NO854166L - Fremgangsm¨te for fremstilling av rimantadin. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av rimantadin, nærmere bestemt fra l-.adamantancarbonitril.

Farmasøytiske preparater som inneholder ct-methyl-1-adamantanmethylamin eller hydrokloridsaltet derav (begge er her henvist til som rimantadin), er nyttige antivirale midler. Rimantadin og beslektede forbindelser som er anvendbare som antivirale midler, ble først beskrevet av Pritchard i U.S. patentskrifter nr. 3 352 912 og 3 592 934. Begge patentskrifter beskriver fremstillingen av rimantadin fra det tilsvarende ketonoxim ved reduksjon med lithiumaluminiumhydrid. Denne fremstillingen er også beskrevet i Aldrich et al., J. Med. Chem., 14, 535 (1971).

Brake i U.S. patentskrift nr. 3 489 802 beskriver fremstillingen av rimantadin ved den reduktive aminering av den tilsvarende acetylforbindelse. Ved denne fremgangsmåten om-settes acety.lforbindelsen, hydrogen, ammoniakk og katalysator (kobolt, ruthenium eller nikkel) ved temperaturer opp til

250°C, f.eks. 140 til 250°C, og trykk opp til 1.055 kg/cm<2>, f.eks. 25 - 140 kg/cm 2. I kommersiell skala ville denne fremgangsmåten kreve kostbart, spesielt utstyr for reduktiv aminering .

En annen fremgangsmåte for fremstilling av rimantadin

er beskrevet av Polis og Grava i U.S. patentskrift nr. 3 852 352. Dette er enLeuckart-Wallach-reaksjon hvor rimantadin fremstilles ved å omsette 1-adamantylmethylketon med ammoniumformiat, formamid eller en blanding av formamid eller acetamid og maursyre.

I US patentsøknad nr. 613 374, innlevert 23. mai 1984, beskrives fremstillingen av rimantadin ved reduksjon av 1-adamantyImethylketoxim ved å bringe en oppløsning av ketoximet i kontakt med hydrogen i nærvær av en platina-på-carbon-katalysator ved en temperatur i området ca. 10 til 6 0°C og ved et trykk på ca. 1,7 5 - 15 kg/cm 2 abs.

VanLeusen et al., Syn. Comm., 8, 397-401 (1978) beskriver fremstillingen av 2-acyladamantaner ved omsetning av 2-cyanoadamantan med alkyllithiumforbindelser etterfulgt av syrehydrolyse til ketonene.

Pohland et al., J. Am. Chem. Soc, 75, 5898-5899 (1953), beskriver reduksjon av Grignard-nitriladdukter til primære

aminer under anvendelse av lithiumaluminiumhydrid.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av rimantadin som er kjenne-tegnet ved at 1-adamantancarbonitril i et etheroppløsnings-middel bringes i kontakt med CH^M, hvor M er lithium, eller MgX, hvor X er Br eller Cl, og mellomproduktforbindelsen bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel hvorved rimantadin i form av den frie base dannes.

2

Slik det her er brukt er kg/cm abs. = absolutt trykk i kg/cm 2 og kPa = trykk i kilopascal.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en bekvem fremgangsmåte for fremstilling av rimantadin i høye utbytter fra 1-adamantancarbonitril i henhold til det følgende reaksjons-skjerna:

Utgangscarbonitrilet er tilgjengelig i handelen eller kan fremstilles ifølge en hvilken som helst fremgangsmåte som er kjent innen teknikken.

Et hovedpunkt ved foreliggende fremgangsmåte er carb-anionangrepet på carbonitrilgruppen under anvendelse av et organometallisk reagens CH^M, hvor M er lithium, eller MgX, hvor X er Br eller Cl. Den negativt ladede methylrest angriper det elektropositive carbonsenteret i carbonitrilgruppen slik at det frembringes en iminoforbindelse som mellomprodukt. De organometalliske forbindelsene er tilgjengelige i handelen eller Grignard-reagensene kan fremstilles in situ fra et methyl-halogenid og magnesium. Methyllithium er den foretrukkede organometalliske forbindelse for å oppnå så høyt utbytte og så kort reaksjonstid som mulig. På grunn av den pyrofore natur til methyllithium, er imidlertid methylmagnesiumbromid også foretrukket for sin lettvinte håndterbarhet.

Hvilken som helst flytende ether kan brukes som et opp-løsningsmiddel hvori den organometalliske reaksjon kan ut-føres. Blandede ether/hydrocarbon-oppløsningsmiddelsystemer som f.eks. tetrahydrofuran/toluen, kan også brukes som opp-løsningsmiddel for den organometalliske reaksjon. Diethyl-

ether er foretrukket på grunn av de generelt utmerkede utbytter som oppnåes; tetrahydrofuran er imidlertid også foretrukket på grunn av dets høyere kokepunkt. Andre ethere som kan brukes, omfatter mettede alifatiske ethere som f.eks. methylether, methylethylether, ethylpropylether, i-propyl-

ether og n-propylether; cykliske ethere som f.eks. ethylen-oxyd, og propylenoxydene; diethere og triethere som f.eks. methylal, acetal, dioxan og trioxymethylen; og aromatiske ethere som f.eks. anisol, fenetol, fenylether, benzylether og nafthylether. Den organometalliske reaksjon utføres ved en temperatur i området -20°C til oppløsningsmidlets temperatur ved koking med tilbakeløp. En temperatur fra 0°C til 25°C

er foretrukket.

Imino-mellomproduktforbindelsen reduseres til rimantadin

i form av den frie base ved hjelp av hvilke som helst av en rekke velkjente reduksjonsmidler. Reduksjon med lithiumaluminiumhydrid eller med hydrogen i nærvær av en platina-på-carbon-katalysator er foretrukket. Lithiumaluminiumhydrid er spesielt foretrukket, særlig når reduksjonen utføres i det samme ether-oppløsningsmiddel som det første trinnet i fremgangsmåten.

Når lithiumaluminiumhydrid anvendes som reduksjonsmiddel, kan det tilsettes direkte til den avkjølte reaksjonsblandingen fra den organometalliske reaksjonen, og blandingen oppvarmes deretter til koking under tilbakeløp. Når det anvendes katalytisk hydrogenering, undertrykkes den organometalliske reaksjon ved tilsetning av et protisk oppløsningsmiddel, f.eks. en alkhol slik som ethanol, og det oppkonsentreres. Konsentratet for-tynnes med et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis det samme protiske oppløsningsmiddel som ble brukt ved undertryk-kingen av reaksjonen, og det tilsettes en katalysator som f.eks. 5% Pt/C. Hydrogeneringen utføres ved et hydrogentrykk på 1,75 - 8,08 kg/cm 2(170-790 kPa) ved værelsetemperatur.

Den foretrukkede platina-på-carbon-katalysator som brukes i reduksjonstrinnet, kan være hvilken som helst av mange velkjente, slike katalysatorer. Selv om den bestemte sammen-setning av katalysatoren ikke antas å være kritisk, er det funnet at en spesielt anvendbar katalysator er 5 vekt% platina-metall på kjønrøkpartikler solgt av Johnson Matthey Inc. under navnet "Type 18MA". Vanligvis kan slike katalysatorer inne-holde ca. 2 til 2 0 vekt% platina-på-carbon basert på den sam-lede katalysatorvekt.

Ytterligere forståelse av oppfinnelsen kan fåes ved hjelp av eksemplene nedenunder hvor deler og prosenter er basert på vekt.

Eksempel 1

En liten rundbundet reaksjonskolbe utstyrt med et mekanisk røreverk, en kondensator med et pakket tørkerør, en til-setnings trakt og et termometer ble renset ved gjennomblåsning med nitrogen. I kolben ble det plassert 6,4 g 1-adamantancarbonitril og 120 ml vannfri ethylether. Oppløsningen ble om-rørt og avkjølt til 0 til 10°C. 40 ml (1,55M) av en ethyl-etheroppløsning av methyllithium ble tilsatt dråpevis under omrøring og avkjøling for å holde temperaturen under 10°C. Etter 3 0 minutter med omrøring ved denne temperaturen, ble avkjølingsbadet fjernet og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til værelsetemperatur i løpet av 1 time.

3,5 g lithiumaluminiumhydrid ble tilsatt til den om-rørte blanding og blandingen ble kokt under tilbakeløp i om-trent 2 og en halv time og fikk avkjøles til værelsetemperatur.

Til den omrørte blanding ble det tilsatt 4 ml vann,

12 ml 15% natriumhydroxyd og 4 ml vann i rekkefølge. En eksoterm reaksjon oppsto umiddelbart og avtok etter fullførelsen av den siste vanntilsetningen. Blandingen ble fortynnet med små mengder ethylether og skiktene ble adskilt.

Etherskiktet ble først tørket med kaliumhydroxyd-pellets og deretter med vannfritt magnesiumsulfat. Tørke-midlene ble begge fjernet ved filtrering og HCl-gass ble boblet inn i den klare etheroppløsningen av rimantadin i form av den frie base. En hvit utfelling ble samlet opp og tørket under vakuum hvorved man fikk 7,8 g rimantadinhydroklorid i 90,7% utbytte.

Eksempel 2

Til en liten reaksjonskolbe utstyrt med et mekanisk røreverk, en kondensator med et fylt tørkerør, en tilsetningstrakt og et termometer ble det tilført 3,2 g 1-adamantancarbonitril og 60 ml vannfritt tetrahydrofuran (THF). Omrøring ble igangsatt og man fikk en klar oppløsning. Oppløsningen ble av-kjølt til 0 til 10°C og 10,4 ml (2,9 i molarforhold) av methylmagnesiumbromid i THF ble tilsatt dråpevis ved denne temperaturen i løpet av 40 minutter. Avkjølingen ble stanset og blandingen fikk varmes opp til værelsetemperatur i løpet av ca. 3 timer. Blandingen ble på nytt avkjølt til 5 til 10°C og 1,75 g lithiumaluminiumhydrid ble tilsatt. Blandingen ble så kokt under tilbakeløp i 2 timer og fikk avkjøles til værelsetemperatur.

Det ble tilsatt 2 ml vann etterfulgt av 6 ml 15% NaOH-oppløsning. Etter tilsetning av ytterligere 2 ml vann, ble blandingen ekstrahert med små mengder THF. Den blandede THF-oppløsning ble tørket med kaliumhydroxyd-pellets og deretter med magnesiumsulfat. Tørkemidlene ble begge fjernet og den klare oppløsningen av rimantadin i form av den frie base ble behandlet med hydrogenkloridgass hvorved man fikk en hvit utfelling. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering.; og v. tørket i vakuumovn ved 90°C hvorved man fikk 3,6 g rimantadinhydroklorid (83% utbytte).

Eksempel 3

60 ml ethylether og 3,2 g 1-adamantancarbonitril ble plassert i en liten reaksjonskolbe utstyrt med et røreverk, en kondensator med et fylt tørkerør, en tilsetningstrakt og et termometer. Omrøring og avkjøling ble startet opp og man fikk en klar oppløsning. Ved 0 til 10°C ble 20 ml 1,55M methyllithium tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter. Oppløsningen fikk varmes opp til 15°C i løpet av 20 minutter. Deretter ble 50 ml ethanol tilsatt dråpevis mellom 10 og 15°C. Det fant sted en eksoterm reaksjon med ledsagende frigivelse av gass.

Ethanoloppløsningen ble oppkonsentrert under vakuum hvorved man fikk en viskøs råolje. Oljen ble oppløst i 20 ml ethanol og overført til en Parr hydrogeneringskolbe. Det ble tilsatt 1,0 g 5% Pt/C-katalysator til kolben og kolben ble gjennomblåst med hydrogen. Hydrogeneringen ble utført ved et trykk på 2,1 kg/cm<2>(344 kPa) og ved værelsetemperatur over natten.

Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og vasket med

en liten mengde ethylether. Det blandede organiske skikt ble oppkonsentrert under vakuum og den resulterende væske ble oppløst i ethylether. Hydrogenkloridgass ble boblet inn i etheroppløsningen av rimantadin i form av den frie base og et hvitt fast stoff falt ut. Det hvité faste stoffet ble samlet opp ved filtrering hvorved man fikk 2,4 g rimantadinhydroklorid (65% utbytte).

Eksempel 4

I en liten rundbundet reaksjonskolbe utstyrt med et røreverk, en kondensator med et fylt tørkerør, en tilsetningstrakt og et termometer ble det plassert 3,2 g 1-adamantancarbonitril. 60 ml tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt og blandingen ble omrørt og avkjølt til 5 til 10°c. 10,1 ml methyl-magnesiumklorid (2,9M oppløsning i THF) ble tilsatt dråpevis i løpet av 3 0 minutter.

Blandingen ble kokt under tilbakeløp over natten og deretter avkjølt til 10°C. Til denne avkjølte blanding ble 1,7 5 g lithiumaluminiumhydrid tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer.

Blandingen ble avkjølt med et isbad og 2 ml vann etterfulgt av 6 ml 15% NaOH-oppløsning ble tilsatt. Det oppsto umiddelbart en eksoterm reaksjon. Det organiske skiktet ble tørket først med kaliumhydroxyd-pellets og deretter med vannfritt magnesiumsulfat. Tørkemidlene ble begge fjernet ved filtrering og den klare oppløsningen av rimantadin i form av den frie base ble oppkonsentrert under vakuum. Oljen ble fortynnet med små mengder ethylether og hydrogenkloridgass ble boblet inn i denne oppløsningen. Det ble dannet en hvit utfelling som ble isolert og tørket, hvorved man fikk 3,5 g rimantadinhydroklorid (81% utbytte).

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av rimantadin, karakterisert ved at 1-adamantancarbonitril i et etheroppløsningsmiddel eller et blandet ether/hydro-carbon-oppløsningsmiddelsystem bringes i kontakt med CH^ M, hvor M er lithium, eller MgX, hvor X er Br eller Cl, og mellomproduktforbindelsen bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel hvorved rimantadin i form av den frie base dannes.

2. Fremgangsmåte ifølge krav i, karakterisert ved at rimantadinet i form av den frie base bringes i kontakt med hydrogenklorid hvorved det dannes rimantadinhydroklorid.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atMer lithium eller MgBr. j

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er hydrogen bragt i kontakt med mellomproduktforbindelsen i nærvær av en platina-på-carbon-katalysator, eller lithiumaluminiumhydrid.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at etheroppløsningsmidlet er ethylether eller tetrahydrofuran.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av rimantadin, karakterisert ved at 1-adamantancarbonitril i ethylether bringes i kontakt med methyllithium, og at det resulterende mellomprodukt i ethylether bringes i kontakt med lithiumaluminiumhydrid hvorved rimantadin i form av den frie base dannes.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at rimantadin i form av den frie base utvinnes fra reaksjonsblandingen.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at rimantadin i form av den frie base bringes i kontakt med hydrogenklorid hvorved rimantadinhydroklorid dannes.