-d6) 2,9 0 ( 3H, s), 7,96, 8,10 (4H, AA ' BB' ,

J=8,4Hz).

Eksempel 51

3S-( lR- Tdimetvl( 2- metylprop- 2- yl) silyloksvletyl)- 4R-( 4- metyl-aminokarbonylbenzoyltio)- azetidin- 2- on

Forbindelsen i overskriften (1,7 g) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 ved anvendelse av 4-acetoksy-3R-{IR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl )silyloksy]etyl)-azetidin-2-on (3,0 g), 4-(metylaminokarbonyl )tiobenzosyre (3,0 g, IM natriumhydroksyd _ (15 , 6 ml) og aceton (50 ml).

vmaks (film) 1765, 1660 cm-<1>

S (CDC13) 0,08 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,23 (3H, d,

J=6,3Hz), 3,03 (3H, d, J=4,8Hz), 3,28 (1H, dd, J=2,4Hz og 3,8Hz), 4,28-4,32 (1H, m), 5,47 (1H, d, J=2,4Hz), 6,37 (1H, bd, J=4,8Hz), 6,54 (1H, bs), .7,83, 7,94 (4H, AA'BB', J=8,5Hz).

Eksempel 52

4- nitrobenzyl-( 3S- riR-( dimetyl ( 2- metylprop- 2- yl ) silyloksy )-etyll - 4R-[ 4-( metylaminokarbonyl) benzoyltiol- azetidin- 2- on- l-yl) oksoacetat

Forbindelsen i overskriften (2,5 g) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benytteti eksempel 17 ved anvendelse av 4-nitrobenzylkloroksoacetat (1,17 g), 3S-(1R-(dimetyl-( 2-metylprop-2-yl)silyloksy)etyl)-4R-(4-metylamino- karbonylbenzoyltio )-azetidin-2-on (1,7 g), kalsiumkarbonat (1,7 g), diisopropyletylamin (1,05 ml) og diklormetan (15 ml).

§ (CDC13) 0,09 (6H, s), 0,86 ( 9H, s), 1,27 (3H, d,

J=6,3Hz), 3,04 (3H, d, J=4,9Hz), 3,63 (1H, dd, J=3,4og 2,7Hz), 4,39-4,43 (1H, m), 5,35, 5,43 (2H, AB, Jgem=13,7Hz), 6,19 (1H, d, J=3,4Hz), 7,57, 7,97 (4H, AA'BB', J=8,lHz). 7,86, 8,22 (4H, AA'BB', J=8,7Hz).

Eksempel 53

4- nitrobenzyl- 5R. 6S-( IR- fdimetyl( 2- metylprop- 2- yl) silyloksvl-etyl)- 3-( 4- metylaminokarbonylfenyl)- 7- okso- 4- tia- i- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

Forbindelsen i overskriften (0,66 g) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 18 ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-{3-[lR-(dimetyl(2-metylprop-2-yl )silyloksy )etyl] -4R- [4-(metylaminokarbonyl )benzoyltio] - azet idin-2-on-2-yl )oksoacetat (2,5 g), trietylfosf itt (1,37 ml), hydrokinon (5 mg), o-xylen (15 ml).

vmaks (film) 1778, 1715 cm"<1>

S (CDCI3) 0,082 ( 6H, s), 0,90 (9H, s), 1,22 (3H, d,

J=6,3Hz), 3,01 (3H, d, J=4,6Hz), 3,83 (1H, dd, J=l,5og 4,2Hz), 4,12-4,19 (1H, m), 5,10, 5,27 (2H, AB, Jgem=13,6Hz), 5,76 (1H, d, J=l,5Hz), 6,15 (1H, bd, J=4,6Hz), 7,43, 7,71 (4H, AA'BB' , J=8,4Hz), 7,46, 8,14 (4H, AA'BB', J=8,7Hz).

Eksempel 54

4- nitrobenzyl- 5R . 6S-( lR- hydroksyetyl )- 3-( 4- me tyl aminokarbonyl f enyl ) - 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3 . 2 , 0" lhept- 2- en- 2-karboksylat

Forbindelsen i overskriften (175 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analoge fremgangsmåten benyttet i eksempel 19 ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,6S-(IR-[dimetyl(2-metyl- pr op-2-yl ) silyloksy] etyl } -3 - ( 4 -metyl aminokarbonyl f enyl )-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3 , 2 , 0] hept-2-en-2-karboksylat (660 mg), iseddiksyre (660 pl), IM tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (3,3 ml) og tetrahydrofuran (5 ml).

vmaks (KBr) 1770 cm"<1>

S (DMS0-d6) 1,17 (3H, d, J=6, 1Hz), 2,78 (3H, d, J=4,5Hz),

3,96-4,02 (2H, m), 5,20 (2H, m), 5,82 (1H, d, J = l,5Hz), 7,32, 7,76 (4H, AA'BB ' , J=7,2Hz), 7,46, 8,10 (4H, AA'BB ' , J=8,6Hz), 8,49 (1H, bd, J=4,0Hz).

Eksempel 55

Kalium- 5R. 6S-( lR- hydroksyetyl)- 3-( 4- metylaminokarbonylfenyl)-7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylat

Forbindelsen i overskriften (117 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 7 ved å anvende 4-ni trobenzyl-5R , 6S-( lR-hydroksyetyl )-3-( 4-metyl-aminokarbonylf enyl )-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (175 mg), 10% palladium-på-trekull (175 mg), kaliumbikarbonat (36,2 mg), dioksan (5 ml) og vann (5 il).

S (D20) 1,26 (3H, d, J=6,4Hz), 2,86 (3H, s), 3,96 (1H, dd,

J=l,3og 6,0Hz), 4,19-4,26 (1H, m), 5,75 (1H, d, J=l,3Hz), 7,44, 7,64 (4H, AA'BB' , J=8,3Hz).

Eksempel 56

4-( propylaminokarbonyl)- tiobenzosyre

Forbindelsen i overskriften (3,4 g) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 44 ved å anvende tereftaloylklorid (10,0 g), propylamin (4,84 ml), trietylamin (10,2 ml), pyridin (8,36 ml), overskudd hydrogensulfid og diklormetan (300 ml).

S (aceton-d6) 0,93 (3H, t, J=7,4Hz), 1,60 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 7,96-8,13 (4H, m).

Eksempel 57

3S-( lR- rdimetvl( 2- metylprop- 2- vl ) sil vloksvl etyl )- 4R-( 4-prop. vlaminokarbonylbenzovltio ) azetidin- 2- on

Forbindelsen i overskriften (250 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 16 ved anvendelse av 4-(propylaminokarbonyl )-tiobenzosyre (330 mg ) , 4-acetoksy-3R-{IR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy]-etyl )azetidin-2-on (280 mg), IM natriumhydroksydoppløsning (1,46 ml), vann (1,5 ml og aceton (7 ml).

vmaks (film) 1758, 1660 cm-<1>

S (CDC13) 0,10 (6H, s), 0,90 (9H, s), 0,93 (3H, t,

J=7,3Hz), 1,19 (3H, d, J=6,2Hz), 1,43-1,63 (2H,lif), 3,23 (1H, dd, J=2,4 og 3,8Hz), 3,34 (2H, m), 4,23-4,27 (1H, m), 5,42 (1H, d, J=2,4Hz), 6,18 (1H, bs), 6,41 (1H, bs), 7,78, 7,91 (4H, AA'BB', J=8,6Hz).

Eksempel 58

4- nitrobenzyl-( 3S - [ IR- ( dimetyl ( 2- metylprop- 2- yl) silyloksy )-etyl1 - 4R- [ 4-( propylaminokarbonyl) benzoyltio) azetidin- 2- on- l-yl) oksoacetat

Forbindelsen i overskriften (361 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 17 ved anvendelse av 3S-{ IR - [dimetyl-( 2-me tyl pr op-2-yl) silyloksy] -etyl)-4R-(4-propylaminokarbonylbenzoyltio)azetidin-2-on (250 mg), 4-nitrobenzylkloroksoacetat (162 mg), diisopropyletylamin (0,145 ml), kalsiumkarbonat (250 mg) og diklormetan (5 ml).

S (CDCI3) 0,11 (6H, s), 0,92 (9H, s), 1,01 (3H, t,

J=7,3Hz), 1,27 (3H, d, J=6,3Hz), 1,53-1,65 (2H, m), 3,46-3,51 (2H, m), 3,66 (1H, dd, J=2,8og 3,5Hz), 4,32-4,39 (1H, m), 5,43 (2H, s), 6,22 (1H, d, J=3,5Hz), 7,57-8,30 (8H, m).

Eksempel 59

4- nitrobenzyl- 5R. 6S-{ lR- fdimetyl( 2- metylprop- 2- yl) silvloksvl-etyl )- 7- okso- 3- r4-( propylaminokarbonyl) fenyll- 4- tia- l- azabi-cyklof3. 2. Olhept- 2- en- karboksylat

Forbindelsen i overskriften (45 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 18 ved anvendelse av 4-ni trobenzyl-{ 3S-[lR-(dimetyl-( 2-metylprop-2-yl )silyloksy )etyl] -4R-(4-propylaminokarbonylbenzoyl-tio )azet idin-2-on-l-yl )oksoacetat (361 mg), trietylfosf itt (0,185 ml) og o-xylen (5 ml).

vmaks (film) 1789 cm"<1>

S (CDC13) 0,90 (6H, s), 0,94 ( 9H, s), 1,04 (3H, t,

J=7,4Hz), 1,23 (3H, d, J=6,3Hz), 1,27-1,34 (2H, m), 3,44-3,52 (2H, m), 3,89 (1H, dd, J=l,6 og 4,2Hz), 4,19-4,30 (1H, m), 5,15 og 5,34 (2H, AB, Jgem=13,6Hz), 5,81 (1H, d, J=l,6Hz), 6,10 (1H, bs), 7,40, 7,80 (4H, AA'BB', J=9Hz), 7,56, 8,22 (4H, AA'BB', J=8,7Hz).

Eksempel 60

4- ni trobenzyl- 5R, 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso- 3- r4-( propylam-inokarbonyl ) f enyll- 4- tia- l- azabicyklo r3. 2. 0lhept- 2- en- 2-karboksylat

Forbindelsen i overskriften (50 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 19 ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R, 6S-( lR-[dimetyl (2-metylprop-2 -y 1)s ilyloksy]etyl)-7-okso-3-[4-(propylaminokarbonyl)-fenyl] -4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (670 mg), iseddiksyre (0,64 ml), tetrahydrofuran (5 ml) og IM tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (3,2 ml).

<v>maks (CDCI3) 1778, 1728 cm-<1>

S (CDCI3) 0,99 (3H, t, J=7,4Hz), 1,29 (2H, m), 1,39 (3H,

d, J=6,3Hz), 3,38-3,47 (2H, m), 3,87 (1H, dd, J=l,6 og 6,6Hz), 4,2-4,3 (1H, m), 5,11, 5,30 (2H, AB, Jgem=13,7Hz), 5,70 (1H, d, J=l,6Hz),

6,10 (1H, bt), 7,41, 7,72 (4H, AA'BB', J=8,5Hz), 7,50, 8,15 (4H, AA'BB', J=8,9Hz).

Eksempel 61

Kalium- 5R, 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso- 3- f 4-( propylamino-karbonyl ) fenyl1- 4- tia- l- azabicyklor3, 2. Olhept- 2- en- 2- karboksylat

Forbindelsen i overskriften (30 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 7 ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-3-[4-(propylaminokarbonyl)fenyl]-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (50 mg), 10% palladium-på-trekull (50 mg), kaliumbikarbonat (9,8 mg), dioksan (5 ml) og vann (5 ml).

S (D20) 0,91 (3H, t, J=7,3Hz), 1,28 (3H, d, J=6,4Hz), 1,50-1,59 (2H, m), 3,27-3,37 (2H, m), 3,96 (1H, dd, J=l,5 og 5,9Hz), 4,20-4,26 (1H, m), 5,76 (1H, d, J=l,5Hz), 7,46 og 7,65 (4H, AA'BB', J=8,3Hz).

Eksempel 62

4-( acetylamino) tiobenzosyre

Til en omrørt suspensjon av 4-acetylaminobenzosyre (10,0 g) i tørr diklormetan (50 ml) ved -15°C ble det tilsatt trietylamin (6 ml) etterfulgt av kloroformat (6 ml). Etter 3 timer ble hydrogensulfid (overskudd) boblet gjennom; blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, behandlet med 2M saltsyre og filtrert. Filtratet ble fordelt og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lagene ble vasket med vann, med saltvannsoppløsning, ble tørket og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten over silikagel og eluering med etylacetat-heksanblandinger ga forbindelsen i overskriften (2,2 g).

S (aceton-d6) 2,17 (3H, s), 3,42 (1H, bs), 7,90, 8,01

(4H, AA'BB', J=8,8Hz).

Eksempel 63

4R-( 4- acetylaminobenzoyl tio )- 3S-( IR- f dimetyl ( 2- metylprop- 2-yl) silyloksyl- etyl>- azetidin- 2- on

Forbindelsen i overskriften (0,85 g) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 16 ved å anvende 4 - (acetylamino )-t iobenzosyre (2,0 g), 4-acetoksy-3R-{ IR- [dimetyl (2-metylprop-2-yl)silyloksy] -etyl }-azetidin-2-on (2,2 g), natriumhydroksyd (0,44 g), vann (2 ml), diklormetan (5 ml) og tetrahydrofuran (2 ml).

<v>maks (CDC13) 1769, 17000, 1655 cm-<1>

S (CDCI3) 0,09 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,24 (3H, d,

J=6,3Hz), 2,23 (3H, s), 3,28 (1H, dd, J=2,4og 4T0Hz), 4,24-4,36 (1H, m), 5,47 (1H, d, J=2,4H-z), 6,41 (1H, bs), 7,41 (1H, bs), 7,62, 7,88 (4H, AA'BB', J=8,8Hz).

Eksempel 64

4- nitrobenzyl-! 4R-[ 4-( acetylamino) benzoyltiol - 3S-[ IR-( dimetyl ( 2- metylprop- 2- yl) sil yl ok sy ) e tyl]- azetidin- 2- on- 1-yl) oksoacetat

Forbindelsen i overskriften (151 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 17 ved anvendelse av 4R-( 4-acetylaminobenzoyltio )-3S-( 1R-{ dimetyl-(2-metylprop-2-yl)-silyloksy)etyl)-azetidin-2-on (100 mg), 4-nitrobenzyl-klorooksoacetat (69 mg), kalsiumkarbonat (100 mg), diisopropyletylamin (49 pl) og diklormetan (4 ml).

<v>maks (CDCI3) 1813, 1760 crn-1

S (CDCI3) 0,09 (6H, s), 0,83 ( 9H, s), 1,26 (3H, d,

J=6,3Hz), 2,22 (3H, s), 3,60 (1H, dd, J=3,0og 3,4Hz), 4,35 (1H, m), 5,41 (2H, s), 6,15, (1H, d, J=3,4Hz), 7,4-8,3 (8H, m).

Eksempel 65

4- ni trobenzyl- 5R , 3-( 4- acetvlaminof enyl )- 6S-( IR- f dimetyl ( 2-metylprop- 2- yl ) silyloksy1 etyl > - 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[-3, 2, 0lhept- 2- en- 2- karboksylat

Forbindelsen i overskriften (430 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 18 ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-(4R-[4-(acetylamino)benzoyltio]-3S-[lR-(dimetyl( 2-me ty 1 pr op-2-yl )silyloksy )etyl] - azetidin-2-on-l-yl)oksoacetat (1,0 g), trietylfosfitt (0,566 ml) og o-xylen (8 ml).

<v>maks (CDC13) 1785, 1705 crn-1

S (CDCI3) 0,08 (6H, s), 0,85 ( 9H, s), 1,27 (3H, d,

J=6,3Hz), 2,19 (3H, s), 3,78 (1H, dd, J-1,6 og 4,2Hz ) , 4,30 (1H, m), 5,10, 5,30 (2H, AB, Jgem=13,7Hz), 5,65 (1H, d, J=l,6Hz), 7,29-8,19 (8H, m).

Eksempel 66.

4- nitrobenzyl- 5R. 3-( 4- acetylaminofenyl)- 6S-( lR- hydroksyetyl)-7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3, 2, Olhept- 2- en- 2- karboksylat

Forbindelsen i overskriften (131 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 19 ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,3-(4-acetylaminofenyl)-6S-{IR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy]etyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo [3 , 2 , 0]hept-2-en-2-karboksylat (430 mg), iseddiksyre (0,534 ml), tetrahydrofuran (10 ml) og IM tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (2,7 ml).

vmaks (CDCI3) 1786 cm"<1>

S (CDCI3) 1,40 (3H, d, J=6,3Hz), 1,63 (1H, bs), 2,20 (3H,

s), 3,60 (1H, dd, J-1,6 og 6,6Hz), 4,2 (1H, m), 5,10, 5,2 9 (2H, AB, Jgem=13, 7Hz) , 5,70 (1H, d, J=l,6Hz), 7,23-8,16 (8H, m).

Eksempel 67

Kalium- 5R. 3-( 4- acetylaminofenyl)- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso-4- tia- l- azabicyklo[ 3 , 2 . 0~] hept- 2- en- 2- karboksylat Forbindelsen i overskriften (65 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 7 ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,3-(4-acetylaminofenyl)-6S-(lR-hydroksyetyl )-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3 ,2 , 0]hept-2-en-2-karboksylat (123 mg), 10% palladium-på-trekull (123 mg), kaliumbikarbonat (33,3 mg), dioksan (5 ml) og vann (5 ml).

S (D20) 1,34 (3H, d, J=6,4Hz), 2,19 (3H, s), 4,00 (1H, dd,

J = l,6 og 6,1Hz), 4,17-4,28 (1H, m), 5,79 (1H, d, J=l,6Hz), 7,46 (4H, s).

Eksempel 68

3-( metylaminokarbonyl)- tiobenzosyre

Forbindelsen i overskriften (4,5 g) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 44 ved anvendelse av isoftaloylklorid (10,0 g), trietylamin (17,8 ml), metylaminhydroklorid (5 g), diklormetan (200 ml), pyridin (7,5 ml) og hydrogensulfid (overskudd).

S (aceton-d6) 2,91 (3H, d, J=l,2Hz), 7,5-8,3 (4H, m).

Eksempel 69

3S-{ lR-[ dimetyl( 2- metylorop- 2- yl) silyloksyletyl)- 4R- f3-( metylaminokarbonyl) benzoyltiolazetidin- 2- on

Forbindelsen i overskriften (1,0 g) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 16 ved anvendelse av 4-acetoksy-3R-{IR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl )silyloksy]etyl)azetidin-2-on (2,04 g), 3-(metylaminokarbonyl )-tiobenzosyre (4,5 g), IM. natriumhydroksyd (21 ml) og aceton (50 ml).

vmaks (film) 1768, 1655 cm-<1>

§ (CDC13) 0,10 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,24 (3H, d,

J=6,3Hz), 3,03 (3H, d, J=4,8Hz), 3,29 (1H, d, ,

J=2,4 og 3,8Hz), 4,30-4,36 (1H, m), 5,49 (1H, d, J=2,4Hz), 6,96 (1H, bs, J=4,8Hz), 7,14 (1H, bs), 7,53-8,30 (4H, m).

Eksempel 70

4- nitrobenzyl-( 3S-|" lR- ( dimetyl ( 2- metylprop- 2- yl ) siIyloksy)-etyl 1 - 4R- f 3 - ( metyl aminokarbonyl ) benzoyltiol azetidin- 2- on- l-yl) oksoacetat

Forbindelsen i overskriften (1,43 g) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 17 ved anvendelse av 3S-{ IR-[dimetyl-( 2-metylprop-2-yl )silyloksy] etyl ) -4R- ( 3-metylaminokarbonylbenzoyltio )azetidin-2-on (1,0 g), 4-nItrobenzyl-klor-oksoacetat (720 mg), diklormetan (10 ml), kalsiumkarbonat (1,0 g) og diisopropyletylamin (0,60 ml).

S (CDC13) 0,09 ((6H, s), 0,83 (9H, s), 1,25 (3H, d,

J=6,3Hz), 3,04 (3H, d, J=4,9Hz), 3,60-3,66 (1H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 5,38, 5,42 (2H, AB, J=13,0Hz), 6,19 (1H, d, J=3,4Hz), 7,53-8,26 (8H, m).

Eksempel 71

4- nitrobenzyl- 5R, 6S-( IR- fdimetyl( 2- metylprop- 2- yl) silyloksyletyl)- 3- f3-( metyl aminokarbonyl ) f enyll - 7- okso- 4- tia- l- azablcyklor3 , 2 . 0~ lhept- 2- en- 2- karboksylat

Forbindelsen i overskriften (0,48 g) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 18 ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-{3S-[lR-(dimetyl(2-metylprop-2-yl )silyloksy )etyl] -4R- [3-(metylaminokarbonyl )benzoyltio] - azetidin-2-on-l-yl)oksoacetat (1,43 g), trietylfosfitt (0,78 ml), hydrokinon (5 mg) og o-xylen (10 ml).

vmaks (film) 1779 cm"<1>

S (CDCI3) 0,08 (6H, s), 0,86 ( 9H, s), 1,25 (3H, d,

J=6,4Hz), 3,01 (3H, d, J=4, 9Hz), 3,81 (1H, dd, J-1,6 og 4,2Hz), 4,10-4,25 (1H, m), 5,20, 5,28

(2H, AB, J=13,6Hz), 5,74 (1H, d, J=l,6Hz), 6,11 (1H, bd, J=4,9Hz), 7,39-8,29 (8H, m).

Eksempel 72

4- nitrobenzyl- 5R. 6S-( lR- hydroksyetyl)- 3- r3-( metylaminokarbonyl ) fenyl]- 7- okso- 4- tia- l- azablcyklor3. 2. 0] hept- 2- en- 2-karboksylat

Forbindelsen i overskriften (160 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 19 ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,6S-{lR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl )silyloksy] etyl )-3[3-(metylaminokarbonyl )fenyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3 , 2 , 0] hept-2-en-2-karboksylat (480 mg), iseddiksyre (0,48 ml), tetrahydrofuran;(10 ml) og IM tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (2,4 ml).

vmaks (Kbr) 1785 cm_<1>

5 (CDC13) 1,41 (3H, d, J=6,3Hz), 1,68 (1H, bs), 3,01 (3H, d, J=4,9Hz), 3,87 (1H, dd, J=l,6 og 6,5Hz), 4,28-4,35 (1H, m), 5,13, 5,30 (2H, AB, J=13,6Hz), 5,77 (1H, d, J=l,6Hz), 6,08 (1H, bs), 7,37-8,17 (8H, m).

Eksempel 73

Kalium- 5R. 6S-( lR- hydroksyetyl)- 3- f 3-( metylaminokarbonyl )-fenyll- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

Forbindelsen i overskriften (80 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 7 ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,6S-(lR-hydroksyetyl )-3-[3-(metylaminokarbonyl)fenyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-2-karboksylat (160 mg), 10% palladium-på-trekull (160 mg), kaliumbikarbonat (33,1 mg), vann (5 ml) og dioksan (5 ml).

S (D20) 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 2,89 (3H, s), 3,99 (1H, dd,

J-1,2 og 5,8Hz), 4,21-4,29 (1H, m), 5,78 (1H, d, J=l,2Hz), 7,44-7,79 (4H, m).

Eksempel 74

4-( nitro)- tiobenzosyre

Forbindelsen i overskriften (9,8 g) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 24 ved anvendelse av 4-nitrobenzoylklorid (10,0 g), diklormetan (200 ml), pyridin (8,6 ml) og hydrogensulfid (overskudd).

S (aceton-d6) 4,30 ( 1H, bs), 8,30, 8,37 (4H, AA' BB' ,

J=9,9Hz ).

Eksempel 75

3S-( lR-[ dimetvl( 2- metvlprop- 2- vl) silvloksvletyl)- 4R-( 4- nitro-benzoyltio) azetidin- 2- on

Forbindelsen i overskriften (2,6 g) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 16 ved anvendelse av 4-acetoksy-3R-{IR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl )silyloksy]etyl)azetidin-2-on (2,0 g), 4-(nitro)-tiobenzosyre (1,7 g), diklormetan (50 ml), vann (50 ml) og natriumhydroksyd (0,36 g).

vmaks(CDCI3 ) 1775 cm"1

§ (CDCI3) 0,10 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,27 (3H, d,

J=6,3Hz), 3,32 (1H, dd, J=2,3og 3,8Hz), 4,30 (1H, m), 5,51 (1H, d, J=2,3Hz), 6,50 (1H, bs), 8,07, 8,32 (4H, AA'BB', J=9,0Hz).

Eksempel 76

4- ni trobenzyl -(, 3 S- [ IR- ( dimetyl ( 2- metylprop- 2- yl) silyloksy )-etyll- 4R-( 4- nitrobenzoyltio) azetidin- 2- on- l- yl) oksoacetat

Forbindelsen i overskriften (754 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 17 ved anvendelse av 3S-{ IR-[dimetyl ( 2-metylprop-2-yl )silyloksy] etyl )-4R-(4-nitrobenzoyltio)azetidin-2-on (0,5 g), kalsiumkarbonat (0,5 g), 4-nitrobenzyl-kloroksoacetat (0,36 g), diklormetan (10 ml) og diisopropyletylamin (0,255 ml).

vmaks (film) 1817, 1712 cm-<1>

S (CDCI3) 0,10 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,28 (3H, d,

J=6,3Hz), 3,64 (1H, dd, J=3,0 og 3, 4Hz ) , 4,38-4,47 (1H, m), 5,41 (2H, s), 6,18 (1H, d, J = 3,4Hz), 7,57, 8,22 ( 4H, AA'BB' , J=8,8Hz), 8,08, 8,33 (4H, AA'BB', J=8,9Hz).

Eksempel 77

4- nitrobenzyl- 5R, 6S-( IR- fdimetyl( 2- metylprop- 2- yl) sllyloksyl-etyl )- 3-( 4- nitrofenvl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2. Olhept-2- en- 2- karboksylat

Forbindelsen i overskriften (215 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 18 ved anvendelse av 4-nitrobenzyK3S-[IR-(dimetyl(2-metylprop-2-yl )silyloksy )etyl] - 4R- (4-nitrobenzoyltio )azetidin-2-on-l-yl)-oksoacetat (754 mg), trietylfosfitt (0,418 ml) og o-xylen (5 ml).

vmaks (CDCI3) 1778 cm"1

S (CDCI3) 0,09 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,27 (3H, d,

J = 6,3Hz), 3,87 (1H, dd, J=l,5 og 4, 0Hz), 4,29 (1H, m), 5,12, 5,30 (2H, AB, Jgem=13,6Hz), 5,81 (1H, d, J=l,5Hz), 7,51, 8,16 (4H, AA'BB', J=8,6Hz), 7,62, 8,20 (4H, AA'BB', J=8,8Hz).

Eksempel 78 4- nitrobenzyl- 5R, 6S-( lR- hydroksyetyl)- 3-( 4- nitrofenyl )- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylat

Forbindelsen i overskriften (106 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet 1 eksempel 19 ved anvendelse av 4-ni t r obenzyl--5R , 6S-{ IR-[dimetyl ( 2-metyl pr op-2-yl)silyloksy]etyl)-3-(4-nitrofenyl)7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (200 mg), iseddiksyre (0,204 ml), tetrahydrofuran (5 ml) og IM tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (1,02 ml).

vmaks (film) 1790, 1712 cm-<1>

S (CDCI3) 1,41 (3H, d, J=6,3Hz), 1,61 (1H, bs), 3,91 (1H,

dd, J=l,6, 6,4Hz), 4,20-4,39 (1H, m), 5,12, 5,31 (2H, AB, Jgem=13,5Hz), 5,82 (1H, d, J=l,6Hz), 7,47, 8,17 (4H, AA'BB', J=8,7Hz), 7,58, 8,21 (4H, AA'BB', J=8,9Hz).

Eksempel 79

Kalium- 5R, 3-( 4- aminofenyl)- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso- 4- tia-l- azablcyklor3, 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

Forbindelsen i overskriften (44 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 7 ved anvendelse av 4-ni trobenzyl-5R , 6S-(lR-hydroksyetyl )-3-( 4-nitrofenyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (100 mg), 10$ palladium-på-trekull (100 mg), kaliumbikarbonat (21,2 mg), vann (5 ml) og dioksan (5 ml).

S (D20) 1,33 (3H, d, J=6,3Hz), 3,93 (1H, dd, J=l,4og 5,3Hz), 4,23 (1H, m), 5,70 (1H, d, J=l,4Hz), 6,80, 7,30 (4H, AA'BB', J=8,4Hz).

Eksempel 80 Kalium- 5R- 3( 4- acetylaminofenyl)- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso-4- tia- l- azabicyklor3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

En oppløsning av 4-nitrobenzyl-5R,3-(4-aminofenyl )-6S-(lR-hydroksyetyl )-7-6icso-4-tia-l-azabicyklo[3 ,2, 0]hept-2-en-2-karboksylat (33 mg) i vann (0,5 ml) og dioksan (0,5 ml) ble behandlet ved 0\C med eddiksyreanhydrid (0,05 ml). Blandingen ble oppvarmet i 30 minutter til romtemperatur og omrørt i ytterligere en time. Lyof i 1 i sering ble etterfulgt av for-deling av det faste stoffet mellom etylacetat og vann, og lyof 11 iser ing av den vandige fasen ga forbindelsen i overskriften (29 mg) med egenskaper analoge egenskapene angitt i eksempel 67.

Eksempel 81

2-( trimetylsilvl) etyl- kloroksoacetat

Til en omrørt oppløsning av oksalylklorid (12,7 g) i tørr dietyleter (25 ml) ved 0°c ble det dråpevis tilsatt 2-(trimetylsilyl)etanol (11,8 g). Blandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer, og deretter destillert slik at man fikk forbindelsen i overskriften (19,9 g), kokepunkt 80°C/8 mm.

S (CDC13) 0,83 (9H, s), 1,16 (2H, m), 4,46 (2H, m).

Eksempel 82

2-( trimetylsilyl) etyl-( 3S-[ IR-( dimetyl( 2- metylprop- 2- yl )-silyloksy ) etyll- 4R-( 4- nitrobenzoyltio) azetidin- 2- on- 1-yl) oksoacetat

Forbindelsen i overskriften (8,0 g) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 17 ved anvendelse av 4-acetoksy-3S-{IR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl )silyloksy] etyl)-azetidin-2-on (5,0 g), kalsiumkarbonat (5,0 g), 2-(trimetylsilyl)etylkloroksoacetat (3,35 ml), diklormetan (100 ml) og diisopropyletylamin (4,2 mlj. 5 (CDCI3) 0,07 (9H, s), 0,12 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,11 (2H, t, J=8,4Hz), 1,29 (3H, d, J=6,3Hz), 3,62 (1H, t, J=3,3Hz), 4,40 (3H, m), 6,18 (1H, d, J=3,3Hz), 8,11, 8,34 (4H, AA'BB', J=8,8Hz).

Eksempel 83

2-( trimetylsilyl) etyl- 5R. 6S-( IR- fdimetyl( 2- metvlprop- 2-yl) silyloksyletylV- 3-( 4- nitrofenyl )- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylat

Forbindelsen i overskriften (2,86 g) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 18 ved anvendelse av 2-(trimetylsilyl )etyl-{3S-[lR-(dimetyl(2-metylprop-2-yl )silyloksy)etyl] - 4R-( 4-ni trobenzoyl tio ) - azet idin-2-on-l-yl )oksoacetat (8,0 g), trietylf osf itt (4,2 ml, o-xylen (100 ml) og hydrokinon (10 mg).

vmaks (film) 1796, 1711 cm-<1>

S (CDCI3) 0,01 (9H, s), 0,11 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,91

(11H, m), 1,28 (3H, d, J=6,3Hz), 3,82 (1H, dd, J=l,6 og 4,6Hz), 4,18 (2H, m), 4,29 (1H, m), 5,76 (1H, d, J = l,6Hz), 7,64, 8,23 (4H, AA'BB' , J=8,9Hz).

Eksempel 84

2-( trimetylsilyl) etvl- 5R. 6S-( lR- hvdroksyetyl )- 3-( 4- nitrofenyl )- 7- okso- 4- ti a- l- azabicyklo r3. 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

Forbindelsen i overskriften (142 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 19 ved anvendelse av 2-(trimetylsilyl)etyl-5R,6S-{lR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy]etyl)-3-(4-nitrofenyl)-7-okso-4-tia-1- azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (360 mg), iseddiksyre (0,4 ml, tetrahydrofuran (10 ml) og IM tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (2 ml).

vmaks (CDCI3) 1789, 1710 cm"<1>

S (CDCI3) 0,01 (9H, s), 0,92 (2H, m), 1,40 (3H, d,

J=6,3Hz), 3,86 (1H, dd, J-1,6 -og 6,6Hz), 4,20 (2H, m), 4,30 (1H, m), 5,79 (1H, d, J=l,6Hz) , 7,63, 8,24 (4H, AA'BB', J=8,9Hz).

Eksempel 85 2- ( trimetylsilyl) etvl- 5R. 6S-( lR- hydroksyetyl)- 3-( 4- hydroksy-aminof enyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

En blanding av 2-(trimetylsilyl)etyl-5R,6S-(lR-hydroksyetyl)-3- (4-nitrofenyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (2,1 g), 10$ palladium-på-trekull (2,1 g) og dioksan (50 ml) ble hydrogenert ved 375 kPa (4 atm.) i 2 timer, ble filtrert gjennom diatomejord og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten over silikagel og eluering med etylacetat-heksanblandinger ga forbindelsen i overskriften (1,5 g).

§ (aceton-d6) 0,02 (9H, s), 0,95 (2H, m), 1,31 (3H, d,

J = 6,3Hz), 3,76 (1H, dd, J = l,5 og 7, 0Hz), 4,17 (3H, m), 4,42 (1H, d, J=4,9Hz), 5,69 (1H, d, J=l,5Hz), 6,95 og 7,43 (4H, AA'BB', J=8,6Hz), 7,90 (1H, bred), 8,15 (1H, bred).

Eksempel 86

2- ( trimetylsilyl ) etvl- 5R . 3-( 4- aminofenyl )- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylat En blanding av 2-(trimetylsilyl)etyl-5R,6S-(lR-hydroksyetyl)-3- ( 4-hydroksyaminof enyl) -7-okso-4-t ia-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-2-karboksylat (1,4 g), platinadioksyd (500 mg) og tørr etylacetat (30 ml) ble hydrogenert ved 375 kPå (4 atm.) ved 20°C og deretter filtrert og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten over silikagel og eluering med etylacetat-heksanblandinger ga forbindelsen i overskriften (1,06 g).

vmaks (Kor) 1780, 1706 cm"<1>

S (aceton-d6) 0,01 (9H, s), 0,96 (2H, m), 1,2.9 (3H, d,

J = 6,3Hz), 3,70 (1H, dd, J = l,5 og 7, 1Hz), 4,15 (3H, m), 5,20 (1H, bred), 5,60 (1H, d, J=l,5Hz), 6,63 og 7,33 (4H, AA'BB', J=8,8H-z).

Eksempel 87 2-( trimetvlsilvl) etyl- 5R. 3-( 4- formvlaminofenyl)- 6S-( 1R-hydroksyetyl )- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklofS, 2 . 0] hept- 2- en- 2-karboksylat

Til en omrørt oppløsning av 2-(trimetylsilyl )etyl-5R,3-(4-aminof enyl )-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[-3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (200 mg) i deuterokloroform (5 ml) ved 0°C ble det tilsatt maursyre (22,3 pl) etterfulgt av 1-( 3-dimetylaminopropyl )-3-etylkarbodiimidhydroklorid (113 mg). Blandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter, og ble deretter fordelt mellom vann og kloroform. Det organiske laget ble vasket med IM sitronsyre, med vann, med mettet vandig natriumbikarbonat, med saltvannsoppløsning, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble inndampet i vakuum. Kromatografi av resten over silikagel og eluering med etylacetat-heksanblandinger ga forbindelsen i overskriften (162 mg).

<v>maks (KBr) 1774, 1702 og 1623 cm-<1>

S (DMS0-d6) 0,01 (9H, s), 0,84 (2H, m), 1,18 (3H, d,

J=6,3Hz), 3,85 (1H, dd, J=l,5 og 6,3Hz), 4,00 (1H, m), 4,10 (2H, m), 5,23 (1H, d, J=4,8Hz), 5,71 (1H, d, J = l,5Hz), 7,42 og 7,61 (4H, AA'BB', J=8,5Hz), 8,31 (1H, s), 10,31 (1H, bred).

Eksempel 88

Kalium- 5R. 3-( 4- formylaminofenyl)- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso-4- tia- l- azabicyklof3 . 2. 0~ lhept- 2- en- 2- karboksylat

Til en omrørt oppløsning av 2-(trimetylsilyl )etyl-5R , 3-( 4-f ormylaminof enyl)-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (80 mg) i tetrahydrofuran (3 ml) ved 0°C ble det tilsatt en oppløsning av IM tetra-n-butylammoniumf luor id i tetrahydrofuran (0", 184 ml) som var tørket over 4Å molekylarsikter. Etter 16 timer ble blandingen behandlet med en vandig oppløsning av kaliumbikarbonat (18,4 mg). Den vandige oppløsningen ble vasket med etylacetat, og deretter lyofilisért slik at man fikk et råprodukt (110 mg). Rensing enten ved kromatografi over "HP20A"-harpiks eller ved surgjøring/nøytralisering eller preparativ høytrykksreversert fasekromatografi (C^g-silikagel) og eluering med vann-acetonitril-maursyreblandinger ga, etter lyofilisering og fornyet nøytral i sas j on med kal iumbikarbonat, forbindelsen i overskriften (50 mg).

§ (D20) 1,35 (3H, d, J=6,3Hz), 3,95 (1H, dd, J=l,5og 5,5Hz), 4,25 (1H, m), 5,75 (1H, d, J=l,5Hz), 7,43 og 7,49 (4H, AA'BB', J=8,9Hz), 8,25 (1H, bs).

Eksempel 89

2-( trimetylsilyl ) etvl- 5R . 6S-( lR- hydroksyetyl )- 3-( 4- f ( metyl-am i no ) karbonyl am inol f enyl ) 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3 . 2. Ol - nept- 2- en- 2- karboksylat

En blanding av 2-(trimetylsilyl)etyl-5R,3-(4-aminofenyl)-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat ( 200 mg), tørr tetrahydrofuran (5 ml) og metyl i socyanat (0,3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, og deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann og med saltvannsopp-løsning, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten over silikagel og eluering med etylacetat-heksanblandinger ga forbindelsen i overskriften (86 mg).

vmaks (film) 1785 cm"<1>

S (aceton-d6) 0,01 (6H, s), 0,93 (2H, m), 1,29 (3H, d,

J=6,3Hz), 2,73 (3H, d, J=4,6Hz), 3,77 (1H, dd, J-1,6 og 6,9Hz), 4,15 (3H, m), 4,37 (1H, d, J = 5,0Hz), 5,70 (1H, d, . J-l,6Hz), 5,78 (1H, bred), 7,41 og 7,52 (4H, AA 'BB' , J=8,8Hz), 8,21 (1H, bred).

Eksempel 90

Kal ium- 5R . 6S- ( lR- hydroksyetyl ) - 3-( 4- f ( metylamino ) karbonyl-aminol f enyl ) - 7- olcso- 4- tia- l- azabicyklo f 3 . 2 . 01 hept- 2- en- 2-karboksylat

Forbindelsen i,overskriften (55 mg) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 88 ved anvendelse av 2-( trimetylsilyl )etyl-5R,.6S-(lR-hydroksyetyl )-3-{4-[(metylamino)karbonylamino]fenyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo [3 , 2 , 0]hept-2-en-2-karboksylat (80 mg), en tørket oppløsning av IM tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (0,17 ml), tetrahydrofuran (5 ml) og kaliumbikarbonat (17,3 mg).

S (D20) 1,3 (3H, d, J=6,3Hz), 2,71 (3H, s), 3,91 (1H, dd,

J = l,5 og 5,8Hz), 4,23 (1H, m), 5,70 ( 1H, d, J=l,5Hz), 7,26 og 7,36 (4H, AA'BB', J=8,7Hz).

Eksempel 91

4- nitrobenzyl- 5R. 3-( 3- karboksyfenyl)- 6S-{ IR- fdimetyl( 2- metylprop- 2- yl ) silyloksyletyl) 7- okso- 4- 1 ia- l- azabicyklo[ 3 , 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylat

Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 29, men med utgangspunkt i en oppløsning av isoftaloylklorid (10,15 g) i dioksan (150 ml), en oppløsning av 2,4-dimetoksybenzylalkohol (10,09 g) i dioksan (20 ml), trietylamin (8,35 ml), diklormetan (100 ml), pyridin (4,85 ml) og hydrogensulfid (overskudd) fikk man

3-( 2. 4- dimetoksybenzyloksykarbonyl) tiobenzosyre (11,6 g): vmaks 2550, 1721, 1675 og 1615 cm"<1>

S (aceton-d6) 3,72 (3H, s), 3,77 (3H, s), 5,26 (2H, s),

6,44 (1H, dd, J=2,4 og 8,3Hz), 6,50 (1H, d, J=2,3Hz), 7,28 (1H, d, J=8,3Hz), 7,60 (1H, m), 8,16 (2H, m), 8,53 (1H, m).

En oppløsning av denne tiobenzosyren (10,9 g) i aceton (70 ml) ble behandlet ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 30 med IM natriumhydroksyd (43 ml) og en oppløsning av 4-acetoksy-3R-{IR-[dimetyl(2-metyl-prop-2-yl)silyloksy]etyl)-azetidin-2-on (7,85 g) i aceton-vann (3:1)

(100 ml) slik at man fikk

4R - f 3 - ( 2 . 4- dimetoksybenzyloksykarbonyl ) benzoyltiol - 3S-{ 1R-[ dimetyl( 2- metylprop- 2- yl) silyloksyletyl) azetidin- 2- on (7,66

g)<:>

<v>maks (CDC13) 3418, 1772, 1719 crn-1

§ (CDCI3) 0,07 (6H, s), 0,86 ( 9H, s), 1,22 (3H, d,

J=6,3Hz), 3,27 (1H, dd, J=2,5og 4Hz), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,29 (3H, m), 5,34 (2H, s), 5,46 (1H, d, J=2,5Hz), 6,47 (2H, m), 6,54 (1H, s), 7,30 (1H, d, J=8,9Hz), 7,51 (1H, t, J=7,8H-z), 8,05 (1H, ddd, J-1,4 og 7,8Hz), 8,25 (1H, dd, J=l,4 og 7,8Hz), 8,54 (1H, t, J=l,4Hz).

En oppløsning av dette azetidinonet (2,8 g) i diklormetan (20 ml) ble behandlet ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 31 med kalsiumkarbonat (1,25 g), dliso-propyletylamin (0,97 g) og en oppløsning av 4-nitrobenzyl-kloroksalat (1,46 g) i diklormetan (5 ml) slik at man, i form av et gult skum, fikk

4- nitrobenzyl- 4R- r3-( 2. 4- dimetoksybenzyloksykarbonyl) benzoyltiol - 3S-{ IR- f dimetyl ( 2- metylprop- 2- yl ) silyloksy~ l etyl ) azetidin- 2- on- l- ylloksoacetat (3,8 g).

vmaks (film) 1818, 1761 og 1720 cm-<1>

S (CDC13) 0,01 (3H, s), 0,09 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,26

(3H, d, J=6,3Hz), 3,64 (1H, t, J=3Hz), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,40 (1H, m), 5,36 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,19 (1H, d, J=3,4Hz), 6,50 (1H, m), 7,32 (1H, d, J=8,9Hz), 7,55 (3H, m), 8,09 (1H, d, J=7,9Hz), 8,21 (2H, d, J=8,8Hz), 8,29 (1H, d, J=7,9Hz), 8,57 (1H, d, J=l,7Hz).

En oppløsning av dette skummet (3,8 g) i xylen (100 ml) ble behandlet ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 32 med en oppløsning av trietylfosfitt (1,66 g) i xylen (10 ml) slik at man fikk

4- nitrobenzyl- 5R, 3- f3-( 2, 4- dimetoksybenzyloksykarbonyl)-fenyl1- 6S-( IR- fdimetyl( 2- metylprop- 2- yl ) silyloksvl etyl) 7-okso- 4- tia- l- azabicyklor3 . 2 , 0lhept- 2- en- 2- karboksylat (1,84

g)<:>

<v>maks (CDCI3) 1790 og 1721 cm-<1>

S (CDCI3) 0,07 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,85 (9H, s), 3,82

(3H, s+m), 4,30 (1H, m), 5,08, 5,25 (2H, AB, Jgem=13•7Hz)«5'32 (2H. s), 5,74 (1H, d,

J=l,5Hz), 6,48 (2H, m), 7,31 (1H, d, J=8, 9Hz), 7,40 (3H, m), 7,59 (1H, m), 8,08 (4H, m).

En oppløsning av dette 4-nitrobenzylkarboksylatet (1,84 g) i diklormetan (100 ml) ble behandlet ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 33 med vann (1 ml) og 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (DDQ) (1,14 g) slik at man fikk 3-karboksyfenyl-forbindelsen i overskriften (0,98

g)<:>

S (CDC13) 0,07 (3H, s), 0,09 (3H, s), 0,86 (9H, s), 1,28

og 1,29 (3H, 2xd, J=6,3Hz), 3,83 (1H, dd, J-1,6 og 4Hz), 4,31 (1H, m), 5,12, 5,28 (2H, AB, Jgem=13,6Hz), 5,77 (1H, d, J=l, 5Hz) , 7,46 (3H, m), 7,70 (1H, m), 8,15 (4H, m).

Eksempel 92

4- ni trobenzyl- 5R, 3- f3-( 2. 4- dimetoksybenzyloksykarbonyl)-fenyll- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2, Olhept- 2- en- 2- karboksylat

Forbindelsen i overskriften (6,6 g) ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 37 ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,3-[3-(2,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl )fenyl] -6S-{ IR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy]etyl)7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2, 0] hept-2-en-2-karboksylat (8,0 g), iseddiksyre (6,5 g) og en IM oppløsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (32,6 ml).

S (CDCI3) 1,31 (3H, d, J=6Hz), 3,75 (6H, s), 3,80 (1H dd,

J=l,2 og 6,5Hz), 4,03 (1H, m), 5,00, 5,17 (2H, AB, Jgem=13,6Hz), 5,25 (2H, s), 5,69 (1H, d, J=l,2Hz), 6,42 (2H, m), 7,2-7,5 (5H, m), 7,9-8,2 (4H, m).

Eksempel 93

4- ni trobenzyl- 5R, 3-( 3- karboksyfenyl)- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. Olhept- 2- en- 2- karboksylat

Forbindelsen i overskriften (1,39 g) ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 40 ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,3-[3-(2,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl )fenyl]-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (6,2 g), diklormetan (200 ml), vann (10 ml) og DDQ (4,54 g): S (aceton-d6) 1,20 (3H, d, J=6,3Hz), 3,84 (1H, dd, J=l,7 og 6,4 Hz), 4,10 (1H, m), 5,06, 5,19 (2H, AB, Jgem=13,8Hz), 5,79 (1H, d, J=l,7Hz), 7,35-7,45 (3H, m), 7,61 (1H, dd, J=7,8og~l,4Hz), 7,90-8,06 (4H, m).

Eksempel 94

4- nitrobenzvl- 5R, 3-( 3- aminokarbonylfenyl)- 6S-( IR-[ dimetyl-( 2-metylprop- 2- yl ) s il yll oksyetyl- 7- okso- 4 - t ia- l- azabicyklo[-3, 2, 0lhept- 2- en- 2- karboksylat

Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 34, men ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R, 3-(2-karboksyf enyl)-6S-{IR-[dimetyl-(2-metylprop-2-yl)silyloksy]-etyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (786 mg), HOBT (365 mg), acetonitril (840 ml)., tetrahydrofuran (4 ml), 1-( 3-dimetylaminopropyl )-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (389 mg) og en oppløsning av ammoniakk i etanol (36 g/l, 2ml) ble forbindelsen i overskriften oppnådd: S (aceton-d6) 0,08 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,93 (9H, s),

1,28 (3H, d, J=6,3), 4,02 (1H, dd, J=l,7og 3,6Hz), 4,35 (1H, dq, J = 3,6 og 6 , 3Hz), 5,30, 5,15 (2H, AB, Jgem=13,9Hz), 5,87 (1H, d, J=l,7Hz), 6,92 (1H, bs), 7,47 (1H, t, J=7,8Hz), 7,54, 8,13 (4H, AA'BB', JÅB=8,6H-z), 7,64 (1H, dt, J=l,4 og 7,8Hz), 8,00

(1H, dt, J=l,4 og 7,8Hz), 8,07 (1H, t, J=l,4Hz).

Eksempel 95

4- ni trobenzyl- 5R , 3 - ( 3- aminokarbonyl f enyl )- 6S-( lR- hydroksyetyl )- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3 . 2 , 0~] hept- 2- en- 2- karboksylat Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 38, men ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,3-(3-karboksyf enyl) - 6S - (lR-hydroksyetyl ) -7-okso-4 -t ia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (492 mg), 1-hydrksybenzo-triazol (HOBT) (283 mg), l-( 3-dimetylaminopropyl )-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid (301 mg) og en oppløsning av ammoniakk i etanol (29,8 g/l, 1,78 ml), acetonitril (50 ml) og tetrahydrofuran (82 ml) fikk man forbindelsen i overskriften (392 mg).

S (aceton-d6) 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 3,93 (lH,-dd, J-1,6

og 6,3Hz), 4,18 (1H, m),. 5,16, 5,29 (2H, AB, Jgem=14,0Hz) , 5,88 (1H, d, J = l,6Hz), 6,79 (1H, bs), 7,48 (3H, m), 7,62 (1H, dt, J-l,3Hz og 7,8Hz), 7,97 (1H, dt, J-1,3 og 7,8Hz), 8,03 (1H, t, J=l,3Hz), 8,13 (2H, d, J=8,8Hz).

Alternativt ble forbindelsen i overskriften "(314 mg) oppnådd fra den tilsvarende dimetyl-(2-metylprop-2-yl)silyloksyetyl-forbindelsen (744 mg) fremstilt i eksempel 94 ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 35 ved anvendelse av iseddiksyre (766 mg) og en oppløsning av "tetra-n-butylammoniumfluorld i tetrahydrofuran (IM, 3,84 ml).

Eksempel 96

Kal lum- 5R , 3 - ( 3- aminokarbonyl f enyl ) - 6S-( lR- hydroksyetyl )- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklor3, 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylat

Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 36, og under anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,3-(3-aminokarbonylfenyl)-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (250 mg), dioksan (1 ml), kaliumbikarbonat (51 mg), vann (10 ml) og 10$ palladium- på-trekull ( 250 mg), fikk man forbindelsen i overskriften (125 mg).

S (D20) 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 3,98 (1H, dd, J=l,5og 5,9Hz), 4,25 (1H, m), 5,78 (1H, d, J=l,5Hz), 7,48 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,60 (1H, dt, J=l,4og 7, 9Hz), 7,75-7,79 (2H, m).

Eksempel 97

4- nitrobenzyl- 5R. 3-( 3- aminokarbonylmetyl aminokarbonyl f enyl ■)-6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2. Olhept- 2-en- 2- karboksylat

Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 38, men ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,3-(3-karboksyf enyl )-6S-(lR-hydroksyetyl )-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (243 mg), HOBT (140 mg), 1-( 3-dimetylaminopropyl )-3-etylkarbodiimidhydroklorid (148 mg), acetonitril (20 ml), tetrahydrofuran (2 ml), glycinamid-hydroklorid ( 285 mg) og trietylamin (261 mg) fikk man forbindelsen i overskriften i form av et gult faststoff (132 mg).

S (aceton-d6) 1,32 (3H, d, J=6,3Hz), 3,96 (1H, dd, J-1,7

og 6,3Hz), 4,03 (2H, d, J=5,6), 4,22 (1H, m), 4,47 (1H, d, J=4,8z), 5,18 og 5,31 (2H, AB- Jgem=13 ,8Hz ) , 5,91 (1H, d, J = l", 6Hz), 6,44 (1H, bs), 7,05 (1H, bs), 7,49 og 8,16 C4H, AA'BB', J=8,8Hz), 7,52 (1H, m), 7,64 (1H, dt, J-1,3 og 7,8Hz), 7,97 (1H, dt, J-1,4 og 7,8Hz), 8,04 (1H, m).

Eksempel 98

Kalium- 5R . 3-( 3- aminokarbonylmetylaminokarbonylfenyl)- 6S-( lR-hydroksyetyl ) - 7- okso- 4- t ia- 1 - azabi cyklofS , 2 . 0lhept- 2- en- 2-karboks<y>lat

Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 36 og ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,3-( 3- aminokarbonylmetylaminokarbonylfenyl)-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3 , 2 , 0] hept-2-en-2-karboksylat (130 mg), dioksan (10 ml), kal iumbikarbonat (24,7 mg), vann (10 ml) og 10$ palladium-på-trekull (130 mg), fikk man forbindelsen i overskriften (102 mg).

S (D20) 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 4,00 (1H, dd, J=l,4 og 5,9Hz), 4,08 (2H, s), 4,24 (1H, m), 5,80 (1H, d, J=l,4Hz), 7,48-7,82 (4H, m).

Eksempel 99

5R. 3-( 3- cyanometylaminokarbonylfenyl)- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklor3, 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylsyre

Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 34, men ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,3-(3-karboksyfenyl )-6S-{ IR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl )silyloksy]-etyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (400 mg), HOBT (186 mg), acetonitril (10 ml), tetrahydrofuran (2 ml) og 1-( 3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydro-klorid (198 mg), trietylamin (209 mg) og aminoacetonitril-hydroklorid (192 mg) fikk man 4- nitrobenzyl- 5R. 3-( 3- cyano-me tyl aminokarbonylf enyl )- 6S-{ IR-[ dimetyl-( 2- metylprop- 2-yl) silyloksy"! etyl )- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3 , 2 . Ol hept- 2- en-2- karboksylat (165 mg).

S.(CDC13) 0,05 (3'H, s), 0,08 (3H, s), 0,84 (9H, s)1,26

(3H, d, J=6Hz), 3,83 (1H, m), 4,27 (1H, m), 4,33 (2H, d, J = 5,7Hz), 5,08 og 5,25 (2H, AB, Jgem=13,7Hz), 5,75 (1H, d, J=l,5Hz), 7,11 (1H, t, J=5,7Hz), 7,41 og 8,12 (4H, AA'BB', J=8,9Hz), 7,45 (1H, m), 7,61 (1H, dt, J = 7,9 og 1 , 4Hz), 7,80 (1H, dt, J = l,4 og 7,9Hz), 7,94 (1H, t, J=l,4Hz).

Dette produktet (159 mg) ble behandlet ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 35, men ved anvendelse av iseddiksyre (187 mg) og en oppløsning av tetra- n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (IM, 0,93 ml), og tetrahydrofuran (5 ml) slik at man fikk 4- nitrobenzyl- 5R. 3-( 3- cyanometylaminokarbonylfenyl)- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso-4- tia- l- azabicyklor3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat som en viskøs gul olje (89 mg).

S (aceton-d6) 1,22 (3H, d, J=6,3Hz), 3,86 (1H, dd, J-1,6

og 6,3Hz), 4,13 (1H, m), 4,31 (2H, d, J=5,7Hz), 4,50 (1H, bred), 5,08 og 5,21

(2H, AB, Jgem=13,8Hz), 5,81 (1H, d, J=1,6H-z), 7,39 og 8,05 (4H, AA' BB' , J08,5Hz), 7,44 (1H, m), 7,59 (1H, dt, J-1,5 og 7,6Hz), 7,86 (1H, dt, J-1,5 og 7,6Hz), 7,92 (1H, t, J=l,5Hz).

Denne 4-nitrobenzylesteren (89 mg) ble behandlet ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 36 med vann (10 ml), dioksan (10 ml), kaliumbikarbonat (17,5 mg) og 10$ palladium-på-trekull (90 mg) slik at man fikk det tilsvarende kaliumsaltet (66 mg). Dette råproduktet ble kromatografert over en silylert silikagel, og eluering med acetonitril-vann-maursyreblandinger ga karboksyl syren i overskriften (20 mg).

S (D20 inneholdende KHC03) 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 3,99 (1H,

dd, J-l,5"'"g 4,8Hz), 4,25 (1H, m), 4,36 (2H, s), 5,78 (1H, d, J=l,5Hz),. 7,50 (1H, t, J=8Hz), 7,63 (1H, d, J=8Hz), 7,77 (2H, m).

Eksempel 100

Kalium- 5R . 6S-( lR- hydroksyetyl)- 3- f4-( lR- hydroksyetyl)- aminokarbonyl fenyl1 - 7- okso- 4- tia- l- azabicykl6r3. 2. 0] hept- 2- en- 2-karboksylat

Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 34 og ved anvendelse av 4-nItrobenzyl-5R,3-(4-karboksyf enyl) - 6S-{ IR - [dimetyl (2-metylprop-2-yl)silyloksy] - etyl )7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat

(117 mg), acetonitril (10 ml), HOBT (54 mg), tetrahydrofuran (2 ml) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydro-klorid (58 mg) og etanolamin (13,4 mg) fikk man i form av et gult skum

4- nitrobenzyl- 5R, 6S-( IR- fdimetyl-( 2- metylprop- 2- yl) silyloksyletyl)- 3- f4-( 2- hydroksyetyl) aminokarbonylfenyl1- 7- okso- 4-tia- l- azabicyklor3, 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylat (94 mg).

S (CDC13) 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,27

(3H, d, J=6,3Hz), 3,58 (2H, m), 3,78 (2H, m), 3,84 (1H, dd, J=l,6 og 4Hz), 4,29 (1H, m), 5,08 og 5,26 (2H, AB, Jgem=l3, 7Hz) , 5,76 (1H, d, J=l,6Hz), 7,06 (1H, bred m), 7,41 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,46 (2H, d, J=8,4Hz), 7,73 (2H, d, J=8,4Hz), 8,13 (2H, d, J=8,7Hz).

Dette produktet (94 mg) ble behandlet ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 35 ved anvendelse av iseddiksyre (90 mg), en oppløsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (IM, 0,45 ml) og tetrahydrofuran (10 ml) slik at man fikk

4- ni trobenzvl- 5R. 6S-( lR- hvdroksyetvl )- 3- r4-(- 2- hvdroksyetvl )-aminokarbonyl f enyl] - 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3 , 2 , Olhept- 2-en- 2- karboksylat (30 mg).

S. (aceton-d6) 1,31 (3H, d, J = 6Hz) , 3,53 (2H, m),~ 3,70

(2H, m), 3,95 (1H, dd, J = l,3 og 6 , 3Hz) , 4,22 (1H, m), 5,18 og 5,31 (2H, AB, Jgenr14"

Hz), 5,90 (1H, d, J=l,3Hz), 7,46 (2H, d, J=8,7Hz), 7,53 (2H, d, J=8,3Hz), 7,89 (2H, d, J=8,3Hz), 8,15 (2H, d, J=8,7Hz).

Dette produktet (30 mg) ble behandlet ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 36, men under anvendelse av dioksan (5 ml), vann (5 ml), kaliumbikarbonat (5,9 mg) og 10$ palladium-på-trekull (30 mg) slik at man fikk kaliumsaltet i overskriften (24 mg).

S (D20) 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 3,53 (2H, m), 3,76 (2H, m),

2,94 (lH,m), 4,28 (1H, m), 5,81 (1H, d, J=l,5Hz), 7,51 og 7,73 (4H, AA'BB', J=8,3Hz).

Eksempel 101

2- ( trimetylsilyl ) etyl- 5R . 3- ( 3- aminof enyl )- 6S-( lR- hvdroksv-etyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3, 2, Olhept- 2- en- 2- karboksylat Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 24 og under anvendelse av 3-nitrobenzoylklorid (10

g), diklormetan (200 ml), pyridin (8,7 ml) og hydrogensulfid (overskudd) fikk man

3- ( nitro)- tiobenzosyre som et svakt gult faststoff (9,3 g).

S (CDC13) 4,8 (1H, bred), 7,72 (1H, t, J=8,0Hz), 8,23 (1H,

dt, J-1,4 og 7,8Hz), 8,47 (1H, dt, J-1,2 og 8,2Hz), 8,74 (1H, t, J=l,8Hz).

Denne 3-(ni tr o )-t iobenzosyr en (9,3 g) ble omsatt ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 16 med en blanding av 4-acetoksy-3R-{IR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl )silyloksy]etyl)-azetidin-2-oh (10 g) og "natriumhydroksyd (2,08 g) i aceton (250 ml) og vann (52 ml) slik at man fikk

3S-( lR-[ dimetvl( 2- metvlprop- 2- yl) silyloksvletyl)- 4R-( 3- nitro-benzoyltio) azetidin- 2- on (13 g)

vmaks (film) 1770 cm"<1>

S (CDCI3) 0,10 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,26 (3H, d,

J=6,3Hz), 3,34 (1H, ~t, J~3Hz), 4,33 (1H, m), 5,53 (1H, d, J=2,4Hz), 6,54 (1H, s), 7,72 (1H, t, J=8Hz), 8,25 (1H, ddd, J-1,2 og 8Hz), 8,49 (1H, ddd, J-l, 2 og 8Hz), 8,76 (1H, t, J=2Hz).

Behandling av dette azetidinonet (13 g) ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 17 ved anvendelse av diklormetan (300 ml), kalsiumkarbonat (13 g), diisopropyl etylamin (11 ml) og 2-(trimetylsilyl)etylkloroksoacetat (8,9 ml) ga

2-( trimetylsilyl) etyl-( 3S- I" IR-( dimetyl( 2- metvlprop- 2- yl )-silyloksy) etyll- 4R-( 3- ni trobenzoyl tio ) azetidin- 2- on- l- yl )-oksoacetat

S (CDC13) 0,08 (6H, s), 0,09 (9H, s), 0,91 (11H, s og m),

1,27 (3H, d, J=6,7Hz), 3,65 (1H, t, J=3Hz), 4,42 (3H, m), 6,23 ( 1H, d, J = 3Hz ) , 7,72 (1H, t, J=8Hz), 8,28 (1H, ddd, J-1,2 og 8Hz), 8,49 (1H, ddd, J=l, 2 og 8Hz), 8,80 (1H, t, J=2Hz).

Dette oksoacetatet ble straks behandlet ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 18 med trietylfosfitt (10,8 ml), hydrokinon (10 mg) og o-xylen (300 ml) slik at man fikk

2-( trimetylsilyl) etyl- 5R, 6S-{ IR- fdimetyl( 2- metylprop- 2-yl) silyloksy] etyl)- 3-( 3- nitrofenyl )- 7- okso- 4- tia- l- azabi-cyklof3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat (10,5 g).

<v>maks (CDCI3) 1792, 1710, 1535 cm-<1>

§ (CDCI3) 0,01 (9H, s), 0,10 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,94

(11H, s og m), 1,28 (3H, d, J=6,3Hz), 3,82 (1H, dd, J-1,6 og 4,6Hz), 4,15-4,42 (3H, m), 5,75 (1H, d, J=l,6Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,80 (1H, dt, J=log 8Hz), 8,25 (1H, ddd, J=l, 2 og 8Hz) , 8,36 (1H, t, J=2Hz).

Behandling av dette silylerte penemet (1 g) ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 19 med iseddiksyre (1 ml), tetrahydrofuran (20 ml) og en oppløsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (IM, 5,6 ml ) ga 2-( tr imetvlsilyl ) etyl- 5R , 6S-( lR- hydroksyetyl )- 3-( 3-nitr of enyl )- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3, 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat (300 mg).

<v>maks (CDCI3) 1785, 1710, 1532 cm-<1>

S (CDCI3) 0,01 (9H, s), 0,91 (2H, m) , 1,39 (3H, d,

J=6,3Hz), 3,86 (1H, dd, J-1,'6 og 6,6 Hz), 4,1-4,3 (3H, m), 5,78 (1H, d, J=l,6Hz), 7,57 (1H, t, J = 8Hz), 7,79 (1H, dt, J=log 8Hz) , 8,26 (1H, ddd, J=l, 2 og 8Hz), 8,35 (1H, t, J=2Hz).

En oppløsning av dette 3-nitrofenyl-penem-karboksylatet (4,5

g) i tørr etylacetat (100 ml) ble hydrogenert ved 375 kPa (4 atm. ) ved 20°C i nærvær av platinadioksyd (1,1 g), ble

filtrert og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten over silikagel, og eluering med etylacetat-heksanblandinger ga 3-aminofenyl-forbindelsen i overskriften.

<v>maks (CD Cl 3*) 3600 (bred), 3400 (bred), 3178, 1710, 1621 cm~<l>.

S (CDCI3) 0,01 (9H, s), 0,93 (2H, m), 1,36 (3H, d,

J=6,3Hz), 2,84 (2H, bred), 3,78 (1H, dd, J-1,5 og 6,6Hz), 4,18 (3H, m), 5,67 (1H, d, J=l,5Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2,2 og 7 , 3Hz ) , 6,77 (1H, m), 6,83 (1H, dd, J=7,7 og 1Hz), 7,14 (1H, t, J=7,7Hz).

Eksempel 102

Kalium- 5R. 3-( 3- formyl aminofenyl)- 6S-( lR- hydroksyetyl)-7-okso-4- tia- l- azabicyklor3 . 2 . 0~] hept- 2- en- 2- karboksylat Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 87 og ved anvendelse av 2-(trimetylsilyl)etyl-5R,3-(3-aminofenyl)-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2 ,0]hept-2-en-2-karboksylat (200 mg) i tørr diklormetan (5 ml), maursyre ( 0,022 ml) og 1 -(3-dimety1-aminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (113 mg) fikk man

2-( trimetylsilyl) etvi- 5R , 3-( 3- formylaminofenvl)- 6S-( 1R-hydroksyetyl )- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3 , 2 . 0~] hept- 2- en- 2-karboksylat (171 mg):

<v>maks (CDCI3) 3500 (sh), 3320 (bred), 1787, 1596 cm-<1>. å (CDCI3) [observert som en blanding av begge formamid-formene] (a) 0,01 (6H, s), 0,91 (2H, m), 1,36 (3H, d, J=6,3Hz), 2,73 (1H, bred), 3,80 (2H, m), 4,17 (3H, m), 5,70 (1H, d, J = l,4Hz), 7,1-7,6 (4H, m), 7,81 (1H, d, J=l,6Hz), 8,33 (1H, d, J=l,6Hz), og (b) 0,01 (6H, s), 0,91 (2H, m), 1,37 (3H, d, J=6,3Hz),

2,68 (1H, bred), 3,80 (2H, m), 4,17 (3H, m), 5,72 (1H, d, J = l,4Hz), 7,1-7,6 (4H, m), 8,19 (1H, d, J=ll,3Hz), 8,67 (1H, d, J=ll,3Hz).

En oppløsning av dette produket (168 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) ble deretter behandlet ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 88 med en tørr oppløsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (IM, 0,387 ml) og endelig med kaliumhydrogenkarbonat (38,7 mg) slik at man fikk råproduktet (218 mg). Rensing som i eksempel 88 ga deretter forbindelsen i overskriften (37 mg).

§ (D20) 1,31 (3H, d, J=6,5Hz), 3,98 (1H, dd, J=l,3og 5,8Hz), 4,24 (1H, m), 5,77 (1H, d, J=l,3Hz), 7,22-7,27 (2H, m), 7,39 (1H, t, J=7,4Hz), 7,48 (1H, m), 8,24 (1H, s).

Eksempel 103

Kalium- 5R, 3-( 3- acetylaminofenyl)- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso-4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. Olhept- 2- en- 2- karboksylat

En blanding av 2-(trimetylsilyl)etyl-5R,3-(3-aminofenyl)-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (200 mg), tetrahydrofuran (3 ml), eddiksyreanhydrid (0,051 ml) og N-metylmorfolin (0,06 ml) ble omrørt ved 20"C i en time, ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, med IM sitronsyre, med mettet natriumbikarbonatoppløsning, og tørket. Inndamping i vakuum og kromatografi av resten over silikagel, og eluering med etylacetat-heksanblandinger ga 2-( trimetylsilyl) etvl- 5R. 3-( 3acetvlaminofenvl)- 6S-( lR- hydroksv- etyl )- 7- okso- 4- tia- l- azablcyklor3 . 2 . 0"| hept- 2- en- 2- karboksylat (210 mg);

<v>maks (CDCI3) 3350 (bred), 1782, 1680 crn-1

S (CDCI3) 0,01 (9H, s,), 0,95 (2H, m), 1,39 (3H, d,

J=6,3Hz), 2,18 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J-1,5 og 6,8Hz), 4,1-4,3 (3H, m), 5,70 (1H, d, J=l,5Hz), 7,1-7,7 (5H, m).

Dette materialet (194 mg) ble behandlet ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 88 med tørr tetrahydrofuran (5 ml), en oppløsning av tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (IM, 0,433 ml) og kaliumhydrogenkarbonat (43,3 mg), slik at man fikk forbindelsen i overskriften (260 mg). Rensing som i eksempel 88 ga den rene forbindelsen i overskriften (47 mg).

S (D20) 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 2,14 (3H, s), 3,98 (1H, dd,

J=5,9og 1,4Hz), 4,25 (1H, m), 5,77 (1H, d, J=l,4Hz), 723 (1H, dt, J=7,2 og 1,4Hz), 7,3-7,5 (3H, m).

Eksempel 104

5R. 3 - ( 4 - f cyanoacetamidolfenyl- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso- 4-tia- l- azabicyklor3. 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylsyre Til en omrørt oppløsning av 2-( trimetylsilyl )etyl-5R,3-(4-aminof enyl )-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[-3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (400 mg) i tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt cyanoeddiksyre (126 mg) og dicykloheksyl-karbodiimid (304 mg). Etter 30 minutter ble blandingen filtrert; filtratet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med IM sitronsyre, med mettet vandig natriumbikarbonat og saltvannsoppløsning, ble tørket og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten over silikagel og eluering med heksan-etylacetatblandinger ga 2-( trimetylsilyl) etyl- 5R. 3-( 4- rcyanoacetamidolfenyl)- 6S-( lR-

hydroksyetyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3, 2, Ol hept- 2- en- 2-karboksylat (177 mg):

v maks (CDCI3) 1788 og 1710 cm"<1>

S (CDCI3) 0,01 (9H, s), 0,98 (2H, m), 1,38 (3H, d,

J=6,3Hz), 3,59 (2H, s), 3,80 (1H, dd, J-1,6 og 7,1Hz), 4,20 (3H, m), 5,68 (1H, d, J-l,6Hz), 7,53 (4H, m), 8,14 (1H, s).

Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 88, ble en oppløsning av denne estren (177 mg) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) behandlet med en IM oppløsning av tørr tetrabutylammoniumfluorid (0,374 ml), med tilsats av kaliumhydrogenkarbonat (37 mg) slik at man fikk et råprodukt (145 mg) som ble renset ved reversert-fase HPLC slik at man fikk forbindelsen I overskriften (9 mg): S (D20, inneholdende spor av KHC03) 1,3 0 (3H, d, J = 6,4Hz), 3,96 (1H,

dd, J=l,4 og 6,0Hz), 4,25 (1H, m), 5,75 (1H, d, J=l,4Hz), 7,44 (4H, s).

Eksempel 105

5R , 6S-( lR- hydroksyetyl)- 3-( 4- fmetylaminotioformylaminoi - fenyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3, 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylsyre

En blanding av 2-(trimetylsilyl)etyl-5R,3-(4-aminofenyl)-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (200 mg), tetrahydrofuran (5 ml) og metyliso- .. tiocyanat (72 mg) ble omrørt i 16 timer, og deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, med kald IM saltsyre, med vann, med mettet vandig natriumbikarbonat, med saltvannsoppløsning og ble inndampet i vakuum. Kromatografi av resten over silikagel og eluering med etylacetat-heksanblandinger ga 2-( trimetylsilyl ) etyl- 5R. 6S-( lR- hydroksyetyl )- 3 - ( 4 - f" metyl aminot i of ormvlaminol - fenyl )- 7- okso- 4- tia- l- azabicvklor3, 2. Olhept- 2- en- 2- karboksylat (80 mg): vm@aks(CDCI3) 3600, 3410, 1788, 1708 cm-<1>;

S (CDCI3) 0,001 (9H, s), 0,99 (2H, m), 1,39 (3H, d,

J=6,3Hz), 1,96 (1H, bred), 3,16 (3H, d, J=4,5H-z), 3,81 (1H, dd, J-1,6 og 6, 6Hz), 4,23 (3H, in), 5,71 (1H, d, J=l,6Hz), 6,24 (1H, bred), 7,20og 7,55 (4H, AA'BB', J=8,5Hz), 7,74 (1H, s).

Denne esteren (200 mg) ble behandlet ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 88 med tetrahydrofuran (10 ml) og en oppløsning av tørr tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (IM, 0,417 ml), med tilsats av kal iumbikarbonat (42 mg). Etter ioneveksling og reversert fasekromatografi fikk man forbindelsen i overskriften (16 mg).

S (D20, inneholdende KHCO3) 1,29 (3H, d, J=6,4Hz), 2,96 (3H,

s), 3,96 (1H, dd, J=l,3 og 5, 9Hz), 4,24 (1H, m), 5,75 (1H, d, J = l,3Hz), 7,23 og 7,43 (4H, AA 'BB' , J=8,6Hz).

Eksempel 106

Kalium- 5R . 6S-( lR- hvdroks ve tyl )- 3-( 3- metvlsulf invlf enyl )- 7-okso- 4- tia- l- azabicvklor3. 2, 0lhept- 2- en- 2- karboksylat Ved fremgangsmåter analoge de som er benyttet i eksemplene 15, 16, 17, 18 og 19, og med utgangspunkt i 3-(metyltio)-benzosyre fikk man

4- ni trobenzvl- 5R. 6S-( lR- hydroksyetyl)- 3-( 3- metyItiofenyl)- 7-okso- 4- tia- l- azabieyklor3, 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylat som et gult skum.

S (CDCI3) 1,40 (3H, d, J = 6,4Hz), 2,10 (1H, d, J=4,3Hz),

2,44 (3H, s), 3,86 (1H, dd, J-l,5 og 6 , 4Hz), 4,31 (1H, m), 5,12 og 5,28 (2H, AB, Jgem=13,8Hz),

5,75 (1H, d, J=l,5Hz), 7,17 (1H, m), 7,28 (3H, m), 8,13 (2H, d, J=8,8Hz).

Dette sulfidet (183 mg) ble behandlet ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 20 med 80$ 3-klorpenbenzosyre (92 mg) slik at man fikk 4- nitrobenzyl-5R, 6S-( lR- hvdroksyetvl)- 3-( 3- metvlsulfinvlfenvl) 7- okso- 4- tia-l- azabicyklor3. 2, 0lhept- 2- en- 2- karboksylat

(107 mg).

S (aceton-d6) 1,33 (3H, d, J=6,3Hz), 2,67 (3H, s), 3,98

(1H, dd, J = l,7 og 6,2Hz), 4,23 (1H, m), 4,48 (1H, d, J=4,9Hz), 5,21 og 5,35 (2H, AB,

Jgem=14,2Hz), 5,93 (1H, d, J=l,7Hz), 7,51

og 8,16 (4H, AA 'BB' , J=8,5Hz), 7,6-7,8 (4H, m).

Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 7.ble dette sulfoksydet (107 mg) hydrogenert i nærvær av 10$ palladium-på-trekull (100 mg), kaliumhydrogenkarbonat, dioksan (6 ml) og vann (6 ml) slik at man fikk forbindelsen i overskriften (65 mg).

S (D20) 1,29 (3H, d, J=6,5Hz), 2,85 (3H, s), 3,99 (1H, dd,

J=l,5 og 6Hz), 4,25 (1H, m), 5,79 (1H, d, J=l,5Hz), 7,58-7,80 (4H, m).

Eksempel 107

Kalium- 5R . 6S-( lR- hvdroks ve tyl )- 3-( 3- metvlsulf onvlf envl )- 7- . okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2. Olhept- 2- en- 2- karboksylat Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 22 og ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,6S-( 1R-hydroksyetyl )-3-( 3 - me ty 1 sul f i ny lf enyl )-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (414 mg), 80$ 3-klorperbenzosyre (165 mg) og etylacetat (40 ml) fikk man 4-nitrobenzvl- 5R. 6S-( lR- hydroksyetyl)- 3-( 3- metvlsulfonvlfenyl)- 7- okso- 4- t ia- l- azabicyklor3 . 2 , 0~ lhept- 2- en- 2- karboksylat (76 mg).

§ (aceton-d6) 1,33 (3H, d, J=6,3Hz), 2,84 (3H, s), 4,00

(1H, dd, J = l,7 og 6,1Hz), 4,23 (1H, m), 4,47 (1H, d, J=4,9Hz), 5,20 og 5,35 (2H, AB, Jgem=14Hz), 5,95 (1H, d, J=l,7Hz), 7,52 og 8,18 (4H, AA'BB', J=8,9Hz), 7,70 (1H, t, J=7,6Hz), 7,85 (1H,~d, J=7,4Hz), 8,00 (1H, dd, J-1,2 og 7,3Hz), 8,06 (1H, m).

Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 7 ble dette sulfonet (76 mg) hydrogenert i nærvær av 10$ palladium-på-trekull (75 mg), kaliumhydrogenkarbonat (15,3 mg), dioksan (4 ml) og vann (4 ml) slik at man fikk kaliumsaltet i overskriften (39 mg).

S (D20) 1,31 (3H, d, J=6,4Hz), 3,25 (3H, s), 4,00 (1H, dd,

J = l.,4 og 5 , 9Hz ) , 4,26 ( 1H, m), 5,80 ( 1H, d, J=l,4Hz), 7,63 (1H, t, J=7,8Hz), 7,77 (1H, m), 7,91 (1H, dm, J~7,8Hz), 7,98 (1H, t, J~l,6Hz).

Eksempel 108

2-( trimetylsilyl ) etyl- 5R . 6S-( lR- hvdroksvetyl)- 3-( 4- formyl-aminof enyl )- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3, 2, 0~ lhept- 2- en- 2-karboksylat

En blanding av 2-( trimetylsilyl )etyl-5R, 3-(4-formylamino)-fenyl-6S-( lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-2-karboksylat (500 mg), tetrahydrofuran (10 ml), 4-dimetylaminopyridin (15 mg) og eddiksyreanhydrid (1,09 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, og deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, med saltvannsopp-løsning, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og inndampet i vakuum. Kromatografi på silikagel og eluering med etylacetat-heksanblandinger ga forbindelsen i overskriften (211 mg).

S (CDCI3) 0,00 (9H, s), 0,97 (2H, m) , 1,42 (3H, d,

J=6,4Hz), 2,08 (3H, s), 3,90 (1H, dd, J-1,5 og 7,6Hz), 4,20 (2H, m), 5,29 (1H, m), 5,64 og 5,62 (1H, 2d, J=l,5Hz), 7,06 (-0.8H, d, J=8,6Hz), 7,4-7,6 (-3.8H, m), 7,88 (~0,4H, d, J=ll,4Hz), 8,37 (~0,6H, d, J=l,6Hz) og 8,75 (~0,4H, d,

J=ll,4Hz).

S (DMS0-d6) 0,00 (9H, s), 0,84 (2H, t, J-7,5Hz), 1,30 (3H,

d, J=6,3Hz), 2,03 (3H, s), 4,12 (2H, m), 4,21 (1H, dd, J-1,5 og 5,5Hz), 5,17 (1H, m), 5,78 (1H, d, J = l,5Hz), 7,43 og 7,62 (4H, AA 'BB', JAB=8,8Hz), 8,31 (~0,8H, d, J=l,5Hz), 8,89 (~0,2H, d, J=ll,5Hz), 9,36 (-0.2H, d, J=ll,5Hz), og 10,44 (~0,8H, d,.J=l,5Hz).

Eksempel 109

5R . 6S-( lR- acetoksyetyl)- 3-( 4- formylaminofenyl)- 7- okso- 4- tia-l- azabicyklofS, 2, 0" 1hept- 2- en- 2- karboksylsyre

Råproduktet oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 88, men ved anvendelse av 2-(trimetylsilyl)etyl-5R,6S-(lR-acetoksyetyl)—3-(4-formylamino-fenyl)- 7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (200 mg), tetrahydrofuran (10 ml) og en oppløsning av tørr tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (IM, 0,41 ml), med tilsats åv kal iumbikarbonat (41 mg) ble renset ved ioneveksling og reversert-fasekromatografi slik at man fikk den rene forbindelsen i overskriften (49 mg).

S (D20) 1,41 (3H, d, J=6,3Hz), 2,15 (3H, s), 4,21 (1H, dd,

J-1,5 og 5 , 5Hz ) , 5,30 ( 1H, m), 5,82 ( 1H, d, J=l,5Hz), 7,45 og 7,50 (4H, AA'BB', JAB=8,8Hz), 8,25 (1H, bs).

Eksempel 110

4- nitrobenzyl- 5S. 3-( 3- aminokarbony 1 f enyl )- 6S-( lR- hydroksyetyl)- 7- okso- 4- tla- l- azabicyklor3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

En blanding av 4-nitrobenzyl-5R,3-(3-amInokarbonylfenyl)-6S-(IR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2- karboksylat (120 mg) og acetonitril (7,5 ml) ble oppvarmet i en forseglet flaske ved 85±3°C i 20 timer, og ble deretter inndampet i vakuum. Kromatografi av resten ga noe utgangs-trans-penem og forbindelsen i overskriften (20 mg).

å (DMS0-d6) 1,48 (3H, d, J=6, 3Hz), 4,02 (1H, dd, J=3,8 og 5,5Hz), 4,30 (1H, m), 5,15 og 5,30 (2H, AB, Jgem=13,8Hz), 5,95 (1H, d, J=3,8Hz), 7,2-8,1 (10H, m).

Eksempel 111

Kalium- 5S . 3- ( 3- aminokarbonylf enyl)- 6S-( lR- hydroksyetyl )- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklor3, 2, 01hept- 2- en- 2- karboksylat

Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 36, og ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5S,3-(3-am inokarbonylfenyl)-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (50 mg), dioksan (5 ml), vann (5 ml), kal iumbikarbonat (10 mg) og 10$ palladium-på-trekull (50 mg), fikk man forbindelsen i overskriften

(27 mg).

S (D20) 1,42 (3H, d, J=6,3Hz), 4,05 (1H, dd, J=4og 6Hz),

4,26 (1H, m), 5,90 (1H, d, J=4Hz), 7,4-7,8 (4H, m).

Eksempel 112

4- nitrobenzyl- 5R. 3 - f 3-( allyloksvkarbonyl) fenyll- 6S-( 1R-hydroksyetyl )- 7- okso- 4- t ia- l- azabicyklor3 . 2 . 0lhept- 2- en- 2-karboksylat

Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 39, men med utgangspunkt i en oppløsning av isoftaloylklorid (60,9 g) idioksan (400 ml), allylalkohol (20,9 g), trietylamin (36,4 g), diklormetan (600 ml), pyridin (28,5 g) og hydrogensulfid (overskudd) fikk man

3- ( allyloksykarbonyl) tiobenzosyre.

vmaks 2550, 1725 cm"<1>

S (CDCI3) 5,0 (2H, m), 5,5 (3H, bred m), 6,0 (1H, m),

7,5-9,1 (4H, m)

En oppløsning av denne tiobenzosyren (5 g) i aceton (35 ml) ble behandlet ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 30 med en blanding av IM natriumhydroksy-doppløsning (22 ml) og en oppløsning av 4-acetoksy-3R-{1R-[dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy]etyl)-azetidin-2-on (4,3 g) i acetonrvann (3:1) (50 ml) slik at man fikk 4R-f3-( allyloksykarbonyllbenzoyltio]-3S-{ IR- fdimetyl( 2- metylprop- 2-yl) silyloksyletyl) azetidin- 2- on (4,3 g).

(CDCI3) 0,00 (6H, s), 0,80 (9H, s), 1,15 (3H, d,

J = 6,3Hz), 3,22 (1H, d,, J=2,5 og 3,6Hz), 4,22 (1H, m), 4,76 (1H, dd, J-1,1 og 6,8Hz), 5,2-5,4 (2H, m), 5,41 (1H, d, J=2,5Hz), 5,92 (1H, m), 6,64 (1H, s), 7,5-8,6 (4H, m).

En oppløsning av dette azetidinonet (22,1 g) i diklormetan (250 ml) ble behandlet ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 31 med kalsiumkarlTonat (12,3 g) og di isopropyletylamin (9,5 g) og en oppløsning av 4-nitroben-zylkloroksalat (14,4 g) i diklormetan

(25 ml) slik at man i form av en gul olje fikk 4- nitrobenyl-( 4R , 3- f3-( allvloksvkarbonvl ) benzoyltlo1- 3S- riR- rdlmetvl( 2-metylprop- 2- yl) silyloksyletyl) azetidin- 2- on- l- yl) oksoacetat

(CDCI3) 0,00 (3H, s), 0,09 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,26

(3H, d, J=6,3Hz), 3,65 (1H,~t, J=3, 5Hz) , 4,41 (1H, m), 4,85 (2H,~d, J=5,8Hz), 5,30-5,45 (4H, m), 6,02 (1H, m), 6,20 (1H, d, J=3,5Hz), 7,5-7,6 (3H, m), 8,09-8,3 (4H, m), 8,60 (1H,~t, J-l,6Hz).

En oppløsning av denne oljen i xylen (500 ml) ble behandlet ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 32 med en oppløsning av trietylf osf itt (16,3 g) i xylen (100 ml) slik at man fikk

4- nitrobenbenzyl- 5R. 3- f3-( allvloksykarbonvlfenyll- 6S-( 1R-fdimetyK 2- metylprop- 2- yl) sl1yloksyl etyl) 7- okso- 4- tia- l-azabicyklofS, 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylat 25,3 g).

S (CDC13) 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,27

(3H, d, J=6,3Hz), 3,83 (1H, dd, J-1,3 og 3,9Hz), 4,28 (1H, m), 4,81 (2H, d, J=5,5Hz), 5,09 (1H, d, J=13,7Hz), 5,2-5,4 (3H, m), 5,75 (1H, d, J=l,3Hz), 6,00 (1H, m), 7,3-7,6 (4H, m), 8,1-8,3 (4H, m).

En oppløsning av dette 4-nitrobenzylkarboksylatet ("34,2 g) i tetrahydrofuran (70 ml) ble behandlet ved. en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 37 med iseddiksyre (32,8 g) og en IM oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (163 ml) slik at man fikk hydroksyetylfor-bindelsen i overskriften (20,4 g).

S (CDCI3) 1,40 (3H, d, J = 6,3Hz), 3,88 (1H, dd, J-1,6 og 6,5Hz), 4,31 (1H, m), 4,80 ( ZE-, ■ m) , 5,10 (1H, d, J=13,7Hz), 5,2-5,5 (3H, m), 5,79 (1H, d, J=l,6Hz), 6,00 (1H, m), 7,33 (2H, d, J=8,8Hz), 7,44 (1H, t, J=7,8Hz), 7,61 (1H, m), 8,05-8,23 (4H, m)'.

Eksempel 113

4 - ni trobenzyl - 5R , 6S-( lR- acetoksyetyl)- 3- r3-( allyloksykarbonyl ) f enyll- 7- okso- 4- tla- l- azabicykIor3. 2. 0lhept- 2- en- 2-karboksylat

En blanding av 4-nitrobenzyl-5R,3[3-(allyloksykarbonyl)-fenyl]-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-2-karboksylat (1,0 g), tørr tetrahydrofuran (15 ml), eddiksyreanhydrid (1,0 g) og 4-dimetylaminopyridin (23 mg) ble omrørt under en nitrogenatmosfære i 30 minutter, og deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, med mettet vandig natriumbikarbo-natoppløsning og ble deretter tørket og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten over silikagel og eluering med etylacetat-heksanblandinger ga forbindelsen i overskriften (0,9 g).

(CDCI3) 1,45 (3H, d, J=6,3Hz), 2,09 (3H, s), 3,99 (1H,

dd, J=l,8 og 5,8Hz), 4,81 (2H,~d, J=5,8Hz), 5,13 (1H, d, J=13,7Hz), 5,2-5,4 (4H, m), 5,73 (1H, d, J=l,8Hz), 6,01 (1H, m), 7,35 (2H, d, J=8,7Hz), 7,45 (1H,~t, J=7,9Hz), 7,62 (1H, m), 8,08-8,16 (4H, m).

Eksempel 114

4- ni trobenzyl- 5R, 6S-( iR- acetoksyetyl)- 3-( 3- karboksyfenyl)- 4-tia- l- azabicyklor3 . 2 . 0~| hept- 2- en- 2- karboksylat

En blanding av 4-nitrobenzyl-5R,6S-( IR-acetoksyetyl )-3-[3-( allyloksykarbonyl )f enyl] -7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3 ,2 , 0] - hept-2-en-2-karboksylat (0,9 g), diklormetan (10 ml), kalium-2-etylheksanoat (0,46 g), trif enylf osf in (17 mg) og tetra-kis (trifenylfosfin)palladium (38 mg) ble omrørt ved romtemperatur i en time, og pH ble deretter regulert til 4,4 ved tilsats av kaliumdihydrogenfosfatoppløsning. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat, som deretter ble tørket og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten og eluering med heksah-etylacetat-maursyreblandinger ga forbindelsen i overskriften.

S (CDCI3) 1,45 (3H, d, J=6,4Hz), 2,09 (3H, s), 3,99 (1H,

dd, J-1,5 og 7,5 Hz), 5,13 og 5,26 (2H, AB, Jgem=13,1Hz), 5,31 (1H, m), 5,73 (1H, d, J=l,5Hz), 7,36 (2H, d, J=8,8Hz), 7,45-7,72 (2H, m), 7,9-8,2 (4H, m).

Eksempel 115

4- nitrobenzyl- 5R. 6S-( IR- acetoksyetyl )- 3-( 3- aminokarbonyl - fenyl )- 7- okso- 4- tla- l- azabicyklo f3. 2. Olhept- 2- en- 2- karboksylat

Til en omrørt suspensjon av 4-nitrobenzyl-5R,6S-(lR-acetoksyetyl )-3-( 3-karboksyf enyl )-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3 ,2 , 0] - hept-2-en-2-karboksylat (200 mg) i tørr diklormetan (10 ml) ved 0°C ble det tilsatt trietylamin (0,11 ml) og etylkloro-format (47 mg), etterfulgt etter en time av en oppløsning av ammoniakk (20 mg) i etanol (1 ml). Blandingen ble omrørt i ytterligere en time og ble deretter inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel. Eluering med etylacetat-heksanblandinger ga forbindelsen i overskriften (98 mg).

S (DMS0-d6) 1,42 (3H, d, J=6,3Hz), 2,13 (3H, s), 4,22 (1H,

dd, J-1,5 og 6Hz ) , 5,15 og 5,30 (2H, AB,

Jgem=13,8Hz), 5,14 (1H, d, J=6Hz) , 5,92 (1H,

d, J=l,5Hz), 6,85 (1H, bs), 7,47-7,8 (4H, m), 7,99 (1H, dt, J=log 8Hz), 8,03 (1H, t, J=lHz), 8,13 (2H, d, J=8,8Hz).

Alternativt ble forbindelsen i overskriften (83 mg) oppnådd ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 113 ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R,3-(3-aminokarbonylfenyl )-6S-( (lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3 , 2 , 0] hept-2-en-2-karboksylat (200 mg), tørr tetrahydrofuran (3 ml), eddiksyreanhydrid (0,2 ml) og 4-dimetylaminopyridin (10 mg).

Eksempel 116

Kalium- 5R . 6S-( lR- acetoksyetyl )- 3-( 3- aminokarbonylfenyl )- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklor3. 2. 0lhept- 2- en- 2- karboksylat

Ved en fremgangsmåte analog fremgangsmåten benyttet i eksempel 36 og ved anvendelse av 4-nitrobenzyl-5R, 6S-( IR-acetoksyetyl )-3-( 3-aminokarbonylfenyl )-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (100 mg), dioksan (1 ml), kaliumbikarbonat (19 mg), vann (1 ml) og 10$ palladium-på-trekull (100 mg), fikk man forbindelsen i overskriften (57 mg).

§ (D20) 1,38 (3H, d, J=6,3Hz), 2,13 (3H, s), 4,20 (1H, dd,

J = l,4 og 5 , 9Hz ) , 5,31 ( 1H, m), 5,88 (1H, d, J=l,4Hz), 7,48 (1H, t, J=8Hz), 7,60 (1H, dt, J=l,4og 8Hz), 7,7-7,8 (2H, m).

Eksempel 117

2-( trimetvlsllvl) etvl- 2-( 3S- f IR-( dimetyl( 2- metylprop- 2-yl) silyloksy) etyll- 4R- r4- nitrobenzoyltiolazetidin- 2- on- l- yl)-3, 3. 3- trietoksy- 3- fosfa- propenoat

Til en oppløsning av 2-( trimetylsilyl )etyl-{3S-[lR~-(dimetyl-( 2-me tyl pr op-2-yl ) s i lyloksy) etyl ] -4R- [ 4-ni tr obenzoyl tio] - azetidin-2-on-l-yl-oksoacetat (330 mg) i toluen (5 ml) ved 100° C ble det i løpet av 30 minutter dråpevis tilsatt en oppløsning av trietylfosfitt (0,24 ml) i toluen (1 ml). Etter at blandingen var oppvarmet til 100°C i ytterligere en time, ble den Inndampet i vakuum, slik at man fikk en rest som ble kromatografert over silikagel. Eluering med heksan-etylacetatblandinger ga forbindelsen i overskriften"(150 mg) som en gul gummi.

v (CDC13) 1752, 1670 og 1620 crn-1

S.(CDC13) 0,10 ('6H, s), 0,84 (11H, m), 1,22 (3H, d,

J=6,3Hz), 1,33 (9H, t, J=7Hz), 3,27 (1H, m), 4,21 (9H, m), 5,81 (1H, bred), 8,10 og 8,33 (4H, AA 'BB.' ,<J>AB<=>8,8Hz).

En blanding av denne fosforanen (150 mg) og o-xylen (3 ml) ble oppvarmet til 140°C i en time, og deretter inndampet i vakuum. Kromatografi av resten over silikagel og eluering med heksan-etylacetatblandinger ga 2-( trimetylsilyl )-5R , 6S-{ 1R-[dimetyl ( 2-metylprop-2-yl)silyloksy]-etyl)-3-(4-nitrofenyl)-7-okso-4-t i a-l-azab i cyklo [3 ,2 , 0]hept-2-en-2-karboksylat ( 97 mg) med egenskaper identiske med egenskapene beskrevet i eksempel 83.

Eksempel 118

4- nitrobenzyl- 2( 4R- r 3- amlnokarbonylbenzoyl t i ol - 3S- T1R-( dimetyl ( 2- metylprop- 2- yl) silyloksy ) etyll - azetidin- 2- on- l-yl)- 3- metylpropenoat

En oppløsning av sølv-3S-{lR-[dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy]-etyl-l-[2-metyl-l-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)propenyl]-azetidin-2-on-4R-tiolat (400 mg) i acetonitril (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av isftaloylklorid (612 mg) i acetonitril (29 ml) ved 0"C. Etter 30 minutter ble det tilsatt en oppløsning av ammoniakk (90 mg) i kloroform (5 ml); blandingen ble filtrert og filtratet inndampet- i vakuum. Kromatografi av resten på silikagel, og eluering med heksan-etylacetatblandinger ga forbindelsen i overskriften (206 mg).

S (CDC13) 0,03 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,26

(3H, d, J=6,3Hz), 2,03 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J=2,6 og 5,6Hz), 4,25_(1H, m), 5,34 (2H, s), 5,90 (1H, d, J=2,6Hz), 6,2 (2H, bred), 7,50-7,61 (3H, m), 8,17-8,36 (5H, m).

Eksempel 119

4- nitrobenzyl- 2-( 4R- f3- aminokarbonylbenzoyltiol- 3S- f1R-( dimetyl ( 2- metylp" rop- 2- yl ) si lyloksy ) etyl] - azetidin- 2"- on- l-yl) oksoacetat

En oppløsning av 4-nitrobenzyl-2-{4R-[3-aminokarbonylbenzo-yl tio]-3S-[lR-(dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy)etyl]-azetidin-2-on-l-yl)-3-metylpropenoat (182 mg) i tørr diklormetan (30 ml) ble behandlet ved -78°C med ozon (overskudd); oksygen ble deretter boblet gjennom blandingen i 5 minutter, og dimetylsulfid (overskudd) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, og inndampet i vakuum. Den resulterende oljen ble fordelt mellom etylacetat og vann; det organiske laget ble fraseparert, vasket med vann, med saltvannsoppløsning, ble tørket og inndampet i vakuum, slik at man fikk forbindelsen i overskriften (140 mg).

S (CDCI3) 0,03 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,27

(3H, d, J=6Hz), 3,64 (1H,~t, J=3Hz), 4,40 (1H, m), 5,36 og 5,43 (2H, AB, J=12,9Hz), 6,20 (1H, d, J=3,5Hz), 6,2 (2H, bred), 7,5-7,7 (3H, m), 8,1-8,4 (5H, m).

Eksempel 120

4- nitrobenzyl- 5R. 3-( 3- aminokarbonvlfenvl)- 6S-( lR- TdimetyK 2-metylprop- 2- yl) silyloksvl- etyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklor3.-2. 0~ 1hept- 2- en- 2- karboksylat

Til en blanding av 4-nitrobenzyl-2-(4R-[3-aminokarbonyl-benzoyltio]-3S-[IR-(dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyloksy)etyl]-azetidin-2-on-l-yl)oksoacetat (140 mg) i xylen (15 ml) ved 130°C ble det tilsatt en blanding av trietylfosfitt (0,073 ml) i xylen (5 ml). Blandingen ble oppvarmet i ytterligere en time ved 130°C, og deretter avkjølt og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten på silikagel, og eluering med heksan-etylacetatblandinger ga forbindelsen i overskriften (100 mg) med egenskaper identisk med egenskapene beskrevet i eksempel 94.

Eksempel 121

l-( acetoksyetyl )- 5R , 3-( 3- aminokarbonylf enyl )- 6S-( lR- hyd" roksy-etyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklof3. 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat Under en nitrogenatmosfære ble en omrørt blanding av kalium-5R , 3-( 3-aminokarbonylf enyl )-6S-( lR-hydroksyetyl )-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat (100 mg), natriumjodid (80 mg) og tørr dimetyl f ormamid (2,5 ml) behandlet ved romtemperatur med en oppløsning av 1-kloretyl-acetat (164 mg) i kloroform (0,26 ml). Etter 18 timer ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann; det organiske laget ble inndampet til tørrhet bg kromatografert på silikagel. Eluering med etylacetat-etanolblandinger ga forbindelsen

Claims (1)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (IV)

som er et verdifullt mellomprodukt for fremstiling av penem-antibiotika, hvori substituentene har følende betydninger: R <3> står for hydrogen eller en hydroksybeskyttende gruppe, R <4> står for en karboksybeskyttende gruppe, R <5> står for(i) en av de følgende gruppene

hvori Ra og Rb, som kan være like eller forskjellige, hver står for en alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer, eller(ii) en -CONH(CH2 )mQ eller -NHCO(CH2 )mQ-gruppe, hvori m står for et helt tall fra 1 til 3, og Q står en av de følgende gruppene

hvori Rc står for en metyl- eller etylgruppe, eller (lii) en -C02 Rd-gruppe, hvori Rd står for en metyl- eller etylgruppe som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra (a) halogenatomer og vinylgrupper, (b) fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en eller flere grupper valgt blant alkoksygrupper som inneholder fra 1-4 karbonatomer, nitrogrupper og halogenatomer, (c) silylgrupper SiReRfRg, hvor gruppene Re, Rf og Rg er like eller forskjellige, og hver står for en fenylgruppe eller en alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer, og (d) grupper Q som definert ovenfor; eller (iv) en -C02 SiReRfRg-gruppe, hvori Re, Rf og Rg er som definert i (c) ovenfor, eller (v) en -COg-fenylgruppe, hvori fenyldelen er usubstituert eller substituert som definert i (b) ovenfor; R<6> står for (i) hydrogen, (ii) en gruppe som definert for R <5> (R <5> og R <6> er like eller forskj ellige), (ili) et klor-, brom- eller jodatom, en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, en -NH2 -,-NHRa- eller -NRaRb-gruppe, en -0H- eller -ORa-gruppe, eller en -0C0CH3 -gruppe, hvor Ra og Rb er som er Tlke eller forskjellige står hver for (C1 -C4 )-alkyl; X står for oksygen eller svovel.