NO871620L - Guar-mel. - Google Patents

Description

Svellemidler er vanligvis naturlig forekommende eller halvsyn-tetiske, svelledyktige, ikke fordøyelige polysakarider. De holder tarminnholdet smidig og vandig. Dertil kommer den ved hjelp av tarmfyllingen økede peristaltikk. Eksempler på svellemidler er metylcellulose, karboksymetylcellulose, agar-agar og guar-mel.

Ved alle svellemidler må det påses at det opptas tilstrekkelig vann da tarminnholdet ellers blir klebrig og det oppstår fare for illeus.

Guar-mel har evnen til å svelle hurtig i vann. Allerede små mengder guar-mel gir.sammen med vann store volumer gelé. Guar-mel er et naturprodukt, i form av et polysakkarid, som består av ca. 2 deler manose og en del galaktose. Guar-mel blir ved oralt inntak ikke hydrolysert enzymatisk og derfor heller ikke resorbert. Det er kjent for å være et middel man tåler godt.

I medisinen har guar-funnet anvendelse av flere grunner:

a) Det forsinker resorpsjonen av næringsstoffer, særlig av glukose, hvis det inntas før måltidene slik det er påvist i

Lembcke, B.; Ebert, R.; Ptok, M; Caspary, W.F.; Crentzfeldt, W.; Schicha, H.; Emrich; D.; "Role of gastrointestinal transit in the delay of absorption by viscous fibre (guar)"; Hepato-gastro-enterol. 31.4; 183-186 (1984). b) Videre senker det blodkolestreringverdien slik det er vist i Bosello, 0.; Caminacini, L.; Zocca, I.;Garbin, U.; Ferrari,

F.; Davoli, A.; "Effects of guar gum on plasma lipoproteins

and apolipoproteins C-II and C-III in patients affected by familial combined hyperlipo-proteinemia;" The American Journ. of Clinical Nutrition 40, 6; 1165-1174 (1984).

c) Det virker apetitthemmende.

d) Det regulerer tarmperistaltikken.

Spesielt under synspunktene a) og b) blir guar også benyttet som dietetikum og næringsmiddeltilsetning.

Et problem ved anvendelsen av guar som legemiddel henholdsvis som næringsmiddeltilsetning er den nødvendige høye dose. Så-vel for glukoseresorpsjonsforsinkelse som også for senkning av kolesterinspeilet er det vanligvis nødvendig med dagsdoser på minst 10 gram guar.

Guar blir vanligvis stilt til disposisjon som hvitt til gul-aktig, vidtgående smaksnøytralt mel. Dette mel kan ikke inntas i tørr tilstand, da det ville klebe seg til munn, gane og spi-serør. Omrørt med litt vann gir melet en stiv gelé som like-ledes ikke kan slukes ned. I tillegg tenderer de i handelen vanlige guar-mel til å danne klumper hvis de ikke omrøres meget intenst. Først ved innarbeidelse av en meget stor mengde vann blir det oppnådd en tilstrekkelig tyntflytende løsning som kan drikkes.

Ved det i handelen vanlige guar-mel består på grunn av den umiddelbart etter inntaket begynnende svelleprosess til og med en betydelig fare for kvelning. Den nærliggende oppflyting og fortynning av guar-melet til en drikkbar løsning kommer heller ikke i betraktning da guar i løpet av sekunder sveller så sterkt at det f.eks. for inntak av 4 gram guar-mel er nød-vendig med minst 400 ml vann. Dette problem er inntil nå blitt løst ved tilsetting av hjelpestoffer (gelatiner, stivelse, buffermidler, kieselgel). Disse hjelpemidler forbedrer riktig-nok anvendbarheten for guar-mel, medfører imidlertid noen problemer : a) Den allerede store dose av guar blir ytterligere øket av de terapeutisk uvirksomme og delvis til og med uønskede hjelpestoffer . b) Hjelpestoffene går i vekselvirkning med guar-melet og kan redusere den ønskede svellbarhet for guar i tarmen. En fullstendig svellbarhet på guar er imidlertid forutsetning for den ønskede pharmakologiske virkning. c) Tilberedelsene får prinsippielt en partikkulær karakter, dvs. det blir behandlet makroskopiske guar-partikler med en

diameter fra 1 mm til > 1 cm. Disse partikler må enten suspenderes i vann eller inntas i tablettform.

Betinget av den store dose er et inntak flere ganger daglig av tallrike eller store guar-tabletter eller store mengder tørket granulat med vann neppe tilrådelig, spesielt til eldre mennesker. Ved alle partikkelholdige medier kommer det i tillegg at svellende deler setter seg fast i munnen, hvormed det opptrer problemer spesielt for tannprotesebærere. En ytterligere ulempe ved partikkelholdige suspensjoner er at guar-par-tiklene enten svømmer på overflaten eller sedimenterer hurtig slik at det for pasienten bare står til rådighet mindre enn et minutt tid for å drikke en relativ homogen suspensjon etter hurtig omrøring. Resultatet er en nektelse av medikamentet eller eventuelt uregelmessig bruk.

Den oppgave som ligger til grunn for oppfinnelsen er således

å bringe guar-mel til en slik form at det muliggjør eller til-later at spesielt også eldre og lite belastbare pasienter vil kunne innta mengder i størrelsen ca. 3-5 gram flere ganger daglig. Derved bør det hverken velges store og vanskelig inn-tagbare medikamentformer som f.eks. kapsler eller være nødven-dig at guar-melet skal drikkes i for store væskemengder, med klumpdannelse eller ubehaglige smaksegenskaper eller at melet skal kunne være forstyrrende for pasienten på grunn av sin konsistens. På en annen side skal de ovenfor omtalte fordel-aktige egenskaper ved guar-melet bli opprettholdt.

Ifølge oppfinnelsen blir denne oppgave løst ved at guar-melet foreligger med 90-100 vektprosent i en kornstørrelse fra 50 um til 1500 pm i diameter.

Dette er en overraskende enkel løsning av et problem som det har vært arbeidet med i mange år. Som resultat blir det uten anvendelse av tilleggsstoffer fremstilt et rent guar-mel som kan inntas med lite vann bekvemt, uten risiko og på behagelig måte .

Da man ikke må treffe noen tiltak for reduksjon eller forsinkelse av svellingen av guar består det heller ingen risiko for at guaret ikke skal svelle fullstendig etter inntaket.

Grunnlaget for oppfinnelsen er iakttagelsen av finandelen (korn meget£<100 um) av de anvendbare guar-mel, selv hvis deres mengdeandel er meget liten, er ansvarlig for den overordent-lige hurtige gelédannelse ved oppslemmingen av de vanlige guar-mel. Dermed blir f.eks. 4 gram vanlig guar-mel innført i 150-200 ml vann - i løpet av 10-30 sek. udrikkbart viskost. En ytterligere vesentlig ulempe ved det vanlige guar-mel er den nesten uungåelige dannelsen av klumper av usvellet mel, innesluttet i et ugjennomtrengelig gelésjikt. Disse klumper vanskeliggjør i tillegg inntaket av den allerede høyviskose gelé. Siler man bort andelen av finpartikler, slik at det gjennblivende guar-mel f.eks. med mer enn 95% består av partikler i størrelsen 100 um-500 pm, får man etter innrøring av 4 gram mel i 100-200

ml vann en homogen, tilstrekkelig tyntflytende suspensjon.

Det tilsvarende utvalgte mel er utmerket fuktbart, det synker øyeblikkelig ned i væsken, kan lett omrøres, danner derved ingen klumper og får ingen partikler som kan merkes i munnen. Det forblir ved værelsetemperatur tilstrekkelig tyntflytende

i minst 5 min. til at det kan drikkes. Hvis det er omrørt i vann er det beskrevne mel vidtgående smaksnøytralt, fruktsaft eller andre væsker inntar det uforfalsket saftens smak.

Et middel fremstilt ifølge oppfinnelsen er f.eks. kjemisk ufor-andret guar-mel uten noen som helst tilsetninger som er kjenne-tegnet ved en andel på > 90%, ^"98% guar-partikler med en korn-diameter på 50 um-1500 pm, fortrinns 100-500 p. Doseringen kan f.eks. gjennomføres ved hjelp av en måleskje fra en forrådsbeholder eller med nøyaktig og hygienisk riktig pakking av enkeltdoser i enkeltbeholdere. Enkeltdosen utgjør ca. 3-6 gram, fortrinnsvis 4 gram rent guar-mel. Det blir inntatt 2-5 enkeltdoser pr. dag. Melet blir blandet med en tilsvarende volum vandig væske, fortrinnsvis 100-200 ml pr. 4 gram mel og drukket i løpet av 0-20, fortrinnsvis 0-5 min. etter fullstendig blanding.

Melet selv kan bli tilsatt smaksstoffer og aromastoffer, midler for oppskumming, såsom en NaHCO^, samt sitronsyre, vitaminer, mineralstoffer og spesielt medikamenter hvis resopsjon tids-messig skal forsinkes. Sistnevnte variant er spesielt verdifull hvis pasientens sykdom krever en samtidig behandling med guar og et legemiddel som vanligvis enten når for høyt blodspeil (f.eks. orale antidiabetika) eller en for kort halveringstid (f.eks. lipidsenkningsmidler).

Videre kan guar-melet ifølge oppfinnelsen benyttes oralt -for senkning av blodkolestreringsspeilet eller for regulering av tarmprestaltikken.

Ved diagnostiske undersøkelser av mave eller tarm kan det være ønsket med en jevn fylling av lumen eller en veggbelegning. Også i dette tilfellet er bruken av den beskrevne guar-tilbere-delse av nytte, spesielt på grunn av sin gode dispergerbarhet og den behagelige smak. Blandbarheten med kontrastmidler av forskjellig type er meget god. I mage og tarm blir de ønskede høye viskositeter oppnådd ved fullstendig svellig også av de større guar-partikler. I tilfellet av osmotisk aktive kontrastmidler kan tilsetningen av tilstrekkelige mengder guar merkbart redusere den virkning som utløser tynn avføring.

Anvendelsen av de nevnte stoffer, spesielt også de smaksbe-stemmende stoffer kan foregå meget lett ved valg av væske f.eks. fruktsaft) som guar-melet suspenderes i. På denne måten blir valg av smaksretning overlatt til pasienten.

Oppfinnelsen vedrører samtlige legemiddel- og kontrastmiddel-tilberedelser som har et innhold av guar-mel ifølge oppfinnelsen. Foretrukket er vandige suspensjoner, i hvilke innholdet av guar-mel utgjør minst 2 vektprosent.

De ifølge oppfinnelsen nødvendige kornstørrelsesfraksjoner blir oppnådd ved vanlige oppdelingsprosesser, f.eks. ved hjelp av sikter, ut fra vanlig guar-mel som man får i handelen.

Eksempel 1

4 gram guar-mel, kornstørrelse 98% , > lOOum, < 500 jam pakket i poser. Poseinnholdet blir suspendert eller oppløst i 150

ml vann ved romtemperatur og drukket snart deretter.

Eksempel 2

Ca. 6 gram guar-mel, kornstørrelse 95 vektprosent,> 200 pm, <1000 um blir med en måleskje tatt ut av en oppbevaringsbe-holder og oppløst i 200 ml gassfri orangesaft og drukket innen 5 min.

Eksempel 3

4 gram guar-mel, kornstørrelse 90 vektprosent ">50 pm 500 pm blir pakket i enkeltpakninger i aluminiumfolie. Det totale innhold i en enkelt pakning blir tilsatt til under 50 ml kold (ca. 10°C) vann og drukket hurtig.

Eksempel 4

4 gram guar-mel, kornstørrelse 98 vektprosent 7 lOOpm <£. 1500

pm blir oppblandet i 150 ml frisk, presset kold fruktsaft (appelsin, eple) og drukket snart deretter.

Eksempel 5

3 gram guar-mel, kornstørrelse ^ 98 vektprosent, > 100 pm .£.500 pm blir jevnt blandet med 50 mg vitamin C, 20 mg MgCO^ og 20 mg NaHCO^og pakket i en pose. Hele poseinnholdet blir rørt sammen med 100 ml koldt vann og drukket snart.

Eksempel 6

4 gram guar-mel, kornstørrelse "^"98 vektprosent 100 pm<d500 pm blir jevnt blandet med 3,5 mg glibenklamid som antidiabetisk virkende middel og fylt i en pose. Hele poseinnholdet blir oppløst i 150 ml vann og drukket snart.

Eksempel 7

4 gram guar-mel, kornstørrelse^98 vektprosent,>100 pm <, 500 pm blir jevnt blandet med 50 mg magnesiumpyridoksalfosfatluta-minat (I) og 5 mg MgCO^(II)/idet den l%ige (I) henholdsvis 0,l%ige (II)-oppløsning av I og II trekkes i 80%ig etanol på guar-melet hvoretter alkoholen trekkes ut ved forsiktig omrør-ing ved 40°C. Restbestanddelene blir tørket under redusert trykk til et vanninnhold på<5%. Hele produktet blir pakket i aluminiumsposer. Innholdet i posen innrøres i 150 ml vånn og drikkes i løpet av 5 min.

Eksempel 8

8 gram guar-mel, kornstørrelse 95 vektprosent >50 <. 250 pm blir blandet med en mengde natrium-metylglykaminamidotrizoat (10:66) som inneholder 10 gram jod og pakket i alluminiumsbe-lagte poser. Umiddelbart før bruk blir poseinnholdet rørt inn i 1 liter vann og drukket langsomt. Undersøkelsen skjer med computertomografi kort etter eller maksimalt 16 timer etter opptak av tilberedelsen. Eventuelt kan det like før undersø-kelsen på nytt inntas 500 ml-1000 ml.

Sammenligningsforsøk

I sammenligning ble det medtatt de for anvendelse som medika-ment tillatte preparater "GLUCOTARD" (reg.vrm.) (med tilsetting av Kieselgel, til tabletter presset guar-mel) fra firma Boehringer, Mannheim, og "GUAREM" (reg.vrm.) (Guar-granulat med hjelpestofftilsetning) fra firma Laaketadas Remeda, Finland, de vanlige guar-mel Miiggenburg, "DIAGUAR-63" og "DIAGUAR-250" samt et preparat (GU-052) svarende til eksempel 1 ved foreliggende oppfinnelse.

Som vurderingskriterier benyttet man "god inntagbarhet" samt "fullstendig svellbarhet". Målkriteriene for inntagbarhet var:

- ingen økning av dosen med hjelpestoffer

- ingen tabletter eller partikler

- for suspensjoner en jevn fordeling i vann, uten at materialet blir på overflaten, sedementerer hurtig eller danner klumper

- nøytral smak

- drikkbarhet, som ble vurdert som flytbarhet under de i tabell I definerte betingelser.

Svellbarheten ble vurdert i henhold til viskositeten for en l%ig tilbredelse i vann etter begrenset svelletid.

Metode for å bestemme drikkbarheten

Guar-mel blir først innrørt i de respektive volumvann ved 18°C. Deretter blir den mest mulig homogene suspensjon etter ca. 30 sek. innført i en sylindrisk forrådsbeholder som kan ta 110 ml, har en diameter på ca. 15 mm og har et påsatt sylindrisk rør med 20 mm lengde og en åpning på 5 mm i diameter. Utløpsåpningen blir frigitt nøyaktig 1 min. etter at guar-melet er kommet i berøring med vann. Deretter blir tiden for utløpet av 10 og 30 ml målt. I et andre forsøk blir utløpsåpningen først frigitt etter 5 min. svelletid.

Vurdering: Så lenge guar-suspensjonen renner ut av beholderen blir den ansett som drikkbar.

Resultat

Preparatet GU-052 ifølge oppfinnelsen tilsvarer best mulig målkriteriene. De inneholder ingen hjelpestoffer og ingen merk-bare partikler, er oppløsbart uten klumper i vann, flyter ikke og sedementerer ikke, er smaksmessig nøytralt og forblir opp-løst i 200 ml (lik en kopp) vann i minst 5 min. i lett drikkbar form. Preparatet GU-052 ifølge oppfinnelsen er i motsetning til preparatene GLUCOTARD (reg.vrm.) og GUAREM (reg. vrm.) fullstendig svellbart og oppfyller dermed et vesentlig krav til god virkning. Dette gjelder spesielt anvendelsesmulighet-ene ved hvilke det dreier seg om forsinkelser av en uønsket hurtig resorpsjon (f.eks. glukose hos diabetikere).

Claims (10)

1. Guar-mel, karakterisert ved at dets kornstørrelse ligger med 90-100 vektprosent i området fra 50 pm-1500 pm i diameter.

2. Guar-mel ifølge krav 1, karakterisert ved at dets kornstørrelse ligger med minst 98 vektprosent i området fra 50 pm-1000 pm.

3. Guar-mel ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at kornstørrelsen ligger i området fra 100 pm-500 pm.

4. Anvendelse av guar-mel ifølge et av kravene 1-3 til oral bruk som svellemiddel.

5. Anvendelse av guar-mel ifølge et av kravene 1-3 som til-setning i kontrastmidler.

6. Anvendelse av guar-melet ifølge et av kravene 1-3 til oralt bruk for forsinkelse av resorpsjon av næringsstoffer eller medikamenter.

7. Anvendelse av guar-melet ifølge et av kravene 1-3 til oralt bruk for reduksjon av blodkolesteringspeilet.

8. Anvendelse av guar-mel ifølge et av kravene 1-3 til oral bruk for regulering av tarmperistaltikken.

9. Oralt anvendbar medikamenttilberedelse, karakterisert ved et innhold av guar-mel i samsvar med kravene 1-3.

10. Suspensjon av guar-mel ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at innholdet av guar-mel utgjør minst 2 vektprosent.