NO844311L

NO844311L - Fremgangsmaate for fremstilling av purinderivater

Info

Publication number: NO844311L
Application number: NO844311A
Authority: NO
Inventors: Jagadish C Sircar; Charles F Schwender; Mark J Suto
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1983-10-31
Filing date: 1984-10-30
Publication date: 1985-05-02
Also published as: DK102892A; EP0145207A1; EP0249249B1; FI844232L; IE842642L; GR80793B; IL73320A0; DK516684A; ES545195A0; CA1284509C; ES8602792A1; AU3474784A; AU3395689A; FI844232A7; EP0249247A2; DE3476392D1; EP0145207B1; EP0249249A2; KR850002982A; PT79428A

Abstract

Forbindelser med formel 1. hvor R er OH eller SH; R2 er hydrogen eller NHR hvor R er hydrogen eller CORg hvor Rg er alkyl med 1-4 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; X er 0 eller S; og 1) Rj er brom eller NHR hvor R er som ovenfor angitt; Rer hydrogen eller CHjOR^ hvor Rj. er hydrogen, alkyl med 1-8 karbonatomer, arylalkyl, aryl, COR, ellermed unntagelse av forbindelsen hvor Rer OH, Rer NHRer Br og Rog Rer H; eller 2) R, og R,, er hydrogen, og Rer alkyl med 1-8 karbonatomer, aryl eller arylalkyl, eller 3)og R,- er hydrogen, og Rer CHOR, hvor R^ er alkyl med 1-8 karbonatomer, cykloalkyl med 5-7 ringledd, cykloalkylalkyl, aryl eller arylalkyl,. eller farmasøytisk godtagbare syre- eller baseaddisjonssalter derav.Fremstilling av forbindelsene er omtalt.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 1

hvor 1) R er OH eller SH; R2er hydrogen, NHR i hvilken R er hydrogen eller COR^hvorRg er alkyl med 1-4 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; R^ er brom eller NHR hvor R er hydrogen eller COR6; X er 0 eller S;R4er hydrogen eller CH2OR5i hvilken R5 er hydrogen, alkyl med 1-8 karbonatomer, aryl, arylalkyl, eller CORc, eller 2) R±er OH eller SH; R2er hydrogen eller NHR i hvilken R er hydrogen eller CORg hvor Rg er alkyl med 1-4 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; R3er hydrogen; X er 0 eller S; R4er alkyl med 1-8 karbonatomer, aryl eller arylalkyl, og R^ er hydrogen, eller

3) ^ er OH eller SH; R2er hydrogen eller NHR i hvilken

R er hydrogen eller COR6hvor Rg er alkyl med 1-4 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; R3er hydrogen; X er 0 eller S; R4er CH2OR7 i hvilken R^er alkyl med 1-8 karbonatomer, cykloalkyl med 5-7 ringledd, cykloalkylalkyl, aryl eller arylalkyl, og R,- er hydrogen,

eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddi-sjonssalt derav.

En farmasøytisk blanding kan omfatte en effektiv mengde av en forbindelse med formel 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer, og kan bli brukt i behandlingen av autoimmune sykdommer slik som artritt, systemisk lupus erythematosus, inflammatoris-ke tarmsykdommer, transplantering, juvenil diabetes, myasthenia gravis, multippel sklerose såvel som virale infeksjoner og kreft ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse med formel 1 i en enhets doseringsform.

Uttrykket "alkyl med 1-8 karbonatomer" betyr en rett

eller forgrenet hydrokarbonkilde med opp til 8 karbonatomer, slik som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl eller oktyl.

Uttrykket "cykloalkyl med 5-7 ringledd" betyr cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl.

Uttrykket "cykloalkylalky1" betyr en cyklopentyl-, cykloheksyl- eller cyklohepty1-gruppe bundet til et alkylkjede med opp til 4 karbonatomer, rett eller forgrenet, slik som f.eks. cykloheksylmetyl eller cykloheksyletyl.

Uttrykket "aryl" inkluderer usubstituerte og substituerte aromatiske ringer slik som fenyl eller fenyl substituert med halogen, f.eks.fluor, klor, brom eller alkyl med 1-4 karbonatomer, slik som metyl eller etyl, hydroksy, alkoksy med 1-4 karbonatomer, slik som metoksy eller etoksy, eller trifluor-metyl.

Uttrykket "arylalkyl" betyr en aromatisk ring bundet til en alkylkjede med opp til 4 karbonatomer, slik som usubstitu-ert og substituert fenyletyl eller benzyl hvor substituentene på den aromatiske ring kan være de samme som definert ovenfor.

Farmasøytisk akseptable basesalter av fosfatestere, hvor

er alkalimetallene, ammonium eller substituerte

ammoniumsalter, slik som natrium, kalium og ammoniumsalter. Basesaltene kan fremstilles ved standard kjente metoder.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er de avledet fra uorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre og lignende, såvel som organiske syrer slik som metansulfonsyre, toluensulfonsyre, vinsyre og lignende. Disse saltene kan også fremstilles ved standard kjente metoder.

Andre farmasøytisk akseptable salter er de avledet fra uorganiske baser slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller ammoniumhydroksyd eller organiske baser slik som arginin, N-metylglukamin, og lignende. Disse saltene kan også fremstilles ved standard kjente metoder.

En foretrukket forbindelse som definert ovenfor under 1) er en forbindelse med formel 1 hvor R. er OH eller SH;

R2er hydrogen eller NHR i hvilken R er hydrogen eller CORg hvor Rg er alkyl med 1-4 karbonatomer eller fenyl; R^er brom eller NH2; X er 0 eller S; R4er hydrogen eller CH2OR,- i hvilken R,- er hydrogen, alkyl med 1-8 karbonatomer, benzyl eller fenyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- ellér basesalt.

En annen foretrukket forbindelse av denne gruppe er en forbindelse med formel 1 hvor R^ er OH; R2er hydrogen eller NH2; R^er brom eller NH2; X er 0; R4 er hydrogen eller CH20R^

i hvilken R,, er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt.

Spesielt foretrukne forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som definert under 1) inkluderer 2,8-diamino-9-[(2-hydroksyetoksy)metyl]-9H-purin-6-ol, 2-[(2,8-diamino-6-hydroksy-9H-purin-9-yl)metoksy]-1,3-propandiol, 2,8-diamino-1,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenoksyetoksy]metyl]-6H-purin-6-on og 2-[(2-amino-8-brom-6-hydroksy-9H-purin-9-yl)-metoksy]-1,3-propandiol. Den siste forbindelsen er ikke bare brukbar farmakologisk, men er også brukbar som et mellomprodukt for å fremstille visse forbindelser med formel 1.

En foretrukken forbindelse som definert under 2) er en forbindelse med formel 1, hvor R^er OH; R2er hydrogen eller NHR i hvilken R er hydrogen eller CORg hvor Rg er alkyl med

1-4 karbonatomer, fenyl eller benzyl; R^ er hydrogen; X er 0;

R4er alkyl med 1-8 karbonatomer, fenyl eller benzyl, og R,, er hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt.

En annen foretrukken forbindelse av denne gruppen er en forbindelse med formel 1 hvor R^ er OH; R2er nitrogen eller NHR i hvilken R er hydrogen eller CORg hvor Rg er metyl; R3er hydrogen; X er 0;R4er alkyl med 4-8 karbonatomer, fenyl eller benzyl, og R^ er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt.

Spesielt foretrukne forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som definert under 2) inkluderer 2-amino-1,9-dihydro-9-[[[1-(hydroksymetyl)heksyl]oksy]metyl]-6H-purin-6-on og 2-amino-l, 9-dihydro-9-{ [ [1-(hydroksymetyl) nonyl] oksy] - metyl]-6H-purin-6-on. De ovennevnte forbindelser er ikke bare brukbare farmakologisk, men er også brukbare som mellom produkter for fremstilling av visse forbindelser med formel 1 som definert under 1).

En foretrukken forbindelse som definert under 3) er en forbindelse med formel 1, hvor R, er OH; R^er hydrogen eller NHR i hvilken R er hydrogen eller CORg hvor Rg er alkyl med

1- 4 karbonatomer, fenyl eller benzyl; R^ er hydrogen; X er 0;

R^er C^OR^ i hvilken R^er alkyl med 1-8 karbonatomer, cykloalkyl med 5-7 ringledd, cykloalkylalkyl, fenyl eller benzyl,

og R,, er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt.

En annen foretrukken forbindelse av denne gruppe er en forbindelse med formel 1, hvor R^ er OH;R^er hydrogen eller NHR hvor R er hydrogen eller COR, hvor R, er metyl; R_ er hydrogen;

DD J

X er 0; R4er CH20R^i hvilken R^er alkyl med 2-8 karbonatomer, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, fenyl eller benzyl, og R^er hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt.

Spesielle forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som definert under 3) inkluderer 2-amino-9[[2-(cyklo-heksylmetoksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on;

2- amino-9- [ [2-(heksyloksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on;

2-amino-9- [ [2-1.heptyloksy)-1- (hydroksymetyl) etoksy ]metyl]-1, 9-dihydro-6H-purin-6-on;

2-amino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(pentyloksy)etoksy]-metyl]-6H-purin-6-on;

2-amino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(oktyloksy)etoksy]-metyl]-6H-purin-6-on, og

2-amino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(fenoksy)etoksy]-metyl]-6-H-purin-6-on.

Forbindelsene med formel 1 kan fremstilles i samsvar med følgende skjema:

Forbindelsene med formel 2 ovenfor hvor R, er OH, R2er NH2/ X er 0, R^ er H eller CH20H kan fremstilles i samsvar med britisk patentskrift nr. 1 567 671 eller J. C. Martin et al.,

i J. Med. Chem. 26, 759 (1983). De gjenværende forbindelser med formel 2 ovenfor brukt som utgangsmateriale og sluttproduk-ter er fremstilt i samsvar med skjemaene 1 og 2. Behandling av en forbindelse med formel 2 med N-bromsuccinimid i eddiksyre, DMF eller metanol gir en forbindelse med formel 3 som når den behandles med hydrazinhydrat gir hydrazinet med formel 4 eller direkte 8-aminoderivatet med formel 5. Reaksjonen av 8-bromforbindelsen med hydrazin kan eller kan ikke gå helt til 8-aminoforbindelsen. Således når 8-hydrazinforbindelsen er oppnådd, kan den videre omsettes med Raney-nikkel for å tillate reduksjonen til å gå fullstendig og gi denønskede 8-aminofor-bindelse. Forbindelsene med formel 5 hvor R-^, R2og R^er definert i samsvar med forbindelsene med formel 1, kan videre omdannes ved kjente metoder til å gi R^-substituenter i formel 1 eller, f.eks. hvor R^er OH, omdanne nevnte forbindelse til en forbindelse med formel 1 hvor R^ er SH på kjent måte.

Forbindelsene med formlene 1, 2, 3, 4 og 5, vist ovenfor, kan også fremstilles ved de følgende skjematiske sekvenser av reaksjonstrinn som illustrert i skjemaene 1 og 2. Tallene i parentes i slutten av hvert reaksjonsskjema korresponderer med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som definert ovenfor. En mer detaljert beskrivelse av reaksjonstrinnene er angitt i eksemplene.

I fremstillingen av forbindelsene med formlene 1 og 5,

er det anvendt nye mellomprodukter. Disse er forbindelser med formelen 6

hvor Y er acetyloksy eller klor og er alkyl med 1-8 karbonatomer, cykloalkyl med 5-7 ringledd, cykloalkylalkyl, aryl eller arylalkyl. Fortrinnsvis er R7alkyl med 2-8 karbonatomer, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmety1, fenyl eller benzyl.

Forbindelsene fremstilt i samsvar med foreliggende oppfinnelse er vist å utøve betydelig enzyminhiberende aktivitet og cytotoksisk aktivitet. I purin-nukleosidfosforylase (PNP-4)-enzymforsøk, ble total inhibering oppnådd ved en konsentrasjon mindre enn omtrent 300 mikromol for visse forbindelser. De samme forbindelsene ble også funnet ved standard-test (Science, 214, 1137, 1981) å være selektivt cytotoksiske for T-celler i nærvær av 2 "-deoksyguanosin ved et lignende konsentrasjonsområ-de. For eksempel er 2,8-diamino-9-[(2-hydroksyetoksy)metyl]-9H-purin-6-ol selektivt cytotoksisk mot T-celle ved en konsentrasjon på omtrent 30 mikromol i nærvær av 10 mikromol 2'-deoksyguanosin. Lignende er 2-[(2,8-diamino-6-hydroksy-9H-pyrin-9-yl)metoksy]-l,3-propandiol selektivt cytotoksisk mot T-celle ved en konsentrasjon på omtrent 7 mikromol i nærvær av 10 mikromol av 2'-deoksyguanosin. Begge forbindelsene var ikke-toksis-ke mot B-celle i nærvær av den samme mengden av 2<1->deoksyguanosin. Siden T-celler spiller en sentral rolle i immun-respons, er bruken av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen over-veid ved immunoregulering av autoimmune sykdommer slik som reumatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsykdom, kreft og virale sykdommer, transplantering, juvenil diabetes, myasthenia gravis og multippel sklerose. Således kan blandinger inneholdende en forbindelse med formel 1 brukes i behandling av sykdommer slik som autoimmun sykdomkarakterisert vedunormal immunrespons hos varmblodige dyr. Egenskape-ne til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen blir utnyt-tet ved å administrere til et varmblodig dyr en effektiv mengde av en farmasøytisk blanding inneholdende som aktiv ingrediens i det minste 0,1 vekt%, basert på den totale vekten av blandingen av i det minste én slik forbindelse.

Farmasøytiske blandinger kan formuleres på enhver passende måte, fortrinnsvis med en inert bærer for oral administrasjon, parenteral, oftalmisk, topisk eller ved suppositorier.

For eksempel kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen formuleres i doseringsformer slik som tabletter eller sirup-er ved å blande med en inert farmasøytisk bærer slik som lakto-se eller enkel sirup ved velkjente metoder. For injeksjons-doseringsformer kan de formuleres med bærere slik som vann, peanøttolje, sesamolje og lignende. I disse doseringsformer er den aktive ingrediens fra omtrent 0,05 gram til 0,5 gram pr. doseringsenhet.

Foreliggende oppfinnelse er videre illustrert ved hjelp av de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1

2-amino-8-brom-9-[(2-hydroksyetoksy)metyl]-9H-purin-6-ola

N-bromsuccinimid (0,415 g; 2,3 mmol) blir satt til en løs-ning av acykloguanosin (0,5 g; 2,2 mmol) (fremstilt i henhold til britisk patent 1 567 671) i eddiksyre (7 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningen ble deretter fortynnet med vann (20 ml) og det utfelte produkt blir filtrert, vasket og behandlet med varmt vann for å gi 0,25 g av et hvitt fast stoff, smp. > 300°C.

a Strukturen til denne forbindelse er angitt i Biochem. Pharm., 30, 3071-3077 (1981) av P. M. Keller et al.

EKSEMPEL IA

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 blir gjentatt for

å fremstille de følgende 8-brom-9-substituerte guaniner ved å

gå ut fra passende 9-substituerte guaniner i hvert tilfelle og ved å bruke eddiksyre, metanol eller DMF som løsningsmiddel: 2-amino-8-brom-9-[[2-(heptyloksy)-1-(hydroksymetyl)etyloksy]-metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. >250°C, dekomp.; 2-amino-8-brom-9-[ [2-(heksyloksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]-metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. >250°C, dekomp.; 2-amino-8-brom-9-[[2-butoksy-l-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-9H-purin-6-ol, smp. >200°C;

2-amino-8-brom-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(oktyloksy)-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 223-226°C, dekomp.; 2-amino-8-brom-9-[[2-(heksyloksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-l,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. 212-214°C;

2-amino-8-brom-9-[[2-etoksy-l-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. 217-219°C, dekomp.; 2-amino-8-brom-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(pentyloksy)-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp,. >250°C, dekomp.; 2-amino-8-brom-9-[[2-(cykloheksylmetoksy)-1-(hydroksymetyl)-etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-9-on, smp. 210-212°C, (dekomp.);

2-amino-8-brom-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenoksy-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 218-219°C, dekomp.; 2-amino-8-brom-l, 9-dihydro-9- [ [2-(hydroksy) -1- [ (4-metoksyf en-oksy)metyl]etoksy]metyl]-6H-purin-6-on; smp. 205-210°C,

dekomp.;

2-amino-8-brom-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(4-metyl-fenoksy)etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 207-208°C, dekom.; 2-amino-8-brom-l,9-dihydro-9-[[2-(4-klorfenoksy)-1-(hydroksymetyl ) etoksy ] metyl] -6H-purin-6-on, og

2-amino-8-brom-l, 9-dihydro-9-[ [ [1- (hydroksymetyl) nonyl] oksy] - metyl]-6H-purin-6-on, smp. 211-212°C, dekomp.

EKSEMPEL 2

2,8-diamino-9-[(2-hydroksyetoksy)metyl)]-9H-purin-6-ol

Det rå 2-amino-8-brom-9-[(2-hydroksyetoksy)metyl]-9H-purin-6-ol fra acykloguanosin (3,17 g; 0,14 mol) suspenderes i vann (10 ml) og 97 % hydrazin (4 ml) blir satt til blandin gen. Blandingen blir tilbakeløpskokt i 48 timer, avkjølt og filtrert til å gi et hvitt fast stoff (1,6 g) som blir behandlet med varmt vann (75 ml) til å gi en analytisk mengde (1,5 g), smp. >300°, dek.

EKSEMPEL 3

2-[(2-amino-8-brom-6-hydroksy-9H-purin-9-yl)metoksy]-1,3-propandiol

N-bromsuccinimid (0,375 g; 2,1 mmol) blir satt til en løsning av 9'-[(1,3-dihydroksy-2-propoksy)mety1]guanin (0,5 g; 1,9 mmol) [fremstilt i samsvar med J. C. Martin; C. A. Dvorak, D.P. Smee, T.R. Matthews og J.P.H. Verheyden; J. Med. Chem.,

26, 759-761 (1983)] i eddiksyre (7 ml). Suspensjonen blir rørt i 1,5 timer ved romtemperatur og derefter fortynnet med vann (60 ml). Den vandige løsning blir konsentrert og resten omkrystallisert fra vann til å gi 0,44 g av produktet; smp.

>300°, dek.

EKSEMPEL 4

2- [ (2,8-diamino-6-hydroksy-9H-purin-9-yl)metoksy]-l,3-propandiol

En blanding av 2-[ (2-amino-8-brom-6-hydroksy-9H-purin-9-yl)metoksy]-1,3-propandiol (13,7 g; 41 mmol) og 97 % hydrazin (6,07 ml) i vann (300 ml) blir varmet til tilbakeløpskoking i 48 timer. Ved slutten av denne tiden blir løsningen avkjølt og filtrert til å gi 9,15 g rått faststoff. Råproduktet blir suspendert i vann (120 ml) og Raney-nikkel (9 g) blir tilsatt. Blandingen blir varmet ved tilbakeløpstemperatur i 6 timer, filtrert varm og avkjølt. Krystallene blir samlet opp og tør-ket til å gi 7,15 g av produktet, smp. >280°, dek.

EKSEMPEL 4A

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 blir gjentatt for

å fremstille følgende 8-amino-9-substituerte guaniner ved å

gå ut fra passende 8-brom-9-substituerte guaniner i hvert tilfelle ved å bruke metoksyetanol som et tilleggs-løsningsmiddel som er nødvendig for å gjøre en homogen reaksjonsblanding: 2,8-diaminc—9-[[2-etoksy-1-(hydroksymetyl)etoksy]-metyl]-9H-purin-6-ol, smp. >220°C, dekomp.;

2,8-diamino-9-[[2-(heksyloksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]-metyl]-l,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. >265°C, dekomp.; 2,8-diamino-9-[[2-butoksy-l-(hydroksymetyl)etoksy]-metyl]-9H-purin-6-ol, smp. >240°C, dekomp.;

2,8-diamino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(pentyl-oksy)etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 274-277°C, dekomp.; 2,8-diamino-9-[[2-(heptyloksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]-metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. >260°C, dekomp.; 2,8-diamino-9-[[2-(heksyloksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]-metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. 260-265°C, dekomp.; 2,8-diamino-9-[[2-(cykloheksylmetoksy)-1-(hydroksymetyl) etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on,

smp. 242-247°C, dekomp.;

2,8-diamino-l,9-dihydro-9-[ [1-(hydroksymetyl)-2-(oktyloksy)-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. >265°C, (dekomp.); 2,8-diamino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenoksy-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 265-271°C, dekomp.; 2,8-diamino-l,9-dihydro-9-[[2-hydroksy-1-[(4-metoksyfenoksy)-metyl]etoksy]metyl]-6H-purin-6-on;

2,8-diamino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymety1)-2-(4-metylfenoksy)etoksy]metyl]-6H-purin-6-on; smp. >250°C, dekomp.;

2,8-diamino-l,9-dihydro-9-[[2-(4-klorfenoksy)-1-(hydroksy-mety 1) etoksy ] metyl] -6H-purin-6-on, og

2,8-diamino-l,9-dihydro-9-[[[1-(hydroksymety1)nonyl]-oksy]metyl]-6H-purin-6-on.

EKSEMPEL 5

9-[[2-benzyloksy-l-(benzyloksymetyl)-etoksy]metyl]-8-hydrazin-guanin

En blanding av 9-[ [2-benzyloksy-l-(benzyloksymetyl)-etoksy]metyl]guanin (2,1 g) [fremstilt i samsvar med K.K. Ogilvie, V.O. Cheriyan, B.K. Radatus, K.O. Smith,

K.S. Galloway og W.L. Kennell, Can. J. Chem., 60, 3005

(1982)] og N-brom-succinimid (0,94 g) i eddiksyre (21 ml) blir rørt over natten og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstrakten blir tørket og konsentrert til å gi 2,3 g gul olje. Den rå olje blir suspendert i etanol (100 ml) og behandlet med 95 % hydrazin. Løs-ningen blir varmet til tilbakeløpstemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen blir derefter avkjølt og produktet (0,75 g) filtrert og tørket, smp. > 210° dek.

EKSEMPEL 6

8-amino-9-[[2-benzyloksy-l-(benzyloksymetyl)-etoksy]-metyl]-guanin

En blanding av 9-[[2-benzyloksy-l-(benzyloksymetyl)-etoksy]metyl]-8-hydrazin-guanin (0,45 g; 0,98 mmol), vann (40 ml), etanol (40 ml), ammoniumhydroksyd (20 ml) og Raney-nikkel (1 g) blir varmet til tilbakeløpstemperatur i 24 timer. Katalysatoren blir filtrert fra og filtratet konsentrert til et fast stoff som omkrystalliseres fra etanol til å gi 0,16 g analytisk prøve, smp. 255-260° dek.

EKSEMPEL 7

N-[9-[[1-(butoksymetyl)-2-(fenylmetoksy)etoksy]-metyl]-6-hydroksy-9H-purin-2-yl]acetamid

Tørr HCL (g) bobles inn i en rørt blanding av paraformal-dehyd (1,45 g, 0,048 mol) og l-butoksy-3-(fenylmetoksy)-2-propanol (5,0 g, 0,021 mol) i metylenklorid (57 ml) ved 0°C inntil alt faststoff er oppløst. Den resulterende blanding blir oppbevart ved 0°C i 16 timer, tørket over MgSO^, og derefter fordampet til å gi klormety1-glyceroleter som en meget ustabil klar olje. Den klare oljen blir deretter dråpevis-tilsatt en rørt blanding av kaliumacetat (5,0 g, 0,051 mol) i aceton (60 ml). Blandingen blir rørt i 16 timer ved romtemperatur og deretter filtrert og fordampet. Den resterende olje blir oppløst i toluen, vasket med mettet NaHCO^og vann, tør-ket, fordampet til å gi acetoksyderivatet som en olje (5,6 g) som øyeblikkelig brukes for kondensasjon med diacetylguanin.

En blanding av diacetylguanin (4,6 g, 0,0195 mol) og rått acetoksyderivat fra ovenfor (5,6 g), p-toluensulfonsyre (43 mg) og sulfolan (5 ml) blir varmet til 95°C under nitrogenatmosfære i 72 timer. Ved 24 timer og 48 timer blir tilleggsmengder av p-toluensulfonsyre (20 mg hver gang) tilsatt.

Etter 72 timer blir blandingen avkjølt, fortynnet med toluen

og filtrert. Filtratet blir konsentrert, kromatografert,og omkrystallisert fra toluen til å gi det ønskede produkt (1,33 g) , smp. 139-141°C.

EKSEMPEL 8

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 blir gjentatt for

å fremstille følgende guanin-2-acetamid-derivater, ved å gå ut fra diacetylguanin og passende 1-(alkoksy- eller alkyl- eller substituert fenoksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanoler i hvert tilfelle.

N- [6,9-dihydro-9-[[1-[(oktyloksy)metyl]-2-(fenylmetoksy)-etoksy]metyl]-6-okso-lH-purin-2-yl]-acetamid, smp. 127-132°C; N-[6,9-dihydro-6-okso-9-[[1-(fenoksymetyl)-2-(fenylmetoksy)-etoksy]metyl]-lH-purin-2-yl]-acetamid, smp. 144-146°C, og N- [9- [[l-(etoksymetyl) -2- (fenylmetoksy) etoksy ]metyl] -6 , 9-dihydro-6-okso-lH-purin-2-yl]acetamid, smp. 131-133°C, dek.

EKSEMPEL 9

2-amino-9-[[2-butoksy-l-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-9H-purin-6-ol

En blanding av N-[9-[[1-(butoksymetyl)-2-(fenylmetoksy)-etoksy]metyl]-6-hydroksy-9H-purin-2-yl]acetamid (1,15 g,

25,9 mmol), 20 % palladium-på-karbon (0,2 g), cykloheksen (20 ml) og etanol (10 ml) blir varmet ved tilbakeløp under N2»Etter 8 og 20 timer blir tilleggsmengder av katalysator

(0,1 g) tilsatt. Efter 36 timer blir løsningen avkjølt, filtrert gjennom celitt, og filterkaken blir vasket med DMF/ etanol. Filtratene blir samlet, filtrert nok én gang og konsentrert. Resten blir blandet med vandig metylamin (20 ml)

og blandingen blir varmet ved tilbakeløpskjøling i to timer, filtrert og konsentrert. Resten blir omkrystallisert fra vann så at man får det ønskede produkt (0,7 g), smp. 208-211°C.

EKSEMPEL 10

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 9 blir gjentatt for

å fremstille følgende 9-substituerte guaninderivater, ved å

gå ut fra N-[9-substituert-6-hydroksy-9H-purin-2-yl]acetamider i hvert tilfelle. Cykloheksen og cykloheksadien kan hver brukes i overførings-hydrogeneringsreaksjonen:

2-amino-9- [ [2-etoksy-l-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-l,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. 206-209°C; 2-amino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenoksy-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 195-198°C og 2-amino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(oktyloksy)-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 227-230°C. EKSEMPEL 11 2-amino-9- [ [l-[(heptyloksy) metyl] -2- (f enylmetoksy) etoksy ] - metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on En blanding av 2-amino-6-klorpurin (Aldrich Chemical Co.) (11,2 g, 0,066 mol) heksametyldisilazan (160 ml) og ammonium-sulfat (1,09 g) tilbakeløpsbehandles i 2,5 timer og derefter avkjølt, konsentrert og pumpet til tørrhet. Resten blir opp-løst i tørr toluen (210 ml) og behandlet med Hg(CN)2. Blandingen blir varmet til 80°C og en løsning av 2-(klormetoksy)-1-(heptyloksy)-3-(fenylmetoksy)propan (fremstilt fra 1-(heptyloksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol (19 g, 0,068 mol), parafor-maldehyd (4 g) og tørr HC1 ( g) i CH2C12 (160 ml) som beskrevet i første del av eksempel 7, i toluen (210 ml) blir satt til løsningen og varmet til 80-85°C i 2,5 timer. Blandingen blir avkjølt, konsentrert og fortynnet med CH2C12(1,0 liter) og tillatt å stå over natten. CH2Cl2-løsningen blir filtrert, vasket med 30 % Kl, 10% kaliumkarbonatløsning og vann. Det organiske laget blir tørket og konsentrert. Resten blir kro-matografert over silikagel-kolonne ved å bruke høytrykksvæske-kromatografi-instrument (Waters Prep 500). Kolonnen blir elu-ert med etylacetat og heksan (1:1) til å gi kondensasjonspro-duktet (dvs. klorpurinderivatet) (6,45 g) som blir hydrolysert som følger: En blanding av ovennevnte klorpurinderivat (6,42 g, 0,0139 mol) metanol (150 ml) og natrium-metoksyd (3 g, 0,056 mol) blir behandlet med merkaptoetanol (4,4 ml) og vann (0,26 ml). Blandingen blir deretter behandlet til tilbakeløpstempe-ratur under nitrogen i 2 timer og deretter blir nok en mengde av natrium-metoksyd (1,9 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen blir varmet ved tilbakeløpstemperatur i ytterligere 4 timer, avkjølt og konsentrert til omtrent 50 ml. Konsentratet blir fortynnet

med vann (120 ml) og løsningen blir surgjort til pH 6,0.

Det faste utfelte stoff blir filtrert, vasket med vann, og tørket. Det rå produkt blir deretter omkrystallisert fra metanol/vann til å gi en analytisk prøve (4,25 g), smp. 185-187°C.

EKSEMPEL 12

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 11 blir gjentatt for

å fremstille de følgende 9-substituerte quaniner ved å gå ut fra 2-amino-6-klorpurin og passende 1-(alkoksy eller substituert fenoksy- eller alkyl)-3-(fenylmetoksy)-2-propanoler i hvert tilfelle: 2-amino-9-[1-[(cykloheksylmetoksy)metyl]-2-(fenylmetoksy)-etoksy]metyl]-l,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. 198-201°C; 2-amino-9-[1-[(heksyloksy)metyl]-2-(fenylmetoksy)etoksy]-metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on; smp. 192-194°C; 2-amino-l,9-dihydro-9-[1-[(pentyloksy)metyl]-2-(fenylmetoksy)-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 192-194°C;

2-amino-l,9-dihydro-9-[1-[(oktyloksy)metyl]-2-(fenylmetoksy)-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 184-186°C;

2-amino-l,9-dihydro-9-[l-(fenoksy)metyl)-2-(fenylmetoksy)-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on;

2-amino-l,9-dihydro-9-[ [ [1-[(fenylmetoksy)metyl]heksyl]oksy]-metyl-6H-purin-6-on, smp. 206-208°C;

2-amino-l,9-dihydro-9-[[[1-[(fenylmetoksy)metyl]nony1]oksy]-mety1]-6H-purin-6-on, smp. 205-207°C;

2-amino-9-[1-[(4-klorfenoksy)metyl]-2-[fenylmetoksy]etoksy]-mety1]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. >210°C; 2-amino-l,9-dihydro-9~ [1-[(4-metoksyfenoksy)metyl]-2-[fenylmetoksy]etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 150-156°C, og 2-amino-l,9-dihydro-9-[1-[(4-metylfenoksy)metyl]-2-[fenylmetoksy] etoksyImetyl]-6H-purin-6-on, smp. 198-200°C.

EKSEMPEL 13

2-amino-9-[ [2-(heptyloksy)-1-(bydroksymetyl)etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on

En blanding av 2-amino-9-[l-[ (heptyloksy) metyl]-2-(f enylmetoksy) etoksy ] mety 1]-1, 9-dihydro-6H-purin-6-on (3,9 g, 8,97 mmol), etanol (200 ml), cykloheksadien (87 ml, 92,3 mmol) og 20 % palladium på trekull (1,5 g) blir varmet til tilbakeløps- temperatur under nitrogenatmosfære. Etter 7 timer blir ytterligere 20 % palladium på trekull (0,5 g) tilsatt og blandingen blir varmet til tilbakeløpstemperatur i totalt 18 timer. Blandingen blir filtrert varm og deretter tillatt å avkjøles. Det dannede faste stoff blir samlet opp og tørket for å gi detønskede purin (1,95 g), smp. 224-225°C.

EKSEMPEL 14

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13 blir gjentatt for

å fremstille følgende 9-substituerte guaniner ved å gå ut fra de passende fenylmetoksyderivater beskrevet i eksemplene 11 og 12.

2-amino-l,9-dihydro-9-[[[1-(hydroksymetyl)heksyl]oksy]-metyl]-6H-purin-6-on, smp. 228-229°C;

2-amino-l,9-dihydro-9-[[ [1-(hydroksymetyl)nonyl]oksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. >250°C, dek.;

2-amino-9-[[2-(etoksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. 206-209°C;

2-amino-9-[[2-(butoksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-9H-purin-6-ol, smp. 208-211°C;

2-amino-9-[[2-(heksyloksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on;

2-amino-l,9-dihydro-9- [ [1-(hydroksymetyl)-2-(penyloksy)etoksy]-metyl]-6H-purin-6-on, smp. 218-220°C;

2-amino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(oktyloksy)etoksy]-metyl]-6H-purin-6-on, smp. 227-230°C;

2-amino-9-[[2-(cykloheksylmetoksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]-metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on, smp. >260°C, dek.; 2-amino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenoksyetoksy]-metyl]-6H-purin-6-on, smp. 195-198°C;

2-amino-l,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-(4-metylfenoksy)-etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 206-208°C;

2-amino-l,9-dihydro-9-[[2-(hydroksy-1-[(4-metoksy-fenoksy)metyl]etoksy]metyl]-6H-purin-6-on, smp. 2lO-217°C, dek., og

2-amino-9-[[2-(4-klorfenoksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on.

SYNTESE AV UTGANGSMATERIALER

EKSEMPEL A

1- butoksy- 3-( fenylmetoksy)- 2- propanol

n-butanol (2,5 ml, 27 mmol) blir satt til en suspensjon

av natriumhydrid (50 % i mineralolje; 1,3 g, 27 mmol) i DMF

(5 ml) og blandingen blir deretter varmet til 80°C i 1 time når alt natriumhydridet er konsumert. En løsning av 2,3-epoksy-propylbenzyleter (benzylglycidyleter<*>) (4,52 g, 27 mmol) i DMF (5 ml) blir langsomt satt til n-butoksydløsningen. Blandingen blir deretter varmet til 80°C i 16 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Eterlaget blir tørket og konsentrert til å gi en olje som blir destillert til å gi det ønskede produkt (3,1 g), kp. 125-130°/0,8-0,5 mm.

EKSEMPEL B

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel A ble gjentatt for

å fremstille følgende 1-alkoksy eller aryloksy-3-(fenylmetoksy)-2- propanoler, ved å gå ut fra passende alkanoler eller fenoler i hvert tilfelle.

1-(etoksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol, kp. 92-99°C/0,25-

0,3 mm;

1-(pentyloksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol, kp. 115-118°C/

0,3 mm;

1-(heksyloksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol, kp. 123-125°C/

0,12 mm;

1-(heptyloksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol, kp. 141°C/0,36 mm og

1-(oktyloksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol, kp. 150-155°C/

0,7 mm.

<*>Benzylglycidyleter blir fremstilt i samsvar med den publiser-te prosedyre (J.R. Bacon og M.J. Collis, Chem. and Ind.,

1971, 930) eller kjøpt fra en kommersiell kilde.

EKSEMPEL C

1-( fenylmetoksy)- 2- dekanol

Benzylalkohol (108 g, 1,0 mol) blir satt til en suspensjon av 50 % natriumhydrid-mineralolje (48 g, 1,0 mol) i DMF (200 ml) ved romtemperatur. Blandingen blir derefter varmet til 80°C i 2 timer. En løsning av 1,2-epoksydekan<*>(85 ml)

iDMF (50 ml) blir langsomt tilsatt natriumsaltet i løpet av 30 minutter og blandingen blir derefter oppvarmet ved 80°C

i 20 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, fortynnet med vann, nøytralisert med eddiksyre, og ekstrahert med eter. Eterekstrakten blir konsentrert til å gi en olje som destil-leres til å gi det ønskede produkt (131 g), kp. 178-180°C/4 mm.

EKSEMPEL D

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel C ble gjentatt for

å fremstille de følgende 1-(fenylmetoksy)-alkanoler, ved å gå ut fra de passende 1,2-epoksyder i hvert tilfelle. 1-(cykloheksylmetoksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol,

smp. 136-139°C/0,24-0,22 mm;

1-(fenylmetoksy)-2-heptanol, kp. 125-130°C(3-5 mm; 1-(fenoksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol,

kp. 148-157°C/0,32 mm;

1-(4-metylfenoksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol,

kp. 194°C/2 mm;

1-(4-metoksyfenoksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol,

kp. 175-184°C/0,4 mm, og

1-(4-klorfenoksy)-3-(fenylmetoksy)-2-propanol,

kp. 188-190°C/1,2-1,3 mm.

<*>Kjøpt fra Aldrich Chemical Co. Andre epoksyder blir enten kjpt eller fremstilt fra olefin eller epiklorhydrin i de tilfellene det er nødvendig.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen

hvor R er OH eller SH; R2 er hydrogen eller NHR hvor R er hydrogen eller CORg hvor Rg er alkyl med 1-4 karbonatomer, aryl eller arylalkyl; X er 0 eller S; og

1) R^ er brom eller NHR hvor R er som ovenfor angitt; R4 er hydrogen eller CH2ORj- hvor R,, er hydrogen, alkyl med 1-8 karbonatomer, arylalkyl, aryl, CORg

med unntagelse av forbindelsen hvor R^ er OH, R2 er NH2 , R^ er Br og R^ og R^ er H; eller

2) R., og R^ er hydrogen, og R4 er alkyl med 1-8 karbonatomer, aryl eller arylalkyl, eller

3) R^ og Rj. er hydrogen, og R4 er CH2 OR7 , hvor R^ er alkyl med 1-8 karbonatomer, cykloalkyl med 5-7 ringledd, cykloalkylalkyl, aryl eller arylalkyl, eller farmasøytisk godtagbare syre- eller baseaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R^ er brom, omsettes en forbindelse med formel 2:

hvor R^ , / R^ og X er som ovenfor angitt, med N-bromsuccinimid i eddiksyre, dimetylformamid eller metanol, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R^ er NHR, omsettes en forbindelse med formel 3:

hvor R^ , R2 , R^ og X er som ovenfor angitt, med hydrazin og Raney nikkel, og eventuelt omdannes det resulterende amin til en forbindelse med formel 1 hvor R^ er NHR og R er CORg hvor Rg er som ovenfor angitt, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R^ og R,, er hydrogen, behandles en forbindelse med formel 1 hvor R^ er benzyl, med 20% palladium-kull i nærvær av cykloheksen eller cykloheksadien og et alkohol-oppløsningsmiddel, og eventuelt omdannes en forbindelse med formel 1 hvor R^ er OH til den tilsvarende forbindelse hvor R^ er SH, og eventuelt omdannes en forbindelse hvor R^ og/ellerR^ er hydrogen, til en forbindelse med en av de andre betydninger for R^ og/eller R^ som angitt i ingressen, og eventuelt omdannes den resulterende forbindelse til et farmasøytisk godtagbare syre- eller base-addisjonssalt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2,8-diamino-9-[(2-hydroksyetoksy)metyl]-9H-purin-6-ol.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-[(2,8-diamino-6-hydroksy-9H-purin-9-yl)metoksy]-1,3-propandiol.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-[(2-amino-8-brom-6-hydroksy-9H-purin-9-yl)metoksy]-1,3-propandiol.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2,8-diamino-1,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenoksyetoksy] metyl]-6H-purin-6-on.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-amino-9- [ [2-(heptyloksy)-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-amino-1,9-dihydro-9-[[1-(hydroksymetyl)-2-fenoksyetoksy]metyl]-6H-purin-6-on.