NO871907L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkenamid-derivater. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstillingen av nye alkenamid-derivater, mer spesielt, nye N-[4(Z)-6-(4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksenoyl]-sulfonamid-derivater som antagoniserer én eller flere av virkningene av tromboksan A2(heretter omtalt som "TXA2") og som har betydning som terapeutiske midler. Oppfinnelsen angår også mellomprodukter for bruk ved fremstilling av de nye amid-derivatene.

Det er kjent at TXA2er en potent blodplateaggregator og en kraftig vasokonstriktor. TXA2er også en potent konstriktor av bronkial og trakeal glatt muskulatur. TXA2kan derfor være involvert i en lang rekke sykdomstilstander, for eksempel ischemisk hjertelidelse, så som myokardieinfarkt, angina, cerebrovaskulære lidelser så som transient cerebral ischemi, migrene og slag, perifere vaskulære lidelser så som atero-sklerose, mikroangiopati, hypertensjon og blodlevringsdefekter som følge av lipid-ubalanse, og lungesykdommer så som lunge-emboli, bronkial astma, bronkitt, lungebetennelse, dyspné og emfysem. Forbindelser som antagoniserer virkningene av TXA2kan følgelig ventes å ha terapeutisk betydning ved forebyggelse eller behandling av én eller flere av de ovenfor nevnte sykdommer eller andre sykdomstilstander hvor det er ønskelig å antagonisere virkningene av TXA2 .

I vår Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 94239, er det beskrevet en rekke 4-fenyl-1,3-dioksan-5-ylalkensyre-derivater med formel Z som har cis-relativ stereokjemi i dioksanringens 4- og 5-stillinger og hvor Ra og Rb hver er hydrogen, alkyl, halogenalkyl, alkenyl og eventuelt substituert aryl eller arylalkyl, Rc er hydroksy, alkoksy eller alkan-sulfonamido, n er 1 eller 2, A er etylen eller vinylen, Y er (2-5C)polymetylen som eventuelt er substituert med alkyl, og benzenringen B har én eller to eventuelle substituenter. Vi har nå funnet (og dette utgjør basis for foreliggende oppfinnelse)

at spesielt nyttig TXA2antagonisme også oppvises av en ny gruppe amid-derivater med formel Z, hvor benzenring B er o-hydroksyfenyl, n er 1, A er cis-vinylen, Y er etylen og Rc er sulfonamido som senere definert.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles et N-[4(Z)-6-(4-o-hydroksyf enyl-1 , 3-dioksan-5-yl ) heksenoyl] sulf onamid med formel

I (se formelarket), hvor R<1>er trifluormetyl, (3-5C) forgrenet alkyl eller fenyl som eventuelt er substituert med halogen cyano, nitro, trifluormetyl og (1-4C)alkoksy, og R<2>er (1-6C)alkyl, benzyl eller fenyl, hvorav de to sistnevnte eventuelt kan ha en halogen-, (1-4C)alkyl-, (1-4C)alkoksy-, trifluormetyl-, cyano- eller nitro-substituent; og substituentene i stillingene 4 og 5 på dioksanringen i formel I og substituenten R<1>har cis-relativ stereokjemi; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Forbindelsene med formel I har asymmetriske karbonatomer

og kan forekomme og isoleres i racemiske og optisk aktive former. Oppfinnelsen innbefatter både de racemiske former og en hvilken som helst optisk aktiv form (eller blandinger derav)

som er i stand til å antagonisere én eller flere av virkningene av TXA2 . Hvorledes individuelle optiske isomerer fremstilles (for eksempel ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved spaltning av en racemisk form) og hvorledes TXA2 - antagonistegenskaper bestemmes ved å benytte én eller flere av de senere omtalte standardtester, er velkjent.

PÅ det medfølgende formelark korresponderer ikke den spesielle konfigurasjon som er vist, nødvendigvis med den absolutte konfigurasjon.

En spesiell betydning for R<1>når den er (3-5C) forgrenet alkyl er for eksempel isopropyl, isobutyl, sek-butyl eller t-butyl.

En spesiell betydning for en eventuell substituent som kan forekomme på R<1>eller R<2>når den er fenyl eller på R<2>når den er benzyl, i henhold til definisjonen ovenfor, er for eksempel for halogen: fluor, klor eller brom; for (1-4C)alkyl: metyl eller etyl; og for (1-4C)alkoksy: metoksy eller etoksy.

Spesielle farmasøytisk akseptable salter av sulfonamid-derivatene med formel I er for eksempel: alkalimetall- og jordalkalimetallsalter så som litium-, natrium-, kalium-, magnesium- og kalsiumsalter; aluminium- og ammoniumsalter, samt salter med organiske aminer og kvartare baser som danner fysiologisk akseptable kationer, så som salter med metylamin, dimetylamin, trimetylamin, etylendiamin, piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin, etanolamin, trietanolamin, N-metyl- glukamin, tetrametylammoniumhydroksyd og benzyltrimetyl-ammoniumhydroksyd.

Bestemte betydninger for R<1>av spesiell interesse innbefatter for eksempel isopropyl, t-butyl, trifluormetyl og fenyl som eventuelt har en fluor-, klor-, brom-, cyano-, nitro-, trifluormetyl- eller metoksy-substituent.

En foretrukket betydning for R<1>er isopropyl, t-butyl, trifluormetyl, 2-klorfenyl, 2-cyanofenyl, 3-(trifluormetyl)fenyl, 4-klorfenyl, 4-cyanofenyl eller 4-nitrofenyl.

En foretrukket betydning for R<2>når den (1-6C)alkyl er for eksempel metyl eller etyl.

Spesifikke forbindelser med formel I av spesiell interesse er omtalt i eksemplene.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles etter konvensjonelle fremgangsmåter som er velkjent innen den organiske kjemi for fremstilling av strukturelt analoge forbindelser. Fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen illustreres ved de følgende prosesser, hvor R<1>, og R<2>kan ha en hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger:-(a) Et aldehyd med formel II omsettes med et Wittig-reagens med formel

R'3 P=CH. (CH2)2 .CO.N" .SO2 R2 M+ , hvor R' er (1-6C)alkyl

eller aryl (spesielt fenyl) og M<+>er et kation, for eksempel et alkalimetallkation så som litium-, natrium- eller kalium-kationet.

Fremgangsmåten fører generelt til forbindelser med formel

I hvor substituenten i nabostilling til dobbeltbindingen hovedsakelig har den ønskede cis-relative stereokjemi, dvs. "Z"-isomeren. Eventuelle uønskede "E"-isomerer kan fjernes ved standard-rensemetoder så som krystallisasjon eller kromatografi.

Fremgangsmåten gjennomføres hensiktsmessig i et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel et aromatisk oppløsningsmiddel så som benzen, toluen eller klorbenzen, en eter så som 1,2-dimetoksyetan, t-butylmetyleter, dibutyleter eller tetrahydrofuran, i dimetylsulfoksyd eller tetrametylen-sulfon eller i en blanding av ett eller flere slike oppløsnings-eller fortynningsmidler. Prosessen foretas i alminnelighet ved en temperatur i området, for eksempel, -80°C til 40°C,

hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur, dvs. i området 0

til 35°C.

(b) Et fenol-derivat med formel III, hvor R" er en passende beskyttelsesgruppe, for eksempel (1-6C)alkyl (så som metyl eller etyl), acyl (så som acetyl, benzoyl, metansulfonyl eller p-toluensulfonyl), allyl, tetrahydropyran-2-yl eller trimetylsilyl, befris for beskyttelsesgruppen (avblokkeres).

De nøyaktige avblokkeringsbetingelser som benyttes, avhenger av beskyttelsesgruppen R". Når den f.eks. er metyl eller etyl, foretas avblokkeringen ved oppvarming med natrium-tioetoksyd i et passende oppløsningsmiddel (så som N,N-dimetyl-formamid eller 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon) ved en temperatur på for eksempel 60-160°C. Alternativt kan en etyl- eller metyl-beskyttelsesgruppe fjernes ved omsetning med litiumdifenylfosfid i et passende oppløsningsmiddel (så som tetrahydrofuran eller t-butylmetyleter) ved en temperatur i området 0-60°C. Når beskyttelsesgruppen er acyl, kan den fjernes for eksempel ved hydrolyse i nærvær av en base (så som natrium- eller kaliumhydroksyd) i et passende vandig opp-løsningsmiddel [så som en vandig (1-4C)alkanol] ved en temperatur på f.eks. 0-60°C. Når beskyttelsesgruppen er allyl eller tetrahydropyran-2-yl, kan den for eksempel fjernes ved behandling med en sterk syre, så som trifluoreddiksyre, og når den er trimetylsilyl kan den for eksempel fjernes ved omsetning med vandig tetrabutylammoniumfluorid eller natriumfluorid ved bruk av en konvensjonell fremgangsmåte. (c) For en forbindelse med formel I hvor R<1>er forskjellig fra trifluormetyl, omsettes et erytro-diol-derivat med formel IV, hvor den ene av Q<1>og Q<2>er hydrogen og den andre er hydrogen eller en gruppe med formel -CRaRb.OH (hvor Ra og Rb er like eller forskjellige (1-4C)alkyl), med et aldehyd med formel R<6>.C0.H, hvor R<6>har samme betydning som R<1>bortsett fra trifluormetyl, eller med et acetal, hemiacetal eller hydrat derav.

Aldehydet [eller dets hydrat eller acetal eller hemiacetal med en (1-4C)alkanol (så som metanol eller etanol)] benyttes vanligvis i overskudd.

Reaksjonen foretas vanligvis i nærvær av en sur katalysator, så som hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eller en sur harpiks, hensiktsmessig i nærvær av et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som toluen, xylen eller en eter, for eksempel tetrahydrofuran, dibutyleter, metyl-t-butyleter eller 1,2-dimetoksyetan, og ved en temperatur på for eksempel 0-80°C.

Utgangsmaterialer med formel IV hvor Q<1>og Q<2>begge er hydrogen, kan for eksempel oppnås ved mild syrekatalysert hydrolyse eller alkoholyse av dioksanringen av en forbindelse med formel V, hvor Ra og Rb begge er alkyl, så som metyl eller etyl. Hydrolysen eller alkoholysen vil normalt bli utført ved en temperatur i området 10 til 80° C ved bruk av en vandig mineralsyre så som saltsyre, i en alkanol (så som etanol eller 2-propanol) eller en eter (så som tetrahydrofuran) som opp-løsningsmiddel .

Utgangsmaterialer med formel IV hvor den ene av Q<1>og Q<2>er hydrogen og den andre er en gruppe med formel -CRaRb.OH er mellomprodukter under den ovennevnte dannelse av utgangsmaterialer med formel IV, hvor Q<1>og Q<2>begge er hydrogen. Disse mellomproduktene vil imidlertid vanligvis ikke bli isolert ellerkarakterisert. Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig også som prosess (d) en modifikasjon av prosess (c) som omfatter omsetning av en forbindelse med formel V hvor ene av Ra og Rb er hydrogen, metyl eller etyl og den andre er metyl eller etyl, med et overskudd av et aldehyd med formel R6 .CO.H eller et acetal, hemiacetal eller hydrat derav, i nærvær av en sur katalysator som en av de ovenfor nevnte), hensiktsmessig ved en temperatur på for eksempel 10-80°C og eventuelt i nærvær av et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel (som et av de ovenfor angitte).

Utgangsmaterialer for bruk i ovennevnte prosesser, kan fremstilles etter generelle organisk-kjemiske fremgangsmåter egnet for fremstilling av strukturelt beslektede forbindelser, for eksempel analogt med de fremgangsmåter som er beskrevet i Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 94239.

De beskyttede fenol-derivatene med formel III kan for eksempel fremstilles ved å benytte en analog fremgangsmåte til prosess (a) under bruk av et aldehyd analogt med formel II, men hvor fenolgruppen er beskyttet med gruppen R". Utgangsmaterialene med formel V kan oppnås, for eksempel, ved å benytte fremgangsmåter som er analoge med dem som er beskrevet i Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 94239.

De nødvendige Wittig-reagenser kan eksempelvis oppnås

etter konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved å

behandle de korresponderende fosfoniumhalogenider med en sterk base, så som natriumhydrid, litiumdiisopropylamid, kalium-t-butoksyd eller butyllitium. I alminnelighet dannes de in situ like før den ovennevnte kondensasjonsprosess (a) foretas.

De nødvendige utgangsmaterialer med formel III kan for eksempel lett oppnås ved å omsette den korresponderende beskyttede syre med formel VI med et sulfonamid med formel H2N.SO2R<2>og et passende dehydreringsmiddel, for eksempel N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, eventuelt sammen med en organisk base, for eksempel 4-(dimetylamino)pyridin, i nærvær av et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel metylenklorid, ved en temperatur i området 10-50°C, fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur. Som et alternativ kan et reaktivt derivat av syren med formel VI, for eksempel et syrehalogenid

(så som syrekloridet), omsettes med et alkalimetallsalt (så som natriumsaltet) av det passende sulfonamid, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur og i et hensiktsmessig oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel en eter, N,N-dimetylformamid eller metylenklorid.

Når det er behov for et salt av en forbindelse med formel

I, kan det oppnås ved omsetning med en passende base som gir et fysiologisk akseptabelt kation, eller ved en hvilken som helst annen konvensjonell fremgangsmåte.

Dersom det er behov for en optisk aktiv form av en forbindelse med formel I, kan en av de nevnte prosesser utføres ved å benytte et optisk aktivt utgangsmateriale. Alternativt,

kan den racemiske form av en forbindelse med formel I omsettes med en optisk aktiv form av en passende organisk base, for eksempel efedrin, N,N,N-trimetyl(1-fenyletyl)ammoniumhydroksyd eller 1-fenyletylamin, etterfulgt av konvensjonell separasjon av den derved oppnådde diastereoisomere blanding av salter, for

eksempel ved fraksjonert krystallisasjon fra et egnet opp-løsningsmiddel, for eksempel en (1-4C)alkanol, hvorpå den optisk aktive form av forbindelsen med formel I kan frigjøres ved behandling med syre på konvensjonell måte, for eksempel ved bruk av en vandig mineralsyre så som fortynnet saltsyre.

Mange av de her omtalte mellomprodukter er nye, eksempelvis-fenol-derivatene med formel III, og disse utgjør separate trekk ved oppfinnelsen.

Som tidligere angitt er forbindelsene med formel I antagonister av én eller flere av virkningene av TXA2, for eksempel enkelte av dens virkninger på blodplater, karsystemet og/eller lungen. Antagonismen kan vises i en av de følgende standardtester:-

(a) Kanin-aortastrimmel-modellen utviklet av Piper & Vane (Nature, 1969, 223, 29-35) eller rotte-aortastrimmel-modellen utviklet av Kennedy et al., (Prostaglandins, 1982, 2_4, 667-689) ved som agonist å benytte det TXA2-mimetiske middel kjent som U46619 (beskrevet av R. L. Jones et al., i "Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids" redigert av S. M. Roberts og F. Scheinmann på side 211; Pergamon Press, 1979) kan benyttes som agonisten; og (b) en blodplateaggregasjonstest basert på den som er beskrevet av Born (Nature, 1962, 194, 927-929) og innebærer: (i) aggregering av citratholdig blodplaterikt humanplasma ved tilsetning av det TXA2-mimetiske middel U46619 slik at det kan fremstilles en dose-responskurve; (ii) fremstilling av dose-responskurve for U46619-stimulert blodplateaggregasjon i nærvær avøkende mengder testforbindelse (vanligvis i området 10-<5>M til 10-<10>M); og (iii) beregning av en Kb-verdi som angir styrken av TXA2-antagonismen for testforbindelsen, basert på et gjennomsnitt av flere konsentrasjoner, fra den beregnede 50% responsverdi for U46619-aggregasjon i eller uten nærvær av testforbindelsen; og (c) en bronkokonstriksjonstest som innebærer måling av en testforbindelses inhibering av bronkokonstriksjon indusert i anestetiserte marsvin etter Konzett-Rossler (modifisert av Collier & James, Brit. J. Pharmacol. , 1967, 30., 283-307) ved intravenøs administrasjon av det TXA2-mimetiske middel, U46619 og som innebærer: (i) oppnåelse av en kumulativ dose-responskurve for U46619-indusert bronkokonstriksjon ved intravenøs administrasjon av konstante volumer av økende konsentrasjoner av U46619 (0,2-4 pg/kg) i fysiologisk saltoppløsning, hvor bronkokonstriksjonen-uttrykkes som maksimum av det teoretisk oppnåelige når forsøks-dyret ikke har tilgang til luft; (ii) fremstilling av en kumulativ dose-responskurve for U46619-indusert bronkokonstriksjon ved 30 minutters intervaller i 3 timer etter oral dosering av testforbindelsen; og (iii) beregning av et dose-forhold for testforbindelsen (dvs. forholdet mellom den konsentrasjon av U46619 som trengs for å gi 50% bronkokonstriksjon i og uten nærvær av testforbindelsen) som indikerer TXA2-antagonismens styrke. Antagonismen av virkningene av TXA2på karsystemet kan demonstreres, for eksempel i rotter, på følgende måte:-(d) Hannrotter (Alderley Park-stamme) anestetiseres med natriumpentobarbital og blodtrykket måles i arteria carotis.

Det TXA2-mimetiske middel U46619 gis intravenøst i en dose på

5 pg/kg via vena jugularis for å frembringe 20-30 mm/Hg (2640-3970 pascal) økning i det systoliske blodtrykk. Prosessen gjentas to ganger for å gi sikker respons. En testforbindelse gis deretter enten intravenøst (via vena jugularis) eller oralt (via en kanyle) direkte inn i mavesekken, hvorpå dyret utsettes for U46619 5 minutter etter dosering med testforbindelsen og deretter suksessivt hvert 10. minutt inntil den hypertensive virkning av U46619 ikke lenger blokkeres.

Antagonismen av virkningene av TXA2in vivo kan for eksempel vises ved å bestemme effektene av en testforbindelse på aggregasjonen av blodplater etter administrasjon av testforbindelse til et forsøksdyr, så som kanin, rotte, marsvin eller hund, ved å benytte lignende standardmetoder som beskrevet ovenfor under (a). Ved studium av aggregasjon av blodplater fra hund er det imidlertid nødvendig å benytte en på forhånd fastlagt terskelkonsentrasjon av plateaggregasjonsmidlet adenosin-difosfat (ca. 0,4-1,2 x 10_<6>M) sammen med det TXA2-mimetiske middel U46619.

Som illustrasjon har forbindelsen beskrevet i Eksempel 3

en Kb på 1,05 x 10_<8>M i den ovenfor beskrevne metode (b).

Generelt viser andre forbindelser med formel I følgende nivåer av TXA2-antagonistegenskaper i én eller flere av de nevnte tester, f.eks. test (a) pA2> 6,0; test (b) Kb: < 1,0 x 10_<6>M; test (c) dose-forhold > 5, 2 timer etter oral dosering av 10 mg/kg eller mindre og/eller test (d), signifikant inhibering av U46619-indusert hypertensjon i minst 1 time etter oral dosering av 25 mg/kg eller mindre, uten noen klar toksisitet i undersøkelsene (c) eller (d).

Som tidligere nevnt, kan forbindelser med formel I

benyttes terapeutisk eller forebyggende i forbindelse med sykdommer eller ugunstige tilstander i varmblodige dyr hvor det er ønskelig å antagonisere én eller flere av virkningene av TXA2. For disse formål vil en forbindelse med formel I i alminnelighet bli gitt oralt, rektalt, intravenøst, subkutant, intramuskulært eller ved inhalasjon slik at en dose i området på for eksempel 0,01-5 mg/kg legemsvekt gis opptil 4 ganger daglig, avhengig av administrasjonsmåte, lidelsens grad og pasientens størrelse og alder.

Forbindelsene med formel I vil i alminnelighet bli

benyttet i form av farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i henhold til den ovenfor angitte definisjon, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.

Slike preparater kan foreligge i en rekke doseringsformer. De kan for eksempel ha form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner for oral administrasjon; ha form av suppositorier for rektal administrasjon; ha form av sterile oppløsninger eller suspensjoner for administrasjon ved intravenøs eller intramuskulær injeksjon; ha form av et aerosol eller en nebulisatoroppløsning eller -suspensjon for administrasjon ved inhalasjon; og ha form av et pulver, sammen med farmasøytisk akseptable inerte faste fortynningsmidler så som laktose, for innblåsningsadministrasjon.

De farmasøytiske preparatene kan oppnås etter konvensjonelle fremgangsmåter ved å benytte farmasøytisk velkjente akseptable fortynnings- og bæremidler. Tabletter og kapsler for oral administrasjon kan gis et mavesyreresistent overtrekk som for eksempel omfatter celluloseacetatftalat for å minske virke-stoffets kontakt med mavesyren.

De farmasøytiske preparatene kan også inneholde ett eller flere midler som har verdi ved sykdommer eller tilstander som skal behandles; for eksempel en kjent plateaggregasjons-inhibitor, et hypolipidemisk middel, antihypertensivt middel,

en beta-adrenerg blokker eller et vasodilaterende middel kan også forekomme i et farmasøytisk preparat beregnet for bruk ved behandling av hjerte- eller karsykdommer. Likeledes kan preparatet for eksempel inneholde et antihistamin, steroid (så som beklometason-dipropionat), natriumkromoglykat, en fosfo-diesterase-inhibitor eller et beta-adrenergt stimulerende middel ved behandling av lungelidelser. Preparatene kan også med fordel inneholde en inhibitor av tromboksan-A2-syntetase, for eksempel Dazoxiben eller Furegrelate (U.63557).

Foruten deres anvendelse i den terapeutiske medisin, er forbindelsene med formel I også nyttige farmakologiske hjelpe-midler ved utvikling og standardisering av testsystemer for vurdering av virkningene av TXA2i laboratoriedyr så som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus som del av utviklingen av nye terapeutiske midler. Forbindelsene med formel I kan også benyttes på grunn av deres TXA2-antagonist-egenskaper ved å bidra til å opprettholde levedyktigheten av blod og blodkar i varmblodige dyr (eller deler derav) som undergår kunstig ekstrakorporal sirkulasjon, for eksempel under transplantering av lemmer eller organer. Anvendt for dette formål vil en forbindelse med formel I, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, i alminnelighet bli gitt slik at det oppnås en steady state-konsentrasjon i blodet på for eksempel 0,1 til 10 mg pr. liter.

Oppfinnelsen vil i det følgende bli illustrert gjennom eksempler hvor, om intet annet er angitt:-

(i) inndampninger ble foretatt ved rotasjonsfordampning i vakuum; (ii) håndteringene ble utført ved romtemperatur, dvs. i området 18-26°C, og under en atmosfære av en inert gass så som argon; (iii) hurtigkromatografi (flash column chromatography)) ble foretatt på Merck Kiselgel (Art. 9385) fra E. Merck, Darmstadt, Vest-Tyskland; (iv) utbytter er kun angitt som illustrasjon og utgjør ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåelige; (v) proton NMR-spektra ble normalt tatt opp ved 90 eller 200 MHz i CDC13med tetrametylsilan (TMS) som intern standard, og er uttrykt som kjemiske skift (delta-verdier) i ppm (parts per millon) i forhold til TMS under anvendelse av konvensjonelle forkortelser for betegnelse av hovedtopper: s, singlett; m, multiplett; t, triplett; br, bred; d, dublett; (vi) alle sluttprodukter ble isolert som racemater.

Eksempel 1

o-klorbenzaldehyd (90 mg) og p-toluensulfonsyre (2 mg) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-etansulfonyl-4(Z)-6-(4-o-hydroksyf enyl )-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heksenamid (A)

(209 mg) i toluen (3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer og deretter renset ved hurtigkromatografi på silika ved bruk av heksan/etylacetat/eddiksyre (50:50:1 volumdeler) som eluent. Det ble derved oppnådd N-etansulfonyl-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-o-klorfenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksenamid som en olje (95 mg, 38%); NMR: 1,25 (3H, t); 1,82 (1H, m); 2,00 (1H, m); 2,30 (4H, m); 2,75 (1H, m); 3,40 (2H, q); 4,2 (2H, m); 5,41 (3H, m); 6,05 (1H, s); 7,15 (7H, m) og 7,72 (1H, m).

Utgangs-sulfonamidet A ble oppnådd som følger:

(i) N,N-dicykloheksylkarbodiimid (824 mg) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 4-(Z)-6-(4-o-metoksyfenyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (1,336 g), 4-(dimetylamino)-pyridin (508 mg) og etansulfonamid (436 mg) i diklormetan (45 ml). Faststoffet som derved oppsto ble frafiltrert, hvorpå filtratet ble inndampet. Den gjenværende olje ble renset ved hurtigkromatografi på silika under bruk av toluen/etylacetat/- eddiksyre (80:20:2 volumdeler) som eluent for å gi N-etan-sulf onyl-4 (Z)-6-(4-o-metoksyfenyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-S-yl ) heksenamid (B) som en farveløs olje (1,26 g; 74%); NMR: 1,37 (3H, t); 1,60 (6H, s); 1,65 (1H, m); 1,85 (1H, m); 2,55 (5H, m); 3,45 (2H, q); 3,75 (1H, dd); 3,85 (3H, s); 4,2 (1H, dt); 5,32 (3H, m); 6,92 (2H, m); 7,26 (1H, m) og 7,55 (1H, m). (ii) Til en oppløsning av B (1,114 g) i 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon'(DMPU) (27 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (778 mg) 50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje) ved 0-5°C. Etter 3 minutter ble etantiol (1,004 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen ble holdt ved 0-5°C i 5 minutter og deretter oppvarmet til 95°C i 6 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann (60 ml) og ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml). Den vandige fase ble surgjort til pH 4 med eddiksyre og ekstrahert med eter (3 x 50 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (2 x 50 ml), tørket (MgSOi) og inndampet. Den oppnådde olje ble renset ved hurtigkromatografi på silika under bruk av heksan/etylacetat/eddiksyre (50:50:1 volumdeler) som eluent for å gi N-etansulfonyl-4(Z)-6-(4-o-hydroksyfenyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heksenamid (A) som en farveløs olje (870 mg, 78%); NMR: 1,38 (3H, t); 1,60 (6H, s); 1,65 (1H, m); 1,85 (1H, m); 2,35 (4H, m); 2,70 (1H,

m); 3,45 (1H, q); 3,82 (1H, dd); 4,18 (1H, dt); 5,38 (3H, m); 6,88 (3H, m); 7,15 (1H, m); 8,1 (1H, m) og 8,3 (1H, m).

Utgangs-heksensyren ble selv oppnådd som følger: Kalium-t-butoksyd (12,3 g) ble i løpet av 2 minutter tilsatt til en omrørt suspensjon av ( 3-karboksypropyl)trifenyl-fosfoniumbromid (23,6 g) i tetrahydrofuran (THF) (230 ml) ved 0-5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og avkjølt til 0°C før tilsetning av (4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-1,3-dioksan-cis-5-yl)acetaldehyd (5,9 g) i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt i 45 minutter og tilsatt vann (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Residuet ble oppløst i vann (250 ml). Oppløsningen ble vasket med etylacetat (3 x 100 ml) og deretter surgjort til pH 4 med eddiksyre. Den frigjorte olje ble ekstrahert med etylacetat (3

x 100 ml). Disse ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (2

x 100 ml), tørket (MgS04) og inndampet til en olje. Oljen ble renset ved hurtigkromatografi på silika under eluering med toluen/etylacetat/eddiksyre (80:20:1 volumdeler) for å gi 4(Z)-6-(4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre som et farveløst faststoff (6,0 g, 82%), smp. 92-96°C; (smp. 99-101°C etter omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan); NMR: 1,65 (8H, m); 2,35 (5H, m); 3,85 (5H, m); 5,28 (3H, m) og 7,1 (4H, m).

Eksempel 2

Natriumhydrid (205 mg, 50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av N-etansulfonyl-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-p-cyanofenyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksenamid (C) (355 mg) i DMPU (8 ml) ved 0-5°C. Etter 5 minutter ble etantiol (260 mg) tilsatt i løpet av 2 minutter. Blandingen ble holdt ved 0-5°C i 10 minutter og deretter oppvarmet til 90-95°C i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med diklormetan (3 x 30 ml). Den vandige fase ble surgjort til pH 4 med eddiksyre og ekstrahert med eter (4 x 50 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet saltvann (2 x 30 ml), tørket (MgSCM) og inndampet. Den oppnådde olje ble renset ved hurtigkromatografi på silika under bruk av diklormetan/etanol (97,5:2,5 volumdeler) som eluent for å gi N-etansulfonyl-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-p-cyanofenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksenamid som et farveløst faststoff (215 mg, 63%), smp. 63-66°C; NMR: 1,35 (3H, t); 1,90 (2H, m); 2,28 (4H, s); 2,60

(1H, m); 3,42 (2H, q); 4,16 (1H, d); 4,25 (1H, d); 5,40 (3H,

m); 5,78 (1H, s); 6,90 (1H, m); 7,15 (2H, m); 7,70 (4H, q) og 7,96 (1H, s); m/e: 484 (M<+>).

Utgangs-sulfonamidet C ble oppnådd som følger:

(i) En oppløsning av 4(Z)-6-(4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (668 mg), p-cyanobenzaldehyd (300 mg) og p-toluensulfonsyre (5 mg) i toluen (9 ml) ble oppvarmet til 105°C i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblanding ble renset ved hurtigkromatografi på silika under bruk av diklormetan/etanol (95:5 volumdeler) som eluent for å gi 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-p-cyanofenyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre som et farveløst faststoff (470 mg, 57%), smp. 110-113°C; NMR: 1,65

(1H, m); 1,98 (1H, m); 2,25 (4H, m); 2,45 (1H, m) ; 3,82 (3H,

s); 4,12 (1H, dt); 4,22 (1H, dt); 5,30 (3H, m); 5,78 (1H, s); 6,90 (2H; m); 7,25 (1H, m); 7,42 (1H, m) og 7,69 (4H, s).

(ii) 4-(dimetylamino)pyridin (130 mg), etansulfonamid (116 mg

og N,N-dicykloheksylkarbodiimid (218 mg) ble tilsatt til en

omrørt oppløsning av D (432 mg) i diklormetan (12 ml). Omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C og tilsatt eter (30 ml). Faststoffet som oppsto ble frafiltrert og filtratet ble inndampet, hvorpå residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silika ved bruk av diklormetan/etanol (97,5:2,5 volumdeler) som eluent for å gi ri-et ansul f onyl-4- (Z)-6{[2,4,5-cis]-2-p-cyanofenyl-4-o-metoksyfeny1-1,3-dioksan-5-yl)heksenamid (C) som et farveløst faststoff (385 mg, 73%), smp. 154-156°C; NMR: 1,33 (3H, t); 1,65 (1H, m); 2,02 (1H, m); 2,25 (4H, m); 2,52 (1H, m); 3,37 (2H, q); 3,83

(3H, s); 4,2 (2H, s); 5,35 (3H, m); 5,79 (1H, s); 7,17 (4H, m) og 7,70 (4H, s).

Eksempel 3

Etantiol (0,67 ml) ble i løpet av 15 minutter tilsatt til

en omrørt suspensjon av natriumhydrid (432 mg, 50% vekt/vekt dispersjon i olje) i DMPU (15 ml) ved 4°C under argonatmosfære. Etter 30 minutter ble temperaturen hevet til 85°C og N-metansulfonyl-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-t-butyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksenamid (659 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer og deretter avkjølt til 10°C og helt over i en is/vann-blanding (60 ml). Den vandige blanding ble vasket med diklormetan (2 x 30 ml). Den vandige fase ble surgjort med eddiksyre og ekstrahert med eter (3 x 30 ml). Disse ekstraktene ble vasket med vann (2 x 20 ml) og mettet saltvann (2 x 20 ml), deretter tørket (MgS04) og inndampet. Den oppnådde olje ble renset ved hurtigkromatografi ved bruk av heksan/etylacetat/- eddiksyre (70:30:1 volumdeler) som eluent for å gi en olje som krystalliserte ved henstand for å gi N-metansulfonyl-4(Z)-6-( [2,4,5-cis]-2-t-butyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)-heksenamid (318 mg), smp. 142-143,5°C; NMR: 1,01 (9H, s); 1,67 (1H, m); 1,89 (1H, m); 2,32 (4H, m); 2,59 (1H, m); 3,28 (3H,

s); 3,90 (1H, dm, J=llHz); 4,10 (1H, dd, J=ll, 1Hz); 4,38 (1H, s); 5,22 (1H, d, J=2Hz); 5,38 (2H, m); 6,89 (3H, m); 7,18 (1H, m); m/e: 425 (M<+>).

Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:

(i) En suspensjon av 4(Z)-6-(4-o-metoksyfenyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksan-cis-5-yl)heksensyre (1,88 g) i 2,2-dimetylpropionaldehyd (5 ml) ble behandlet med p-toluensulfonsyre (5 mg). Blandingen ble deretter omrørt i 18 timer og tilsatt eter (50 ml). Blandingen ble ekstrahert med 0,5M kaliumhydroksyd (4 x 25 ml). De kombinerte vandige ekstraktene ble surgjort til pH 5 (eddiksyre) og deretter ekstrahert med eter (3 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 50 ml) og mettet saltvann (50 ml) og deretter tørket (MgSCM) og inndampet. Residuet ble renset ved MPLC under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (85:15:1 volumdeler). Det ble oppnådd en klar olje som krystalliserte ved henstand for å gi 4-(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-t-butyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (2,276 g), smp. 74-77°C; NMR: 0,98 (9H, s); 1,51 (1H, m); 1,80 (1H, m); 2,27 (4H, m); 2,45 (1H, m); 3,80 (3H, s); 3,85 (1H, dm, J=llHz); 4,02 (1H, dd, J=ll, 1Hz); 4,37 (1H, s); 5,13 (1H, d, J=2Hz); 5,27 (2H, m); 6,83 (1H, dd, J=7, 1Hz); 6,97 (1H, td, J= 7, 1Hz); 7,22 (1H, td, J=7, 1,5Hz); 7,45 (1H, dd, J=7, 1,5Hz). (ii) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (1,08 g) ble tilsatt til en oppløsning av 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-t-butyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksensyre (1,81 g), 4-(dimetylamino)pyridin (0,61 g) og metansulfonamid (0,48 g) i diklormetan (20 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time ved 4° C og deretter i 18 timer ved romtemperatur. Det utfelte N,N'-dicykloheksylurea ble frafiltrert og vasket med diklormetan. Filtrat og vaskevæsker ble ekstrahert med 0,IM natriumhydroksyd (50 ml). Det basiske ekstrakt ble surgjort med eddiksyre og ekstrahert med eter (3 x 30 ml). Disse ekstraktene ble vasket med vann (3 x 20 ml) og mettet saltvann (1 x 20 ml) og deretter tørket (MgSCM) og inndampet. Den oppnådde olje ble renset ved hurtigkromatografi under bruk av heksan/etylacetat/eddiksyre (75:25:1 volumdeler) som eluent for å gi en olje som krystalliserte ved henstand og førte til N-metylsulfonyl-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-t-butyl-4-o-metoksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksenamid (1,83 g), smp. 146-148°C; NMR: 1,01 (9H, s); 1,49 (1H, m); 1,87 (1H, m); 2,40 (5H, m); 3,27 (3H, s); 3,81 (3H, s); 3,90 (1H, dm, J=llHz); 4,05 (1H, dd, J=ll, 1Hz); 4,39 (1H, s); 5,18 (1H, d, J=2Hz); 5,35 (2H, m); 6,86 (1H, dd, J=7, 1Hz); 6,98 (1H, dt, J=7, 1Hz); 7,26 (1H, dt, J=7, 1,5Hz); 7,45 (1H, dd, J=7, 1,5Hz); m/e: 439 (M<+>).

Eksempel 4

En illustrasjon på en doseringsform av et preparat hvor de nye forbindelser inngår, er følgende kapselsammensetning:

Kapslene kan hensiktsmessig bestå av hard gelatin og være fylt på konvensjonell måte. Forbindelse X<*>er en forbindelse med formel I eller et salt derav, for eksempel forbindelsen fra Eksempel 1, 2 eller 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt sulfonamid-derivat med formel I

hvor R <1> er trifluormetyl, (3-5C) forgrenet alkyl eller fenyl som eventuelt har en substituent valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og (1-4C)alkoksy; og R <2> er (1-6C)alkyl, benzyl eller fenyl, hvor de to sistnevnte eventuelt kan ha en substituent valgt fra halogen, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, trifluormetyl, cyano eller nitro; og substituentene i stillingene 4 og 5 på dioksanringen i formel I og substituenten R <1> har cis-relativ stereokjemi; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at(a) et aldehyd med formel II

omsettes med et Wittig-reagens med formel : R'3 P=CH .(CH2 )2 .CO.N-.S02 R <2> M+ , hvor R' er (l-6C)alkyl eller aryl og M <+> er et egnet kation;(b) et fenol-derivat med formel III

hvor R" er en passende beskyttelsesgruppe, befris for beskyttelsesgruppen;(c) et erytro-diol-derivat med formel IV

h vor den ene av Q <1> og Q <2> er hydrogen og den andre er hydrogen eller en gruppe med formel —CRaRb.OH, hvor Ra og Rb er like eller forskjellige (1-4C)alkyl), omsettes med et aldehyd med formel R <1> .CO.H,e lier med et acetal, hemiacetal eller hydrat derav; eller (d) en forbindelse med formel V

hvor den ene av Ra og Rb er hydrogen, metyl eller etyl og den andre er metyl eller etyl, omsettes med et aldehyd med formel R^CO.H eller med et acetal, hemiacetal eller hydrat derav, i nærvær av en sur katalysator; hvorpå, når det er behov for en optisk aktiv form av en forbindelse med formel I, at enten en av fremgangsmåtene (a)-(d) utfø res med en optisk aktiv form av de passende utgangsmaterialene eller at den racemiske form spaltes ved bruk av en passende optisk aktiv base; og når det er behov for et farma-søytisk akseptabelt salt, at den frie syreform av forbindelsen med formel I omsettes med en passende base som gir et fysiologisk akseptabelt kation; idet R <1> og R <2> har de ovenfor angitte betydninger.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R <1> er trifluormetyl, isopropyl, isobutyl, sek-butyl eller t-butyl eller fenyl, som eventuelt har en substituent valgt fra fluor, klor, brom, cyano, nitro, trifluormetyl, metoksy og etoksy; og R <2> er metyl- etyl, propyl, benzyl eller fenyl, hvorav de to sistnevnte eventuelt har en substituent valgt fra fluor, klor, brom, metyl, etyl, metoksy, etoksy, trifluormetyl, cyano og nitro, karakterisert ved bruk av korresponderende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av en forbindelse hvor R <1> er isopropyl, t-butyl, eller trifluormetyl eller fenyl som eventuelt har en substituent valgt fra fluor, klor, brom, cyano, nitro, trifluormetyl og metoksy, karakterisert ved bruk av korresponderende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av en forbindelse hvor R <1> er isopropyl, t-butyl, trifluormetyl, 2-klorfenyl, 2-cyanofenyl, 3-(trifluormetyl)fenyl, 4-klorfenyl, 4-cyanofenyl eller 4-nitrofenyl, karakterisert ved bruk av korresponderende utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4 for fremstilling av en forbindelse hvor R <2> er metyl eller etyl, karakterisert ved bruk av korresponderende utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-etan-sulf onyl-4 (Z)-6-( [2,4,5-cis]-2-o-klorfenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksenamid, N-etansulfonyl-4(Z)-6-([2,4,5-cis] -2-p-cyanofenyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksenamid, N-metansulfonyl-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-t-butyl-4-o-hydroksyfenyl-1,3-dioksan-5-yl)heksenamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved bruk av korresponderende utgangsmaterialer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, karakterisert ved fremstilling av et salt valgt fra alkalimetall-, jordalkalimetall-, aluminium- og ammoniumsalter, og fra salter med organiske aminer og kvartare baser som danner fysiologisk akseptable kationer.

8. En ny forbindelse, karakterisert ved formel III

hvor R <1> og R <2> har en hvilken som helst av de betydninger som er definert i krav 1-5, og R" er (1-6C)alkyl, acyl, allyl, tetrahydropyran-2-yl eller trimetylsilyl eller et salt derav.