NO842168L - Terapeutisk anordning - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder en anordning for utenomkroppslig behandling av sykdom. Forløpet av mange sykdomstilstander reflekteres ofte ved forhøyede nivåer av spesifikke blodproteiner. Dette fenomen anvendes typisk som et diagnostisk redskap for å definere patologien og følge for-løpet av klinisk behandling. I mange tilfeller er disse spesifikke blodproteiner direkte eller indirekte ansvarlige for de primære og sekundære manifestasjoner for sykdomsprosessen. "Autoimmune" sykdommer kan beskrives som sykdommer som erkarakterisert vedsirkulasjon av antilegemer til endogene sub-strater og vevproteiner som kreves av kroppen for normal

vekst og vedlikehold. "Neoplastiske" sykdommer er typiskkarakterisert vedukontrollert vekst av en udifferensiert omdannet cellelinje som unngår eller binder kroppens naturlige forsvarsmekanismer ved å produsere immunoundertrykkende, blokkerende faktorer, bestanddeler som maskerer overflate-antigener og/eller vekstregulatorbestanddeler. Spesiell romplassering av disse patologiske effektorer til et bioforenelig substrat stemmer overens med gjenopprettelsen av "normal" kroppsfunksjon ved å fjerne de patologiske effektorer fra sykdomsprosessen.

Hovedfunksjonen til organer, celler og molekyler som omfatter immunsystemet, er å gjenkjenne og å eliminere fra fremmede substanser fra kroppen. Disse fremmede substanser elimineres ved reaksjon mellom den fremmede substans og antilegemer som dannes som svar på substansen. Generelt ut-føres denne funksjon effektivt og uten skade på verten. I visse tilfeller kan imidlertid forstyrrelser inntre som kan føre til patogene sykdommer som f.eks. en uregulert respons (allergiske sykdommer) eller en unormal respons (autoimmune sykdommer). Patogenesen til begge disse sykdommer er forbundet direkte eller indirekte med produksjon av antilegemer med kryssreaktiviteter enten til omgivelsesantigener (allergener) eller selv-antigener.

En autoimmun sykdom er en patologisk tilstand som opp-står når en vert svarer immunologisk ved produksjon av antilegemer med reaktivitet mot et selv-antigen. Autoimmunitet kan påvirke nesten enhver del av legemet og omfatter generelt en reaksjon mellom en selv-antigen og et immunoglobulin (IgM eller IgG)-antilegeme. Representative autoimmune sykdommer kan omfatte skjoldbruskkjertelen, nyrene, pancreas, neuroner, maveslimhinnen, binyrene, huden, røde blodlegemer og synovialmembraner såvel som thyroglobulin, insulin, deoxy-ribonucleinsyrer og immunoglobuliner.

For noen typer av autoimmune og neoplastiske sykdommer er det med begrenset suksess brukt ikke-spesifikke immunoundertrykkende behandlinger som v.eks. røntgenbestråling av hele legemet eller administrasjonen av cytotoksiske medisiner. Ulempene med en slik behandling omfatter toksisiteten til de brukte midler og den økede opptreden av forskjellige cancere, spesielt lymfom og sarcom i reticulumcelle etter slik terapi. I tillegg øker bruken av ikke-spesifikke midler for kronisk cellulær undertrykkelse i stor grad pasientens mottagelighet for alvorlig infeksjon fra omgivelsenes sopper, bakterier og virus som under ordinære omstendigheter ikke ville forårsake problemer. Den oppfinnelse som er beskrevet her, er spesifikk ved at den bare fjerner den patologiske effektoren eller de grupper av patologiske effektorer som er forbundet med og ansvarlig for manifestasjonene til en spesiell sykdom.

Når det gjelder teknikkens stand, har det i det siste generelt vært to metoder for terapeutisk behandling av autoimmune og/eller neoplastiske sykdommer. Den første av disse er å innføre et materiale i pasienten som forårsaker at det produseres en spesifikk type av immunologisk toleranse. Denne undertrykkelse av antilegemerespons ville så utvirke en toleranse overfor det angripende antigen. Et typisk eksempel på en slik fremgangsmåte er angitt i US patent 4 222 907.

I denne referanse gis den syke pasient en terapeutisk behandling som består i å innføre konjugater i et antigen som er bundet til en D-glutaminsyre: D-lysin-copolymer.

Den andre fremgangsmåte har vært den utenomkroppslige metode. Fremgangsmåtene omfatter generelt fjerning av helt blod, separasjon av cellulære og løselige blodsubstanser, erstatning eller behandling av blodplasma og rekombinasjon- infusjon av det behandlede, hele blod. Det første eksempel på denne fremgangsmåte er plasma-substitusjon eller -utveks-ling med salt, sukker og/eller proteinløsninger og er beskrevet av McCullough et al., "Therapeutic Plasma Exchange", Lab. Med. 12(12), s. 745 (1981). Plasmautveksling er en ganske grov teknikk som krever et stort volum av erstatnings-løsning. Et andre eksempel på en slik fremgangsmåte omfatter fysisk og/eller biokjemisk modifikasjon av plasmadelen av helt blod. Typisk for teknikkens stand på dette terapeutiske behandlingsområde er f.eks. Terman et al.-artikkelen "Extracorporeal Immuno-adsorption: Initial Experience in Human Systemic Lupus Erythematosus", The Lancet, 20. oktober 1979, sider 824-826. Denne artikkel beskriver et hemodialyse-system som anvender seg av to mekaniske filtere med et DNA-kollodium kullfilter mellom nevnte to mekaniske filtere. Typisk for denne teknikkens stand er imidlertid at den adsorberende kolonne bare er semispesifikk for immunbestand-delene fordi kullsubstratet ikke spesifikt vil ødelegge mange vitale bestanddeler med lav molekylvekt fra det behandlede plasma. En annen anvendelse av denne fremgangsmåte kan illustreres av artikkelen til Terman et al. "Specific Removal of Circulated Antigen by Means of Immunoadsorption", FEBS Letters, vol. 61, nr. 1, januar 1976, sider 59-62. Denne referanse lærer den spesifikke fjerning av radiomerkede antigener ved hjelp av antilegemebehandlede cellulosemembraner. Forfatteren viser imidlertid at kontrollmembraner har en signifikant evne til ikke-spesifikt å adsorbere proteiner.

En tredje anvendelse av denne fremgangsmåten er illustrert av Bansal et al. i artikkelen "Ex vivo Removal of Serum IgG in a Patient With Colon Carcinoma", Cancer, 42(1), sider 1-18

(1978) . Denne rapport lærer den semi-spesifikke absorpsjon

av immunoglobulin ved ex vivo-behandling av plasma med formalin og varme-drept Staphylococcus aureus. Den biologiske aktivitet til visse stammer av S. aureus tilbakeføres til et molekyl som foreligger på celleveggen, kalt protein A, som reagerer med og binder seg til Fc-delen av IgG fra pattedyr. Fordi den reagerer med Fc-delen skiller ikke denne behandling mellom normale og patologiske IgG-bestanddeler, og forsøk har

vist muligheten av signifikante bivirkninger.

En fjerde anvendelse av en slik fremgangsmåte kan illustreres i artikkelen til Malchesky et al. "On-line Separation of Macromolecules by Membrane Filtration With Cryogelation", Artif. Organs 4:205, 1980. Denne publikasjon lærer semi-spesifikk fjerning av cryoglobulinsubstanser fra plasma ved kombinasjon av filtrering og kuldebehandlings-kammere. Forekomsten og sammensetningen av cryoglobulære bunnfall er ikke nødvendigvis overensstemmende med eller tegn på mange autoimmune eller neoplastiske sykdommer.

Et annet problem som er forbundet med den aktuelle teknikkens stand, er at uten systemer som anvender seg av mekanisk filtrering, er ikke de spesifikke patologiske effektorer som er ønskelige å fjerne, blitt fjernet i tilstrekkelig store mengder til å hjelpe den syke pasient ved at kolonnene ikke spesifikt adsorberer i hovedsak bare de ønskede spesifikke patologiske effektorer.

Det er nå funnet at høy spesifisitet ved patologisk effektorfjerning kan oppnåes ved behandling av kroppsvæsker i en økonomisk og terapeutisk fremgangsmåte ved bruk av anordningen ifølge oppfinnelsen.

Foreliggende oppfinnelse gjelder generelt en anordning for utenorakroppslig behandling av sykdommer av den type som omfatter: midler for å utta en kroppsvæske fra en pasient, midler for behandling av kroppsvæsken omfattende et kammer for opptak av kroppsvæsken og en biospesifikk polymer plassert inne i nevnte kammer som vil behandle kroppsvæsken ved å binde en spesifikk patologisk effektor eller en spesifikk gruppe av patologiske effektorer som finnes i kroppsvæsken som føres gjennom nevnte kammer, og midler for å til-bakeføre kroppsvæsken til pasienten.

Slik det brukes her og heretter, er en biospesifikk polymer en bioforenelig polymerbærer som har et biologisk stoff eller biologiske stoffer som er festet til den og som spesifikt kan fjerne en ønsket patologisk effektor eller ønskede patologiske effektorer.

Disse og andre formål med foreliggende oppfinnelse åpen-bares og beskrives i den detaljerte beskrivelse nedenfor og

i de medfølgende krav.

Fig. 1 viser i perspektiv og delvis avskåret en boks-lignende utførelsesform av en terapeutisk anordning inneholdende en biospesifikk polymer. Fig. 2 viser i perspektiv en biospesifikk polymer i en flat arkkonfigurasjon med inerte separatorplater. Fig. 3 er et toppriss og et sideriss av en terapeutisk anordning med spiralstrøm som inneholder en biospesifikk polymer. Fig. 4 viser i et sideriss tverrsnitt av en sylindrisk, terapeutisk anordning som inneholder et nettformet skum belagt med en biospesifikk polymer. Fig. 5 viser et side- og enderiss av en sylindrisk konfigurasjon av en biospesifikk polymer. Fig. 6 viser i perspektiv en sylindrisk spiralkonfigura-sjon av en biospesifikk polymer. Fig. 7 viser i perspektiv et mekanisk bæreelement med et påført belegg av en biospesifikk polymer.

Uttaksanordning defineres her som en anordning som

gir tilgang til den legemsvæske som er av interesse hos pasienten som skal behandles. I de fleste tilfeller vil den legemsvæske som skal behandles, være blod eller plasma fra en pasient. Måten for tilgang og typen av tilgang som er beskrevet nedenfor, er således for den mest vanlige legemsvæske, dvs. pasientens blod. Det skal imidlertid forståes at tilgang til en hvilken som helst av legemsvæskene som er av interesse, kan tilveiebringes ved å bruke velkjente teknikker og fremgangmåter på det medisinske fagområde. Til-gangsmetoden er ikke kritisk under den forutsetning at den tilveiebringer den nødvendige legemsvæske for pasientens behandling. Når det gjelder vaskulær tilgang, kan en inne-liggende kanyle med stor diameter anvendes intravenøst eller arterielt. Eksempler på egnede vener og arterier inkluderer antecubital-venen, nøkkelbensvenen og brakiale eller radiale arterier. Det skal videre forståes at en arteriell-venøs shunt eller fistula kan også brukes. I dette tilfelle tilveiebringer hjertet trykkdifferensialet for væskebevegeisen. Dersom det ikke brukes en AV-shunt-fistula, er den fore-

trukne anordning for tilveiebringelse av trykkdifferensialet for væskebevegelse ved en venøs tilgang en valse-peristaltisk pumpe som er i stand til å tilveiebringe en strømningshastig-het på ca. 30 ml pr. minutt til ca. 200 ml pr. minutt.

I tilfeller hvor antikoaguleringsmidler kan være nyttige eller nødvendige, kan det anvendes egnede antikoaguleringsmidler ved bruk av velkjente teknikker og fremgangsmåter på det medisinske fagområde. Egnede antikoaguleringsmidler omfatter f.eks. sur citratdextrose (ca. 1 ml for hver 8 ml helt blod), heparin, heparin/sur citratdextrose-blandinger (f.eks. 1250 IU heparim i 125 ml sur citratdextrose/L), og prostaglandin. Det må taes i betraktning at ved bruk av antikoaguleringsmidler som f.eks. heparin og prostaglandin, skal det vanligvis forståes at en motvirkende medikasjon kan administreres til det behandlede blod eller plasma før tilbake-føring eller tilførsel av nevnte blod eller plasma til en pasient.

Når det gjelder behandling av plasma, skal det videre forståes at hvilke som helst konvensjonelle fremgangsmåter for fjerning av de dannede blodbestanddeler kan anvendes. Egnede eksempler på fremgangsmåter for separering av plasma fra dannede blodbestanddeler omfatter, plasmaforese, sentri-fugal celleseparasjon og cellesedimentasjon i en plasmapose. Hvor det er mulig, er både kontinuerlig separasjon og inter-mitterende (sats) separasjon egnet. De foran nevnte metoder for separasjon er uavhengige av den foreliggende oppfinnelse og dens bruk.

Behandlingsanordningen ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter et kammer inneholdende en biospesifikk polymer som kan være bundet til en bærer eller ikke.

Rammere som er egnet for bruk ved praktiseringen av foreliggende oppfinnelse, kan ha mange former. Idet det refereres til fig. 1, har et kammer 1 en boks-lignende form bestående av toppdeksel 2 og bunndeksel 3 med øvre og nedre tetningsflenser 4, 6 med tetningsanordninger 5 mellom dem.

Et hvilket som helst tetningsmiddel kan anvendes, f.eks. en pakning»en Teflon^-forsegling, varmeforsegling, osv., under den forutsetning at det ikke opptrer noen lekkasje. Rør- lignende eller nippel-lignende væskeinnløps-7 og væskeutløps-8 åpninger stikker ut fra topp- og bunn-dekslene i kammeret 1. Inne i det boks-lignende kammer 1 er en rekke alternerende lag av biospesifikke polymerark 9 og inerte separatorplater 10. Idet det refereres til de biospesifikke polymerark og inerte separatorplater mere i detalj, illustrerer fig. 2 de inerte separatorplater 10 med væskestrømkanaler 11 gjennom hvilke kroppsvæskene kan strømme. Det biospesifikke polymerark 9 holdes derimellom, hvorved væskestrømkanaler 11 virker slik at de kanaliserer kroppsvæske mellom det biospesifikke polymerark og inerte separatorplater. Det er tydelig at en rekke inerte separatorplater og biospesifikke polymerark kan stables horisontalt eller plasseres side-ved-side inne i et kammer. Avhengig av den størrelse av biospesifikt polymer-overflateareal som behøves for behandling av kroppsvæsken, kan antallet av biospesifikke polymerark og inerte separatorplater som anvendes, reduseres eller økes.

Idet det nå igjen refereres til fig. 1, kommer den kroppsvæske som skal behandles, inn i kammer 1 gjennom væske-innløpsporten 7 og går inn i et topprom (ikke vist). Fra topprommet kommer kroppsvæsken i kontakt med biospesifikk polymer 9 gjennom væskestrømkanaler 11. Kroppsvæsken går så inn i et andre topprom (ikke vist) og forlater til slutt kammeret gjennom væskeutløpsporten 8. Topprommet fungerer som et reservoir for den kroppsvæske som kommer inn i og forlater kammeret.

. De inerte separatorplater bør være mekanisk stabile

og steriliserbare såvel som forenelige for bruk i et system som er i kontinuerlig kontakt med kroppsvæsker. Eksempler på materialer som er egnet for utførelse av foreliggende oppfinnelse som inerte separatorplater, er f.eks. polypropylen, polyethylen, polyurethan, polycarbonat, ABS (acrylonitril-butadien-styren), polysiloxan og polystyren. Formen på de inerte separatorplater med væskestrømkanaler er ikke kritisk, under den forutsetning at det tilveiebringes en tilstrekkelig væskestrømform som eliminerer skjærkrefter på kroppsvæsken mens det bibeholdes en væskestrømvei som gjør det mulig for

de patologiske effektorer som føres med kroppsvæsken effektivt å diffundere gjennom, og derfor eliminerer potensielle ødeleggelser av de cellulære bestanddeler i kroppsvæsken og maksimerer kontakthyppigheten mellom de patologiske effektorer og biospesifikk polymer.

En like foretrukken form på kammeret som er egnet for utførelse av foreliggende oppfinnelse, er illustrert i fig. 3.

Fig. 3a illustrerer toppdelen 16 av et kammer 20 med en integrert, spiralformet væskestrømskanal 18 med en væskeinn-løpsport 19 og en væskeutløpsport 21. Fig. 3b illustrerer kammeret 20 med toppdelen 16 og en bunndel 17. Toppdelen 16 har en utstikkende del 22 som inkluderer den integrerte, spiralformige væskestrømkanal 18. Bunndelen 17 omfatter en fordypning 23 hvori det ligger et biospesifikt polymerark 24. Fordypningen 23 og fremspringet 2 2 er fysisk formet slik at fremspringet nøyaktig passer i fordypningen. Den spiral-formede væskestrømkanal 18 virker slik at den kanaliserer væske mellom det biospesifikke polymerark og fremspringet 22.

En annen kammerutforming som er anvendbar ved utfør-elsen av foreliggende oppfinnelse, er illustrert i fig. 4.

Et sylindrisk kammer 26 med væskeinnløpsport 27 og væske-utløpsport 28 er vist. Det sylindriske kammer 26 inneholder porøst, nettformet skum 29 som er belagt med en biospesifikk polymer (ikke vist). Det porøse, nettformede skum kan for formålet ifølge foreliggende oppfinnelse beskrives som en polymermatrise av tilstøtende åpne celler som danner væske-strømkanaler gjennom nevnte polymermatrise. Veggene i væske-kanalene er belagt med en biospesifikk polymer hvorved kroppsvæsken som strømmer gjennom kanalene, bringes i kontakt med den biospesifikke polymer.

Det nettformede skum kan være et hvilket som helst egnet polymert skum som er herdbart til en porøs, mekanisk stabil, og steriliserbar polymermatrise. Slike skum må også være bioforenelige.

Det skal forståes at utformingen av det kammer som anvendes ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse, ikke begrenser utformingen av den biospesifikke polymer som inneholdes deri. Et boks-lignende kammer kan således eksempelvis inneholde en biospesifikk polymer i en kanalisert, sylindrisk utforming eller en kanalisert spiralsylinderform som hhv. er illustrert i fig. 5 og 6. Fig. 5 illustrerer en sylindrisk biospesifikk polymermatrise 31 som inneholder væskestrøm-kanaler 32 som går gjennom den. Fig. 6 illustrerer en spiralformig utformet biospesifikk polymersylinder 36 med integralt formede ribber 37 som danner væskestrømkanaler 38. Ribbene 37 kan ha samme polymersammensetning som 36 eller ikke.

I enda en utforming kan den biospesifikke polymer formes til en rekke sfæriske kuler som befinner seg inne i et kammer. Når kroppsvæsken går inn i kammeret og opp gjennom disse kulene, blir kulene fluidisert, dvs. de.separeres fra hverandre i kroppsvæsken, og maksimerer kanaldannelse og ut-virker en mer effektiv kontakt mellom den biospesifikke polymer og kroppsvæsken. Denne utformingen er kjent som et fluidisert lag.

Væskestrømkanalene gjennom en hvilken som helst av de foregående utførelsesformer av den biospesifikke polymer kan ha en hvilken som helst form, igjen med den forutsetning at det tilveiebringes en tilstrekkelig væskestrømform som eliminerer skjærkrefter på kroppsvæsken mens det bibeholdes en væskestrømvei som gjør det mulig for de patologiske effektorer som føres med kroppsvæsken effektivt å diffundere gjennom, og derfor eliminere ødeleggelser på de cellulære bestanddeler i kroppsvæsken og maksimere kontakthyppigheten mellom de patologiske effektorene og den biospesifikke polymer .

De fleste av de bioforenelige polymerbærerne har meget lav mekanisk stabilitet. De fleste av disse materialer er faktisk geler eller gel-lignende i motsetning til materialer som har høy mekanisk stabilitet, som f.eks. polypropylenark. I de fleste utførelsesformer hvor foreliggende oppfinnelse anvendes, er det således nødvendig med en bærer som er mekanisk stabil. Denne bærer gjør det mulig å anvende store overflatearealer for raskt å sikre medisinsk, såvel som kommersielt, akseptable nivåer når det gjelder fjerning av immunsykdomsforbundne bestanddeler. Bæreren bør ved siden av å være mekanisk stabil, også være billig og må være steriliserbar slik at den kan gjøres forenelig for bruk i et system hvor blod fra en syk pasient skal behandles ved hjelp av foreliggende oppfinnelse. Eksempler på materialer som er egnet for foreliggende oppfinnelse som bærermaterialer, omfatter f.eks. filtrerpapir, bomullsduk, polyesterfibre, nettformede polymerskum, mikroporøs polypropylen og andre polymerer omfattende polycarbonat, polystyren, ABS (acrylo-nitril-butadien-styren), Noryl^(<R>),en polyfenylenoxydpolymer fremstilt av General Electric Company, og polysiloxaner.

Fig. 7 illustrerer et mekanisk bæreelement (41) med væske-strømkanaler (4 2) og en biospesifikk polymer (43) som er festet derpå ved hjelp av en hvilken som helst av de fremgangsmåter som er diskutert nedenfor. Det bør være klart at en rekke mekaniske bæreelementer med biospesifikke polymer-belegg kan stables horisontalt eller plasseres side ved side inne i kammeret og derved tilveiebringe et øket overflate-areal for kontakt med kroppsvæsken. Det bør også være klart at de inerte separatorplater som er diskutert ovenfor, mellom hvilke den biospesifikke polymer er klemt, også vil utgjøre mekanisk støtte når den biospesifikke polymer er formet som flate ark.

Mange fremgangsmåter for å feste den biospesifikke polymer til den mekaniske bærer kan anvendes. Det kan således anvendes fremgangsmåter som f.eks. spinnebelegning-støping, horisontal støping, vakuum-impregnering, dyppebelegning, dyppebelegning med senere tverrbinding, spraybelegning og løsnings-copolymerisasjon.

De bioforenelige polymerbærere som er anvendbare i foreliggende oppfinnelse, er materialer som ikke har noen tendens til å forårsake uheldige virkninger når de er i kontakt med kroppsvæskene, mens de på samme tid holder ved like et reaktivt, men immobilisert biologisk materiale som er orientert slik at det biologiske materiale strekker seg ut fra overflaten til nevnte polymerbærer. De materialer som er egnet, er slike som kan støpes til filmer og andre fysiske former, mens de på samme tid er mottagelige for å få nevnte biologiske forbindelser covalent bundet til seg uten å øde legge hverken seg selv eller de biologiske forbindelser som er bundet til dem. De typer av materialer som generelt er ansett å være egnet, er de materialer som på fagområdet er kjent som hydrogeler og kan være enten copolymerer eller homopolymerer .

Modifisert cellulose og cellulosederivater, spesielt celluloseacetat, har også funnet anvendelse som bioforenelige bærere som er anvendbare i foreliggende oppfinnelse. Ved modifiserte cellulosederivater menes at cellulosepolymeren er overflatemodifisert ved covalent å binde pendante bioforenelige overflategrupper til cellulosesubstratpolymeren slik at de gjøres mere bioforenelige. Slike overflategrupper er vel kjente og behøver ikke beskrives her, for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse har imidlertid albumin vist seg spesielt nyttig som en modifiserende gruppe. Metoder for å feste slike grupper er beskrevet nedenfor.

Når det gjelder hydrogelene, kan egnede polymerer enten være regulære homopolymerer som i det vesentlige ikke inneholder annet materiale i sine matriser, eller de kan være copolymerer som inneholder monomerer som f.eks. styren og vinylacetat. I visse tilfeller kan denne type av skredder-sying av copolymerene med forskjellige monomerer øke de ønskelige egenskaper til det bioforenelige polymerbærer-materiale. Eksempler på egnede monomerer som kan copolymeris-eres, omfatter f.eks. N-vinylpyrrolidon og glycidylmethacrylat.

Homopolymerer kan også anvendes som egnede bioforenelige , polymeobær ere i foreliggende oppfinnelse. Det skal imidlertid forståes at når det diskuteres homopolymerer, omfatter de materialer som også kan identifiseres som "svakt tverrbundne homopolymerer". Dvs. at de inneholder en mindre mengde av en andre bestanddel som enten innføres ved fremstilling av monomeren eller tilsettes med hensikt for å sikre nok tverrbinding for å beskytte homopolymeren fra langsomt å oppløses i et vandig medium, som f.eks. blod. Et eksempel på denne type av homopolymer, som ofte er svakt tverrbundet,

er hydroxyethylmethacrylat (HEMA).

Nyttige er også terpolymerer som er en underklasse av copolymerer og som inneholder tre monomerer som er polymerisert. Et eksempel på en egnet terpolymer er glycidylmethacrylat/N-vinylpyrrolidon/hydroxyethylmethacrylat (GMA/NVP/HEMA).

I tillegg til de spesielle copolymerer og homopolymerer som er oppført ovenfor, kan copolymerer og homopolymerer som er egnet i foreliggende oppfinnelse, polymeriseres fra følg-ende monomerer: hydroxyalkylacrylater og hydroxyalkyl-methacrylater, f.eks. hydroxyethylacrylat, hydroxypropyl-acrylat og hydroxybutylmethacrylat, epoxyacrylater og epoxy-methacrylater, som f.eks. glycidylmethacrylat, aminoalkyl-acrylater og aminoalkylmethacrylater, N-vinylforbindelser, som f.eks. N-vinylpyrrolidon, N-vinylcarbazol, N-vinylacet-amid og N-vinylsuccinimid, aminostyrener, polyvinylalkoholer og polyvinylaminer, som må være laget av egnede polymere forløpere, polyacrylamider og forskjellige substituerte polyacrylamider, vinylpyridin, vinylsulfonat og polyvinyl-sulfonat, vinylencarbonat, vinyl-eddiksyre og vinylcrotonsyre, allylamin og allylalkohol, vinylglycidylethere og allyl-glycidylethere. Fremgangsmåter for fremstilling av copolymerer og/eller homopolymerer fra de ovennevnte monomerer er velkjent på dette spesielle fagområde. Disse parametere er ikke kritiske for foreliggende oppfinnelse under den forutsetning at den ferdige copolymer og/eller homopolymer er ikke-toksiske for bruk til dyr, inkludert mennesker.

I sammenheng med foreliggende oppfinnelse kan biologisk stoff eller biologiske stoffer defineres som en kjemisk forbindelse som har en evne til å danne covalent binding med den bioforenelige polymerbærer eller avstandsholder

(definert nedenfor), mens det på samme tid beholder en aktivitet til på ønsket måte å binde en sykdomsforårsakende bestanddel. Det skal forståes at i tillegg må det biologiske stoff eller de biologiske stoffer som anvendes, være av en slik størrelse at de bindes covalent til overflaten av polymerbæreren og ikke er små nok til å trenge gjennom den porøse matrise i polymerbæreren og derfor bli kjemisk bundet på innsiden eller i det indre av bærermaterialet. I lys av dette kan en avstandsholder anvendes for å sikre at den reaktive stilling til det biologiske stoff, som forblir og er mottagelig for binding med den ønskede patologiske bestand-

del, kan faktisk presenteres for denne bestanddel, dvs. at den holdes utover fra bæreren slik at den kommer i kontakt med kroppsvæsken som strømmer over bæreren. Det er klart fra det ovenstående at reaktiviteten for binding av den ønskede patologiske bestanddel, faktisk bibeholdes etter immobilisering av det biologiske stoff eller de biologiske stoffer på den bioforenelige polymerbærer. Eksempler på materialer som kan anvendes som biologiske stoffer, omfatter f.eks.: acetylcholin-reseptorproteiner, antigener som er histoforenelige, ribonucleinsyrer, basalmembranproteiner, immunoglobulin-klasser og -underklasser, myelomprotein-reseptorer, komplementkomponenter, myelinproteiner og forskjellige hormoner, vitaminer og deres reseptorkomponenter. Spesielle eksempler er f.eks. å feste insulin til en bioforenelig polymerbærer for å fjerne anti-insulin-antistoffer som er forbundet med den autoimmune sykdom insulinresistens,

å feste anti-Clq og/eller Clq til en bioforenelig polymerbærer for å fjerne immunkomplekser som er forbundet med bindevevs- og celledelingssykdommer som f.eks. rheumatoid artritt og carcinomer.

En hvilken som helst generell kjent fremgangsmåte for kjemisk festing vil være tilstrekkelig til å feste de biologiske stoffer til den bioforenelige polymerbærer, under den forutsetning at det biologiske stoff fortsatt har minst én aktiv stilling for den spesielle autoimmune sykdoms-forbundne komponent. Generelt faller metodene for kjemisk festing som brukes, i tre klasser eller måter for festing. Disse tre fremgangsmåter er, 1) spontan festing, 2) kjemisk aktivering av funksjonelle endegrupper, og 3) koblingsreagensfesting. Spontan covalent festing av biologiske stoffer til en polymerbæreroverflate foregår via kjemisk reaktive grupper som strekker seg fra polymerbæreren. Reaktive grupper som f.eks. aldehyd og epoxy som strekker seg fra polymerbæreren, kobler således lett biologiske stoffer som inneholder til-gjengelige hydroxyl-, amino- eller thiol-grupper. Frie aldehydgrupper på polymerbæreren kobles eksempelvis via acetal-bindinger til hydroxyl-holdige biologiske stoffer og via imidbindinger til amino-holdige molekyler. I tillegg kobles f.eks. frie oximgrupper via alkylamin-, ether- og thioether-bindinger til biologiske stoffer som inneholder hhv. amin-, hydroxyl- og thio-grupper. Av hensiktsmessighetsgrunner defineres alle nevnte bindinger og koblinger her som immo-biliseringer. En mer omfattende diskusjon av disse reaksjoner kan eksempelvis finnes i "Chemical Procedures for Enzyme Immobilization of Porous Cellulose Beads", Chen, L. F. et al, Biotechnology and Bioengineering, vol. XIX, sider 1463-1473

(1977) og "Epoxy Activated Sepharose", 6B, Pharmacia Fine Chemicals, Affinity Chromatography, sider 27-32 (1979) .

Kjemisk aktivering av funksjonelle endegrupper kan gjennomføres ved å aktivere funksjonelle grupper i polymer-overflaten ved kjemisk modifikasjon av deres endebestanddeler. Denne fremgangsmåte kan eksemplifiseres ved oxydasjon av epoxy-endefunksjoner med perjodsyre for å danne aktive aldehydgrupper. Denne fremgangsmåte er ytterligere eksempli-fisert eksempelvis i "Immobilization of Amyloglucosidase on Poly [(Glycidyl Methacrylate) Co. (Ethylene Dimethacrylate)] Carrier and Its Derivatives", Svec, F. et al, Biotechnology and Bioengineering, vol. XX, sider 1319-1328 (1978). Immobiliseringen av de biologiske stoffer foregår som beskrevet ovenfor. Kondensasjonsreaksjoner kan gjennomføres mellom frie carboxyl- og amino-grupper via carbodiimidaktivering av carboxygruppene som beskrevet eksempelvis i "New Approaches to Non-Thrombogenic Materials", Hoffman et al, Coagulation - Current Research and Clinical Applications, Academic Press, N.Y. (1973)]. Immobiliseringen av de biologiske stoffer gjennomføres i korthet ved carbodiimidaktivering av enten polymeren eller de biologiske carboxylgrupper og kondensasjon med et fritt amin for å danne en stabil peptidbinding. Den endelige orientering av det biologiske stoff er generelt en faktor som er avhengig av om det anvendes en amin- eller en carboxyl-holdig polymer.

Koblingsreagensfesting kan gjennomføres ved bruk av en rekke koblingsmidler for å danne covalente broer mellom polymerer og biologiske stoffer. Her blir frie hydroxyl-og/eller amin-holdige polymerer og biologiske stoffer covalent koblet ved hjelp av reagenser som f.eks. cyanogenbromid, diisocyanater, dialdehyder og triklor-s-triazin. En mer uttømmende diskusjon av denne teknikk kan eksempelvis finnes i artikkelen til Chen et al. som er sitert ovenfor.

Den foretrukne fremgangsmåte for immobilisering av

et reaktivt biologisk stoff på et bioforenelig polymersubstrat i et gitt tilfelle bestemmes generelt av den molekylære be-liggenhet av delen med den reaktive binding i det biologiske stoff og de funksjonelle grupper på det biologiske stoff og polymersubstrat som kan kombineres covalent. F.eks. fore-trekkes det for tiden når det gjelder polymersubstratet som inneholder ende-hydroxyfunksjoner å aktivere ved behandling med en alkalisk løsning av cyanogenbromid (10 til 20% vekt/volum). Typisk holdes reaksjonsblandingen ved romtemperatur (20 til 25°C) i ca. 30 minutter. pH i løsningen holdes i et område på ca. 10 til 12 ved tilsetning av alkalisk materiale, f.eks. KOH eller NaOH. Polymeren vaskes godt med fysiologisk saltløsning (0,9 g%) og inkuberes med løsninger av et renset biologisk stoff oppløst i en svakt alkalisk bufferløsning i 12 til 16 timer ved 2 til 8°C. Polymeren vaskes godt med fysiologisk saltløsning for å fjerne ubundne eller ikke spesifikt bundne biologiske bestanddeler.

Biologiske stoffer immobiliseres på glycidyl-holdige polymerer via ether-, thioether- eller alkylamin-bindinger. Epoxy-aktiverte polymersubstrater skylles og svelles med vandige nøytrale bufferløsninger ved romtemperatur. Rensede, biologiske stoffer, oppløste borat-, carbonat- eller fosfat-bufferløsninger inkuberes med glycidyl-polymersubstratet i 12 til 20 timer ved 4 til 30°C. Overskudd og ikke-spesifikt bundne biologiske stoffer fjernes ved vasking av polymeren med saltløsning, eddiksyre (0,2 til 1,0M) og fosfat-bufrede (pH = 7,2 - 0,2) saltløsninger. Aktivering av amin- og carboxyl-holdige polymermatriser gjennomføres ved behandling med rensede biologiske stoffer oppløst i svakt sure (pH 4,5 til 6,5) bufferløsninger av et vannløselig carbodiimid. Biologiske stoffer kobles covalent til polymerbærersubstrater ved inkubering av polymerbærer, biologisk stoff og carbo diimidreaktanter i 12 til 16 timer ved 2 til 8°C. Konjugatene av polymer og biologisk stoff vaskes alternerende i sure og så i alkaliske vaskevæsker inntil vaskeløsningene er klare for biologiske stoffer og carbodiimidreaktanter.

For å bestemme de spesifikke bindingsegenskaper til de polymer-immobiliserte biologiske stoffer ble fysiologiske serumløsninger av komplementære biomolekyler behandlet med aktiverte membraner. Mengdene av biomolekyl ble målt spektrofotometrisk og radiokjemisk. Signifikant reduksjon av spesifikke biomolekyler ble oppnådd etter korte eksponer-inger til de biologisk modifiserte polymersubstrater.

I foreliggende oppfinnelse kan en avstandsholder defineres som et molekyl eller en forbindelse som er i stand til å feste seg til overflaten av en biospesifikk polymerbærer, er stor nok til å strekke seg fra overflaten av nevnte bærer og er i stand til å immobilisere et biologisk stoff og/eller biologiske stoffer. Avstandsholderen sikrer at den aktive stilling til det biologiske stoff holdes utover fra bæreren slik at det mer effektivt kommer i kontakt med kroppsvæsken. Det er klart fra det ovenstående at reaktiviteten for binding med det ønskede sykdomskompleks faktisk bibeholdes etter immobilisering av det biologiske stoff eller de biologiske stoffer på avstandsholderen og derpå på den bioforenelige polymerbærer.

Avstandsholderne oppnåes fra organiske molekyler med minst to reaktive funksjonelle grupper som generelt befinner seg i hver sin ende av molekylet. Slike grupper tjener som festemidler som er i stand til å koble avstandsholderen til polymerbæreren og til det biologiske stoff. De reaktive funksjonelle grupper på avstandsholderen kan være like eller forskjellige under den forutsetning at de reagerer med funksjonelle grupper langs overflaten av polymerbæreren og funksjonelle grupper strekker seg fra det biologiske stoff og danner covalente bindinger. En hvilken som helst fremgangsmåte for utførelse av slike koblingsreaksjoner vil være tilstrekkelig. Eksempelvis kan de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor og som angir koblingsmåter for å feste et biologisk stoff direkte til en polymer, brukes.

Egnede eksempler på avstandsholdere som kan anvendes

i foreliggende oppfinnelse, hvor de reaktive funksjonelle grupper er like, omfatter 1,6-diaminohexan, divinylsulfon, glutaraldehyd, 1,4-cyclohexandicarboxylsyre, ethylen-diamin-tetraeddiksyre, triethylenglycol, 1,4-butandiol-diglycidylether, methylen-p-fenyldiisocyanat og ravsyre-anhydrid. Eksempler på avstandsholdere i hvilke de reaktive funksjonelle grupper ikke er like, omfatter f.eks. 6-amino-capronsyre, p-nitrobenzoylklorid, 1,2-epoxy-3-(p-nitro-fenoxy)-propan, aminopropyltriethoxy-silan og homocystein-thiolacton.

Polypeptider og mer spesielle proteiner kan også anvendes som avstandsholdere i foreliggende oppfinnelse. Albumin, et lavaffinitetsprotein, kan eksempelvis med hell anvendes som en avstandsholder. I tillegg tjener albumin og andre naturlige proteiner til å gjøre polymerbæreren mere bioforenelig.

Endelig skal det forståes at visse materialer kan opp-tre samtidig som avstandsholder og aktivator i den reaksjon som anvendes for å kombinere avstandsholderen og den bioforenelige bærer. Eksempler på denne type forbindelser omfatter f.eks. glutaraldehyd og 1,4-butandiol-diglycidylether.

Grovt sett er det påtenkte terapeutiske regime ifølge foreliggende oppfinnelse å behandle (autoimmune og andre) sykdommer ved å eksponere en syk pasients blod for en biospesifikk polymer med immobiliserte, reaktive biologiske stoffer, hvorved de spesifikke patologiske effektorer fjernes fra nevnte pasients blod og så fører nevnte blod tilbake til nevnte pasient,karakterisert vedat nevnte biospesifikke polymer omfatter: (a) en bioforenelig polymer bærer,

(b) et biologisk stoff eller biologiske stoffer som er immobilisert på nevnte bioforenelige polymere bærer via kjemisk binding,karakterisert vedat det biologiske stoff eller de biologiske stoffer bibeholder sin reaktivitet for å binde de spesifikke patologiske effektorer eller den spesifikke gruppe av patologiske effektorer som er forbundet med nevnte pasients sykdom eller sykdommer. Denne terapeutiske behandling kan nødvendiggjøre bruken av blodseparasjons-

teknikker eller ikke. Således er behandlingen tenkt å ut-føres på en måte som er lik en dialysebehandling med den fordel at total blodseparasjon ikke behøver å være nødvendig og at det er meget liten, om noen, fysisk ødeleggelse av normale blodbestanddeler.

Det er naturligvis også mulig å anvende foreliggende oppfinnelse og fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse ved behandling av plasma. Plasmaet kan oppnåes fra helt blod ved hjelp av en hvilken som helst av de for tiden kjente og praktiserte fremgangsmåter. Således kan eksempelvis plasma separeres fra en pasients blod ved hjelp av kjente metoder,

så behandles ved hjelp av foreliggende oppfinnelse og så rekombineres med de andre blodbestanddeler og tilbakeføres til pasienten ved bruk av vanlig kjente fremgangsmåter. I tillegg kan foreliggende oppfinnelse anvendes for å behandle plasma som brukes ved kjente medisinske behandlinger, før det administreres til en pasient som behøver plasma eksempelvis fra en blodbank. Selvsagt kan helt blod fra en blodbank også behandles med og dra nytte av foreliggende oppfinnelse.

På grunn av de fordeler ifølge foreliggende oppfinnelse som er nevnt ovenfor såvel som andre som vil være selvsagte for fagmannen, antas mange typer av sykdomstilstander å på-virkes av foreliggende oppfinnelse brukt i et terapeutisk regime. Grovt sett kan 6 grupper av sykdomstilstander behandles med fordel. Disse 6 sykdomskategoriene er sykdommer i immunkomponentene, medisinoverskudd, toksineksponering, ubalanse i kroppssubstansene, infeksjoner og neoplastiske tilstander. Mange sykdommer behandles vanligvis ved bruk av plasmaforese og cytoforese hvor det ønskede resultat er fjerning av en spesiell substans. Foreliggende oppfinnelse og fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes på disse sykdommer som for tiden behandles med plasmaforese og cytoforese .

Eksempler på immunkomplekssykdommer som kan behandles, er f.eks. en hvilken som helst sykdomstilstand som omfatter antistoff-, antigen-, antistoff-antigen-, antigen-antigen-

og antistoff-antistoff-reaksjoner, celleoverflatekomplekser, cytoplasmiske komplekser, osv.

Eksempler på medisinoverdoser som kan behandles, er

Cr)

f.eks. overdoser av jern, dioxin, aspirin, Tylenol^, metho-trexat og andre tricycliske forbindelser.

Eksempler på toksiner for hvilke foreliggende oppfinnelse er egnet, er f.eks. bly, aluminium, sopp (Anatoksin) og organiske fosfater.

Kroppssubstanser som kan føre til sykdom når de er til-stede i overskudd. Eksempler på disse som kan elimineres ved bruk av foreliggende oppfinnelse, omfatter f.eks. cholesterol, urinsyre, immunoglobuliner, sigdceller, uremiske toksiner, bilirubin, porfyrin, cortisol og prostaglandiner.

Noen eksempler på stoffer som medfører infeksjoner og som kan behandles, er f.eks. virussykdommer som f.eks. cyto-megalovirus, sykdommer forårsaket av protozoer som f.eks. malaria, trypanosomer og leishmanier, bakterieinfeksjoner som f.eks. streptococcer, soppinfeksjoner som f.eks. tinea versicolor-lignende organismer, rickettsia-sykdommer som f.eks. tyfus og flekktyfus, spirocheter som f.eks. syfilis og chlamydia-stoffer i psittacosis lymfo-granulom-trakom-sykdomsgruppen.

Neoplasmer som kan anvendes ved bruk av foreliggende oppfinnelse, omfatter f.eks. lymfomer, sarcomer, carcinomer og leukemier. Disse kan fjernes ved spesifikk fjerning av en cellelinje, inhibitorer, initiatorer av sykdommen og kom-binasjoner derav.

Andre eksempler på sykdomstilstander som kan behandles ved bruk av foreliggende oppfinnelse, omfatter f.eks. følg-ende : Infeksjoner som f.eks.: glomerulonefritt etter strepto-cocc-infeksjon, subakutt bakteriell endocarditt, sekundær syfilis, pneumococcal sepsis, lepromatøs lepra, ventrikulær shunt-infeksjon, infektiøs mononucleose, tyfoidfeber, subakutt scleroserende encefalitt, Landry-Guillain-Barre syndrom, hepatitt B-infeksjon, Quartan-malaria, schisto-somiasis og trypanosomiasis.

Neoplasmer som f.eks. hepatom, lymfom og Hodgkins sykdom, akutt leukemi, hypernefrom, carcinom i kolon, broncho-gent carcinom og Burkitts lymfom.

Bindevevssykdommer som f.eks.: Periarteritis nodosa, kronisk glomerulonefritt, akutt eller subakutt thyroiditt, vinylklorid-forgiftning, kronisk leversykdom, blandede cryoglobulinemier, Bergers sykdom eller IgA nefropati, raskt fremskridende glomerulonefritt og sigdcelle-anemi.

Hematologiske sykdommer som f.eks.: trombisk trombocytopenisk purpura, autoimmun hemolyttisk anemi, idiopatisk trombocytopenisk purpura, idiopatisk neutropeni, kulde-hemagglutinin-sykdom, paroxysmal kulde-hemoglobinuri, sirkulerende antikoagulantia, ervervet hemofili, leukemiene, lymfomene, føtal erythroblastose, pernisiøs anemi og Rh-sykdommer.

Neurologiske sykdommer som f.eks.: akutt demyelineser-ende encefalitt, multippel sclerose, Landrys paralyse, Guillain-Barre syndrom, perifer neuritt og Myasthenia gravis.

Kollagensykdommer som f.eks.: Raynauds sykdom, Lupus Erythematosus, Polyarteritis nodosa, sclerodermi, dermatomyositt, Sjøgrens syndrom, rheumatoid artritt, giktfeber og Erythema nodosa.

Endocrine sykdommer som f.eks.: Cushings syndrom&sykdom, thyroiditt, thyrotoxicose, Addisons sykdom og aspermatogenese.

Gastrointestinale sykdommer som f.eks.: portal cirrhose, akutt hepatitt, kronisk aktiv hepatitt, lupoid hepatitt, biliær cirrhose, ulcerøs colitt, regional enteritt og pancreatitt.

Blandede sykdommer som f.eks.: hypercholesterolemi, glomerulonefritt, basalmembransykdom, psykogene tilstander - medisiner, postaorta-klaff-prostese - hemolyttisk anemi, exfoliativ dermatitt, Id-reaksjon, psoriasis, Bechets syndrom, trombotisk trombocytopenisk purpura, carcinom, subakutt bakteriell endocarditt, hypertensjon, astma, arvelig angio-neurotisk ødem, meningococcemi, Crohns sykdom, hepatisk encefalopati og Raynauds sykdom.

Videre kan sykdommer som erkarakterisert vedantistoffer mot nucleære antigener, cytoplasmiske antigener, celleoverflateantigener og underklasser behandles ved hjelp av foreliggende oppfinnelse. Egnede eksempler omfatter f.eks.: antistoffer mot nativt-DNA (dobbelt helix) eller enkelt og dobbelt, antistoffer mot SS DNA, antistoffer mot deoxyribo-nucleoprotein, antistoffer mot histon, antistoffer mot Sm, antistoffer mot RNP, antistoffer mot Sc 1-1 - sclerodermi, antistoffer mot SS-A - Sjøgrens syndrom, Sicca-kompleks, antistoffer mot RAP - rheumatoid artritt, Sjøgrens syndrom, antistoffer mot PM-1 - polymyositis-dermatomyositis, og antistoffer mot nucleoler - systemisk sclerose, Sjøgrens syndrom.

Også antistoffer som er forbundet med spesifikke autoimmune sykdommer som f.eks.: antistoffer mot glatt muskula-

tur - kronisk hepatitt, antistoffer mot acetylcholin-reseptorer - Myasthenia gravis, antistoffer mot basalmembran ved dermal-epidermal-overgangen - bulløs pemfigoid, antistoffer mot mucopolysaccharid-proteinkomplekset eller den intracellulære sementsubstans - Pemphigus, antistoffer mot immunoglobuliner - rheumatoid artritt, antistoffer mot glomerulær basalmembran - glomerulonefritt, Goodpastures syndrom, idiopatisk primær hemasiderose, antistoffer mot erythrocytter - autoimmun hemolyttisk anemi, antistoffer mot thyroidea - Hashimotos antistoffer mot intrinsic faktor - pernisiøs anemi, antistoffer mot blodplater - idiopatisk trombocytopenisk purpura, alloimmunisering, antistoffer mot mitochondrier - primær biliær cirrhose, antistoffer mot spyttkjertelkanalceller - Sjøgrens syndrom, antistoffer mot binyren - idiopatisk binyreatropati, antistoffer mot thyroidea microsomal - Graves sykdom, antistoffer mot thyroglobulin - Addisons sykdom og antistoffer mot øyceller - Diabetes mellitus.

Paraproteinemier som f.eks. multippelt myelom, makro-globulinemi, cryoglobulinemi og lettkjedesykdom.

Hyperlipidemi som f.eks. primær biliær cirrhose og familiær hypercholesterolemi.

Endocrinopatier som f.eks. Graves sykdom og Diabetes mellitus.

Alloimmunisering som f.eks. hemolyttisk sykdom hos nyfødte og homograft nyreforkastelse.

Også egnet for behandling ved bruk av foreliggende opp finnelse omfatter f.eks. post-transfusjons-purpura og auto-antistoffsykdommer som f.eks. Goodpastures syndrom, Myasthenia gravis, Pemphigus vulgaris, hematologisk sykdom, idiopatisk (autoimmun) thrombocytopenisk purpura, autoimmun hemolyttisk anemi, inhibitor for faktor VIII og polyradi-culopati/Guillain-Barre syndrom.

Immunkomplekssykdommer kan også behandles og omfatter f.eks.: systemisk lupus erythematosus, Polyarteritis nodosa, cutanøs vasculitt, rheumatoid artritt, glomerulonefritt og dermatomyositt.

Uten å binde seg til noen spesiell teori fremfor en annen peker en oversikt over den sannsynlige progresjon av autoimmun patologi i retning av at den patologiske rekkefølge meget sannsynlig initieres av en innvirkning av fritt antigen, fulgt av antistoffutvikling og kompleksdannelse og til slutt ved antistoffoverskudd og komplementfiksering av dannede komplekser. For riktig valg av den biospesifikke polymersammensetning og tilveiebringelse av god effektivitet ville det således behøves preliminære diagnostiske fremgangsmåter for å bestemme hovedformen av den autoimmune effektor. Et illustrerende eksempel på dette er beskrevet nedenfor for behandling av rheumatoid sykdom. I korthet kan rheumatoid sykdom karakteriseres ved at den følger progresjonen fra a) fritt RF-antigen (atypisk lg) (rheumatisk tilstand), b) fri RF-antistoffutvikling og RF-kompleksdannelse og endelig

c) antistoffoverskudd og komplementaktivert RF-kompleks-fiksering. Behandling av rheumatoid sykdom i dens tidligere

utvikling kan således bestemmes ved påvisning av atypiske immunoglobuliner ved hjelp av monoklonale rheumatoid faktor (m-RF)-antistoffer. Behandling på dette trinn kan best gjennomføres ved hjelp av m-RF-aktiverte biospesifikke polymerer for å fjerne det skadelige antigen og således hindre utvikling av endogene RF (e-RF)-antistoffer . Diagnostisk påvisning av e-RF vil indikere anvendelsen av biospesifikke polymerer med både m-RF og aggregerte gammaglobulin-aktive biologiske stoffer (RF-antigen). Alternativt kan det anvendes to biospesifikke polymerer i serie, hver med en type av

aktivt biologisk stoff. I hvert tilfelle vil denne kombinasjon av m-RF og aggregert gammaglobulin adsorbere både det skadelige antigen og antistoffmolekyler for å hindre sykdoms-progresjonen. I tilfeller hvor det er påvist signifikante nivåer av RF-antigen-antistoffkompleks, vil biospesifikke polymerer inneholdende Clq og/eller collagen-effektor-molekyler, være indikert. Dersom sykdomsprosessen til slutt har gått til trinnet med komplementfiksering av dannede immunkomplekser, vil en effektiv biospesifikk polymer inneholde ett eller flere anti-komplement-antistoffer som f.eks. anti-Clq, anti-C3eller anti-C4. Igjen kan de biologiske stoffer, dersom mer enn ett er ønskelig, immobiliseres på en enkel bioforenelig bærer eller hvert kan være på en separat bærer og forbundet i serie i forhold til blod- eller plasma-strømmen.

Slik det er foreslått ovenfor, oppnås effektiv bruk av foreliggende oppfinnelse ved grundig definisjon av dynamikken og stadiet til immunresponsen for effektiv sykdomsbehandling.

I dag er plasmaforese og cytoforese behandlingene for sykdommer ved fjerning av giftige substanser eller celler fra blodet. Det antas at enhver sykdom som behandles ved plasmaforese og/eller cytoforese, hvor det ønskede resultat er fjerning av en spesifikk substans, med fordel kan behandles med produktet og fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse .

Mere spesielt kan et for tiden påtenkt terapeutisk regime for helt blod illustreres som følger: a) en vasculær tilgang tilveiebringes som vil tillate, b) en blodstrøm fra ca. 30 ml/min. til ca. 200 ml/min., c) et antikoaguleringsmiddel administreres til blodet, og,

d) en pumpeanordning kan være anordnet eller ikke,

e) blodet føres inn i kammeranordningen hvori det inneholdes biospesifikke polymermembraner, f) det hele blod behandles ved å føre det i kontakt med nevnte biospesifikke membraner, g) avhengig av det antikoaguleringsmiddel som anvendes, kan det være nødvendig eller ønskelig med tilleggs- medikasjon for å nøytralisere den antikoagulerende effekt på nevnte behandlede blod,

h) det behandlede blod tilbakeføres til pasienten.

Den tidsramme som for tiden er sannsynlig for det ovenstående regime, er ca. 2 til 4 timer. Det er selvsagt klart at avhengig av situasjonen kan en slik tidsramme enten for-kortes eller forlenges.

Et terapeutisk regime som for tiden er påtenkt for plasma, kan illustreres som følger: a) det tilveiebringes en vasculær tilgang som vil muliggjøre,

b) en blodstrøm ca. 30 ml/min. til ca. 200 ml/min.,

c) et antikoaguleringsmiddel administreres til blodet, og

d) en pumpeanordning tilveiebringes,

e) det tilveiebringes en separasjonsanordning for plasma-dannet blodbestanddel, f) plasmaet føres inn i kammeranordningen som inneholder biospesifikke polymermembraner, g) plasma behandles ved å føre det i kontakt med nevnte biospesifikke membran, h) filtrering gjennom et 0,2^um filter for å fjerne eventuellt mikroemboli, bakterier eller sopper,

i) det behandlede plasma og de dannede blodbestanddeler

rekombineres,

j) avhengig av det antikoaguleringsmiddel som anvendes,

kan det være nødvendig eller ønskelig med tilleggs-medikasjon for å nøytralisere den antikoagulerende effekt på nevnte behandlede blod,

k) det behandlede blod tilbakeføres til pasienten.

Følgende eksempel skal tjene til ytterligere å illustrere foreliggende oppfinnelse. Eksemplet skal imidlertid ikke anses som en begrensning av oppfinnelsesområdet.

Eksempel

Dette eksempel illustrerer hvordan det kan fremstilles en biospesifikk polymer som anvender seg av en avstandsholder. Effektiviteten til en terapeutisk anordning som er utført ifølge foreliggende oppfinnelse for fjerning av rheumatoid faktor antistoffer fra testsera, vises også.

A. Binding av avstandsholder

En polymer bærer bestående av 50% glycidylmethacrylat/46% N-vinylpyrrolidon/4% hydroxyethylmethacrylat ble hydratisert ved å plassere polymeren i avionisert vann i 3 timer. Den hydratiserte polymere bærer ble så plassert i en terapeutisk anordning lik den anordning som er illustrert i fig. 3. En 10 ml 1,0M ACA-løsning med pH = 7,2 ble ført gjennom anordningen i kontakt med nevnte polymere bærer med en strømnings-hastighet på 0,33 ml/min. Anordningen ble renset for overskudd av ACA-løsning, og 40 ml 0,1M (2-[N-morfolin]-ethan-sulfonsyre) (MES) ble så ført gjennom anordningen med en strømningshastighet på 0,33 ml/min. slik at den polymere bærer kunne komme i likevekt.

B. Polymeraktivering/ biologisk immobilisering

Den polymere bærer med pendante ACA-avstandsholdere i anordningen ble behandleet med 10 ml løsning av 1,0M 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid (CDI). CDI ble recyclert gjennom anordningen i kontakt med nevnte polymere bærer med pendante avstandsholdere med en strømningshastighet på 0,5 ml/min. Reaksjonen fikk fortsette i 30 minutter. Overskudd CDI ble skylt fra den polymerer bærer ved å føre en 10 ml løsning av 0,2M MES gjennom anordningen med en strøm-ningshastighet på 2 ml/min.

En 10 ml løsning av varmeaggregert humant gammaglobulin (HGG) ble recyclert gjennom anordningen i kontakt med den aktiverte polymere bærer med en strømningshastighet på

0,5 ml/min. Nevnte aktiverte polymere bærer fikk lov å reagere med det aggregerte HGG i 72 timer ved romtemperatur for å gi en biospesifikk polymer.

C. Vurdering av terapeutisk anordning for fjerning av rheumatoid faktor antistoff

Tre forsøk ble gjennomført ved bruk av tre kilder for sera som var positive for rheumatoid faktor antistoff. For hvert forsøk ble anordningen plassert i en væskestrømkrets med et reservoar, pumpe og "in-line"-ventil. "In-line"-ventilen ble plassert slik at anordningen ble isolert fra kretsen når ventilen var stengt. Før hvert forsøk ble hele kretsen renset med 0,05M PBS-løsning i ca. 24 timer. Anordningen ble så isolert fra kretsen ved hjelp av "in-line"-ventilen. Kretsen (utenom anordningen) ble renset for PBS-løsning, og 6 ml av det respektive rheumatoid-positive kontroll-serum ble så tilsatt til kretsreservoaret og resirkulert i ca. 15 minutter for å innstille kretsen. "In-line"-ventilen til anordningen ble så åpnet for å tillate testserum å resirkulere gjennom hele kretsen med en strømningshastighet på 0,414 ml/min<1>. Ved tidsintervaller på 7,5, 15, 30, 60

og 120 min ble 0,5 ml aliquoter av testserum fjernet fra reservoaret for å bestemme konsentrasjonen av rheumatoid faktor ved hjelp av nefelometrisk analyse. Analysen ble ut-TM

ført pa et Beckman ICS Analyzer II nefelometer. Resul-tatene er oppført i tabell I nedenfor. Etter hvert forsøk ble to separate skyllinger på 5,0 ml 1,0M eddiksyre sirkulert gjennom anordningen for å desorbere den bundne rheumatoid-faktor.

Den terapeutiske anordning inneholdt 1,5 ml PBS-løsning som fikk lov å blande seg med testsera når "in-line"-ventilen ble åpnet.

Claims (17)

1. Anordning for utenomkroppslig behandling av en kroppsvæske fra en pasient, karakterisert ved at den omfatter: (a) anordning for å ta ut nevnte kroppsvæske fra pasienten, (b) et kammer med en innløps- og utløps-port for å motta nevnte kroppsvæske, (c) en biospesifikk polymer plassert inne i nevnte kammer som vil reagere med og binde spesifikke patologiske effektorer eller spesifikke grupper av patologiske effektorer i nevnte kroppsvæske som føres gjennom kammeret, og (d) anordning for tilbakeføring av kroppsvæske til pasienten.

2. Anordning ifølge krav 1, karakterisert ved at den biospesifikke polymer omfatter: (a) en bioforenelig polymer bærer, og (b) et biologisk materiale eller biologiske materialer som er immobilisert på den nevnte bioforenelige polymere bærer ved hjelp av covalente bindinger.

3. Anordning ifølge krav 1, karakterisert ved at den biospesifikke polymer omfatter: (a) en bioforenelig polymer bærer, (b) en avstandsholder som er covalent bundet til nevnte bioforenelige polymere bærer, og (c) et biologisk materiale eller biologiske materialer som er immobilisert på nevnte avstandsholder slik at nevnte biologiske materiale eller biologiske materialer strekker seg vekk fra overflaten til nevnte polymere bærer.

4. Anordning ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at den biospesifikke polymer har en hvilken som helst egnet strukturell utforming, under den forutsetning at tilstrekkelig overflateareale av den biospesifikke polymer eksponeres for den kroppsvæske som skal behandles slik at den ønskede mengde patologisk effektor fjernes effektivt.

5. Anordning ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at den bioforenelige polymere bærer er en hydrogel.

6. Anordning ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at den bioforenelige polymere bærer velges fra gruppen bestående av polymerisert glycidylacrylat, polymerisert glycidylmethacrylat og blandinger derav.

7. Anordning ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at den bioforenelige polymere bærer er svakt tverrbundet, homopolymert hydroxyethylmethacrylat.

8. Anordning ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at den bioforenelige polymere bærer velges fra gruppen bestående av copolymerisert N-vinylpyrrolidon og glycidylmethacrylat, idet nevnte copolymer ytterligere inneholder en monomer valgt fra gruppen bestående av hydroxyalkylacrylater, hydroxyalkyImethacrylater, acrylamider, substituerte acrylamider, vinylglycidylethere, alkylglycidylethere, N-vinylamider, vinylacetat og blandinger derav.

9. Anordning ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at de biologiske materialer velges fra gruppen bestående av acetylcholin-reseptorproteiner, antigener som er histoforenelige, ribonucleinsyrer, basalmembranproteiner, immunoglobulinklasser og under klasser, myelom-proteinreseptorer, kompleraentkomponenter, rayelinproteiner, hormoner og deres reseptorkomponenter og vitaminer og deres reseptorkomponenter.

10. Anordning ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at det biologiske materiale er insulin som brukes for å fjerne anti-insulin-antistoffer som er forbundet med den autoimmune sykdommen insulinmotstand.

11. Anordning ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at det biologiske materiale er renset gammaglobulin for å fjerne immune komponenter som er forbundet med bindevevs- og celledelings-sykdommer som f.eks. rheumatoid artritt og carcinom.

12. Anordning ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at den bioforenelige polymere bærer er modifisert celluloseacetat.

13. Anordning ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at nevnte bioforenelige polymere bærer er festet til en mekanisk stabil bærer.

14. Anordning ifølge krav 13, karakterisert ved at den mekanisk stabile bærer velges fra gruppen bestående av polyesterfiber, for-nettede polymere skum, mikroporøst polypropylen, bomullsduk, polystyren, polycarbonat, polyfenylenoxyd og polysiloxan.

15. Anordning for utenomkroppslig behandling av en kroppsvæske, karakterisert ved at den omfatter : (a) anordning for uttagning av nevnte kroppsvæske fra en pasient, (b) et kammer med en innløps- og utløps-port for å motta nevnte kroppsvæske, (c) en rekke mekanisk stabile bærere som er plassert nær hverandre inne i nevnte kammer slik at kroppsvæsken strømmer mellom dem, (d) en biospesifikk polymer som er festet til nevnte mekanisk stabile bærere hvor nevnte biospesifikke polymer reagerer med og binder en spesifikk patologisk effektor eller en gruppe av patologiske effektorer i nevnte kroppsvæske som føres gjennom nevnte kammer, og (e) anordning for tilbakeføring av nevnte kroppsvæske til pasienten.

16. Anordning ifølge krav 15, karakterisert ved at den biospesifikke polymer omfatter: (a) en bioforenelig polymer bærer, (b) en avstandsholder som er covalent bundet til nevnte bioforenelige polymere bærer, og (c) et biologisk materiale eller biologiske materialer som er immobilisert på nevnte avstandsholder slik at nevnte biologiske materiale eller biologiske materialer strekker seg vekk fra overflaten av nevnte polymere bærer.

17. Anordning ifølge krav 16, karakterisert ved at den bioforenelige polymere bærer omfatter en terpolymer av glycidylmethacrylat, N-vinylpyrrolidon og hydroxyethylmethacrylat.