NO854083L - Fremgangsm¨te for fremstilling av piperidinderivater. - Google Patents
Fremgangsm¨te for fremstilling av piperidinderivater.Info
- Publication number
- NO854083L NO854083L NO854083A NO854083A NO854083L NO 854083 L NO854083 L NO 854083L NO 854083 A NO854083 A NO 854083A NO 854083 A NO854083 A NO 854083A NO 854083 L NO854083 L NO 854083L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- stands
- hydrogen atom
- mol
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 2-pyridinyl group Chemical group 0.000 description 3
- KDJVKIGAWRJSJK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCBr)C2=C1 KDJVKIGAWRJSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UJKBESBLYKDTSV-UHFFFAOYSA-N phenyl-piperidin-4-yl-pyridin-2-ylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1N=CC=CC=1)(O)C1CCNCC1 UJKBESBLYKDTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- ZMISODWVFHHWNR-UHFFFAOYSA-N diphenyl(4-piperidinyl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1CCNCC1 ZMISODWVFHHWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 2
- IIFNUKMZTPHHKE-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-4-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 IIFNUKMZTPHHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QFZWNXOIMMWGBC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(hydroxy-phenyl-pyridin-2-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1CN(CCN2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CCC1C(O)(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFZWNXOIMMWGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNPKOFGAQOEDMF-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydrylidenepiperidine Chemical compound C1CNCCC1=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UNPKOFGAQOEDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004335 respiratory allergy Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremstilling av terapeutisk aktive piperidin-derivater med forme.1. (I)
hvori
-. Ar^ og hr2representerer uavhengig av hverandre fenyl som kan bære et halogenatom, tienyl eller pyridinyl,
- A står for (C2-6^ alkylen,
- X står for en gruppe CO eller en binding,
- står for et hydrogenatom eller (C^_^) alkyl, og
- R2 står enten for et hydrogenatom og R-. står for et hydroaenatom eller en h<y>droksv-aruooe, eller
- R2oa R^står sammen for en bindinq, oa
- R^står for et hydroaenatom eller haloaenatom,
såvel som deres addisionssalter med farmasøytisk tålbare syrer.
Det karakteristiske ved oppfinnelsen er anaitt i
patentkravet.
De forbindelser som foretrekkes er dem hvori Ar^oa A^ uavhenaic av hverandre står for en 2-tienyl-aruppe, 2-pyridinyl-gruppe, fenyl eller 4-'f luor-f enyl-gruppe, og
R4 står for et hydrogenatom, idet de andre radikaler A, X, R^, R2 oa R^har de ovennevnte betydninger.
Forbindelsene (I) kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som fremgår av vedføyde reaksjonsskjemaer, ved at man omsetter en forbindelse (II) med en forbindelse (III) hvori Y er et halogenatom eller en utgående gruppe
som tosyl eller mesyl, i et protisk løsningsmiddel som en alkohol eller aprotisk løsningsmiddel som metyl-isoutylketon, ved en temperatur fra 25 til 120°C.
Enkelte av forbindelsene (II) er beskrevet i US patentskrift nr. 2.804.222 og i litteraturen av Duncan et al,
J. Med. Chem. 13, 1, 1970.
Forbindelser (II) hvori Ar^eller Ar2står for et pyridinyl-eller fenyl-radikal kan fremstilles ved hjelp av det vedføyde reaksjonsskjema 2 ved at man omsetter en forbindelse (IV) med en organo-metallforbindelse (V) som inneholder radikalet Ar2hvoretter man hydrolyserer eller hydrogenolyserer den oppnådde forbindelse (VI) for å komme frem til forbindelse (II) .
Forbindelsene (III) er beskrevet i litteraturen av Vernin
et al., J. Het. Chem., 18, 85 (1981).
De forbindelser (I) hvori R2= R^= H kan ved en alternativ utførelsesform av oppfinnelsen oppnås ved hydrogenolyse av forbindelsen (I) hvori R2= H og R^= OH eller ved hydrogenering av forbindelsen (I) hvori R2og R^sammen danner en binding.
Forbindelser (I) hvori X er CO, R^= H og A er (CH2)2kan fremstilles ved hjelp av det etterfølgende reaksjonsskjema 3 ved at man omsetter en forbindelse (VII) med en forbindelse (II) i et løsningsmiddel som f.eks. toluen eller metylisobutylketon.
Forbindelsen (/II) er beskrevet i litteraturen.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelser].
EKSEMPEL 1 C^Ot{? -3}
1- 2-t(4-hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-etylj-1,3-dihydro-2-H-benzimidazol-2-on
En blanding av 2,7 g (0,01 mol) a,a-difenyl-piperidin-4-metanol, 2,4 g (0,01 mol) 1-(l-brom-2-etyl)-benzimidazol-2- on, 1,2 g natrium-karbonat (Na^O^) , og en natrium-jodid-krystall i 75 ml metylisobutylketon holdes ved tilbakeløps-temperaturen i 18 timer.
Man avkjøler blandingen hvoretter den inndampes til
tørrhet. Inndampningsresten opptas i en blanding av vann<p>g kloroform, den organiske ^ase tørkes, filtreres, inndampes og man oppnår forbindelsen l<%) som omkrystalliseres fra en blanding (85/15) etyl-acetat/isopropyl-eter.
Smp. = 193 - 196°C.
EKSEMPEL 2 ^ _
1— ^2—[ (4-difenylmetylen)-1-piperidinyl]-etyl 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Ved tilbakeløpstemperaturen for metyl-isobutylketon oppvarmes 1,0 g (0,004 mol) 4-(difenylmetylen)-piperidin, 0,96 g (0,004 mol) 1-(l-brom-2-etyl)-benzimidazol-2-on,
0,53 g (0,008 mol) Ma2CO^ og noen Nal-krystaller i 9 timer.
Løsningsmidlet avdampes, resten opptas i vann og metylenklorid, reaksjonsblandingen dekanteres, tørkes og den organiske fase inndampes. Man oppnår et gult faststoff som føres gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel Cr^C^ 97/MeOK 3). Man inndamper og utvinner et faststoff som
omkrystalliseres fra etylacetat.
Smp. = 202 - 203°C.
EKSEMPEL3
1-[2-[4-difenyImetyl-1-piperidinyl]-etyl -1,3-dihydro-2K-benzimidazol-2-on
Ved hjelp av et Parr-apparat hydrogeneres ved vanlig temperatur under et hydrogentrykk på 3,5 kg/cm 2 i nærvær av 5% palladium på karbon, en oppløsning av 4 g 1-[2-[4-difenyl-metylen-1-piperidinyl]-etyl]-1,3-dihydro-
3
2H-benzimidazol-2-on i 150 cm metanol. Etter at hydrogenabsorbsjonen er avsluttet frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes.
Man oppnår produktet som omkrystalliseres fra etylacetat. Smp. = 195 - 196°C.
EKSEMPEL 4 '
r r r 1ii 1-^2- 4-| bis (4-f luor-f enyl )metyl -piperidinyl -etylj-1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Ved tilbakeløpstemperaturen for metyl-isobutylketon oppvarmes 1,6 g (0,006 mol) 1-(l-brom-2-etyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,9 g (0,0066 mol) bis-4-(4-fluor-fenyl)metyl-piperidin, 0,8 g (0,0075 mol) IP. a^ CO^ og noen Nal-krystaller i omtrent 6 timer. Løsningsmidlet avdrives, resten opptas i en blanding av eter og vann, reaksjonsblandingen dekanteres, filtreres og eterfasen avdampes. Man oppnår en olje som krystalliseres fra isopropyleter. Det hvite rene produkt filtreres og tørkes.
Smp. = 104 - 106°C.
EKSEMPEL 5 ^-TO >
1-,3- 4- bis-(4-fluor-fenyl)-hydroksy-metyl -1-
L L L 1 1 J piperidinyl -propylj-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
Ved tilbakeløpstemperaturen for metyl-isobutylketon oppvarmes 2,1 g (0,007 mol) 4-[bis-(4-fluor-fenyl)-hydroksymetyl -piperidin, 1,8 g (0,007 mol)]1-(l-brom-3-propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 0,85 g (0,008 mol) Na2CO^ og noen Nal-krystaller i 5 timer i oppløsning i 60 ml metyl-isobutylketaon. Løsningsmidlet avdrives, resten opptas i en blanding av vann og CC^C^/den organiske fase tørkes og inndampes. Man oppnår en fast rest som kromatograferes på en silikakolonne (elueringsmiddel: CH2Cl2/MeOH 97/3, 96/4 og til slutt 94/6).
De rene fraksjoner inndampes og resten opptas i eter,
man frafiltrerer et hvitt produkt som krystalliseres fra 90 ml etylacetat.
Smp. = 141 - 143°C.
EKSEMPEL6C^OTt)
1- 2- 4- (2-pyridinyDythydroksymetyl -1-piperidinyl -etyl -
L L L J -I -
r r r ^L 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
1.1 4-[(2-pyridinyl)(fenyl)hydroksymetyl]-piperidin.
1.1.1. 4-[(2-pyridinyl)(fenyl)hydroksymetyl]-1-benzyl.
piperidin.
Til én oppløsning avkjølt til -65°C av 15,6 ml (2,5 10 mol) av n-Buli og 20 ml tetrahydrofuran (THF) tilsettes dråpevis 2,1 ml (2,2 " 10 mol) 2-brom-pyridin i oppløsning i 10 ml THF. Blandingen omrøres i et kvarter ved -65 o C hvoretter man tilsetter dråpevis 5,6 g (2 • 10o mol) l-benzyl-4-benzoyl-piperidin i 20 ml THF under opprettholdelse av temperaturen ved -65°C. Blandingen får oppvarme seg meget sakte og settes bort over natten.
Man oppvarmer ved tilbakeløpstemperaturen i 2 timer.
Det inndampes til tørrhet, resten opptas i en blanding
av vann og eter og man vasker eterfasen med vann, tørker, filtrerer og inndamper.
Det oppnådde produkt kromatograferes på silika (elueringsmiddel Cr^C^/MeOH 95/5) . Man oppnår et produkt som krystalliseres fra petroleter.
Smp. = 142 - 143°C.
1.1.2. 4-[ (2-pyridinyl) (fenyl)hydroksy-metyl]-piperidin
I et Parr-apparat hydrogeneres ved 4 0°C i nærvær av palladium på karbon under et trykk på 0,35 MPa, 5,4 g
(1,5 " 10 -2mol) av derivatet oppnådd i det foregående i oppløsning i 50 ml metanol inneholdende 1 ml eddiksyre.
Når absorbsjonen er avsluttet frafiltreres katalysatoren hvoretter man inndamper blandingen til tørrhet.
Resten opptas i litt vann, gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Blandingen tørkes, filtreres og inndampes. Produktet knuses og krystalliseres fra isopropyleter.
Smp. = 125 - 128°C.
1.2. 1-[2-[4-[(2-pyridinyl) (fenyl)hydroksymetyl]-l-piperidinyl]-etyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
_2
I en kolbe innføres 2,5 g (10 mol) 4-[(2-pyridinyl)-(fenyl)hydroksy-metyl]-piperidin, 2,5 g (10 _2 mol) 1-(l-brom-2-etyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1,2 g Na2CO^, 1 Nal-krystall og 75 ml metylisobutylketon.
Blandingen holdes ved tilbakeløpstemperaturen i 4 timer
og inndampes til tørrhet. Resten opptas i en blanding av vann og metylenklorid, den organiske fase tørkes, filtreres og inndampes.
Ved knusing i eter oppnås et produkt som omkrystalliseres
fra metyletylketon.
Smp. = 206 - 207°C.
EKSEMPEL7[ J$ rf~ V) > 7~ ^ )
3- 2- 4- difenyl-hydroksymetyl -1-pierpidinyl -etyl -
1H, 3H-kinazolin-2,4-dion
I en 100 ml trehalskolbe innføres 2 g (0,00748 mol) 4- (difenylhydroksymetyl)-piperidin og 1,4 g (0,00748 mol) 2,3-dihydro-5H-oksazolo (2,5-b)-kinazolin-5-on i 50 ml toluen inneholdende en dråpe 7,5 N saltsyre. Blandingen oppvarmes ved 100 - 120°C i 2 8 timer.
Det dannede bunnfal frafUtreres, vaskes med litt toluen
og tørkes. Forbindelsen omkrystalliseres fra metanol.
Smp. = 206 - 208°C.
EKSEMPEL8
1- 3-[4-(difenyl-hydroksymetyl)-1-piperidinyl]-propyl. -
1H, 3H-kinazolin-2,4-dion
Ved tilbakeløpstemperaturen for etanol oppvarmes i 7 timer
2,7 g (0,01 mol) 4-(difenylhydroksymetyl)-piperidin, 1,2 g (0,005 mol) 1-(3-klor-propyl)-1H-, 3H-kinazolin-2,4-dion i 75 ml etanol.
Det dannede bunnfall frafiltreres, opptas i en blanding vann/CHCl.j-gjøres alkalisk med natriumhydroksyd, og omrøres i 1/2 time og filtreres.
Forbindelsen omkrystalliseres fra pyridin.
Smp-=245^5<0>^ ^ oJoéhjx! tyA.^ S °< Shf<22)- ljf
Eksempelvis fremstilte forbindelser er oppført i den etterfølgende tabell. Forbindelsene ble underkastet forskjellige farmakologiske forsøk som viser deres aktivitet som antagonister overfor histamin og serotonin.
1. In vitro aktivitet: marsvin-ileum.
Testen gjennomføres ved hjelp av Magnus-metoden modifisert av Savini (Arch. Int. Pharmacodyn., 113, 157) med spraglete hanmarsvin som veier omtrent 300 g etter 18 timers faste.
Et ileum-fragment tas ut, anbringes ved 39°C i et tyrode-bad som gjennomstrømmes av en karbondioksyd-tilsatt oksygen-strøm (C>2 95%, CO^5%) og som er tilknyttet et isotonisk registreringsapparat med en maksimal spenning på 2,5 g. Kontraksjonene opptegnes ved hjelp av et mikrodynamometer av typen Ugo Basile.
Kontraksjonene induseres ved hjelp av forskjellige spasmogene midler hvor den konsentrasjon som frembringer en sub-maksimal
— 8
respons bestemmes (histamin: 1 til 8"10 g/ml). De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser oppløst i destillert vann eller en oppløsning av 0,1 N metan-sulfon-syre bringes i kontakt med ileum i 1 min. før innføringen av den spasmogene substans.
AC50^en konsentrasjon som nedsetter kontraksjonene indusert ved histamin med 50%) av visse ved oppfinnelsen
— 7 — 8 molar. fremstillbare forbindelser er fra 10 til 10 molar. 2. Aktivitet in vivo: inflammasjon indusert med histamin eller serotonin.
Intraplantar injeksjon i en av rotte-bakføttene av
histamin (200 mikrogram) eller serotonin (1 mikrogram) frembringer et ødem som 1 time etter injeksjonen måles
ved hjelp av et kvikksølv-pletysmometer av typen Ugo Basile.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser, i suspensjon i 1% "Tween"-oppløsning i destillert vann tilføres p.o.
(0,5 ml/100 g) 1 time før injeksjonen av det inflammatoriske middel.
AD^q (den dose som nedsetter volumet av ødemet med 40%) måles.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har en
AD^q fra 1 til 5 mg/kg når det inflammatoriske middel er histamin. Visse ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er aktive i en dose AD^q fra 0,2 til 1 mg/kg når det inflammatoriske middel er serotonin.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindeler kan anvendes som antiallergiske, antipuriginøse midler for behandling av åndedretts-allergier som snue, forkjølelse, kutane allergier som dermatitter, urtikarier, okkulare allergier, Quincke-ødem og forskjellige allergiske manifestasjoner.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er spesielt aktive som antoagonister overfor serotonin og kan anvendes for å motvirke visse uønske virkninger av disse midler i det periferiske eller sentrale nervesystem. De er spesielt egnet for behandling av migrene.
Reaksjousskjerna 1 Reaksjonsskjerna 2
R = beskyttelses-gruppe som acetyl eller benzyl
Reaksj onsskjerna 3
Claims (1)
- Analogi-fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidin-derivater med formel (I)hvori -Ar^ogAr^står uavhengig av hverandre for fenyl som JUJOA^ U^ f kan bære et halogenatom, tienyl eller pyridinyl, - A står for (C2_6)alkylen, - X står for en gruppe CO eller en binding, - R- står for et hydrogenatom eller (C^_^)alkyl, idet enten - R2står for et hydrogenatom og R^står for et hydrogenatom eller hydroksy, eller - R2og R^representerer sammen en binding, og - R^står for et hydrogenatom eller halogenatom, såvel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer,karakterisert vedat enten en forbindelse med formel (II)hvori Ar^og Kr^ > samt R og R^har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel (III)hvori X, R^og R^ har den ovennevnte betydning og Y er et halogenatom eller en utgående gruppe som tosyl eller mesyl, i et protisk eller aprotisk løsningsmiddel ved en temperatur fra 25 til 120°C, idet om ønsket, for fremstilling av forbindelse (I) hvori R2= R3= H°PPnas vec^ hydrogenolyse av forbindelse (I) hvori R«= H og R 3 = OK eller hydrogenering av forbindelse (I) hvori R2og R^ sammen danner en binding, og for fremstilling av forbindelse (I) hvori X er CO, R1= H og A er (CH2)2fremstilles ved at en forbindelse (VII)hvori R^har den ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse (II)hvori Ar^, A^/ R2°9^3har den ovennevnte betydning, i et løsningsmiddel som toluen eller metylisobutylketon, idet addisjonssalter av forbindelsene (I) om ønsket fremstilles ved omsetning med terapeutisk tålbare syrer.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8415847A FR2571722B1 (fr) | 1984-10-16 | 1984-10-16 | Derives de benzimidazolone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8510533A FR2584716B2 (fr) | 1984-10-16 | 1985-07-10 | Derives de benzimidazolone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8510535A FR2584717B3 (fr) | 1985-07-10 | 1985-07-10 | Derives de quinazolinedione, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8510534A FR2584718B2 (fr) | 1984-10-16 | 1985-07-10 | Derives de benzimidazolone, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854083L true NO854083L (no) | 1986-04-17 |
Family
ID=27446478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO854083A NO854083L (no) | 1984-10-16 | 1985-10-15 | Fremgangsm¨te for fremstilling av piperidinderivater. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4680296A (no) |
| EP (1) | EP0181793B1 (no) |
| KR (1) | KR860003241A (no) |
| AU (1) | AU572699B2 (no) |
| CA (1) | CA1244027A (no) |
| DE (1) | DE3563964D1 (no) |
| DK (1) | DK470385A (no) |
| ES (1) | ES8605506A1 (no) |
| FI (1) | FI853999A7 (no) |
| GR (1) | GR852499B (no) |
| HU (1) | HU194208B (no) |
| IL (1) | IL76675A (no) |
| NO (1) | NO854083L (no) |
| NZ (1) | NZ213821A (no) |
| PT (1) | PT81310B (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK159420C (da) * | 1983-03-09 | 1991-03-11 | Ciba Geigy Ag | N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater |
| FR2605008B1 (fr) * | 1986-10-08 | 1988-12-02 | Synthelabo | Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2610929B1 (fr) * | 1987-02-13 | 1989-06-23 | Roussel Uclaf | Derives de la benzimidazol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et intermediaires |
| FR2618151B1 (fr) * | 1987-07-16 | 1991-01-11 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JPH0540691Y2 (no) * | 1988-03-10 | 1993-10-15 | ||
| FR2643373B1 (fr) * | 1989-01-10 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE4037426A1 (de) * | 1990-11-24 | 1992-05-27 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Piperidinoalkylbenzoxazin- und -thiazin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| PT626968E (pt) * | 1992-02-13 | 2002-03-28 | Merrell Pharma Inc | Derivados de piperidinilo tiaciclicos |
| EP0638567A4 (en) * | 1993-02-18 | 1995-05-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | ADENOSINE INHIBITORS. |
| GB9418326D0 (en) * | 1994-09-12 | 1994-11-02 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| FR2725986B1 (fr) * | 1994-10-21 | 1996-11-29 | Adir | Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| GB2308362A (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
| GB9613423D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US6974825B1 (en) | 1996-12-20 | 2005-12-13 | Astrazeneca Canada Inc. | Compounds with analgesic effect |
| SE9604786D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| AU9002598A (en) * | 1997-09-16 | 1999-04-05 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs |
| SE9904675D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| ATE291435T1 (de) * | 2000-12-28 | 2005-04-15 | Switch Biotech Ag | Chlorzoxazon zur behandlung von psoriasis |
| DE10065475A1 (de) * | 2000-12-28 | 2002-07-18 | Switch Biotech Ag | Verwendung von "intermediate-conductance" Kaliumkanälen und Modulatoren zur Diagnose und Behandlung von Krankheiten mit gestörter Keratinozytenfunktion |
| SE0101773D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101770D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101771D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101769D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US7365082B2 (en) * | 2002-12-18 | 2008-04-29 | Bayer Cropscience Ag | N-(substituted arylmethyl)-4-(disubstituted methyl)piperidines and piperazines |
| CN101970427A (zh) | 2008-02-29 | 2011-02-09 | Vm生物医药公司 | 治疗疼痛症状及其它失调的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3879393A (en) * | 1973-06-18 | 1975-04-22 | Miles Lab | Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones |
| US4016166A (en) * | 1973-12-14 | 1977-04-05 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | 1-Nitrophenylquinazoline-2,4(1H,3H)-diones |
| US4254127A (en) * | 1980-04-03 | 1981-03-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives |
| JPS58180481A (ja) * | 1982-04-15 | 1983-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なピペリジン誘導体 |
| IT1155357B (it) * | 1982-07-06 | 1987-01-28 | Ravizza Spa | Processo per la preparazione della kentanserina |
| HU198036B (en) * | 1983-08-22 | 1989-07-28 | Hoechst Roussel Pharma | Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them |
| US4588722A (en) * | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
| DK623586A (da) * | 1985-12-27 | 1987-06-28 | Eisai Co Ltd | Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne |
-
1985
- 1985-10-07 EP EP85401949A patent/EP0181793B1/fr not_active Expired
- 1985-10-07 DE DE8585401949T patent/DE3563964D1/de not_active Expired
- 1985-10-13 IL IL76675A patent/IL76675A/xx unknown
- 1985-10-14 HU HU853970A patent/HU194208B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 FI FI853999A patent/FI853999A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-10-15 PT PT81310A patent/PT81310B/pt unknown
- 1985-10-15 US US06/787,971 patent/US4680296A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-15 AU AU48594/85A patent/AU572699B2/en not_active Ceased
- 1985-10-15 DK DK470385A patent/DK470385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-15 KR KR1019850007573A patent/KR860003241A/ko not_active Withdrawn
- 1985-10-15 NO NO854083A patent/NO854083L/no unknown
- 1985-10-15 NZ NZ213821A patent/NZ213821A/xx unknown
- 1985-10-15 ES ES547863A patent/ES8605506A1/es not_active Expired
- 1985-10-15 GR GR852499A patent/GR852499B/el unknown
- 1985-10-15 CA CA000492965A patent/CA1244027A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT81310A (fr) | 1985-11-01 |
| IL76675A0 (en) | 1986-02-28 |
| EP0181793A1 (fr) | 1986-05-21 |
| AU4859485A (en) | 1986-04-24 |
| ES547863A0 (es) | 1986-03-16 |
| EP0181793B1 (fr) | 1988-07-27 |
| HUT38626A (en) | 1986-06-30 |
| HU194208B (en) | 1988-01-28 |
| AU572699B2 (en) | 1988-05-12 |
| DK470385A (da) | 1986-04-17 |
| FI853999L (fi) | 1986-04-17 |
| CA1244027A (en) | 1988-11-01 |
| US4680296A (en) | 1987-07-14 |
| KR860003241A (ko) | 1986-05-21 |
| GR852499B (no) | 1986-02-18 |
| FI853999A0 (fi) | 1985-10-15 |
| NZ213821A (en) | 1988-02-12 |
| DK470385D0 (da) | 1985-10-15 |
| ES8605506A1 (es) | 1986-03-16 |
| IL76675A (en) | 1988-11-15 |
| PT81310B (fr) | 1987-08-05 |
| DE3563964D1 (en) | 1988-09-01 |
| FI853999A7 (fi) | 1986-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO854083L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av piperidinderivater. | |
| US5346896A (en) | 1-(aryl or heteroaryl)-4[ω-(aryl or heteroaryl)ω-(aryl or heteroaryl)alkylene]piperazines | |
| US5691323A (en) | Muscarine antagonists | |
| US6683096B2 (en) | Indolylpiperidine derivatives as antihistaminic and antiallergic agents | |
| NO167026B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater | |
| CA2588278C (en) | Anthranilamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (vegf)receptor kinase inhibitors | |
| AU593844B2 (en) | N-substituted diphenylpiperidines | |
| US20080269250A1 (en) | Pyrrolidine and Piperidine Acetylene Derivatives for Use as Mglur5 Antagonists | |
| KR20010053254A (ko) | 무스카린성 길항제 | |
| EP1406894B1 (en) | Piperazine oxime derivatives having nk-1 receptor antagonistic activity | |
| US4292321A (en) | 1,3,8-Triazaspirodecane-4-ones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| JPH05239026A (ja) | メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体 | |
| CA1115703A (en) | Piperidinopropyl derivatives | |
| JP2012511514A (ja) | レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体 | |
| NZ250580A (en) | 3-(hetero)aryloxymorphinan derivatives and their use in the manufacture of medicaments | |
| US5332732A (en) | Thiophene and pyridine antipsychotic agents | |
| US6916822B2 (en) | Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid δ receptor agonists | |
| US2872453A (en) | Indole derivatives | |
| EP0719773B1 (en) | Imidazolidinone derivative, acid-addition salt thereof, and remedy for senile dementia | |
| NZ256263A (en) | Piperidine and piperazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US7153868B2 (en) | N-(3-(4-substituted-1-piperidinyl)-1-phenylpropyl) substituted sulfonamides as NK-3 receptor antagonists | |
| US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
| CS205050B2 (en) | Method of preparing 4-/7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl/-1-methylpiperidine | |
| US4364954A (en) | Diphenylpropanamines, compositions thereof and use thereof | |
| JPS6197283A (ja) | ピペリジン誘導体、その製造法およびそれらを含有する医薬組成物 |