NO861988L - Mellomprodukter for fremstilling av nye substituerte heterocykliske fenoksyaminer og fremgangsmaate for fremstilling derav. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår mellomprodukter for fremstilling av nye substituerte heterocykliske fenoksyaminer med den generelle formel I samt disses syreaddisjonssalter med farmaøytisk aksepterbare syrer, deres kvaternære ammoniumsalter og deres N-oksyder. Oppfinnelsen angår videre fremstilling av disse mellomprodukter.

I ovennevnte formel er: ..' ; c\ ni = 0 eller 2 n = 0 eller 2 forutsatt at m + n = 2 og hvor: i :■*"-'• 1 ... v A er hydrogen, ,„,' - alkoksy med fra 1 til k C-atoiner;i a lky lgruppen, s;'i som inetoksy, etoksy, linea;r og amenet propoksy, samt butoksy, - alkenyloksy med fra 2 til 6 C-atomcr i alkenyl-, gruppen, så som vinyloksy, propeny l.oksy (allyl), butenyloksy, pentenyloksy og heksenyloksy,

X o r 1 j a J u g e 11, ' . •;

sa som F, Cl eller Dr. !

R er '

JI, lavere alkyl med fra 1 til 6 C-atomer, sa som metyl etyl, lineær eller grenet propyl, bu-tyl, pen tyl oller heksyl, .' • ' ?

cyk J oalkyl mod 3 eller flere C-atomer, så som

'cyklopropy1, cyklobutyl, cyklopoutyl, cykloheksyl, metylcyklobutyJ , mc tyIcyklopenty1, me — .' tyJ cykloheksyl, etylcyklohoksyl. !...• '. alkonyl med fra 2 til 6 C-atonicr, så som vinyl, propcnyl (2) (allyl), butenyl, pontenyl og \.' '' lickscnyl. } l - cykloalkenyl spesielt da de med mer enn 3 C-.atomer, så som cyklobuteny1, cyklopentenyl,■ cykloJieksejiyl, me tylcykiobu tenyl, metylcyklo-. '". pontenyl, motylcykloheksonyl og etylcyklohek-/; senyl, -j.' -cykloalkyl- eller cykloalkejiyl- lavere alkyl, /.' "hvor cykloalkyl, cykloalkenyl og nevnte lavere., alkylgrupper ei"som definert ovenfor, f. eks . cyklopropylnictyl, cyklopropy lety 1, cyklobutyl-'. 'metyl, cyklobu tyle tyl, cyklopentylnietyl, cyklorpentyletyl, cyklopenteny Ime tyl, cyklopentenyl-.; etyl, cvkloheksylmetyl , cykloheksylety1, i ; !. ,'•!.■•" :i cykloheksenylme ty 1, cykloheksenyletyl.. ; ':-' :!:■';■'''•*'•■'.'''' ' ; •'.''•■' . ■■ Forbindelser ifolge en foretrukkon utforelse kan i an-gis ved de folgende generelle formler II og 111, og av disse, er forbindelser mod formel 111 de mest fore trukne: ' ' :;'\ r hvor R, A og "'•X er som definert ovenfor. , 1^,^ ;.; Spesielt foretrukket er forbindeIser,med folgeiide formel ;

li v or:

A* representerer II, OMe, OEt X' representerer Cl eller Br . R er som definert ovenfor.

l'a grunn av et asymmetrisk karbonatom i slike for- , ! bindelser, så kan de også opptre i raceniiske former eller i . en, optisk aktiv 'f orm etter opplesning, -\ r- >l'

Ved fremstilling av forbindelser med formel I, kan

;n fenol med generell formel V:

hvor A og X er som definert ovenfor,

kondenseres mod en forbindelse med generell formel VI: W?— llov C li2C \ / (vi)

f I

R

hvor R er som definert ovenfor, og Y er et anionisk residum som kan elimineres, og hvor nevnte residum Y for eksempel kan: være et halogenatom, da spesielt klor, brom eller jod, hvor- j ved man får fremstilt en forbindelse med generell formel I: ■ 'i

hvor definisjonene ni, n, A, X og U er som ovenfor. ,.

i i Disse forbindelser kan *ogsa danne salter, og de kan oppleses ved hjelp av en optisk aktiv syre i sine farinakolo- ; gisle aktive, optiske isomorcr. ' ' ; j

FenoJenc med formel V lean brukes i form av. fenola-ter av a Ikalime ta lier, da spesielt natriumf enolat, som kan ■■ jt fremsti 11 es f.eks. ved å reagere fenolene med alkoholatene . " av alka ) ime tal 1 ei".. , • ■ | \

•;:.,,'-> lieuks j ojieji wc 1 lom forbinJelsor med formel V og for-bijulelser med formel VI utfores i et inert organisk opplos- ,, ningsmiddol, så som tolucn, xylen etc. Dette gjor es ved at -i reaksjonsblandingcn kokes under tilbakelop. Forbindelsene kan så utskilles, isoleres og renses ved lijelp av vanlige kjente fremgangsmåter, f. eks ek s tråks jon, dannelse av salter, omkry s ta 11 i s e ring , kr oma t ogra f i etc. •' Saltdannelse av forbind els ene med formel I utfores ■fortrinnsvis ved å tilsette mineralsyre så som saltsyre, hy- ■ •, di-obromsyre, • fosforsyru eller organisk syre, så som fuuiar-'. syre , sr tronsyro eller oksalsyro. I ! . ; • -;vp'; Forbinde Lsei- med formel I kan også reageres :f. eks -'.f'* 'med alkylsuli'ater eller halider til kvateniiTe animoniumsaiter, / ' \ Forbindelser med formel I kan videre oksyderes på en i seg'selv kjent måte, f.eks ved hjelp av hydrogen-peroksyd-: • 1 -og mangan-dioksyd, hvorved man får de tilsvarende N-oksyder^ ,v% 1 ^':i^v'/ Opplesning av forbindelsene med formel I utfores '.f"-feig? ved hjelp av en optisk aktiv syre. '•.■'::>*•;& ■.. • Utgangsforbindelsene med formel V, hvor X l-cpreson.^ Iterer :klor, ; kan fremstilles f x-a fenoler ved acetylering, '•.•'•',s:fj$> klorinering, de-acetylering og så rensning, , AAfvHv$ - - Utgangsf orbindcls ene. med formel V hvor X rcpresen-;.|{ tei-ex- brom kan ;f.eks. fremstilles fra o. ni ti-of enol ved bi-o-.;^

&■>"■■ ■■ :■ '-!;■■■■:■ ::■U

ininei-iug, alkyloring av fenolfunksjonen, x^eduksjon av niti-ov^'gruppen, diazotizntering og dekomponering. " : Utgangsf orbindelsene med f oi-jiiel Vi kan f x"oins tilles ved hjelp av den fjerde f x-eingangsmåte som ei* beskrevet av '. ; :f YAO-llUA-WU og J. K. Corrigan, J Org. Chem (l^ol) side 1531. 7^ '-'..>':>>De folgcnde eksempler illustrerer oppfinne Is en*

1 ) 2 - fl - ( 1 - cvk 1 nlicli[ senylmetv 1 ) 2 - pyrrod iny 1 j etano] .

lCtk g 2-(2-pyrrolidinyl)etanol (0,l'O mol) og ■ ' tih, J' > nil 1,78 N alkolioJisk ka 1 iuinhydroksyd (0,130 mol) ble "i tilsatt en 500 ml rundkolbe utstyx-t med en rurer, et termo- j moter, cjx kjoler og en dråpet rak t. Dorotlur tilsatte man } dråpevis 28 g 1-bromometylcykloheksen ( 1J0'} » ronliot).

■ i>ur- x$. Temperaturen steg fra 20° til 55°C og det dannet sog et bunjifall. Etter en times reaksjon ble saltene f raf iltx-ert, og filtratet foi-danipet til torrliet.

Den gjenværende oljen ble behandlet mod 130 ml vann, så med saltsyre, inntil man fikk en pli på 1. Etter to eks-traksjonor med 100 ml ctyleter ble den vanndige fasen gjort

alkalisk med natriuinJiydroksyd, så ekstrahert tre ganger med

100 ml oter. Disse ekstraktene ble torket over magnesium-sulfaL, filtrert og fordampet tiltorret. Den gjenværende._

oljen ble destillert under vakuum, og man likk 20,7 g forbindelse (kokepunkt 2 mm Jig: 100° til 107°C. u^°= 1,506),.

2.) 2- [ J - ( l- cyklo] iekscnyliiioty3 ) 2- pyr ro . 1 i d iny . fl - klorctanjty^^A/<*^g/

17,8 g 2- 1-(1-cyklolieks eny Ime ty 1) 2-pyrr oiidinyl ^ '. etajiol (0,085 mol) og 50 ml kloroform ble tilsatt en 250 ml rundkolbe utstyrt med en rorer, et tcrnioiiieter, en kjoler og on dråpetrakt. Så tilsatte man dråpevis 15,3"'1 tionylklorid, og temperaturen holdt seg på 20° til 25°C ved hjelp av av-,kJoling. Blandingen ble kokt under tilbakolup i tre timer. ,,0pplosningen ble så fordampet til torrhet, og residuinet be- -

jhandlet med 20 nil toluen. Etter fordampning til torrhet^,.;.v^ri?:-:'.under vakuum ble residumet suspendert i 100 ml etylacetat.

•De dannede krystaller ble frafiltrert og torket i en torkeovn' |ved. 50°C. ' :-V-'.i Man fikk 1$),!» g forbindelse (smeltepunkt = ;122°C)./'Y-

Claims (2)

1. Mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel I, karakterisert ved å være l-cykloheksenylmetyl -2-hydroksyetylpyrrolidin og 1-cykloheksenyl metyl 2-kloretylpyrrolidin.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukter ifølge krav 1, karakterisert ved at 2-(2-pyrrolidinyl)etanol omsettes med 1-brom-metyl-cykloheksen, hvoretter det fremstilte 1-cykloheksenylmetyl 2-hydroksyetylpyrrolidin oppvarmes med tionylklorid slik at det dannes 1-cykloheksenylmetyl 2-kloretylpyrrolidin.