NO832387L - Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-karboksylsyre-estere - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-karboksylsyre-estereInfo
- Publication number
- NO832387L NO832387L NO832387A NO832387A NO832387L NO 832387 L NO832387 L NO 832387L NO 832387 A NO832387 A NO 832387A NO 832387 A NO832387 A NO 832387A NO 832387 L NO832387 L NO 832387L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- stated
- ester
- carboxylic acid
- epimer
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 1 £> -malonamido- 7 cC-metoksy-3-tetrazolyltioraetyl-1-detia-l-oksa-3- eefem -4-karboksylsyreester med formel (I)
hvori Ar er en eventuelt substituert aryl- eller heterocyklisk gruppe, Tet er en eventuelt substituert tetrazolyl-gruppe, og 12 B og B er hver vanlige esterdannende grupper på området av penicillin- eller cefalosporin-kjemien, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at den tilsvarende epimer med formel (II) 1 2 hvori Ar, T.et, B og B har den ovennevnte betydning, epimeriseres med en base og deretter utfelles produktet.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Gruppen Ar er en monocyklisk eller dicyklisk og 5-leddet eller 6-leddet ring-arylgruppe eller kan være en hetero-ringgruppe med et nitrogen, oksygen og/éller svovelatom i ringskjelettet. Ar-gruppen er eventuelt substituert med f.eks. halogen, hydroksy, til alkyl, alkoksy, alkanoyloksy eller lignende.
Representative heterocykliske grupper er her pyrrolyl, furyl, tienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, isotia-zolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, tetrazolyl, triazolyl, oksa-triazolyl, tiatriazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrida-zinyl, triazinyl, indolyl og.lignende.
Mer foretrukket kan Ar-gruppen være fenyl, hydroksyfenyl, beskyttet hydroksyfenyl, tienyl eller lignende hvori den beskyttende gruppe f.eks. kan være alkanoyl, metoksyetyl, tetrahydropyranyl, p-metoksybenzyl, t-butyl eller lignende.
Substituenten på tetrazolylgruppen representert ved Tet er foretrukket C1til C. alkyl eller C, til alkyl ytterligere substituert med karboksy, forestret karboksy, cyano, dimetyl-amino eller lignende.
Den karboksybeskyttende gruppe B 1 eller B 2 kan være grupper som er vel kjent på området av penicillin- eller cefalosporin-kjemien til å kunne innføres eller avbeskyttes under visse betingelser uten skadelig virkning på andre deler av molekylet.
En slik beskyttende gruppe kan være den som danner en eventuelt substituert alifatisk ester, f.eks. t-butyl, trikloretyl,
allyl, eller lignende ester, spesielt 1-oksy-alkylester som 1-alkanoyloksyalkyl-ester, f.eks. acetoksymetyl, pivaloyloksy-metyl eller lignende ester, 1-alkoksyformyloksyalkyl-ester, f.eks. etoksykarbonyloksyetyl eller lignende ester, en alkoksy-alifatisk ester, f.eks. metoksymetyl, tetrahydropyranyl, 2-okso-1,3-dioksylenylmetyl eller lignende ester, aralkylester
som f.eks. benzyl, metylbenzyl, dimetylbenzyl, metoksybenzyl, etoksybenzyl, nitrobenzyl, aminobenzyl, difenylmetyl, ftalidyl, fenacyl eller lignende ester, arylester som f.eks. fenyl,
tolyl, xylyl, pentaklorfenyl, indanyl eller lignende ester eller andre typer av esterdannende grupper.
Den beskyttende grupper er vanligvis tilstede i den ønskede antibakterielle forbindelse'. Kulturen av den beskyttende grupper har således i seg selv mindre viktighet så lengde den tilsiktede karboksylbeskyttelse er tilfredsstillende og med-følges av mindre bireaksjoner og ikke påvirker reaksjonsfor-løpet.
Forbindelsene representert ved formel (I) er nyttige som mellom-produkter for fremstilling av antibakterielle forbindelser representert ved formel (I) men hvor B og B<2>er et hydrogenatom eller alkalimetallatom, f.eks. latamoxef eller dets salt, det
1 2
vil si hvor B og B er hydrogen eller natrium, Ar er hydroksy fenyl og Tet er l-metyl-lH-tetrazol-5-yl eller derivater derav.
Når forbindelsen (I) fremstilles ved kjemisk syntese er det
en blanding av (S)- og (R)-epimerer av (I) og (II) og renses vanskelig ved enkel krystallisering. For fremstilling av den ønskede antibakterielle substans i høyren tilstand eller for lagring av mellomproduktet i lang tid i en stabil form, er det nødvendig å separere hver av epimere og deretter rense hver stereoisomer separat. Det har vært anvendt en omstendelig kromatografieringsprosess for denne separering men denne metode var uegnet for fremstilling i større målestokk.
Den erkjennelse som ligger til grunn for den foreliggende oppfinnelse i forbindelse med å separere disse epimerer i indu-striell målestokk er at det ble funnet at når en forbindelse representert ved formel (II) oppløses i etylacetat og inndampes i nærvær av pyridin viste det seg at over 80% av epimeren (II) isomeriserte til den tilsvarende epimer (I) og deretter krystalli-
serte som den rene epimer (I).
Det er kjent at det nevnte latamoxef isomeriseres fra (S)-epimeren (I) til den tilsvarende (R)-epimer (II) når denne foreligger i natrium- eller ammoniumsaltform. Det forhold at det syntetiske mellomprodukt av latamoxef i en esterform, det vil si forbindelsen (I), isomeriseres i en annen retning, det vil si fra (R)-epimeren (II) til (S)-epimeren (I) var helt uventet.
Ved anvendelse av epimeriseringen i samsvar med oppfinnelsen kan man oppnå en høyren epimer egnet for lagring i lang tid for fremstilling av høyrene sluttprodukter.
Generelt har latamoxef eller et nær beslektet antibakterielt middel en høyere antibakteriell aktivitet når den er (R)-epimeren (II) enn når den er (S)-epimeren (I). Forbindelsen (I) fremstilt i samsvar med oppfinnelsen epimeriseres fra sin (S)- til antibakteriell gunstig (R)-konfigurasjon under reaksjon-ene og opparbeidelsen til å danne detønskede latamoxef (II) hvor B 1 og B 2 er hydrogen. Man kan således unngå eventuelle vanskeligheter som skriver seg fra det forhold at forbindelse fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er den stereokjemisk reverserte epimer.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen gjennomføres ved å oppløse en forbindelse med formel (II) i et løsningsmiddel, blandet med en base, og deretter utfelle epimeren ved en stunds henstand, ved fortynning med et vanskelig oppløseliggjørende løsningsmiddel eller ved inndampning. For epimeriseringen i samsvar med oppfinnelsen behøver bunnfallet ikke alltid være i en krystallinsk form. Løsningsmidlet kan være vann eller et organisk løsningsmiddel, f.eks. et industrielt organisk løsnings-middel som hører til rekken av hydrokarbon som pentan, heksan, oktan, benzen, toluen eller xylen, halogenhydrokarbon som f.eks. diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, triklor- etan eller klorbenzen, etere som f.eks. dietyleter, metyliso-propyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, keton som aceton, metyletylketon eller cykloheksanon, estere som etylacetat, isobutylacetat, metylbenzonat eller isopropylbenzoat, nitro-hydrokarboner, f.eks. nitrometan eller nitrobenzen, nitril som f.eks. acetonitril eller benzonitril, amid som f.eks. formamid, acetamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, eller heksametylfos-fortriamid, sulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd eller tian-1,1-dioksyd, organisk base som f.eks. dietylamin, trietylamin, dietanolamin, pyridin, pikolin, collidin eller kinolin, eller alkohol som f.eks. metanol, etanol, propanol, heksanol, okta-
nol eller benzylalkohol, eller et industrielt løsningsmiddel som hører til rekken av løsningsmidler eller blander av to eller flere av de ovennevnte løsningsmidler. Spesielt foretrukket er et hydrokarbon, halogenhydrokarbon, ester, keton, eter, alkohol, amid eller sulfoksyd-løsningsmiddel eller vann.
Mengden av base som tilsettes kan være fra 100 ppm til flere prosentandeler, idet mengden av løsningsmidlet vanligvis er mengden som er istand til å oppløse utgangsmaterialet eller en større mengde og reaksjonstemperaturen er vanligvis i området fra -50 til 100°C. Det vanskelig oppløseliggjørende løsnings-middel kan være et løsningsmiddel som velges fra de ovennevnte løsningsmidler som oppløser den ønskede forbindelse (I) sparsomt. For inndamping anvendes vanligvis vakuum-inndamping. Når produktet er amorft styres inndampingstakten omhyggelig for ikke å separere ureagert utgangsepimer (II). Som tidligere angitt er produktet fremstilt i samsvar med oppfinnelsen nyttig som utgangsmaterial for syntetisering av antibakterielle ^3-laktaner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. De forkortelser som er anvendt i eksemplene er dem som vanlig anvendes av den fagkyndige på området.
EKSEMPEL 1
(1) Til en oppløsning avkjølt til 0°C av 1J5 (^-p-hydroksyfenyl-malonamido)- 7 ^f-meoksy-3-(1-mety1-5-tetrazolyl)thiornetyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre (5,20 g) i metanol (50 ml) tilsettes dråpevis diklormetan (93 ml) inneholdende 50% difenyl-diazometan. Etter 1 times omrøring under isavkjøling inndampes oppløsningen under redusert trykk. Det resulterende material renses ved hjelp av silikagel-kromatografering til å gi den tilsvarende bis-difenylmetylester (8,5 g) fra fraksjonene eluert med benzen-etylacetatblanding (2:1)-. Dette produkt er en blanding (1:1) av (R)- og (S)-epimerene ved ^-stillingen av sidekjeden knyttet til 7-stiIlingen.
En del av produktet (3,0 g) oppløses i en blanding av etylacetat (20 ml) og pyridin (0',;1 ml) og for stå ved romtemperatur i 1 døgn. De separerte krystaller samles ved filtrering til å gi den ønskede (S)-epimer (4,45 g). Utbytte 75%.
Produktet inneholder 2 mol ekvivalenter krystall-etylacetat. Smeltepunkt 119-122°C.
NMR (CD3COCD3) : 1,18 (t, J = 7Hz, 6H), 1,92 (s, 6H),
3,37 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,05 (g, J=7Hz, 4H), 4,30
(^,2H), 4,60 (s, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,12 (s, 1H),
6,72s - 6,85s (A-del av AB kvartett, J=8Hz, 2H), 6,85
(s, 1H), 6,92 (s,lH), 7,1 - 7,9 (m, 23H).
(2) Ved krystallisering av (R)-epimeren eller (S)-epimeren (3,0 g) fra benzen (30 ml) inneholdende pyridin (0,1 ml)
oppnås den samme (S)-epimer Cca. 2,5 g). Utbytte 73%.
Dette produkt inneholder 1 mol ekvivalent krystall-bénzen. Smeltepunkt 119-122°C.
NM-R (CD3COCD3) 3,37 (s, 3H). 3.88 (s, 3H), 4,30 (s, 2H),
4,60 (s, 2H). 4,97 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 6,72s -
6,85s (A-del av AB kvartett, J=8Hz, 2H), 6,85 (s, 1H),
6,92 (s, 1H), 7,1 - 7,9 (m, 32H).
EKSEMPEL 2
Med å reagere 7 jQ- (cK-p-hydroksyf enylmalonamido) - 7 ØC-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre med p-nitrofenyldiazometan fremstilt fra p-nitrobenzalhydrazin ved oksydasjon med nikkelperoksyd,
kan den tilsvarende bis-p-nitrobenzylester (en blanding av (R)- og (S)-epimerer) oppnås. Denne blanding krystalliseres fra diklormetan inneholdende lutidin til å gi (S)-epimeren. Smeltepunkt 120-123°C.
Det samme produkt kan fremstilles ved å behandle det samme utgangsmaterial i form av dinatriumsalt med en molar ekvivalent mengde p-nitrobenzylbromid i en N,N-metylacetamid i 1,5 timer og deretter krystallisere produktet fra diklormetan inneholdende 0,1% kinolin. Smeltepunkt 120 - 123°C.
NMR (CD3COCD3) 6: 3-33 (s, 3H), 3-92 (s, 3H), 4.15s +
k. h5s (A- del av ABq, J=l4Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4-95
(s, 1H), 5-08 (s, 1H), 5-l8s + 5-<2>+7s (A- ciel av ABq,
J=l4Hz, 2H), 5-^5(s, 2H), 6.82s + 7-32s (A<->del av ABq,
J=8.5Hz, 4H), 7-57 - 8.32 (m, 10H).
EKSEMPEL 3
Til en oppløsning av p-metoksybenzyljodid fremstilt fra p-metoksybenzylklorid (37,59 g) og natriumjodid (35.97 g)
i dimetylformamid (300 ml) ved 0°C tilsettes i løpet av 1 time 7 J& - (OC- ( RS )-p-hydroksyf enylmalonamido )-7^-metoksy-Ol-me ty 1-5- te tr az ol yl) tiometyl-l-detia-l-oksa- 3-cef em- 4-karboksylsyre-dinatriumsalt (33,87 g) og trietylamin ( 4,16 ml). Etter omrøring ved romtemperatur 1 2 timer fortynnes blandingen med etylacetat, vaskes med fortynnet saltsyre og vann, tørkes over natriumacetat og inndampes til tørrhet under redusert trykk.
Resten oppløses i en blanding av benzen og etylacetat
(1:1) og føres gjennom et lag av silikagel. Oppløsningen inndampes til tørrhet og det resulterende faststoff oppløses i diklormetan inneholdende trietylamin og fortynnes med benzen til utskilling av krystaller som samles ved filtrering og vaskes med benzen til å gi den tilsvarende bis-p-metoksybenzyl-ester (S)-epimer (34 g). Smeltepunkt 95-97°C.
Utbytte 74%.
_1 1
IR (CHC13) v: 3600, 3^10, 3328, 1786, 1719, 1695 cm .
NMR (CD3C0CD3) 6: 3-28 (s, 3H), 3-77 (s, 6H), 3-9^ (s,
3H), k.! 3d + k. kOd (ABq, J=13-5Hz, 2H), 4.78 (s, 1H),
5.00 (s, 1H), 5-07 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.67 - 7-^8
(m, 12H), 8.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).
EKSEMPEL 4
En oppløsning av 1 J2> - amino- 7 øO-metoksy- 3- (1-metyl-5-tetr a-zolyl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester (107 mg), pyridin (70 mikroliter), p-tetra-hydropyranyloksyfenylmalonsyre-mono-p-metoksybenzylester (84 mg) og fosforoksyklorid (20 mikroliter) i diklormetan (1 ml) avkjølt til -5°C omrøres i 30 minutter og blandes med vandig 5% natriumhydrogenkarbonat (70 mikroliter). Etter avdamping av diklormetan under redusert trykk ekstraheres den resterende oppløsning med etylacetat. Ekstrakten vaskes med 2N saltsyre og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten oppløses i aceton, avkjøles til 0°C, surgjøres med konsentrert saltsyre (3 dråper) og omrøres i 45 minutter. Reaksjonsblandingen gjøres basisk med en vandig 5% natriumhydrogenkarbonat (0,9 ml) og omrøres i 1 time. Oppløsningen fortynnes med vann for å skille ut bunnfall. Dette samles ved filterering, vaskes med en blanding av aceton og vann (1:1) og med vann og tørkes til gi 1 f> - (Q[,-p-metoksy- benzy1oksykarbonyl-p-hydroksyfenylacetamido-7 CC-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester (S)-epimer (102 mg).
NMR (CD3COCD3) 6: 3-23 (s, 3H), 3-72 (s, 3H), 3-87 (s,
3H), 4.23 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 5-03
(s, 2H) , 5-13 (s, 1H), 6.73 (A-del av A.,B, J=9Hz, 2H) ,
6.87 (s, lH) , 6.88 (A- del- av. AB , J=9Hz, 2H) , 7-13 -
7.67 (m, 14H), 9.3O (s, lH).
Dette bunnfall omkrystalliseres fra etylacetat og tørkes i
7 timer under en luftstrøm til å gi krystaller av monohydrat. Smeltepunkt 142-144°C. NMR (CD3COCD3) 5: 3-38 (s, 3H), 3-80 (s, 3H) , 3-93 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.83 (s, IH), 5.11 (s, 3H),
6-73s + 6.87s (A- del åv ABq, J=8Hz, 2H) , 6-83s + 6-96s (A-del av ABq, J=8Hz, 2H), 6-92 (s, IH), 7.19 - 7-79 (m, 21H).
, ,. (Cu:N,, 40KV, 20mA, X=l<5405) 20 : Røntgen-spektrum 1
6.1w, 8.5m, 10.lm, 10.lm, 10.6m, 11.5w, 12.2m, l4>3s, 15.lm, 15-53» 16.9m, I8.3vs, 19-6m, 20.6vs, 21-5w, 22-7vs,
23.7w, '25-Om, 26.6w, 27.4w, 27.8w, 29.lm, 30.8w, 31-8w,
<\>3.1w, 33-lw» 33-9^. 34.6vw, 35-^w, 36.Ow, 36.3™,
\lvw-
b
Under reaksjonsbetingelser tilsvarende som i eksempel 4 gir
7 {3 -amino-7 oG-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester og (RS)-oC-difenylmetoksykarbonyl-p-tetrahydropyranyloksyfenyl-acetylklorid- 7 JE> - ( o(,-dif enylmetoksykarbonyl-p-tetrahydropyranyl-oksyfenylacetamido-7ctf-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karbosylsyre-difenylmetylester (en blanding av (R) og (S)-epimerer) som hydrolyseres med saltsyre og krystalliseres fra en blanding av benzen og pyridin til å
i
gi 7/3-( øC-dif enylmetoksykarbonyl-p-hydroksyf enylacetamido) - 7ø£-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenyImetylester (S)-epimer.
Produktet er det samme som i eksempel 1.
EKSEMPEL 6
Under reaksjonsbetingelser tilsvarende som i eksempel 4 gir 7^-amino-7(?^-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenyImetylester og (RS)- oC- P-metoksybenzyloksykarbonyl-p-hydroksyfenylacetylklorid 7 J3-(2-p-hydroksyfenyl-2-p-metoksybenzyloksykarbonylacetamido-7c£-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre difenylmetylester (en blanding av (R)-
og (S)-epimerer) . Den omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og dietanolamin til å gi (S)-epimeren 90% utbytte.
Produktet er det samme som i eksempel 4.
EKSEMPEL 7
Krystallisering av 7 j3 ( 2-p-hydroksyf enyl-2- ( 5-idanyl) oksykarbonyl-acetamido)-7oo-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester (en blanding av (R)- og (S)-epimerer, 230 mg) fra en blanding av kloroform og eter inneholdende 0,05% dietanolamin gir (S)-epimeren (88 mg). Smeltepunkt 114 - 116°C.
IR (CHC13) v: 3590, 3335, 1739, 1736, 1722, 1700, 1601 cm"<1>.
NMR (CD3COCD3) 6: 2-1 (m, 2H) , 2-87 (t, J=7Hz, 4H) , 3^3
(s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.3J. (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 5-07
(s, IH), 5-13 is, 1H),6.92 (brs, 3H), 6.8 - 7-7 (m,
l6H), 8.25 (m, IH).
EKSEMPEL' 8
(1) Til en omrørt blanding av 7 -benzamino-7 -metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4- karboksylsyre-difenylmetylester (6,13 g) i diklormetan (50 ml) tilsettes pyrridin (1,77 ml) og fosforpentaklorid (4,2 g) og blandingen kokes under tilbakeløp i 1 time under nitrogen. Reaksjonsblandingen avkjøles ved -15 til -10°C, fortynnet med metanol (200 ml) og omrøres i 3 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter etter tilstetning av dietylamin (8,^28 ml). Reaksjonsblåndingen fortynnes så med diklormetan, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten fortynnes med eter til å krystallisere 7/3-amino-7 ^-metoksy-3-(1-metyl-5- tetrazolyl)-tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester (3,97 g). Smeltepunkt 160 - 162°C
(spaltning) .
(2) Til en oppløsning av produktet fra (1) ovenfor (1,02 g), pyridin (0,7 ml) og 2-(p-(p-metoksybenzyl)oksyfenyl)-2-p-metoksybenzyloksykarbonyleddikksyre (1,0 g) i diklormetan tilsettes fosforoksyklorid (0,2 ml) under omrøring ved -12°C
og blandingen omrøres i 30 minutter ved -5^C. Blandingen nøytraliseres med vandig 5% natriumhydrogenkarbonatløsning ( 7ml), inndampes og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med 2N-saltsyre og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes.
Den resulterende blanding av (R)- og (S)-epimerer krystalliseres fra benzen inneholdende 0,1% picolin til "gi 7 j3 - (!2-p-( p-metoksybenzyloksy)fenyl-2-p-metoksybenzyl-oksykarbonylacetamido)-7øG-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiometyl-l-deti a-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester (S)-epimer (1,6 g).
EKSEMPEL 9
En lsøning av 7 fi-(2-difenylmetoksykarbonyl-2-(3-tienyl)-acetamido)-7^-metoksy-3-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-difenylmetylester i benzen inneholdende 0,1% pyridin (3 vektdeler) holdes under isavkjøling i 2 timer og ved romtemperatur i 5 timer for separering av krystaller som samles ved filtering til å gi den tilsvarende (S)-epimer med 43% utbytte. Denne innholder 1/3 molekvivalente krystallbenzen. Smeltepunkt 85-92°C.
Claims (7)
1.F remgangsmåte for fremstilling av 7 3 -malonamido-7 C{, - metoksy-3-tetrazolyltiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karbonsylsyrester med formel (I)
hvori Air er en eventuelt substituert aryl eller heterocyklisk gruppe,
Tet er en eventuelt substituert tetrazolylgruppe, og B 1 og B 2 er hver vanlige esterdannéadé grupper innen penicillin-eller cefalosporin-kjemien,
karakterisert ved at den tilsvarende epimer med formel (II)
1 2 hvori Ar, Tet. B og B har den ovennevnte betydning, epimeriseres med en base hvoretter produktet utfelles.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at Ar er fenyl, hydroksyfenyl eller tienyl.
3 i Fremgangsmåte som angitt i: krav 1,
1 2
karakterisert ved at B og B er like eller forskjellige C. til Cg alkyl eller C 7 til C, „ aralkyl eventuelt substituert med halogen, C, til alkoksy eller nitro.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at basen velges blandt gruppen bestående av alkalimetallhydrogenkarbonat, tri-lavere alkylamin, dietanolamin, trietanolamin, pyridin, picolin, lutidin eller collidin.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at epimeriseringen gjennom_ føres i et lø sningsmiddel valgt fra gruppen bestående av benzen, diklormetan, kloroform, eter, etylacetat, metanol, etanol,
vann og blandinger derav.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at utfellingen gjennomføres ved å tilsette et løsningsmiddel med liten oppløsende evne, inndampihg eller krystallisering.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at epimerisering gjennomføres ved en temperatur mellom -20 og 50°C i en tid på mellom 5 minutter og 10 timer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57116048A JPS597193A (ja) | 1982-07-02 | 1982-07-02 | マロニルメチル基の異性化方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO832387L true NO832387L (no) | 1984-01-03 |
Family
ID=14677411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO832387A NO832387L (no) | 1982-07-02 | 1983-06-30 | Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-karboksylsyre-estere |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4504658A (no) |
| EP (1) | EP0098545B1 (no) |
| JP (1) | JPS597193A (no) |
| KR (1) | KR890000812B1 (no) |
| AR (1) | AR242391A1 (no) |
| AT (1) | ATE19401T1 (no) |
| AU (1) | AU564850B2 (no) |
| BG (1) | BG37526A3 (no) |
| CA (1) | CA1192193A (no) |
| CS (1) | CS244940B2 (no) |
| DD (1) | DD210052A5 (no) |
| DE (2) | DE98545T1 (no) |
| DK (1) | DK160502C (no) |
| EG (1) | EG16539A (no) |
| ES (1) | ES523774A0 (no) |
| FI (1) | FI832407L (no) |
| GB (1) | GB2124217B (no) |
| GR (1) | GR78620B (no) |
| HU (1) | HU187944B (no) |
| IE (1) | IE55767B1 (no) |
| IL (1) | IL69146A (no) |
| NO (1) | NO832387L (no) |
| NZ (1) | NZ204627A (no) |
| PH (1) | PH21139A (no) |
| PL (1) | PL141782B1 (no) |
| PT (1) | PT76973B (no) |
| RO (1) | RO86355B (no) |
| SU (1) | SU1225488A3 (no) |
| YU (1) | YU44011B (no) |
| ZA (1) | ZA834495B (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60123490A (ja) * | 1983-12-07 | 1985-07-02 | Shionogi & Co Ltd | マロニルオキサセフェムカルボン酸誘導体 |
| US4998060A (en) * | 1989-07-12 | 1991-03-05 | Pacific Scientific Company | Fault indicator with hot stick clamping mechanism |
| MXPA05008172A (es) * | 2003-02-04 | 2005-10-05 | Hoffmann La Roche | Derivados de malonamida como inhibidores gamma-secretasa. |
| JP2006028154A (ja) * | 2004-06-14 | 2006-02-02 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性化合物の製造方法 |
| CN102260280A (zh) * | 2010-05-28 | 2011-11-30 | 上海医药工业研究院 | 拉氧头孢钠的制备方法 |
| US9828324B2 (en) | 2010-10-20 | 2017-11-28 | Sirrus, Inc. | Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom |
| US9249265B1 (en) | 2014-09-08 | 2016-02-02 | Sirrus, Inc. | Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions |
| WO2012054633A2 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Bioformix, Llc | Synthesis of methylene malonates using rapid recovery in the presence of a heat transfer agent |
| US9279022B1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-08 | Sirrus, Inc. | Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions |
| US10414839B2 (en) | 2010-10-20 | 2019-09-17 | Sirrus, Inc. | Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom |
| EP3339301A3 (en) | 2011-10-19 | 2018-08-08 | Sirrus, Inc. | Methods for making methylene beta-diketone monomers |
| CA2869112A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Bioformix Inc. | Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same |
| CA2869115A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Bioformix Inc. | Ink and coating formulations and polymerizable systems for producing the same |
| JP6188252B2 (ja) | 2012-03-30 | 2017-08-30 | シラス・インコーポレイテッド | 重合性組成物の活性化方法、重合系およびこれにより形成される製品 |
| WO2013181600A2 (en) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Bioformix Inc. | Optical material and articles formed therefrom |
| CN105008438B (zh) | 2012-11-16 | 2019-10-22 | 拜奥福米克斯公司 | 塑料粘结体系及方法 |
| EP3712928A1 (en) | 2012-11-30 | 2020-09-23 | Sirrus, Inc. | Composite compositions for electronics applications |
| EP2943462B1 (en) | 2013-01-11 | 2018-06-27 | Sirrus, Inc. | Method to obtain methylene malonate via bis(hydroxymethyl) malonate pathway |
| US9315597B2 (en) | 2014-09-08 | 2016-04-19 | Sirrus, Inc. | Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures |
| US9416091B1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-16 | Sirrus, Inc. | Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US10501400B2 (en) | 2015-02-04 | 2019-12-10 | Sirrus, Inc. | Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US9334430B1 (en) | 2015-05-29 | 2016-05-10 | Sirrus, Inc. | Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same |
| US9217098B1 (en) | 2015-06-01 | 2015-12-22 | Sirrus, Inc. | Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound |
| US9518001B1 (en) | 2016-05-13 | 2016-12-13 | Sirrus, Inc. | High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation |
| US9567475B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-02-14 | Sirrus, Inc. | Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| US9617377B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-04-11 | Sirrus, Inc. | Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| US10196481B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-02-05 | Sirrus, Inc. | Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof |
| US10428177B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-10-01 | Sirrus, Inc. | Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof |
| KR102115644B1 (ko) * | 2017-09-13 | 2020-05-27 | 주식회사 동도물산 | 7α-알콕시옥사세펨 중간체의 제조방법 |
| CN112480147A (zh) * | 2019-09-12 | 2021-03-12 | 杭州森泽医药科技有限公司 | 一种拉氧头孢中间体溶剂化物及其制备方法和表征 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3719667A (en) * | 1970-08-24 | 1973-03-06 | Lilly Co Eli | Epimerization of 6-acylamido and 6-imido penicillin sulfoxide esters |
| US4167630A (en) * | 1975-12-24 | 1979-09-11 | Merck & Co., Inc. | Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds, and related products |
| CA1085392A (en) * | 1976-03-25 | 1980-09-09 | Masayuki Narisada | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| US4234596A (en) * | 1976-11-19 | 1980-11-18 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
| US4259485A (en) * | 1979-04-24 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Crystallization process |
| US4252953A (en) * | 1979-05-01 | 1981-02-24 | Eli Lilly And Company | Antibiotic crystalline epimer |
| US4320055A (en) * | 1980-04-07 | 1982-03-16 | Eli Lilly And Company | Process for penicillin epimerization |
| JPS5711909A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-21 | Shionogi & Co Ltd | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
-
1982
- 1982-07-02 JP JP57116048A patent/JPS597193A/ja active Granted
-
1983
- 1983-06-14 US US06/504,287 patent/US4504658A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-17 NZ NZ204627A patent/NZ204627A/en unknown
- 1983-06-20 ZA ZA834495A patent/ZA834495B/xx unknown
- 1983-06-20 GR GR71721A patent/GR78620B/el unknown
- 1983-06-28 CA CA000431350A patent/CA1192193A/en not_active Expired
- 1983-06-29 GB GB08317634A patent/GB2124217B/en not_active Expired
- 1983-06-29 RO RO111456A patent/RO86355B/ro unknown
- 1983-06-29 IE IE1527/83A patent/IE55767B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-30 AR AR83293493A patent/AR242391A1/es active
- 1983-06-30 BG BG061551A patent/BG37526A3/xx unknown
- 1983-06-30 KR KR1019830002960A patent/KR890000812B1/ko not_active Expired
- 1983-06-30 PH PH29144A patent/PH21139A/en unknown
- 1983-06-30 HU HU832380A patent/HU187944B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-30 NO NO832387A patent/NO832387L/no unknown
- 1983-06-30 FI FI832407A patent/FI832407L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-01 DE DE198383106437T patent/DE98545T1/de active Pending
- 1983-07-01 AT AT83106437T patent/ATE19401T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 ES ES523774A patent/ES523774A0/es active Granted
- 1983-07-01 AU AU16496/83A patent/AU564850B2/en not_active Ceased
- 1983-07-01 PT PT76973A patent/PT76973B/pt unknown
- 1983-07-01 DD DD83252667A patent/DD210052A5/de unknown
- 1983-07-01 SU SU833613971A patent/SU1225488A3/ru active
- 1983-07-01 DE DE8383106437T patent/DE3363161D1/de not_active Expired
- 1983-07-01 YU YU1445/83A patent/YU44011B/xx unknown
- 1983-07-01 PL PL1983242776A patent/PL141782B1/pl unknown
- 1983-07-01 DK DK304983A patent/DK160502C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 EP EP83106437A patent/EP0098545B1/en not_active Expired
- 1983-07-02 EG EG406/83A patent/EG16539A/xx active
- 1983-07-03 IL IL69146A patent/IL69146A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-04 CS CS835036A patent/CS244940B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO832387L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-karboksylsyre-estere | |
| US4748170A (en) | Carboxyalkenamidocephalosporins | |
| EP0005889A1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3852282A (en) | Certain 2-substituted cephalosporins | |
| NO152654B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre | |
| SE462097B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av en i huvudsak ren 6 beta-halogen penicillansyra | |
| US3907786A (en) | 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts | |
| GB1583039A (en) | Oxazolidine compounds | |
| US3976641A (en) | Cephalosporin intermediates and process therefor | |
| US4122086A (en) | Isopenicillins | |
| US4145418A (en) | Thienopyridine substituted cephalosporins | |
| CH636100A5 (de) | Dihydrotriazinylthiooxacephalosporine. | |
| KR880001775B1 (ko) | 3위치가 티오메틸 헤테로 고리기에 의해 치환된 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH04225985A (ja) | セフアロスポリン化合物 | |
| US4130644A (en) | 7-Acylamine-3-(sulfoalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4081595A (en) | Reduction giving 3-cephem compounds | |
| JPH0521912B2 (no) | ||
| US3948905A (en) | Substituted sulfonylacetamido cephalosporins | |
| IE45758B1 (en) | 7- -oxyiminoacylaminocephalosporins | |
| US3960853A (en) | Substituted sulfonylacetamido cephalosporins | |
| US3943128A (en) | 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins | |
| US3960855A (en) | Substituted sulfonylacetamido cephalosporins | |
| US4118491A (en) | 7-Acyl-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| GB2100734A (en) | New organic compounds processes for their production and their use | |
| US4171362A (en) | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |