[go: up one dir, main page]

NO832314L - Ditioforbindelser, farmasoeytiske preparater inneholdende dem samt deres anvendelse - Google Patents

Ditioforbindelser, farmasoeytiske preparater inneholdende dem samt deres anvendelse

Info

Publication number
NO832314L
NO832314L NO832314A NO832314A NO832314L NO 832314 L NO832314 L NO 832314L NO 832314 A NO832314 A NO 832314A NO 832314 A NO832314 A NO 832314A NO 832314 L NO832314 L NO 832314L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lower alkyl
phenyl
formula
optionally substituted
halogen
Prior art date
Application number
NO832314A
Other languages
English (en)
Inventor
Andre Jean Weith
Philippe Marcel Narbel
Original Assignee
Zyma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zyma Sa filed Critical Zyma Sa
Publication of NO832314L publication Critical patent/NO832314L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører anvendelsen av ditio-forbindelser for behandling av leversykdommer, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser, nye ditio-forbindelser og fremgangsmåter for deres fremstilling. Disse forbindelser har verdifulle farmasøytiske egenskaper.
Oppfinnelsen vedrører anvendelsen av ketentioacetaler med
formelen:
i hvilke betyr aryl eller heteroaryl, R 2 betyr hydrogen, en eventuelt substituert hydrokarbonrest, heteroaryl, en acylrest, en gruppe med formelen~s(°)m-Ra'hvori m er 0, 1 eller 2 og Ra er en eventuelt substituert hydrokarbonrest, eller eventuelt funksjonelt modifisert sulfo, A betyr en eventuelt substituert bivalent alifatisk hydrokarbonrest og n er 0 eller 1, og farmasøytiske godtagbare salter av "slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe, for behandling av leversykdommer, luftveissykdommer og vaskulære sykdommer.
Definisjonene som anvendt ovenfor og nedenfor har innen rammen av foreliggende beskrivelse fortrinnsvis de følgende betydninger: En arylrest R1er f.eks. en monocyklisk eller polyeyklisk, slik som bicyklisk, arylrest, spesielt med inntil 20 karbonatomer, slik som fenyl eller naftyl-resten. Disse rester kan være f.eks. mono- eller poly-substituerte, f.eks. di- eller tri-substituerte, med hydroksy, foretret hydroksy, slik som laverealkoksy som eventuelt er substituert med karboksy, forestret karboksy, disubstituert amino, halogen, sulfo eller hydroksy,'f.eks. laverealkoksy, karboksy-laverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, halogen-laverealkoksy, sulfo-laverealkoksy eller hydroksy-laverealkoksy, forestret hydroksy, f.eks. halogen, laverealkanoyloksy eller di-laverealkylamino-laverealkanoyloksy; alkyl med inntil 20 karbonatomer, spesielt inntil 14 karbonatomer; laverealkyl som er substituert med hydroksy, forestret hydroksy, foretret hydroksy eller disubstituert amino, slik som halogen-laverealkyl, laverealkoksy-laverealkyl eller di-laverealkylamino-laverealkyl; laverealkanoyl; karboksy; laverealkoksykarbonyl eventuelt substituert med disubstituert amino, slik som laverealkoksykarbonyl eller di-laverealkylamino-laverealkoksykarbonyl; fenyl eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro; nitro og/eller med eventuelt substituert amino, slik som amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom, og/eller acylamino, slik som laverealkanoylamino eller karboksy-laverealkanoylamino.
Heteroaryl R-^ er f .eks. en bicyklisk eller spesielt en monocyklisk rest som fortrinnsvis er bundt av et ringkarbonatom til karbonatornet med dobbeltbinding. Som en tilsvarende raono-cyklisk rest inneholder R-^ spesielt ett, to eller tre nitrogenatomer og/eller et oksygenatom eller svovelatom, og er f.eks. en aza, oksa-, tia-, diaza->oksaza- eller tiaza-cyklisk rest som har 5 ringledd, . eller en monoaza- eller diaza-cyklisk rest som har 6 ringledd. Tilsvarende bicykliske rester R, består f.eks. av en 5-leddet heteroring av aromatisk karakter som har to nitrogenatomer eller har ett nitrogenatom og/eller ett oksygenatom eller svovelatom som ringledd og en sammensmeltet benzenring, eller består av en 6-leddet heteroring av aromatisk karakter som har 2 eller, spesielt, 1 nitrogenatom som ringledd og en sammensmeltet benzenring. Disse rester kan være f.eks. mono- eller poly-substituert, f.eks. di-eller trisubstituert med hydroksy, foretret hydroksy, slik som lavere alkoksy, forestret hydroksy, slik som halogen, laverealkyl, halogen-laverealkyl og/eller nitro.
En eventuelt substituert hydrokarbonrest R2er .f.eks. en tilsvarende alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-laverealifatisk, aromatisk, aromatisk-laverealifatisk eller heteroaromatisk-laverealifatisk rest som har opptil 2 0 karbonatomer, spesielt opptil 12 karbonatomer.
En alifatisk rest R2som eventuelt kan være substituert, er laverealkenyl, laverealkynyl eller, spesielt, laverealkyl. Substituenter til laverealkenyl, laverealkynyl og - spesielt - laverealkyl-rester R2er f .eks. hydroksy, forestret hydroksy, som hydroksy forestret med en laverealkankarboksylsyre, med benzosyre eventuelt substituert med nitro, halogen, laverealkyl og/eller laverealkoksy, eller med hydrogenhalogenidsyre, f.eks. laverealkanoyloksy, tilsvarende substituert benzyloksy eller halogen, foretret hydroksy, slik som laverealkoksy eller laverealkenyloksy, foretret mercapto, slik som laverealkyltio eller fenyltio, laverealkylsulfinyl, fenylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, nitro, karboksy, funksjonelt modifisert karboksy, slik som laverealkoksykarbonyl, cyano-eller eventuelt N-mono- eller N,N-di-laverealkylert karbamoyl, eller eventuelt substituert amino, slik som amino, laverealkyl-eller di-laverealkylamino, amino-laverealkylamino, hvori den terminale aminogruppe er eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkylen eller laverealkylen som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom, laverealkylenamino, eller laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom.
En cykloalifatisk rest R2er f.eks. cykloalkyl.
En cykloalifatisk-laverealifatisk rest R2er spesielt cykloalkyl-laverealkyl.
Cykloalifatiske og cykloalifatisk-laverealifatiske rester R2kan være substituert en eller flere ganger i den cykloalifatiske eller laverealifatiske del med f.eks. laverealkyl, hydroksy, foretret hydroksy, f.eks. laverealkoksy, forestret hydroksy, f.eks. halogen, karboksy, eller forestret karboksy
slik som laverealkoksykarbonyl.
En eventuelt substituert aromatisk rest R2er f.eks. en av arylrestene som er nevnt i definisjonen av R±.
En aromatisk-laverealifatisk rest R2er en av de nevnte laverealifatiske rester, spesielt laverealkyl, som kan være substituert med fra 1 til 3 aromatiske rester, spesielt med en av arylrestene som nevnt i definisjonen av R-^. Disse rester kan være mono- eller polysubstituert i den aromatiske del på en måte som antydet ovenfor. Slik en rest er f .eks. fenyl-laverealkyl eventuelt substituert med laverealkyl, foretret hydroksy, slik som laverealkoksy, forestret hydroksy, slik som halogen eller nitro.
En heteroaromatisk-laverealifatisk rest R2er en lavere alifatisk rest, spesielt laverealkyl, som er substituert, fortrinnsvis mono-substituert, med en av de eventuelt substituerte monocykliske heteroaryl-rester som nevnt i definisjonen av R-^som inneholder ett, to eller tre nitrogenatomer og/eller ett oksygenatom eller svovelatom, f.eks. med furyl, slik som 2- eller 3-furyl, tienyl, slik som 2- eller 3-tienyl, eller pyridyl, slik som 2-, 3- eller 4-pyridyl og er f.eks. tilsvarende furyl-, tienyl- eller pyridyl-laverealkyl, spesielt metyl. Heteroarylrestene er eventuelt substituert, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller halogen-laverealkyl.
En heteroaryl-rest R2er en monocyklisk heteroarylrest som inneholder ett, to eller tre nitrogenatomer og/eller ett oksygenatom eller en bicyklisk heteroarylrest som består av en 5-leddet heteroring av aromatisk karakter som har 2 nitrogenatomer eller har ett nitrogenatom og/eller ett oksygenatom eller svovelatom som ringledd og en sammensmeltet benzenring, eller består av en 6-leddet heteroring av aromatisk karakter som har ett eller to nitrogenatomer som ringledd og en sammensmeltet benzenring. Slike heteroarylrester er f.eks. heteroarylrestene som angitt i definisjonen av resten R^.
En acylrest R2er f.eks. acylresten av en eventuelt substituert laverealifatisk, cykloalifatisk, aromatisk, aromatisk-laverealifatisk eller heteroaromatisk karboksylsyre, som spesielt har inntil 20 karbonatomer, og betyr f.eks. eventuelt substituert laverealkanoyl, cykloalkanoyl, aroyl, aryl-laverealkanoyl eller heteroaroyl eller heteroanaloge derivater derav, slik som de tilsvarende tio- eller imino-acyl-rester. Egnede substituenter til disse rester er f.eks. hydroksy, forestret hydroksy, slik som halogen, foretret hydroksy, slik som laverealkoksy, laverealkyl, halogen-laverealkyl, laverealkenyl, karboksy, forestret karboksy, slik som laverealkoksykarbonyl, cyano, nitro og/eller fenyl eventuelt substituert, f.eks. med laverealkyl. Ytterligere acylrester R2er f.eks. acylrestene av eventuelt funksjonelt modifisert karboksylsyre, f.eks. karboksy, funksjonelt modifisert karboksy, slik som forestret karboksy, spesielt alkoksykarbonyl, som f.eks. har inntil 2 0 karbonatomer, fortrinnsvis inntil 9 karbonatomer, cyano eller amidert karboksy, spesielt karbamoyl, mono- eller di-laverealkylert karbamoyl, eller karbamoyl substituert med laverealkylen, laverealkenyl, laverealkanoyl eller benzoyl, eller acylresten av en funksjonelt modifisert tiokarbonsyre, f.eks. amidert tiokarboksy, slik som tiokarbamoyl eventuelt mono-eller disubstituert med f.eks. laverealkyl eller substituert med laverealkylen.
I en gruppe med formel -S(O) -R er den eventuelt substituerte
rna
hydrokarbonrest R clf.eks. en av de som nevnt ovenfor i definisjonen av en eventuelt substituert hydrokarbonrest R2og er f.eks. laverealkyl eller aryl eller aryl-laverealkyl, slik som fenyl- eller fenyl-laverealkyl hver eventuelt substituert med laverealkyl, foretret hydroksy, slik som laverealkoksy, forestret hydroksy, f.eks. halogen og/eller nitro. Grupper med formel -S(0) -R er f.eks. laverealkyltio, fenyltio, fenyl-laverealkyltio, fenylsulfinyl, fenyl-laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, fenylsulfonyl eller fenyl-laverealkyl-sulf onyl, hvori fenylrestene eventuelt er substituert som beskrevet ovenfor.
Eventuelt funksjonelt modifisert sulfo R2er f.eks. sulfo, forestret sulfo, spesielt laverealkoksysulfonyl eller fenyl-laverealkoksysulfonyl, eller spesielt amidert sulfo, slik som eventuelt laverealkylert eller fenylert aminosulfonyl.
En eventuelt substituert bivalent alifatisk hydrokarbonrest A er f.eks. en tilsvarende laverealkylen, laverealkyliden eller laverealkenylen-rest, som adskiller svovelatomene med fra 1 til 5, spesielt fra 2 til 4 karbonatomer, og hvilke eventuelt kan være substituert en eller flere ganger. Substituenter til slike rester er f.eks. okso, hydroksy, forestret hydroksy, slik som halogen, laverealkanoyloksy, halogen-laverealkanoyloksy eller benzoyloksy eventuelt substituert med f.eks. nitro, laverealkyl og/eller laverealkoksy, eller foretret hydroksy, slik som laverealkoksy, fenyl-laverealkoksy eventuelt substituert i fenyldelen med f.eks. nitro, halogen, laverealkyl og/ eller laverealkoksy, eller fenoksy eventuelt substituert f.eks. med nitro, laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen. Andre substituenter er f.eks. foretret merkapto, slik som laverealkyltio, fenyltio eller fenyl-laverealkyltio, eventuelt funksjonelt modifisert karboksy, slik som karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyano, karbamoyl eller mono-,eller di-laverealkylert karbamoyl, amino eller substituert amino, slik som laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkenylamino, anilino, fenyl-laverealkylamino, laverealkanoylamino eller organisk sulfonylamino, slik som laverealkansulfonylamino eller benzensulfonylamino eventuelt substituert med f.eks. laverealkyl eller halogen. Disse rester A kan videre være substituert med f.eks. nitro, cykloalkyl,
aryl, slik som en av de eventuelt substituerte arylrester som beskrevet i definisjonen av aryl R-^eller med heteroaryl, slik som en av de eventuelt substituerte heteroarylrester beskrevet i definisjonen av heteroaryl R^.
I den foreliggende beskrivelse betyr betegnelser "lavere"
som anvendt i forbindelse med definisjonene av substituenter eller forbindelser at de aktuelle substituenter eller forbindelser inneholder inntil 7, fortrinnsvis inntil 4, karbonatomer
dersom det motsatte uttrykkelig ikke er angitt.
Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy eller tert-butoksy.
Karboksy-laverealkoksy er f.eks. karboksymetoksy eller 2-karboksyetoksy.
Laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy er f.eks. metoksykarbo-nylmetoksy eller etoksykarbonylmetoksy.
Di-laverealkylamino-laverealkoksy er f.eks. 2-(N,N-dimetylamino)-etoksy eller 2-(N,N-dietylamino)-etoksy.
Halogen-laverealkoksy er f.eks. trifluormetoksy.
Sulfo-laverealkoksy er f.eks. sulfometoksy eller 2-sulfoetoksy.
Hydroksy-laverealkoksy er f.eks. 2-hydroksyetoksy, 2-hydroksy-propoksy eller 2,3-dihydroksypropoksy.
Halogen er f.eks. fluor, klor, brom eller jod.
Laverealkanoyloksy er f.eks. formyloksy, acetoksy, pripionyl-oksy, butyryloksy, isobutyryloksy, pivaloyloksy eller vale-royloksy.
Di-laverealkylamino-laverealkanoyloksy er f.eks. N,N-dimetyl-glycyloksy, N,N-dietylglycyloksy, N,N-dimetylalanyloksy eller N,N-dimetyl-|3-alanyloksy.
Alkyl er f.eks. laverealkyl, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, n-hexyl eller n-heptyl, eller alkyl med fra 8 til 20 karbonatomer slik som n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-docecyl eller n-tetradecyl, videre n-hexadecyl eller n-octadecyl.
Halogen-laverealkyl er f.eks. trifluormetyl.
Laverealkoksy-laverealkyl er f.eks. metoksyrnetyl, metoksyetyl, etoksymetyl eller etoksyetyl.
Di-laverealkylamino-laverealkyl er f.eks. dimetylaminometyl,2-. dimetylaminoetyl eller 2-dietylaminoetyl.
Laverealkanoyl er f.eks. formyl, acetyl, pripionyl, n-butyryl, pivaloyl eller valeroyl.
Laverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, sek-butoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, n-pentoksykarbonyl, n-hexyloksykarbonyl eller n-heptyloksykarbonyl.
Di-laverealkylamino-laverealkoksykarbonyl er f.eks. 2-(N,N-di-metylamino)- eller 2-(N,N-dietylamino)-etoksykarbonyl.
Laverealkylamino er f.eks. metylamino, etylamino, n-propylamino, isopropylamino eller n-butylamino, mens di-laverealkylamino er f.eks. dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino eller metyl-diisopropylamino.
Laverealkylenamino har spesielt fra 4 til 6 karbon kjedeledd
og er f.eks. pyrrolidin-l-yl eller piperidino.
Laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygen- eller svovelatom har f.eks. 4-6 kjedeledd og er f.eks. piperazino, 4-laverealkylpiperazino, slik som 4-metyl- eller 4-etyl-piperazino, morfolino eller tiomorfolino.
Laverealkanoylamino er f.eks. formylamino, acetylamino, propionylamino eller butyrylamino.
Karboksy-laverealkanoylamino er f.eks. malonyl- eller succinylamino.
Monocyklisk 5-leddet heteroaryl R^er f.eks. lH-pyrrolyl,
slik som lH-pyrrol-2-yl eller -3-yl, furyl, slik som 2- eller 3-furyl, tienyl, slik som 2- eller 3-tienyl, lH-pyrazolyl,
slik som lH-pyrazol-3-yl eller -4-yl, lH-imidazolyl, slik som lH-imidazol-2-yl, oksazolyl, slik som 2-oksazolyl, isoksazolyl, slik som 3- eller 5-isoksazolyl, eller tiazolyl, slik som 2- eller 4-tiazolyl. Monocyklisk 6-leddet heteroaryl R]_ er f.eks. pyridyl, slik som 2-, 3- eller 4-pyridyl, pyridazinyl, slik som 3-pyridazinyl, pyrazinyl, slik som 2-pyrazinyl eller pyrimidinyl, slik som 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl. Bicyklisk heteroaryl R^er f.eks. lH-indolyl, slik som lH-indol-2-yl, -3-yl eller -4-yl, lH-indazolyl, slik som lH-indazol-3-yl, lH-benzimidazolyl, slik som lH-benzimidazol-2-yl, benzofuranyl,:slik som 2-, 3- eller 5-benzofuranyl, benzotienyl, slik som 2-, 3- eller 4-benzotienyl, benzoksazolyl, slik som 2-benzoksazolyl, benzotiazolyl, slik som 2-benzotiazolyl, eller tilsvarende kinolinyl, slik som 2-, 4-, 5- eller 6-kinolinyl, isokinolinyl, slik som 1- eller 4-isokinolinyl, kinazolinyl, slik som 2-, 4- eller 6-kinazolinyl eller kinoksalinyl, slik som 2- eller 6-kinoksalinyl. Disse rester kan være usubstituert eller substituert som definert ovenfor.
Laverealkenyl er f.eks. vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 2- eller 3-metylallyl eller 3-butenyl.
Laverealkynyl er f.eks. propargyl eller 2-butynyl.
Laverealkenyloksy er f.eks. vinyloksy eller allyloksy.
Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio, isoprppyltio, n-butyltio eller tert-butyltio.
Laverealkylsulfinyl er f.eks. metylsulfinyl, etylsulfinyl, n-propylsulfinyl, n-butylsulfinyl eller tert-butylsulfinyl.
Laverealkylsulfonyl er f.eks. metylsulfonyl, etylsulfonyl, nppropylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, iso-butylsulfonyl eller tert-butylsulfonyl.
N-mono-laverealkylert karbamoyl er f.eks. N-metyl-, N-etyl-eller N-propyl-karbamoyl, mens N,N-di-laverealkylert karbamoyl er f.eks. N,N-dimetyl- eller N,N-dietyl-karbamoyl.
Amino-laverealkylamino hvori den terminale aminogruppe eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkylen eller laverealkylen som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert'nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom, er f.eks. di-laverealkylamino-laverealkylamino, slik som 2-(N,N-dimetylamino)- eller 2-(N,N-dietylamino)-etylamino, laverealkylenamino, slik som 2-(pyrrolidin-l-yl)- eller 2-piperidino-etylamino, 2-morfolino-etylamino eller 2-(4-laverealkylpiperazino)-laverealkylamino, slik som 2-(4-metylpiperazino)-etylamino .
Substituerte laverealkyl-grupper R2er f.eks. hydroksy-laverealkyl, f.eks. hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl eller 2,3-dihydroksy-propyl, halogen- laverealkyl, f.eks. trifluormetyl, laverealkanoyloksy-laverealkyl, f.eks. 2-acetoksymetyl, eventuelt substituert benzoyloksy^-laverealkyl, f.eks. benzoyloksymetyl eller 4-metoksybenzoyloksymetyl, laverealkoksy-laverealkyl, f.eks. etoksymetyl, laverealkenyloksy-laverealkyl, f.eks. 2-allyloksyetyl, laverealkyltio-laverealkyl, f.eks. n-butyl-tiometyl, fenyltio-laverealkyl, f.eks. fenyltiometyl eller 1-fenyltioetyl, fenylsulfinyl-laverealkyl f.eks. fenylsulfinyl-metyl eller 2-fenylsulfinyletyl, laverealkylsulfonyl-laverealkyl, f.eks. metylsulfonylmetyl eller 2-metylsulfonyletyl, cyano-laverealkyl f.eks. cyanometyl eller cyanoetyl, karboksy-•laverealkyl,f.eks. karboksymetyl, 2-karboksy- eller 1,2-dikar-boksyetyl, laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, f.eks. etoksykarbonylmetyl eller 2-isopropoksykarbonyletyl, eventuelt mono-eller di-laverealkylert karbamoyl-laverealkyl, f.eks. karba-moylmetyl eller N,N-dietylkarbamoylmetyl, laverealkylamino-eller di-laverealkylamino-laverealkyl f.eks. etylaminoetyl, dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl eller metyl-isopropylaminometyl, laverealkylenamin-laverealkyl, f.eks. pyrrolidinometyl eller 2-piperidinoetyl, morfolino-laverealkyl, f.eks. morfolinometyl eller morfolino-laverealkylamino-laverealkyl, f.eks. 2-morfolinoetylaminometyl. Substituert laverealkenyl-grupper R2er f.eks. laverealkoksykarbonyl-laverealkenyl, f.eks. 2-etoksykarbonylvinyl eller laverealkylsulfinyl-laverealkenyl, f.eks. 2-etylsulfinylvinyl.
Cykloalkyl inneholder f.eks. fra 3 til 8, men spesielt 5 eller 6, ringledd og er spesielt cyklopentyl eller cyklohexyl, eller også cyklopropyl eller cykloheptyl.
Cykloalkyl-laverealkyl er f.eks. cyklopropylmetyl, cyklo-pentylmetyl, cyklohexylmetyl eller 2-cyklohexyletyl.
Fenyl-laverealkyl er f.eks. benzyl, difenylmetyl, trifenyl-metyl eller 2-fenyletyl.
Cykloalkanoyl er f.eks. cyklopentanoyl, cyklohexanoyl eller cykloheptanoyl.
Aroyl er f.eks. benzoyl eller naftoyl, hver eventuelt mono-, di- eller trisubstituert med laverealkyl, hydroksy, forestret hydroksy, slik som halogen, foretret hydroksy, slik som laverealkoksy, eventuelt mono- eller disubstituert amino, slik som amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino eller laverealkanoyl amino, karboksy, funksjonelt modifisert karboksy,
slik som laverealkoksykarbonyl eller eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl og/eller nitro.
Aryl-laverealkanoyl er f.eks. fenyl-laverealkanoyl f.eks. fenylacetyl eller fenylpropionyl.
Heteroaryl er f.eks. acylresten av en monocyklisk 5-leddet heteroarenkarboksylsyre som inneholder et nitrogenatom, svovelatom og/eller oksygenatom og er eventuelt substituert f.eks. med laverealkyl eller forestret hydroksy, f.eks. halogen, slik som furoyl, f.eks. 2- eller 3-furoyl, eller tenoyl, f.eks.
2- eller 3-tenoyl, eller acylresten av en monocyklisk 6-leddet heteroarenkarboksylsyre inneholdende 1 eller 2 nitrogenatomer, spesielt pyridoyl, slik som 2-, 3- eller 4-pyridoyl, eller
tilsvarende pyridoyl substituert f.eks. med hydroksy, foretret hydroksy slik som laverealkoksy, halogen-laverealkyl og/eller cyano.
En tioacylrest R2er en rest med formel R.j-C(=S)- i hvilken
R3f.eks. betyr hydrogen, laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl.
En iminoacylrest R2er f.eks. en gruppe med formel R^-C^NR^)-i hvilken R^ har de samme betydninger som angitt ovenfor,
og R^betyr f.eks. laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl.
Alkoksykarbonyl med inntil 20 karbonatomer som resten R2er f.eks. laverealkoksykarbonyl som definert ovenfor, n-oktyloksykarbonyl, n-nonyloksykarbonyl eller n-decyloksykarbonyl, videre n-dodecyloksykarbonyl eller cetyloksykarbonyl.
Laverealkylen i amidert karboksy-eller tiokarbamoylrester
har f.eks. fra 4 til 6 kjedeledd og er f.eks. 1,4-butylen, 1, 5-; , pentylen eller 1,6-hexylen.
Laverealkylen i rester A er f.eks. etylen, 1,2- og 1,3-propylen, 1,2-, 1,3-, 1,4- og 2,3-butylen, 1,4-, 2,3-, eller 2,4-pentylen og lignende.
Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio, iso-propyltio, n-butyltio, isobutyltio eller tert-butyltio.
Fenyl-laverealkyltio er f.eks. benzyltio eller 2-fenyletyltio.
Fenyl-laverealkylsulfinyl er f.eks. benzylsulfinyl eller 2-fenyletylsulfinyl.
Laverealkylsulfonyl er f.eks. metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl eller n-butylsulfonyl.
Fenyl-laverealkylsulfonyl er f.eks. benzylsulfonyl eller 2-fenyletylsulfonyl.
Laverealkoksysulfonyl er f.eks. metoksysulfonyl eller etoksy-sulfonyl, mens fenyl-laverealkoksysulfonyl f.eks. er benzyl-oksysulfonyl.
Laverealkylert aminosulfonyl er f.eks. N-laverealkyl-, slik som N-metyl- eller N-etyl-aminosulfonyl, eller N,N-di-laverealkyl-, f.eks. N,N?-dimetyl- eller N,N-dietyl-aminosulfonyl, mens fenylert aminosulfonyl f.eks. er N-fenylaminosulfonyl.
Laverealkyliden-rester A som også kan være umettede, er f .eks. metylen, etyliden, 1- eller 2-propyliden, 2-butyliden, vinyli-den eller 1-propen-l-yliden.
Laverealkenylen-rester A i hvilke dobbeltbindingen kan være lokalisert enten i ditiaeterocyklusen eller eksocyklisk er f.eks. vinylen, 1,2- og 1,3-propenylen, 1,2-, 1,3- og 1,4-but-l-enylen, 1,3- og 2,3-but-2-enylen eller 2-metylen-l,3-prppylen.
Halogen-laverealkanoyloksy er f.eks. kloracetoksy eller trifluoracetoksy.
Fenyl-laverealkoksy er f.eks. benzyloksy, 2-fenyletoksy eller difenylmetoksy.
Laverealkenylamino er f.eks. allylamino eller 2-metylallyl-amino.
Fenyl-laverealkylamino er f.eks. benzylamiho eller 2-fenyl-etylamino.
Laverealkansulfonylamino er f.eks. metansulfonylamino eller etansulfonylamino.
Salter av forbindelser med formelen (I) er spesielt farmasøy-tisk godtagbare ikke-toksiske salter, slik som de av forbindelser med formel I med syregrupper, f.eks. med en fri karboksyl eller sulfo-gruppe. Slike salter er spesielt metall- eller ammoniumsalter, slik som alkalimetall eller alkalijord-metallsalter, f.eks. natrium, kalium, magnesium eller kalsium-salter, såvel som ammoniumsalter, som dannes med ammonium eller egnede organiske aminer. For saltdannelsen kommer det i betraktning spesielt alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatiske eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller poly-aminer, såvel som heterocyk-liske baser, slik som laverealkylaminer, f.eks. di- eller tri-etylamin, hydroksy-laverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksy-etylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske, alifatiske estere eller karboksyliske syrer, f.eks. 4-aminobenzosyre, 2-dietylaminoetylester, laverealkylen-aminer f.eks. 1-etyl-piperidin, cykloalkylaminer, f.eks. dicyklohexylamin eller benzylaminer, f.eks. N,N<1->dibenzyl-etylendiamin.
Forbindelser med formel I som har en basisk gruppe kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer, slik som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Når flere sure eller basiske grupper er tilstede,
kan det dannes mono- eller poly-salter. Forbindelser med formel I som har en sur gruppe, f.eks. en fri karboksygruppe og en basisk gruppe, f.eks. en aminogruppe, kan også foreligge
i form av indre salter, dvs. i zwitterionisk form eller en del av molekylet kan foreligge i form av et indre salt og en annen del i form av et normalt salt.
i For isolering og rensing er det også mulig å anvende andre salter enn de farmasøytiske godtagbare salter.
Forbindelser med formel I, i hvilken restene R-^og R2er forskjellige og A betyr en asymmetrisk eller asymmetrisk substi-ituert bivalent alifatisk hydrokarbonrest kan foreligge i form av cis-trans isomerer. Forbindelser med formel(I) som har ett eller flere asymmetriske karbonatomer, kan videre foreligge i form av et individuelt stereoisomer, f.eks. enantiomer, eller i
form av en blanding av i det minste to stereoisomerer, f.eks.
i form av en diastereoisomerisk blanding eller enantiomerisk blanding, slik som et racemat.
Forbindelser med formel I har forskjellige verdifulle, farmakologiske egenskaper som helt overraskende er tilstede i de samme molekyler.
Spesielt oppviser disse forbindelser en interessant virkning ved forebygging av levernekrose og leverfibrose. De har også immunomodulerende egenskaper. Disse forbindelser modifiserer viskoelastisiteten av slimsekresjon, stimulerer slimtransporten og avslapper de glatte muskler i bronki.. Disse forbindelser har også antiinflammatoriske og vaskulotropiske beskyttende virkninger.
De lever anti-nekrotiske egenskaper av disse forbindelser vises ved galactosamin hepatittest hos rotter, som er en velkjent modell for nøyaktig reproduksjon av morfologiske og biokjemiske forandringer av human virushepatitt. Rotter behandlet intraperitonealt eller oralt med disse substanser i doser varierende fra 10 til 2 00 mg/kg blir beskyttet fra levernekrose indusert av galactosamin. Levervirkningen vurderes ved måling av plasmanivået av transaminaser og ved histologisk undersøkelse av leveren.
De antifibrotiske leveregenskaper av disse substanser vises
i modellen for kronisk intoksikasjon hos rotter med karbontetraklorid. Administreringen av karbontetraklorid til rotter i en dose av 0,5 ml/kg (to ganger ukentlig i 9 uker) forår-saker toksisk hepatitt forbundet med intens leverfibrose. Den preventive behandling (under de 9 uker av intoksikasjon) eller den helbredende behandling (fra den 6. til den 9. uke av in-toksikas jonen) med disse forbindelser i doser varierende fra 50 til 200 mg/kg minsker forandringene av leverfunksjonene såvel som leverfibrosen forbundet med denne kroniske intoksi-kas jonen. Leverfunksjonene vurderes ved slutten av eksperi-mentet med de følgende tester: BSP (bronchosulfoftalein)prøve,
plasmanivå av bilirubin og plasmanivå av transaminase. Graden av leverfibrose vurderes ved måling av leverhydroksyprolin-innholdet som viser tilbake på mengden av kollagen, og ved histologisk undersøkelse av leveren. Alle disse parametre blir kunstig påvirket ved behandlingen med disse substanser.
Minskingen av leverfibrose under kurativ behandling med disse substanser tyder på at de er egnet til å modifisere kollagen metabolismen. Den direkte virkning på kollagen-metabolismen kan vises ved å studere virkningen på disse substanser på
in vivo kulturer av fibroblaster av animalsk eller human opp-rinnelse. Tilsetningen av disse substanser i konsentrasjoner varierende fra 1 til 10 ug/ml av kulturmediet, gir en minskning
14
av opptagelsen av C-prolin i kollagen syntesisert av fibroblaster. Denne virkning skjer uten biosyntesen av ikke-kollagene proteiner som er modifisert, som svarer til en spe-sifikk inhibering av kollagen-biosyntesen påvirket av forbindelsene.
De immunomodulerende egenskaper av disse forbindelser vises ved et testbatteri normalt anvendt i immunologi: a) Humoral immunitetstest: produksjon av antistoffer mot kvegalbumin hos mus. Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse administreres i en dose av 10 til 100 mg/kg, 15 min. etter at antigenet (kvegalbumin), stimulerer antistoffproduk-sjonen mot dette antigen , som målt 15 til 28 dager senere med den passive haemaglutinasjonsteknikk. b) Celleimmunitets-test: forsinket hypersensitiv reaksjon på kvegalbuminet hos guinea-griser. Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse administreres subcutant i en dose av 10 til 100 mg/kg ved forsinket hypersensitiv reaksjon utløst av subcutan injeksjon av antigenet 21 dager senere. c) Cytotoksisitets-test på mus-makrofager mot tumorceller: makrofager, samlet fra mus behandlet med
doser av 10 til 100 mg/kg av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse, har en stimu-lert cytotoksisitet mot tumorceller.
Disse tester tilveiebringer at de tre hovedprosesser som med-virker i det immunologiske forsvar (humoral immunitet, celle-immunitet og markofager) modifiseres ved virkningen av disse substanser og viser deres immunomodulerende egenskaper.
Forbindelsene med formel I kan derfor anvendes for behandling av akutte og kroniske sykdommer fremkalt av virus, toksiske midler eller alkohol. Svekkelsen av leverfunksjoner som i det vesentlige er forårsaket av levernekrose og -fibrose blir minsket av disse forbindelser.
På grunn av deres hemning på kollagen biosyntese, er disse forbindelser av spesiell interesse ved behandling av kroniske leversykdommer og fremfor alt av lever-cirrhose.
Stimuleringen av det immunologiske forsvar indusert av disse forbindelser er egnet ved behandling av akutt og kronisk yirus-hepatitt, men også i behandlingen av alle tilfeller hvor det er en forandring av immunologisk forsvarsreaksjon, slik som i tilfelle av gjentatte bakterielle eller virusinfeksjoner eller carcinomatøse sykdommer. Ved det sistnevnte tilfelle blir betydningen av substansene spesifikt vist ved aktivering av den cytotoksiske effekt av makrofagene for tumorceller.
Disse forbindelser modifiserer viskoelastisiteten av slimsekresjon, de stimulerer slimtransporten i bronchi og de avslapper glatte muskler i bronchi. Disse egenskaper gjør forbindelsene egnet for behandling av luftveissykdommer, som f.eks. kronisk bronkitt.
Modifikasjonen av viskoelastisiteten av slimprøver av disse forbindelser måles med et mikrorheometer.
Slim fåes fra maveavskrapninger fra friske griser og renses biokjemisk før anvendelse. Testforbindelsene blir oppløst i spesifikke oppløsningsmidler, destillert vann, fosfat^butter", metanolisk vandig oppløsning, eller i DMSO (dimetylsulfoksyd). 50 mg alikvote deler av slim med 5-10 yl av testoppløsningen tilsettes. Prøvene blandes, sentrifugeres og inkuberes i 30 min. før vekselvirkning finner sted. Prøvene anbringes deretter i cellen til et oscillerende kulemagnetisk microrheo-meter og en 200 ym jernkule anbringes sentralt i prøven 5 min. før avslapning finner sted. De rheologiske egenskaper evalueres ved 25°C over frekvensområdet 0,1 til 20 Hz.
Stimuleringen av slimtransporten vises ved den farmakologiske modell av froskgane. Ved dette system måles hastigheten av transport av partikler på epitel forsynt med flimmerhår av froskgane. Ved tilsetning av oppløsninger av forbindelser som skal testes (0,1-1 mg/ml) på froskgane måles en økning av transporthastigheten.
Den beroligende virkning av disse forbindelser på de glatte muskler i bronchi vises ved beskyttelsen som disse forbindelser gir mot broncho-spasm indusert av histamin aerosol på Guinea-svin.
Forbehandling av Guinea-griser med i.p. route med de nye forbindelser (10-100 mg/kg) tillater dyrene å motstå mer enn 5 min. av histaminaerosolet; kontrolldyr motstår ikke mer enn 1 min. og 3 0 sek.
Disse forbindelser er også egnet for behandling av venøse eller arterielle sirkulasjonssykdommer.
De antiinflammatoriske, vaskulotropiske og beskyttende egenskaper av forbindelsene kan vises ved de følgende studier: 1) Ved doser varierende mellom 100 og 500 mg/kg ved parenteral eller oral administrering er de egnet til å redusere oedema forårsaket av galactosamin, ved varme og ved stasis. Enda mer viktig, disse nyttige virkninger sees i fravær av hvilke som helst sentral haemodynamisk aktivitet. Forbindelsene modifiserer gunstig vaskulær reaktivitet i betydningen av både mikro- og makro-sirkulasjon.
De er også egnet til å forbedre periferal blod-sirkulasjon (ben). Disse substanser motvirker til slutt de toksiske virkninger av histamin i kulturer av endotel-celler.
2) Hyperkolesterolemia er en forverrende faktor ved vaskulære sykdommer. Virkningen av de nye forbindelser på serum kolesterol-nivået på mus som er foret på en høy kolesterol-kolsyre-diett i 7
dager ble derfor undersøkt. Det ble funnet at de nye forbindelser ved orale doser varierende mellom 100 og~ 5 00 mg/kg reduserte merkbart serum kolesterol-nivået. Dessuten ble det vist at denne reduk-sjon resulterte fra en minskning av kolesterol bundet til lipoproteiner med lav og meget lav-tett-het.
Oppfinnelsen vedrører spesielt til anvendelsen av forbindel-
ser med formel I i hvilken R, betyr en monocyklisk eller polycyklisk arylrest med inntil 2 0 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksy-laverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, halogen-laverealkoksy, sulfo-laverealkoksy, hydroksy-laverealkoksy, halogen, laverealkanoyloksy, di-laverealkylamino-laverealkanoyloksy, alkyl med inntil 20 karbonatomer, laverealkyl substituert med hydroksy, halogen-laverealkoksy eller di-laverealkylamino, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl eventuelt substituert med di-laverealkylamino, fenyl eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, nitro, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt lavere alkylert nitrogenatom eller et oksygen-atom eller svovelatom, laverealkanoylamino
og/eller karboksy-laverealkanoylamino; eller betyr en monocyklisk 5- eller 6-leddet heteroarylrest som inneholder ett,
to eller tre nitrogenatomer og/eller ett oksygenatom eller svovelatom, eller betyr en bicyklisk heteroarylrest bestående av en 5-leddet heteroring av aromatisk karakter med to nitrogenatomer eller med et nitrogenatom og/eller et oksygenatom eller svovelatom som ringledd og en sammensmeltet benzenring, eller av en 6-leddet heteroring av aromatisk karakter med en eller to nitrogenatomer som ringledd og en sammensmeltet benzenring, heteroarylrestene, som er bundet av et ringkarbonatom til karbonatomet med dobbeltbindingen og er eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy-halogen, laverealkyl, halogen-laverealkyl og/eller nitro; R2har betydningen av R-^eller betyr hydrogen; laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkynyl, hver eventuelt substituert med hydroksy, laverealkanoyloksy, benzoyloksy eventuelt substituert med nitro, halogen, laverealkyl og/eller laverealkoksy, halogen, laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkyltio, fenyltio, laverealkylsulfinyl, fenylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, nitro, karboksy, cyano, laverealkoksykarbonyl, eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl, amino, laverealkylamino, amino-laverealkylamino hvori den terminale aminogruppe eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkylen eller laverealkylen som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom, di-laverealkylamino, laverealkylenamino eller laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom; cykloalkyl eller cykloalkyl-laverealkyl hver eventuelt substituert med laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, halogen, karboksy eller laverealkoksykarbonyl; fenyl-laverealkyl eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller nitro; furyl-, tienyl- eller pyridyl-laverealkyl, hver eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller halogen-laverealkyl; laverealkanoyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, laverealkoksy, karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyano og/eller fenyl eventuelt substituert med laverealkyl; cykloalkanoyl; benzoyl eller naftoyl hver eventuelt substituert med laverealkyl,
hydroksy, halogen, laverealkoksy, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkanoylamino, karboksy, laverealkoksykarbonyl, eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl og/eller nitro; fenyl-laverealkanoyl;: furoyl eller fenoyl hver eventuelt substituert med laverealkyl eller halogen; pyridoyl eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen-laverealkyl og/eller cyano; en tioacylrest med formelen- R-^-C (=S) - eller en iminoacylrest med formel R2~C(=NR^)-, i hvilken R^ er hydrogen, laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl og R^er laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl; karboksy; alkoksykarbonyl med inntil 2 0 karbonatomer; cyano; eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl eller karbamoyl substituert med laverealkylen, laverealkenyl, laverealkanoyl eller benzoyl; tiokarbamoyl eventuelt substituert med laverealkyl eller laverealkylen; laverealkyltio, fenyltio, fenyl-laverealkyltio, fenylsulfinyl, fenyl-laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, fenylsulfonyl eller fenyl-laverealkylsulfonyl, hvori fenylrestene eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro; sulfo; laverealkoksysulfonyl; fenyl-laverealkoksysulfonyl eller eventuelt laverealkylsert eller fenylert amino-sulf onyl; A betyr en laverealkylen, laverealkyliden eller laverealkenylen-rest, hver av hvilke separerer svovelatomene med fra 1 til 5 karbonatomer og hver av disse er eventuelt substituert med okso, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, halogen-laverealkanoyloksy, benzoyloksy eventuelt substituert med nitro, laverealkyl og/eller laverealkoksy, laverealkoksy, fenyl-laverealkoksy eventuelt substituert i fenyldelen med nitro, halogen, laverealkyl og/eller laverealkoksy, fenoksy eventuelt substituert med nitro, laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen, laverealkyltio, fenyltio, fenyl-laverealkyl-tio, karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyano, eventuelt mono-eller di-laverealkylert karbamoyl, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkenylamino% anilino, fenyl-laverealkylamino, laverealkanoylamino, laverealkansulfonylamino, benzensulfonylamino eventuelt substituert med laverealkyl eller halogen, cykloalkyl, nitro eller fenyl som eventuelt er substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller di-laverealkylamino; og n er 0 eller 1, og farmasøytiske godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe for behandling av leversykdommer.
Oppfinnelsen vedrører mer spesielt til anvendelsen av forbindelser med formel I, i hvilken R-^betyr fenyl eller naftyl hver eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksy-laverealkoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, sulfo-laverealkoksy, hydroksy-laverealkoksy, halogen, laverealkanoyloksy, di-laverealkylamino-laverealkanoyloksy, alkyl med inntil 14 karbonatomer, halogen-laverealkyl, di-laverealkylamino- laverealkyl , laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom, laverealkanoylamino og/eller karboksy-laverealkanoylamino; eller betyr furyl, tienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl eller kinolinyl, nevnte heteroarylrester er bundet av et ringkarbonatom til karbonatomet med dobbeltbindingen og er eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl og/eller halogen-laverealkyl; R^har betydningen av R1eller betyr hydrogen; laverealkyl; hydroksy-laverealkyl; halogen-laverealkyl; laverealkoksy-laverealkyl; laverealkyltio-laverealkyl; fenyltio-laverealkyl; fenylsulfinyl-laverealkyl; laverealkylsulfonyl-laverealkyl; karboksy-laverealkyl; laverealkoksykarbonyl-laverealkyl; eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl- laverealkyl ; di-laverealkylamino-laverealkyl; laverealkylenamino-laverealkyl, hvori den laverealkylen-rest er eventuelt avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom; amino-laverealkylamino-laverealkyl hvori den terminale aminogruppe eventuelt er substituert med laverealkyl eller laverealkylen som er eventuelt avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom; laverealkenyl; cykloalkyl; fenyl-laverealkyl eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen; furyl-, tienyl- eller pyridyl-laverealkyl hver eventuelt substituert med laverealkyl eller halogen; laverealkanoyl eventuelt substituert med halogen, karboksy, cyano og/eller fenyl; benzoyl eventuelt substituert med laverealkyl, hydroksy, halogen, laverealkoksy, di-laverealkylamino, laverealkanoylamino, karboksy og/eller eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl; fenyl-laverealkanoyl; en tioacylrest med formel R3-C(=S)-, i hvilken R-, betyr laverealkyl eller fenyl; karboksy; alkoksykarbonyl med inntil 20 karbonatomer; cyano; eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl eller karbamoyl substituert med laverealkylen eller laverealkenyl; tiokarbamoyl eventuelt substituert med laverealkyl; laverealkyltio, fenyltio, fenyl-laverealkyl-tio, fenylsulfinyl, laverealkylsulfonyl eller fenylsulfonyl hvori fenylrestene eventuelt er substituert med laverealkyl eller halogen; sulfo eller eventuelt laverealkylert eller fenylert aminosulfonyl; A betyr en laverealkylen, laverealkenylen eller laverealkyliden-rest hver av hvilke separe-
rer svovelatomene med fra 1 til 5 karbonatomer og hver av disse er eventuelt substituert med okso, hydroksy, laverealkanoyloksy, halogen-laverealkanoyloksy, benzoyloksy eventuelt substituert med laverealkyl, karboksy, cyano eller eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl; og n er 0 eller 1,
og farmasøytiskegodtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe for behandling av leversykdommer .
Oppfinnelsen vedrører mest spesielt til anvendelsen av forbindelser med formel I, hvori R^betyr fenyl eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, karboksy-laverealkoksy, f.eks. karboksymetoksy, sulfo-laverealkoksy, f.eks. 2-sulfoetoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, f.eks. 2-dimetylaminoetoksy, halogen, f.eks. fluor eller klor, laverealkanoyl, f.eks. valeroyl, laverealkyl, f.eks. metyl, halogen-laverealkyl, f.eks. trifluormetyl, karboksy, amino,di-laverealkylamino, f.eks. dimetylamino, 4-laverealkylpiperazino, f.eks. 4-metylpiperazino, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino og/eller karboksy-laverealkanoylamino, f.eks. succinylamino; pyridyl f.eks. 2- eller 3-pyridyl; eller tienyl, f.eks. 2-tienyl; R2betyr hydrogen; fenyl eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. fluor eller klor, halogen-laverealkyl, f.eks. trifluormetyl, og/eller di-laverealkylamino, f.eks. dimetylamino; laverealkyl, f.eks. metyl; halogen-laverealkyl, f.eks. trifluormetyl; karboksy-laverealkyl, f.eks. karboksyrnetyl; laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, f.eks. etoksykarbonylmetyl; di-laverealkylamino-laverealkyl, f.eks. dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl eller metyl-isopropylaminometyl; laverealkyl substituert med laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygen- eller svovelatom, f.eks. pyrrolidinometyl eller morfolinometyl; fenyl-laverealkyl, f.eks. benzyl; laverealkanoyl, f.eks. acetyl; benzoyl substituert med hydroksy eller laverealkoksy, f.eks. metoksy; karboksy; alkoksykarbonyl med inntil 9 karbonatomer, f.eks. metoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller n-oktyloksykarbonyl; cyano eller di-laverealkylaminosulfonyl, f.eks. dimetylaminosulfonyl.; A betyr en laverealkylen eller laverealkenyl-rest hver av hvilke separerer svovelatomene med fra 2 til 4 karbonatomer, f.eks. etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen hver av disse er eventuelt substituert med okso eller hydroksy, eller vinylen; og n er 0 eller 1, og farmasøy-tisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en salt-dannende gruppe for behandling av leversykdommer.
Oppfinnelsen vedrører spesielt til anvendelsen av forbindelser med formel I i hvilken R, betyr fenyl substituert med halogen, f.eks. fluor, dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino, laverealkoksy, f.eks. metoksy eller halogen-laverealkyl, f.eks. trifluormetyl; eller pyridyl, f.eks. 2-pyridyl; R2betyr hydrogen; fenyl eventuelt substituert med halogen, f.eks. fluor; laverealkyl, f.eks. metyl; benzoyl substituert med laverealkoksy, f.eks. metoksy; eller alkoksykarbonyl med inntil 9 karbonatomer, f.eks. isopropoksykarbonyl eller n-oktyloksykarbonyl; A betyr laverealkylen eller laverealkenylen hver av hvilke separerer svovelatomene med fra 2 til 4 karbonatomer, f.eks. etylen, 173-propylen, 1,4-butylen eller vinylen; og n er 0, og farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe for behandling av leversykdommer.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater inneholdende ketentioacetaler med formel I i hvilken R^betyr aryl eller heteroaryl, R2betyr hydrogen, en eventuelt substituert hydrokarbon-rest, heteroaryl, en acylrest, en gruppe med formelen~s(°)m~Ra/hvori m er 0, 1 eller 2 og R& er en eventuelt substituert hydrokarbonrest, eller betyr eventuelt funksjonelt modifisert sulfo, A betyr en eventuelt substituert bivalent alifatisk hydrokarbonrest og n er 0 eller 1, og far-masøytisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe med det forbehold at A er annet enn 1,3-propylen, 2-fenyl- eller 2-laverealkyl-l,3-propylen når R-^og R2er de samme og hver betyr en fenylrest, eventuelt substituert i 4-stillingen med hydroksy eller laverealkoksy, eventuelt substituert med laverealkoksy eller di-substituert amino og n er 0, med det ytterligere forbehold at A er annet enn 3-pyridylvinylen når R1betyr 3-pyridyl, R2betyr hydrogen og n er 0, og med det tredje forbehold at A er annet enn fenylvinylen når R^betyr fenyl, R2betyr benzoyl og n er 0.
Oppfinnelsen vedrører spesielt til farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser med formel I, i hvilken R-^betyr en monocyklisk eller polycyklisk arylrest med inntil 20 karbonatomer som er eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksy-laverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, halogen-laverealkoksy, sulfo-laverealkoksy, hydroksy-laverealkoksy, halogen, laverealkanoyloksy, di-laverealkylamino-laverealkanoyloksy, alkyl med inntil 2 0 karbonatomer, laverealkyl substituert med hydroksy, halogen, laverealkoksy eller di-laverealkylamino, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl eventuelt substituert med di-laverealkylamino, fenyl eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylen amino, laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom, laverealkanoylamino og/eller karboksy-laverealkanoylamino eller betyr en monocyklisk 5- eller 6-leddet heteroarylrest som inneholder ett, to eller tre nitrogenatomer og/eller ett oksygenatom eller svovelatom, eller betyr en bicyklisk heteroarylrest bestående av en 5-leddet heteroring av aromatisk karakter som har to nitrogenatomer eller har ett nitrogenatom og/eller ett oksygenatom eller svovelatom som ringledd og en sammensmeltet benzenring, eller består av en 6-leddet heteroring av aromatisk karakter som har ett eller to nitrogenatomer som ringledd og en sammensmeltet benzenring, heteroaryl-restene er bundet av et ringkarbonatom til karbonatomet med den doble binding og er eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl, halogen-laverealkyl og/ eller nitro; R2har betydningen av R-^eller betyr hydrogen; laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkynyl hver eventuelt substituert med hydroksy, laverealkanoyloksy, benzoyloksy eventuelt substituert med nitro, halogen, laverealkyl og/eller laverealkoksy, halogen, laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkyltio, fenyltio, laverealkylsulfinyl, fenylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, nitro, karboksy, cyano, laverealkoksykarbonyl, eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl, amino, laverealkylamino, amino-laverealkylamino, hvori den terminale aminogruppe eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkylen eller laverealkylen som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom; di-laverealkylamino, laverealkylenamino eller laverealkylenamino som ar. avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom; cykloalkyl eller cykloalkyl-laverealkyl hver eventuelt substituert med laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, halogen, karboksy eller laverealkoksykarbonyl; fenyl-laverealkyl eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller nitro; furyl-, tienyl- eller pyridyl-laverealkyl eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller halogen-laverealkyl; laverealkanoyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, laverealkoksy, karboksy, lavere alkoksykarbonyl, cyano og/eller fenyl eventuelt substituert med laverealkyl; cykloalkanoyl; benzoyl eller naftoyl hver eventuelt substituert med laverealkyl, hydroksy, halogen, laverealkoksy, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkanoylamino, karboksy, laverealkoksykarbonyl, eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl og/eller nitro; fenyl-lavereålkanoyl; furoyl eller tenoyl hver eventuelt substituert med laverealkyl eller halogen; pyridoyl eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen-laverealkyl og/eller cyano; en tioacylrest med formelen R^-G(=S)- eller en iminoacylrest med formelen R3~C(=NR4)- i hvilken R^er hydrogen, laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl og R4
er laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl; karboksy; alkoksykarbonyl med inntil 20 karbonatomer; cyano; eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl eller karbamoyl substituert med laverealkylen, laverealkenyl, laverealkanoyl eller benzoyl; tiokarbamoyl eventuelt substituert med lavere alkyl eller laverealkylen; laverealkyltio, fenyltio, fenyl-laverealkyltio, fenylsulfinyl, fenyl-laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, fenylsulfonyl eller fenyl-laverealkylsulfonyl, hvori fenylrestene eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro; sulfo; laverealkoksysulfonyl; fenyl-laverealkoksysulfonyl eller eventuelt laverealkylert eller fenylert aminosulfonyl; A betyr en laverealkylen, laverealkyliden eller laverealkenylenrest hver av hvilke adskiller svovelatomene med fra 1 til 5 karbonatomer og hver av hvilke er eventuelt substituert med okso, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, halogen-laverealkanoyloksy, benzoyloksy- eventuelt substituert med nitro, laverealkyl og/eller laverealkoksy, laverealkoksy, fenyl-laverealkoksy eventuelt substituert i fenyldelen med nitro, halogen, laverealkyl og/eller laverealkoksy, fenoksy eventuelt substituert med nitro, laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen, laverealkyltio, fenyltio, fenyl-laverealkyltio, karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyano, eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkenylamino, anilino, fenyl-laverealkylamino, laverealkanoylamino, laverealkansulfonyl-
amino, benzensulfonylamino eventuelt substituert med laverealkyl eller halogen, cykloalkyl, nitro eller fenyl som eventuelt er substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller di-laverealkylamino; og n er 0 eller 1 og farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe med det forbehold at A er annet enn 1,3-propylen, 2-fenyl- eller 2-laverealkyl-l,3-propylen når og R2er de samme og hver betyr en fenylrest eventuelt substituert i 4-stillingen med hydroksy eller laverealkoksy eventuelt substituert med laverealkoksy eller di-substituert amino og n er 0
med ytterligere forbehold at A er annet enn fenylvinylen når R^betyr fenyl, R2betyr benzoyl og n er 0.
Oppfinnelsen vedrører mer spesielt farmasøytiske preparater
som inneholder forbindelser med formel I, i hvilken R^betyr fenyl eller naftyl hver eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksy-laverealkoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, sulfo-laverealkoksy, hydroksy-laverealkoksy, halogen, laverealkanoyloksy, di-laverealkylamino-laverealkanoyloksy, alkyl med inntil 14 karbonatomer, halogen-laverealkyl, di-laverealkylamino-laverealkyl, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt lavereakylert nitrogenatom eller et oksygen-atom eller svovelatom, laverealkanoylamin og/eller karboksy-la verealkanoylamino; eller betyr furyl, tienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzooksazolyl, benzotiazolyl eller kinolinyl, nevnte heteroarylrester er bundet av et ringkarbonatom til karbonatomet med den doble bindingen og er eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl og/eller halogen-laverealkyl; R2har betydningen av R^eller betyr hydrogen; laverealkyl; hydroksy-laverealkyl; halogen-laverealkyl; laverealkoksy-laverealkyl; laverealkyltio-laverealkyl; fenyltio-laverealkyl; fenylsulfinyl-laverealkyl; laverealkylsulfonyl-laverealkyl; karboksy-laverealkyl; laverealkoksykarbonyl-laverealkyl;
eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl-laverealkyl; di-laverealkylamino-laverealkyl; lavere-alkylenamino-laverealkyl, hvori laverealkylen-resten eventuelt er avbrutt av et eventuelt lavere alkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom; amino-laverealkylamino-laverealkyl, hvori den terminale aminogruppe eventuelt er substituert med laverealkyl eller laverealkylen som eventuelt er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygen- eller svovelatom; laverealkenyl; cykloalkyl; fenyl-laverealkyl eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen; furyl-, tienyl- eller pyridyl-laverealkyl hver eventuelt substituert med laverealkyl eller halogen; laverealkanoyl eventuelt substituert med halogen, karboksy, cyano og/ eller fenyl; benzoyl eventuelt substituert med lavere alkyl, hydroksy, halogen, laverealkoksy, di-laverealkylamino, laverealkanoylamino, karboksy og/eller eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl; fenyl-laverealkanoyl; en tioacyl-rest med formelen R^-C^S), i hvilken R^betyr laverealkyl eller fenyl; karboksy; alkoksykarbonyl med inntil 20 karbonatomer; cyano; eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl eller karbamoyl substituert med laverealkylen eller laverealkenyl; tiokarbamoyl eventuelt substituert med laverealkyl; laverealkyltio, fenyltio, fenyl-laverealkyltio, fenylsulfinyl, laverealkylsulfonyl eller fenylsulfonyl, hvori fenylrestene eventuelt er substituert med laverealkyl eller halogen; sulfo eller eventuelt laverealkylert eller fenylert aminosulfonyl; A betyr en laverealkylen, laverealkenylen eller laverealkyliden-rest hver av hvilke adskiller svovelatomene med fra 1 til 5 karbonatomer og hver av hvilke er eventuelt substituert med okso, hydroksy, laverealkanoyloksy, halogen-laverealkanoyloksy, benzoyloksy eventuelt substituert med laverealkyl, karboksy, cyano eller eventuelt mono- eller di-lavere alkylert karbamoyl; og n er 0 eller 1, og farmasøy-tisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe, med det forbehold at A er annet enn 1,3-propylen eller 2-laverealkyl-l,3-propylen når R^og R2
er de samme og hver betyr en fenylrest eventuelt substituert i 4-stillingen med hydroksy eller laverealkoksy eventuelt sub-
stituert med di-substituert amino og n er 0.
Oppfinnelsen vedrører mer spesielt farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med formel I, i hvilken betyr fenyl eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy,
f.eks. metoksy, karboksy-laverealkoksy, f.eks. karboksymetoksy, sulfo-laverealkoksy, f.eks. 2-sulfoetoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, f.eks. 2-dimetylaminoetoksy, halogen f.eks. fluor eller klor, laverealkanoyl, f.eks. valeroyl, laverealkyl, f.eks. metyl, halogen-laverealkyl, f.eks. trifluormetyl, karboksy, amino, di-laverealkylamino, f.eks. dimetylamino, 4-laverealkylpiperazino, f.eks. 4-metylpiperazino, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino og/eller karboksy-laverealkarr noylamino, f.eks. succinylamino; pyridyl, f.eks. 2- eller 3-pyridyl; eller tienyl, f.eks. 2-tienyl; R2betyr hydrogen; fenyl eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogen, f.eks. fluor eller klor, halogen-laverealkyl, f.eks. trifluormetyl og/eller di-laverealkylamino, f.eks. dimetylamino; laverealkyl, f.eks. metyl; halogen-laverealkyl, f.eks. trifluormetyl; karboksy-laverealkyl, f.eks. karboksymetyl; laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, f.eks. etoksykarbonylmetyl; di-laverealkylamino-laverealkyl, f.eks. dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl eller metyl-isopropylaminometyl; laverealkyl substituert med laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom, f.eks. pyrrolidinometyl eller morfolinometyl; fenyl-laverealkyl, f .eks. benzyl; laverealkanoyl, f.eks. acetyl; benzoyl substituert med hydroksy eller laverealkoksy, f.eks. metoksy; alkoksykarbonyl med inntil 9 karbonatomer, f.eks. metoksykarbonyl, isopropyl-oksykarbonyl eller n-oktyloksykarbonyl; cyano eller di-laverealkylaminosulfonyl, f.eks. dimetylaminosulfonyl; A betyr en laverealkylen eller laverealkenylen-rest hver av hvilke adskiller svovelatomene med fra 2 til 4 karbonatomer, f.eks. etylen, 1,2-propylen eller 1,4-butylen hver av hvilke er eventuelt substituert med okso eller hydroksy, eller vinylen; og n er 0 eller 1, og farmasøytiske godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe med det for-
behold at A er annet enn 1,3-propylen eller 2-laverealkyl-1,3-propylen når og R2er de samme og hver betyr en fenylrest eventuelt substituert i 4-stillingen med hydroksy eller laverealkoksy og n er 0.
Oppfinnelsen vedrører spesielt farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med formel I, i hvilken R^betyr fenyl substituert med halogen, f.eks. fluor, di-laverealkylamino, f.eks. dimetylamino, laverealkoksy, f.eks. metoksy, eller halogen-laverealkyl, f.eks. trifluormetyl; eller pyridyl, f.eks. 2-pyridyl; R2betyr hydrogen; fenyl eventuelt substituert med halogen, f.eks. fluor; laverealkyl, f.eks. metyl; benzoyl substituert med laverealkoksy, f.eks. metoksy; eller alkoksykarbonyl med inntil 9 karbonatomer, f.eks. isopropoksykarbonyl eller n-oktyloksykarbonyl; A betyr laverealkylen eller laverealkenylen hver av hvilke adskiller svovelatomene med fra 2 til 4 karbonatomer, f.eks. etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen eller vinylen; og n er 0, og farmasøy-tisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen vedrører også nye forbindelser med formel I, i hvilken R1betyr aryl eller heteroaryl, R2betyr substituert fenyl, en eventuelt substituert polycyklisk aryl-rest, monocyklisk heteroaryl inneholdende ett, to eller tre nitrogenatomer og/eller ett oksygenatom, bicyklisk heteroaryl, en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-laverealifatisk, aromatisk-laverealifatisk eller heteroaromatisk-laverealifatisk hydrokarbonrest, en gruppe med formelen
-S^m-Ra' hvori Hl er °'1 eller 2 og R&er en eventuelt substituert hydrokarbonrest, acylresten av en eventuelt substituert laverealifatisk, cykloalifatisk, aromatisk, aromatisk-laverealif atisk eller heteroaromatisk karboksylsyre, tiokar-boksylsyre eller iminokarboksylsyre, eventuelt forestret eller amidert karboksy, tiokarbamoyl eventuelt substituert med laverealkyl eller laverealkylen, eller eventuelt funksjonelt modifisert sulfo, A betyr en eventuelt substituert bivalent alifatisk hydrokarbonrest og n er 0 eller 1; eller i hvilke R1
betyr fenyl disubstituert med eventuelt foretret eller forestret hydroksy, R2betyr hydrogen og A og n har hver betydningene som angitt ovenfor, med det forbehold at A er annet enn 1,3-propylen, 2-fenyl- eller 2-laverealkyl-l,3-propylen eller oksalyl når R, og R2er de samme og hver betyr en fenylrest substituert i 4-stillingen med hydroksy eller laverealkoksy eventuelt substituert med disubstituert amino eller laverealkoksy og n er 0, at A er annet enn karboksymetylen eller laverealkoksykarbonylmetylen når R^ betyr aryl eller heteroaryl, R2betyr eventuelt forestret eller amidert karboksyl og n er 0, at A er annet enn 1,3-propylen, dibenzoylvinylen eller 2-fenyl-2-tert.-butyletyliden når R^betyr fenyl, R2betyr metyl, tert.-butyl eller fenyltiometyl og n er 0, at A er annet enn 1-(2-tolyl)-2-(4-metoksyfenyl)-vinylen når R-^betyr 2-tolyl, R2betyr 4-metoksyfenyl og n er 0, at A er annet enn mono- eller di-substituert vinylen, 2,2-di-substituert etyliden eller 1,1-di-substituert 2-oksoetylen når R^betyr fenyl eventuelt substituert i 4-stilling med fluor eller brom, R2betyr benzoyl eventuelt substituert i 4-stillingen med fluor eller brom, eller formyl eller acetyl og n er 0, at A er annet enn eventuelt metyl-forestret 1-fenyl-l-karboksyetyliden eller annet enn 1-fenyl-2-metoksykarbonyl-vinylen når R^betyr fenyl, R2betyr karboksy eller metoksykarbonyl og n er 0, at A er annet enn mono- eller di-substituert vinylen eller tetrametyletylen når R^betyr fenyl eventuelt substituert i 4-stillingen med klor eller metyl, R2betyr tioformyl, tioacetyl, fenyltiokarbonyl, fenyliminometyl, metyliminometyl, N-fenylkarbamoyl eller eventuelt substituert tiokarbamoyl og n er 0, at A er annet enn etylen når R-^betyr fenyl eller 2-pyridyl, R2betyr benzoyl og n er 0, at A
er annet enn 1,3-propylen når R, betyr 2-pyridyl, R2betyr isobutyryl eller 3-metylbutyryl og n er 0, og at A er annet enn etylen når R^betyr fenyl, R2betyr fenylsulfonyl, metylsulfonyl eller benzylsulfonyl og n er 0, salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe og fremgangsmåte til deres fremstilling.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, i hvilken betyr en monocyklisk eller polycyklisk arylrest med inntil 20 karbonatomer som er eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksy-laverealkoksy, laverealkoksykarbonyl -laverealkoksy , di-laverealkylamino-laverealkoksy, halogen-laverealkoksy, sulfo-laverealkoksy, hydroksy-laverealkoksy, halogen, laverealkanoyloksy, di-laverealkylamino-laverealkanoyloksy, alkyl med inntil 20 karbonatomer, laverealkyl substituert med hydroksy, halogen, laverealkoksy eller di-laverealkylamino, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl eventuelt substituert med di-laverealkylamino, fenyl eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, nitro, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom, laverealkanoylamino og/eller karboksy-laverealkanoylamino; eller betyr en monocyklisk 5- eller 6-leddet heteroaryl-rest bestående av en 5-leddet heteroring av aromatisk karakter med to nitrogenatomer eller med ett nitrogenatom og/eller et oksygenatom eller svovelatom som ringledd og en samarbeidet benzenring, eller av en 6-leddet heteroring av aromatisk karakter med ett eller to nitrogenatomer som ringledd og en samarbeidet benzenring, heteroaryl-restene er bundet av et ringkarbonatom til karbonatomet med dobbeltbindingen og er eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl, halogen-laverealkyl+og/eller nitro; R2betyr naftyl; fenyl eller naftyl hver substituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksy-laverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, halogen-laverealkoksy, sulfo-laverealkoksy, hydroksy-laverealkoksy, halogen, laverealkanoyloksyy di-laverealkylamino-laverealkanoyloksy, alkyl med inntil 20 karbonatomer, laverealkyl substituert med hydroksy, halogen, laverealkoksy, eller di-laverealkylamino, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl eventuelt substituert med di-laverealkylamino, fenyl eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom, og/eller laverealkanoylamino; en monocyklisk 5- eller 6-leddet heteroaryl-rest inneholdende ett, to eller tre nitrogenatomer og/eller ett oksygen-atom, eller en bicyklisk heteroaryl-rest bestående av en 5-leddet heteroring av aromatisk karakter med to nitrogenatomer eller med ett nitrogenatom og/eller et oksygenatom eller svovelatom som ringledd og en samarbeidet benzenring, eller av en 6-leddet heteroring av aromatisk karakter med ett eller to nitrogenatomer som ringledd og en samarbeidet benzenring, heteroaryl-restene er bundet av et ringkarbonatom til karbonatomet med dobbeltbindingen og er eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl, halogen-laverealkyl og/eller nitro; laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkynyl hver eventuelt substituert med hydroksy, laverealkanoyloksy, benzoyloksy eventuelt substituert med nitro, halogen, laverealkyl og/éller laverealkoksy, halogen, laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkyltio, fenyltio, laverealkylsulfinyl, fenylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, nitro, karboksy, cyano, laverealkoksykarbonyl, eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl, amino, laverealkylamino, amino-laverealkylamino hvori den terminale aminogruppe eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkylen eller laverealkylen som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygen- eller svovelatom, di-laverealkylamino, laverealkylenamino eller laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygen-eller svovelatom; cykloalkyl eller cykloalkyl-laverealkyl hver eventuelt substituert med laverealkyl, hydroksy, halogen, laverealkoksy, karboksy, eller laverealkoksykarbonyl; fenyl-laverealkyl eventuelt substituert med laverealkyl, halogen, laverealkoksy eller nitro; .furyl-, tienyl- eller pyridyl-laverealkyl hver eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller halogen-laverealkyl; laverealkyltio, fenyltio, fenyl-laverealkyltio, fenylsulfinyl, fenyl-lavere-alkylsulf inyl, laverealkylsulfonyl, fenylsulfonyl eller fenyl-laverealkylsulfonyl hvori fenylrestene eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro; laverealkanoyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, laverealkoksy, karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyano og/eller fenyl eventuelt substituert med laverealkyl; cykloalkanoyl; benzoyl eller naftoyl hver eventuelt substituert med laverealkyl, hydroksy, halogen, laverealkoksy, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkanoylamino, karboksy, laverealkoksykarbonyl, eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl og/eller nitro; fenyl-laverealkanoyl; furoyl eller tenoyl hver eventuelt substituert med laverealkyl eller halogen; pyridoyl eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen-laverealkyl og/eller cyano; en tioacyl-rest med formelen R^-CC^S)- eller en iminoacylrest med formelen R^-C^NR^)-, i hvilken R^er hydrogen, laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl og R^er laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl; karboksy; alkoksykarbonyl med inntil 2 0 karbonatomer; eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl eller karbamoyl substituert med laverealkylen, laverealkenyl , laverealkanoyl eller benzoyl; tiokarbamoyl eventuelt substituert med laverealkyl eller laverealkylen; sulfo; laverealkoksysulfonyl; fenyl-laverealkoksysulfonyl eller eventuelt laverealkylert eller fenylert aminosulfonyl; A betyr en laverealkylen, laverealkyliden eller laverealkenylen-rest hver av hvilke adskiller svovelatomene med fra 1 til 5 karbonatomer og hver av hvilke er eventuelt substituert med okso, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, halogen-laverealkanoyloksy, benzoyloksy eventuelt substituert med nitro, laverealkyl og/eller laverealkoksy, laverealkoksy, fenyl-laverealkoksy eventuelt substituert i fenyldelen med nitro, halogen, laverealkyl og/eller laverealkoksy, fenoksy eventuelt substituert med nitro, laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen, laverealkyltio, fenyltio, fenyl-laverealkyltio, karboksy, laverealkoksybarbonyl, cyano, eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkenylamino, anilino, fenyl-laverealkylamino, laverealkanoylamino, laverealkansulfonylamino, benzensulfonylamino eventuelt substituert med laverealkyl eller halogen, cykloalkyl, nitro eller fenyl som eventuelt er substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller di-lavere alkylamino; og n er 0 eller 1; eller i hvilke R-, betyr fenyl disubstituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksy-laverealkoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, sulfo-laverealkoksy og/eller halogen, R2betyr hydrogen og A og n har hver de samme betydninger som angitt ovenfor, med det forbehold at A er annet enn 1,3-propylen, 2-fenyl- eller 2-laverealkyl-l,3-propylen eller oksalyl når R-^og R2er de samme og hver betyr en fenylrest substituert i 4-stillingen med hydroksy eller laverealkoksy eventuelt substituert med disubstituert amino eller laverealkoksy og n er 0, at A er annet enn karboksymetylen eller laverealkoksykarbonylmetylen når R-^betyr aryl eller heteroaryl,R2betyr karboksy, alkoksykarbonyl eller eventuelt substituert karbamoyl og n er 0, at A er annet enn 1,3-propylen eller 2-fenyl-2-tert.-butyletyliden når R^betyr fenyl, R2betyr metyl, tert.-butyl eller fenyltiometyl og n er 0, at A er annet enn 1-(2-tolyl)-2-(4-metoksyfenyl)-vinylen når R^betyr 2-tolyl, R2betyr 4-metoksyfenyl og n er 0, at A er annet enn vinylen mono- eller di-substituert som angitt ovenfor, etyliden 2,2-disubstituert eller 2-oksoetylen 1,1-disubstituert som angitt ovenfor når R-^betyr fenyl even-tuelst substituert i 4-stillingen med fluor eller brom, R2betyr benzoyl eventuelt substituert i 4-stillingen med fluor eller brom, eller formyl eller acetyl og n er 0, at A er annet enn eventuelt metyl-forestret 1-fenyl-l-karboksyetyliden eller annet enn 1-fenyl-2-metoksykarbonylvinylen når R1betyr fenyl, R2betyr karboksy eller metoksykarbonyl og
n er 0, at A er annet enn vinylen mono- eller di-substituert som angitt ovenfor eller -tetrametyletylen når R^ betyr fenyl eventuelt substituert i 4-stillingen med klor eller metyl,
R2betyr tioformyl, tioacetyl, fenyltiokarbonyl, fenyliminometyl, metyliminometyl eller tiokarbamoyl eventuelt substituert som angitt ovenfor og n er 0, at A er annet enn etylen når R-]_ betyr fenyl eller 2-pyridyl, R2betyr benzoyl og n er 0, at A er annet enn 1,3-propylen når R^betyr 2-pyridyl, R2betyr isobutyryl eller 3-metylbutyryl og n er 0, og at A er annet enn etylen når R^betyr fenyl, R2betyr fenylsulfonyl, metylsulfonyl eller benzylsulfonyl og n er 0, salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe og frem-
gangsmåte for deres fremstilling.
Oppfinnelsen vedrører mer spesielt forbindelser med formel I,
i hvilken R-^ betyr fenyl eller naftyl, hver eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksy-laverealkoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, sulfo-laverealkoksy, hydroksy-laverealkoksy, halogen, laverealkanoyloksy, di-lavere-alylamino-laverealkanoyloksy, alkyl med inntil 14 karbonatomer, halogen-laverealkyl, di-laverealkylamino-laverealkyl, laverealkanoyl, karboksy, laverealkaoksykarbonyl, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom, laverealkanoylamino og/eller karboksy-laverealkanoylamino; eller betyr furyl, tienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoruanyl, benzotienyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl eller kinolinyl, nevnte heteroarylrester er bundet av et ringkarbonatom til karbonatornet med dobbeltbindingen og er eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl og/eller halogen-laverealkyl; R2 betyr fenyl substituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksyylaverealkoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, sulfo-laverealkoksyrhydroksy-laverealkoksy, halogen, laverealkanoyloksy, di-laverealkylamino-laverealkanoyloksy, alkyl med inntil 14 karbon-atomer, halogen-laverealkyl, di-laverealkylamino-laverealkyl, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygen- eller svovelatom, og/eller laverealkanoylamino; eller betyr furyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl eller kinolinyl, nevnte heteroaryl-rester er bundet av et ringkarbonatom til karbonatomet med dobbeltbindingen og er eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl og/eller halogen-laverealkyl; laverealkyl; hydroksy-laverealkyl; halogen-laverealky i; laverealkoksy-
laverealkyl; laverealkyltio-laverealkyl; fenyltio-laverealkyl; fenylsulfinyl-laverealkyl; laverealkylsulfonyl-laverealkyl; karboksy-laverealkyl; laverealkoksykarbonyl-laverealkyl; eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl-laverealkyl; di-laverealkylamino-laverealkyl; laverealkylenamino-laverealkyl, hvori laverealkylenresten er eventuelt avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom; amino-laverealkylamino-laverealkyl hvori den terminale aminogruppe er substituert med laverealkyl eller laverealkylen som er eventuelt avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygen- eller svovelatom; laverealkenyl; cykloalkyl; fenyl-laverealkyl eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen; furyl-, tienyl- eller pyridyl-laverealkyl hver eventuelt substituert med laverealkyl eller halogen; laverealkyltio, fenyltio, fenyl-laverealkyltio, fenylsulfinyl, laverealkylsulfonyl eller fenylsulfonyl hvori fenylrestene eventuelt er substituert med laverealkyl eller halogen; laverealkanoyl eventuelt substituert med halogen, karboksy, cyano og/eller fenyl; benzoyl eventuelt substituert med laverealkyl, hydroksy, halogen, laverealkoksy, di-laverealkylamino, laverealkanoylamino, karboksy og/eller eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl; fenyl-laverealkanoyl; en tioacylrest med formelen R3-C(=S), i hvilken R-, betyr laverealkyl eller fenyl; karboksy; alkoksykarbonyl med inntil 20 karbonatomer; eventuelt mono-eller di-laverealkylert karbamoyl eller karbamoyl substituert med laverealkylen eller laverealkenyl; tiokarbamoyl eventuelt substituert med laverealkyl; sulfo eller eventuelt laverealkylert eller fenylert aminosulfonyl; A betyr en laverealkylen, laverealkenylen eller laverealkyliden-rest hver av hvilke adskiller svovelatomene med fra 1 til 5 karbonatomer, og hver av disse er eventuelt substituert med okso, hydroksy, laverealkanoyloksy, halogen-lavereakanoyloksy, benzoyloksy eventuelt substituert med laverealkyl, karboksy, cyano eller eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl; og n er 0 eller 1 eller i hvilken R^betyr fenyl disubstituert med hydroksy, laverealkoksy eller halogen, R2betyr hydrogen og A og n har hver betydningene som angitt ovenfor, med det forbehold at
A er annet enn 1,3-propylen, 2-laverealkyl-l,3-propylen
eller oksalyl når R, og R2er de samme og hver betyr en fenylrest substituert i 4-stillingen med hydroksy eller laverealkoksy eventuelt substituert med di-substituert amino og n er 0, at A er annet en karboksymetylen når R^betyr aryl eller heteroaryl R2betyr karboksy, alkoksykarbonyl eller eventuelt.substituert karbamoyl og n er 0, at A er annet enn 1,3-propylen når R-j^betyr fenyl, R2betyr metyl, tert.-butyl eller fenyltiometyl og n er. 0, at A er annet enn vinylen mono- eller disubstituert som angitt ovenfor, etyliden-2,2-di-substituert som angitt ovenfor eller 2-oksoetylen-l,1-di-substituert som angitt ovenfor når R^betyr fenyl eventuelt substituert i 4-stillingen med fluor eller brom, R2betyr benzoyl eventuelt substituert i 4-stillingen med fluor eller brom, eller formyl eller acetyl og n er 0, at A er annet enn vinylen mono- eller di-substituert som angitt ovenfor eller tetrametyletylen når R-^betyr fenyl eventuelt substituert i 4-stillingen med klor eller metyl, R2betyr tioacetyl, fenyltiokarbonyl eller tiokarbamoyl eventuelt substituert som angitt ovenfor og n er 0, at A er annet enn etylen når R^betyr fenyl eller 2-pyridyl, R2 betyr benzoyl og n er 0, at A er annet enn 1,3-propylen når R-^betyr 2-pyridyl, R2betyr isobutyryl eller 3-metylbutyryl og n er 0, og at A er annet enn etylen når R-^betyr fenyl, R2betyr fenylsulfonyl eller metylsulfonyl og n er 0, salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe og fremgangsmåter for deres fremstilling.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelser med formel I,
i hvilken R-^ betyr fenyl, eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, karboksy-laverealkoksy, f.eks. karboksynretoksy, sulfoplaverealkoksy, f.eks. 2-sulfoetoksy, dilaverealkylamino-laverealkoksy, f.eks. dimetylaminoetoksy, halogen, f.eks. fluor eller klor, laverealkanoyl, f.eks. valeroyl, laverealkyl, f.eks. metyl, halogen-laverealkyl, f.eks. trifluormetyl,karboksy, aminordi-laverealkylamino, f.eks. dimetylamino, 4-laverealkylpiperazino, f.eks. 4-metylpiperazino, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino og/eller
karboksy-laverealkanoylamino, f.eks. succinylamino; pyridyl, f.eks. 2- eller 3-pyridyl; eller tienyl, f.eks. 2-tienyl;
R2betyr fenyl substituert med hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, karboksy-laverealkoksy, f.eks. karboksymetoksy, halogen, f.eks. fluor eller klor, halogen-laverealkyl, f.eks. trifluormetyl, karboksy og/eller di-laverealkylamino, f.eks. dimetylamino; laverealkyl, f.eks. metyl; fenyl-laverealkyl, f.eks. benzyl; halogen-laverealkyl, f.eks. trifluormetyl; karboksy-laverealkyl, f.eks. karboksymetyl; laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, f.eks. etoksykarbonylmetyl; di-laverealkylamino-laverealkyl, f.eks. dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl eller metyl-isopropylaminometyl; laverealkyl substituert med laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygen- eller svovelatom, f.eks. pyrrolidinometyl eller morfolinometyl; benzoyl substituert med hydroksy eller laverealkoksy, f.eks. metoksy; karboksy; alkoksykarbonyl med inntil 9 karbonatomer, f.eks. metoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller n-oktyloksykarbonyl; eller.di-laverealkylaminosulfonyl,.f.eks. dimetylaminosulfonyl; A betyr en laverealkylen eller laverealkenylen-rest, hver,."a v hvilke adskiller svovelatomene med fra 2 til 4 .karbonatomer, f.eks. etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen hver av.hvilke eventuelt er substituert med okso eller hydroksy, eller vinylen; og n er 0 eller 1, eller i hvilke R-^betyr fenyl disubstituert med laverealkoksy, f.eks. metoksy, R2betyr hydrogen og A og n har betydningene som angitt ovenfor, med det forbehold at A er annet enn 1,3-propylen, 2-laverealkyl-1,3-propylen eller oksalyl når R-^og R2er de samme og hver betyr en fenylrest substituert i 4-stillingen med hydroksy eller laverealkoksy og n er 0, og at A er annet enn 1,3-propylen når R1 betyr fenyl, R2betyr metyl eller tert.-butyl og n er 0, farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe og fremgangsmåter for deres fremstilling.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, i hvilken R-^ betyr fenyl substituert med halogen, f.eks. fluor, eller halogen-laverealkyl, f.eks. trifluormetyl; eller pyridyl, f.éks. 2-pyridyl; R2betyr fenyl substituert med halogen, f.eks. fluor; laverealkyl, f.eks. metyl; fenyl-laverealkyl, f.eks. benzyl; benzoyl substituert med laverealkoksy, f.eks.
metoksy; eller alkoksykarbonyl med inntil 9 karbonatomer, f.eks. isopropoksykarbonyl eller n-oktyloksykarbonyl; A betyr laverealkylen eller alkenylen hver av hvilke adskiller svovelatomene med fra 2 til 4 karbonatomer, f.eks. etylen, 1,3-propylen, l,4pbutylen eller vinylen; og n er 0; eller i hvilken R-^betyr fenyl, R2betyr fenyl substituert med di-laverealkylamino, f.eks. dimetylamino, og A og n har de ovenfor angitte betydninger; eller i hvilken R-^betyr fenyl-substituert med laverealkoksy, f.eks. metoksy, R2betyr hydrogen og A og n har betydningene som angitt ovenfor, farmasøy-tisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe og fremgangsmåte for deres fremstilling.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til i og for seg kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I og salter av slike forbindelser som har en saltdannende gruppe, fremstilles f .eks. ved
a) omsetning av en forbindelse med formel:
i hvilken R^betyr en avspaltbar gruppe, M, er en metallrest og A og n har betydningene som angitt under formel I, med en forbindelse med formel R1~C(=0)-R2(III), i hvilken R., og R2har betydningene som angitt under formel I, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel I i hvilken n er 0, omsetningen av en forbindelse med formel:
i hvilken M2 er et metallradikal og R. og R2 har betydningene som angitt under formel I, med et middel egnet for innføring av resten A, eller
c) behandling av en forbindelse med formel:
i hvilken en av restene X^og er en avspaltbar gruppe og
den andre er hydrogen, og R-^, R2, A og n har betydningene som angitt under formel I, med et elimineringsmiddel, eller
d) for fremstilling av en forbindelse med formel I, i hvilken n er 0, behandling av en forbindelse med formel R-^R2C=Rg (VI)
med en forbindelse med formel:
i hvilken en av restene Rg og R^er en fosforanylidengruppe og den andre er oksygen eller svovel, og i hvilken R-^, R2og A har betydningene som angitt under formel I, eller e) for fremstilling av en forbindelse med formel I, i hvilken n er 0, omsetning av en forbindelse med formel:
i hvilken X^er en funksjonelt modifisert hydroksygruppe eller en foretret merkaptogruppe, Y, betyr resten R2og Y2er en funksjonelt modifisert hydroksygruppe eller en disubstituert aminogruppe, eller i hvilken og Y2tilsammen betyr en karbon-karbon-binding og X^er en funksjonelt modifisert hydroksygruppe, og R-^og R2har betydningene gitt under formel I, med en ditiol-forbindelse med formel HS-A-SH (IX), i hvilken A har betydningen som angitt under formel I, eller f) for fremstilling av forbindelse med formel I, i hvilken n er 0, omsetning av et nitril med formel
i hvilken Ri og R2 har betydningene som angitt under formel I, med en forbindelse med formel: HS_A_SH (IX), i hvilken A har betydningen gitt under formel I, eller g) for fremstilling av en forbindelse med formel I, i hvilken n er 0, behandling av et monotiokarbonat med formel:
i hvilken A har betydningen som gitt under formel I med et tioamid med formel:
i hvilken R-^ og R2har betydningene som angitt under formel I, eller
h) behandling av et karbeniumsalt med formel:
i hvilken Rg er en foretret merkaptogruppe, X,- 0er et anion og A har betydningen som gitt under formel I, med en metylenforbindelse med formel R1-CH2~R2(IVc), i hvilken R-^ og R2har betydningene som gitt under formel I, eller i) for fremstilling av en forbindelse med formel I, i hvilken n er 0, cyklisering av en forbindelse med formel: i hvilken Z er en rest som konverteres ved cyklisering til resten A, og R-^og R2og A har betydningene som angitt under formel I, eller j) for fremstilling av en forbindelse med formel I i hvilken n er 0, behandling av en forbindelse med formel: i hvilken R^, R2og A har betydningene som angitt under formel I, med et dehydrogeneringsmiddel, eller k) for fremstilling av en forbindelse med formel I i hvilken n er 0 og R2er annet enn acyl, behandling av en forbindelse med formel: i hvilken R^er en foretret hydroksygruppe og R^og R2har betydningene som angitt under formel I, med en aluminium-forbindelse med formel A [-S-A1 (R-j_g ^2^2 (XVI1) ' 1 hvilken R1Qer laverealkyl og A har. betydningen som angitt under formel I, eller 1) for fremstilling av en forbindelse med formel I, i hvilken R2er en eventuelt substituert hydrokarbonrest med i det minste'et a-hydrogen-atom og n, R^ og A har betydningene som angitt under formel I, isomering av en forbindelse med formel:
i hvilken R2er en eventuelt substituert hydrokarbyliden-rest, eller
m) for fremstilling av en forbindelse med formel I, i hvilken R2er en tioacylrest med formelene R^- C( =S)- eller en iminoacyl-rest med formel R^-C^NR^)-, i hvilken R^betyr hydrogen, laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl og R^betyr laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl, eller en tiokarbamoylgruppe, eventuelt substituert med laverealkyl,
A betyr en substituert etylen eller en substituert vinylen-gruppe, n er 0 og R-^ har betydningen som angitt under formel I, behandling av en forbindelse med formel:
i hvilken R-, -, er synonym med R^, eller betyr amino, eventuelt mono- eller disubstituert med laverealkyl eller substituert med laverealkylen, eller er merkapto, og Xg er et svovelatom eller en iminogruppe, eventult substituert med laverealkyl, med et bivalent alkyleringsmiddel egnet for innføring av gruppe A, eller n) for fremstilling av en forbindelse med formel I, i hvilken R2betyr hydrogen, n er 0 og A og R^har betydningene som angitt under formel I, behandling av en forbindelse med formel i hvilken Z^er en fosfonium-gruppe, med et hydrolyserings-middel, eller o) for fremstilling av en forbindelse med formel I, i hvilken R2er hydrogen, en eventuelt substituert hydrokarbon-rest, aryl eller heteroaryl, A er en vinylenrest med formel -C (R^) =C (R2)-, n er 0 og R-^ har betydningen som angitt under formel I, avspaltning av nitrogenatomet fra et tiadiazol med formel:
hvori restene og R2kan være ombyttet, eller
p) for fremstilling av en forbindelse med formel I, i hvilken A er en oksoetylenrest med formel -C (R-^, R2) -CO-,
n er 0 og R^og R2har betydningene som angitt under formel I, omsetning av et diazoketon med formel R-^-C (=0) -C (=N2 ) -R2 (XXII) , hvori restene R^og R2kan være ombyttet med karbondisulfid, eller
q) for fremstilling av en forbindelse med formel I, i hvilken n er 0, behandling av en forbindelse med formel:
i hvilken R^, R2og A har betydningene som angitt under formel I, med et desulfureringsmiddel, hvorved funksjonelle grupper i utgangsforbindelsene med formlene II-XXIII er beskyttet dersom nødvendig, og overføring i en resulterende forbindelse med formel I av tilstedeværende funksjonelle grupper i de frie funksjonelle grupper, og dersom ønsket omdannelse av en resulterende forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I, og/eller der som ønsket, over-føring av et resulterende salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller - dersom ønsket - omdannelse av en resulterende fri forbindelse med formel I, som har en saltdannende gruppe, til et salt og/eller dersom ønsket, adskillelse av en resulterende blanding av isomere forbindelser med formel I i de enkelte isomerer.
Fremgangsmåte a)
I en forbindelse med formel II, er en avspaltbar gruppe R^
for eksempel, en organisk silyl- eller stannyl-gruppe eller en borsyreester-rest. En organisk silyl-gruppe R^ er spesielt en tri-substituert organisk silylgruppe, i hvilken silicium-
atomet inneholder som substituenter fortrinnsvis laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, eller tert.-butyl, aryl, f.eks. fenyl, eller aryl-laverealkyl, f.eks. benzyl. Tilsvarende silicium-grupper er spesielt tri-laverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl, eller triarylsilyl, f.eks. trifenylsilyl. En organisk stannylgruppe er spesielt en tri-laverealkylstannyl-gruppe, f.eks. tri-etylstannyl, tri-n-butylstannyl eller fortrinnsvis trimetylstannyl. En borsyreesterrest R,- er en cyklisk eller aeyklisk esterrest med formel:
hvori Z<1>og Z" er de samme eller forskjellige laverealkyl-grupper, f.eks. metyl, etyl, isopropyl eller isobutyl, eller tilsammen betyr en laverealkylengruppe, f.eks. etylen, 1,3-propylen eller 2,2-dimetyl-l,3-propylen. Et egnet metallradikal er spesielt et alkalimetallradikal, fortrinnsvis litium.
Omsetningen av forbindelsen med formlene II og III utføres
på en konvensjonell måte, fortrinnsvis i et inert oppløsnings-middel slik som en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dimetoksyetan, eller i en hydrokarbon, f.eks. hexan eller benzen, eller i blandinger derav, ved værelsetemperatur eller ved senket eller forhøyet temperatur, f.eks. ved ca. -8 0° til ca. 6 0°C, dersom nødvendig, under en inert gass-atmosfære, f.eks. under en nitrogenatmosfære.
Den foretrukne utførelse av denne fremgangsmåte er spesielt omsetningen av en forbindelse med formel II, i hvilken R^er trimetylsilyl og betyr litium, med en oksoforbindelse med formel III.
Utgangsmaterialene med formlene II og III er kjente eller - dersom nye - kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder. De organometalliske forbindelser med formel II fremstilles fordelaktig in. si tu, f.eks. ved behandling av en forbindelse med formel
i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis det som anvendes i den etterfølgende omsetning, f.eks. tetrahydrofuran, ved lavere temperaturer, f.eks. ved ca. -2 0° til ca. -8 0°C, med et metallinnførende middel, slik som en laverealkyl eller fenyl alkalimetallforbindelse, f.eks. n-butyl-litium, og et silylerings- eller stannylerings-middel med formelen R5-CI (Ilb). Dersom borsyreestermetoden velges, behandles forbindelsen med formel Ila med f.eks. trimetylborat, etter-følgende med en mineralsyre, f.eks. saltsyre, og deretter med et forestringsmiddel for å innføre gruppene Z<1>og Z", og ved omsetning av den således dannede forbindelse med formel:
med et andre ekvivalent av metalliseringsmidlet, f.eks. n-butyllitium, umiddelbart deretter. Den resulterende forbindelse med formel II kan anvendes direkte i den ovenfor angitte fremgangsmåte a).
Fremgangsmåte b)
I et utgangsmateriale med formel IV er et metallradikal M„ f.eks. et radikal med formelen M2 eller M2 /2, i hvilken M 9 er spesielt et alkalimetallkation, f.eks. et litium-, natrium eller kalium-kation, og M2 2 +/2 er spesielt et alkali-jordmetallkation, f.eks. et kalsiumkation.
Et middel som innfører resten A er f.eks. en forbindelse med
i i
formel: X^-A-X^(IVa), i hvilken X-^og X^betyr de samme eller forskjellige rester som kan være utbyttet ved nukleofil substitusjon, eller en forbindelse med formel X2~A'-X^ (IVb), i hvilken X2 og X2er rester som er mottagelige for tiol-addisjonsreaksjoner og, etter at tiol-addisjons-reaksjonen var blitt utført, danner tilsammen med gruppen A<1>en rest A, eller i hvilke en av restene X2og X2er en slik rest, og den andre er en rest som kan utbyttes ved nukleofil substitusjon.
I et utgangsmateriale med formel IVa eller IVb er restene som kan utbyttes ved nukleofil substitusjon, f.eks. reaktive forestrede hydroksygrupper, i særdeleshet halogen, spesielt klor, brom eller jod, aromatisk eller alifatisk sulfonyloksy, spesielt p-toluensulfonyloksy eller metansulfonyloksy, eller acyloksy, f.eks. usubstituert eller substituert laverealkanoyloksy eller benzoyloksy, spesielt acetoksy eller trifluoracetoksy. Utbyttbare rester er videre kvaternære ammoniumgrupper, spesielt tri-laverealkylammoniumgrupper, f.eks. trietylammoniumgrupper, og sulfonium-grupper, spesielt di-laverealkylsulfonium-grupper, f.eks. dimetylsulfonium-grupper. Rester X2og/eller X2som er mottagelige for tiol-addis jonsreaks joner inneholder f.eks. oksogrupper eller karbon-karbon dobbeltbindinger eller tredobbelt-bindinger, spesielt slike som er nærliggende til en elektron-tiltrek-kende substituent, f.eks. en karbonylgruppe eller en cyano-gruppe.
Egnede utgangsforbindelser med formel IVb omfatter blant annet a,3-umettede (olefiné eller acetylen) karbonylforbindelser, a,3- eller y-halogenkarbonyl-forbindelser og acetylen-dikar-boksylsyre-derivater.
Substitusjonen og/eller addisjonen utføres på en konvensjonell måte i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. en laverealkanol, slik som metanol eller tert.-pentanol, en eter, slik som dietyleter eller tetrahydrofuran, et dipolart aprotisk opp-løsningsmiddel, slik som dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid, vann eller blandinger derav, ved værelsetemperatur eller ved forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved ca. -50° til ca. 100°C, spesielt ved ca. 20-50°C.
Utgangsmaterialene med formlene IV, IVa og IVb er kjente
eller de kan fremstilles, dersom de er nye, ved i og for seg kjente metoder.
Ditiolatforbihdelsene med formel IV fremstilles fordelaktig
in situ, f.eks. ved behandling av en metylenforbindelse med formel R^-CH2-R2 (IVc) i et inert oppløsningsmiddel, spesielt ett av de ovenfor nevnte, med to ekvivalenter av et basisk kondensasjonsmiddel, slik som et hydrid, laverealkoksyd, pentoksyd, amid eller hydroksyd av et alkali metall eller jordalkalimetall, f.eks. natriumhydrid, natriummetoksyd, natrium-tert.-pentanolat, litium-2,6-di-tert.-butyl-4-metyl-fenoksyd, natriumamid, litiumdiisopropylamid, litium-dicyklo-hexylamid eller kaliumhydroksyd, og karbondisulfid. Det resulterende ditiolat med formel IV kan behandles direkte med forbindelsen med formel X1-A-X| (IVa) eller X2-A'-X2(IVb) som beskrevet ovenfor.
I en ytterligere in situ-prosedyre, behandles en blanding bestående av metylenforbindelsen med formel (IVc), karbondisulfid og forbindelsen med formelen IVa eller IVb som har blitt oppløst i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid eller i et overskudd av karbondisulfid, med en sterk vandig base, f.eks. med en 50%-ig natriumhydroksyd-oppløsning, i nærvær av en fase transfer katalysator, f.eks. tetrabutyl-ammoniumklorid. Alternativt kan den ovenfor angitte blanding som er oppløst i et inert oppløsningsmiddel, behandles med et alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("kron-eter").
Fremgangsmåte c)
I et utgangsmateriale med formel V er en spaltbar gruppe X^eller X^ en rest som sammen med hydrogenatomet henholdsvis X^ og X^i 3-stillingen erømfintlig for a,3-eliminering.
Slike grupper X^eller X^, f.eks. hydroksy, reaktivt forestret hydroksy, foretret hydroksy, cyano, foretret merkapto eller di-substituert amino, videre en kvaternær ammoniumgruppe eller en sulfoniumgruppe sammen med et vanlig anion, f.eks.
et uorganisk anion, spesielt klor eller brom, nøytraliserer den positive ladning på nitrogenatomet og henholdsvis svovel-atomet. Egnede reaktive forestrede hydroksygrupper, kvaternære ammoniumgrupper og sulfoniumgrupper er spesielt de som er beskrevet ovenfor i forbindelse med definisjonen av restene X^, Xjy X2og X2i fremgangsmåte b). Foretret hydroksy er f.eks. hydroksy foretret med alifatiske eller aralifatiske alkoholer, slik som laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy, eller benzyloksy. Foretret merkapto er f.eks. merkapto substituert med alifatiske eller aralifatiske rester, slik som laverealkyltio, f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio eller n-butyltio, eller benzyltio. Di-substituert amino er f.eks. di-laverealkylamino, slik som dimetylamino eller dietylamino, eller laverealkylenamino, slik som pyrrolidin-l-yl eller piperidino. Spesielt betyr X^ eller X^ hydroksy eller halogen, f.eks. klor.
Et elimineringsmiddel er et middel som gjør elimineringen lettere av radikalet X^eller X^ sammen med hydrogenatomet i 3-stillingen, f.eks. et middel som gjør elimineringen lettere av vann, en forbindelse med formel H-X^, i hvilken X^betyr f.eks. cyano, reaktivt forestret hydroksy, foretret merkapto eller foretret hydroksy, eller et sekundært amin, et tertiært amin eller et sulfid sammen med det nærliggende hydrogenatom. Egnede midler som øker elimineringen av vann er f.eks. mineralsyrer, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, alkalimetall hydrogensulfat, f.eks. kaliumhydrogensulfat, eller en sterk organisk syre, i særdeleshet p-toluen-sulfonsyre. Egnede midler som muliggjør elimineringen av en tilsvarende syre, et merkaptan, en alkohol eller et sekundært amin, eller et tertiært amin eller et sulfid sammen med det nærliggende hydrogenatom, er f.eks. organiske baser slik som tertiære aminer, f.eks. pyridin, eller et tri-laverealkylamin, f.eks. trietylamin, eller et alkali-laverealkoksyd, f.eks. natriumetoksyd eller, i særdeleshet, kalium-tert.-butoksyd.
Elimineringen utføres på en konvensjonell måte. Dersom vann skal elimineres, behandles forbindelsen med formel V fortrinnsvis med en katalytisk mengde av elimineringsmidlet, f.eks. p-toluensulfonsyre, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform eller karbontetraklorid eller et hydrokarbon, f.eks. hexan, benzen eller toluen, ved værelsetemperatur eller forhøyet temperatur, f.eks. ved 20° til 110°C, spesielt ved kokepunktet av det anvendte opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis med azeotropisk fjernelse av det produserte vann. Dersom en syre, en alkohol, et merkaptan eller et sekundært amin, eller et tertiært amin eller et sulfid skal elimineres sammen med hydrogenatomet i 3-stillingen, behandles forbindelsen med formel V med en molar mengde av en organisk base i et inert oppløsningsmiddel, slik som en lavere alkanol, f.eks. etanol eller tert.-butanol, en alifatisk eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter, et hydrokarbon, f.eks. benzen, eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller i blandinger derav, ved værelsetemperatur eller - dersom nødvendig - ved senket eller forhøyet temperatur, f.eks. ved 0° til 120°C, fortrinnsvis ved 20° til 60°C.
Utgangsmaterialene med formel V er kjente eller - dersom de
er nye - kan disse fremstilles på i og for seg kjent måte.
Forbindelser med formel V, i hvilken betyr hydroksy kan fåes f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel
med et metalliseringsmiddel, f.eks. n-butyllitium, og behandling av det resulterende litiumsalt med en karbonylforbindelse med formel R1-C(=0)-R2(III).
Forbindelser med formel V, i hvilken X^ betyr en reaktiv forestret hydroksygruppe kan fremstilles f.eks. ved behandling av det tilsvarende hydroksyderivat med et forestringsmiddel, f.eks. med tionylklorid, fosfortribromid, acetylklorid eller metansulfonylklorid, i nærvær av en organisk base, f.eks. en av de ovenfor nevnte. Dersom det anvendes to ekvivalenter av basen, omdannes det resulterende acyleringsprodukt in situ til den tilsvarende forbindelse med formel I.
Forbindelser med formel V, i hvilken X^ betyr cyano,foretret hydroksy, foretret merkapto, en tertiær ammoniumgruppe eller en sulfoniumgruppe kan fremstilles f.eks. ved behandling av det tilsvarende klor eller metansulfonyloksy-derivat med henholdsvis et cyanid, en alkohol, et merkaptan, et tertiært amin og et sulfid.
Forbindelser med formel V, i hvilken X^ betyr en di-substituert aminogruppe, kan fremstilles f.eks. ved omsetning av en ammoniumforbindelse med formel:
hvori f.eks. R 3. og R, JD til sammen betyr en laverealkylen gruppe, med en reaktiv metylenforbindelse med formel R^-CH2-R2(IVc)
i nærvær av en base. Det resulterende mellomprodukt med formel V (X^: Ra, R^-disubstituert amino) kan omdannes in situ til forbindelsen med formel I ved oppvarming i nærvær av en overskytende mengde av den anvendte base.
Fremgangsmåte d)
En fosforanyliden-gruppe er en gruppe med formel =P(Z^, Z2, Z^) , i hvilken Z^, Z2og Z^betyr de samme eller forskjellige laverealkoksygrupper, f.eks. metoksy, etoksy eller n-butoksy, laverealkyl-grupper, f.eks. etyl, n-propyl eller n-butyl,
eller fenylgrupper, eller en gruppe med formel =P(-0 M^+)(Z4)
(Z^), i hvilken M^"<*>" er en kation av en sterk base, slik som et alkalimetallkation, f.eks. litium, natrium eller kalium, og Z^og Z5betyr laverealkoksy, f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy eller n-butoksy, og/eller fenylgrupper. Den foretrukne fosforanyliden-gruppe er dietylfosfono sammen med et alkali-metallion, f.eks. natrium.
Omsetningen utføres på en måte som er kjent å være egnet for Wittig-kondensasjonen i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, slik som en hydrokarbon, f.eks. hexan eller toluen, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, en eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, dimetylformamid, eller en laverealkanol, f.eks. metanol, eller i en blanding derav, i et temperaturområde fra ca. -80° til ca. 130°C, avhengig av re-aktiviteten av reagensene og valg av den reagerende fosfoniumforbindelse, og - dersom nødvendig - i en inert gassatmosfære, f.eks. en argon eller nitrogen-atmosfære.
Med unntagelse av de tilsvarende tri-laverealkoksy-fosforanyliden-forbindelser, fremstilles fosforanyliden-forbindelsene med formlene VI eller VII fortrinnsvis in situ, utgående fra fosforanene med formelen (R.^, R2)CH-Y3(Via) eller
i hvilken Y^er en gruppe med formelen -P (Z,Z_Z0)Z, eller en gruppe med formelen -P © (-0 © )(Z4)(Zj-), i hvilken Zg e er et vanlig anion, slik som et halogenid, f.eks. klor- eller brom-anion. Ved behandling med et egnet basisk reagens, overføres forbindelsene med formlene Via og Vila til fosforanyliden-forbindelser med henholdsvis formlene VI og VII. Et egnet basisk reagens er f.eks. et alkalikarbonat eller et alkalihydroksyd, slik som natriumkarbonat eller kaliumhydroksyd, et alkali-laverealkoksyd, f.eks. kalium-tert.-butoksyd, et alkalimetallhydrid, f.eks. natriumhydrid, et metallisert hydrokarbon eller amin, f.eks. butyllitium, fenyllitium eller natriumamid, eller et tertiært amin, slik som et tri-laverealkylamin eller en cyklisk base av amidintypen, f.eks. tri-etylamin eller 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-ene. Overfør-ingen utføres i det samme reaksjonsmedium som den etterføl-gende Wittig-kondensasjon som beskrevet ovenfor. Ved en foretrukket utførelse av den ovenfor angitte fremgangsmåte, anvendes som utgangsmateriale en forbindelse med formel Via eller Vila, i hvilke Y^er en gruppe med formelen -P © (-0 0)(OC2H5)2, som i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. i et av de ovenfor nevnte etrer eller hydrokarboner, behandles med en sterk base, f.eks. butyllitium eller natriumhydrid, ved lave temperaturer, f.eks. ved ca. -80° til -20°C, og deretter - uten isolasjon av fosforanyliden-mellomprodukt, med en okso- eller tiokso-forbindelse med formelen (R-L,R2)C=Y4(VIb) eller
i hvilken Y4er oksygen eller svovel.
En alternativ prosedyre som omgår behovet for et forutgående frembringelse av fosforanyliden-forbindelsen og som kan ut-føres under meget milde betingelser, innebærer behandling av utgangsmaterialet med formelen Via eller Vila, i hvilke f.eks. Y, er en gruppe med formelen -P © '(-0 0 ) (OC2Hi-)2 med de egnede okso- eller tiokso-forbindelser ved værelsetemperatur, ved anvendelse av et to-fasesystem bestående av et organisk vann-uoppløselig oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, og en vandig baseoppløsning, f.eks. en vandig oppløsning av natriumhydroksyd, inneholdende en vanlig fase-transfer katalysator, f.eks. trietylbenzylammoniumklorid.
Ved en ytterligere alternativ prosedyre som kan utføres i et-kar, tilsettes en forbindelse med formel X^-A-X^ (IVa) eller X2~A'-X2(IVb), hvori X^X|, X2, X2, A og A<1>har betydningene som angitt ovenfor (fremgangsmåte b), til en blanding bestående av et aldehyd med formel R^-CHO (Vie), karbondisulfid og et tri-laverealkylfosfin i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter, fortrinnsvis ved senket temperatur, f.eks. ved -50° til 0°C, hvorved fåes en forbindelse med formel I
i hvilken R2er hydrogen.
Utgangsmaterialene med formlene VI og VII er kjente eller - dersom de er nye - kan disse fremstilles på en i og for seg kjent måte.
Forbindelser med formlene Via og Vila kan fremstilles f,eks. ved behandling av tilsvarende halid (Y^ betyr halogen) med et tri-substituert fosfin med formelen P(Z-^, Z2, Z^).
Forbindelser med formlene VI (eller VII), i hvilke R^ 6 (eller Ry) er en tri-laverealkoksy fosforanyliden-gruppe som kan fremstilles f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formelen VIb eller Vllb med et overskudd av tri-laverealkoksyfosfin.
Fremgangsmåte e)
En funksjonelt modifisert hydroksygruppe X^og/eller Y2er en foretret eller forestret hydroksygruppe. Foretret hydroksygrupper er f.eks. fenoksygrupper som er usubstituert eller substituert med halogen og/eller nitro, f.eks. fenoksy eller 4-nitrofenoksy, eller spesielt med laverealkoksy, f.eks. metoksy, etoksy eller n-butoksy. Forestret hydroksy er i særdeleshet halogen, f.eks. klor eller brom, eller alifatisk eller aromatisk sulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, benzen-sulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy. Ytterligere forestrede hydroksygrupper er laverealkanoyloksy-grupper, f.eks. acetoksy eller benzoyloksy. En foretret merkaptogruppe er f.eks. laverealkyltio, slik som metyltio, etyltio, isopropyl-tio eller n-butyltio, fenyl-laverealkyltio, slik som benzyltio eller fenyltio. En di-substituert aminogruppe er en aminogruppe di-substituert med laverealkyl, f.eks. dimetylamino eller dietylamino, laverealkylen, f.eks. pyrrolidin-l-yl eller piperidino, eller oksa- eller tia-laverealkylen, f.eks. mor-forlino eller tio-morfolino.
Omsetningen utføres på en konvensjonell måte, f.eks. ved omsetning av de to reaksjonskomponenter i et egnet oppløsnings-middel slik som en laverealkanol, f.eks. metanol, en eter, f.eks. dietyleter, en hydrokarbon, f.eks. benzen, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, dimetylsulfoksyd eller vann eller i blandingen derav, i nærvær av et katalyserende middel, f.eks. en katalytisk mengde av hydrogenklorid, eller i særdeleshet i nærvær av en base, slik som alkalihydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd, et alkalikarbonat, f.eks. kaliumkarbonat,
et alkali-laverealkoksyd, f.eks. natriumetoksyd eller kalium-tert.-butoksyd, eller et tertiært amin, f.eks. trietylamin, dersom nødvedig under kjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -2 0° til ca. 12 0°C, og/eller i en inertgass-atmosfære, .f.eks. i en nitrogenatmosfære.
Utgangsmaterialene med formlene VIII og IX er kjente, eller dersom de er nye, kan de syntetiseres på en i og for seg kjent
måte.
For eksempel kan forbindelser med formel VIII, i hvilken både X 4 og Y2er funksjonelt modifisert hydroksygrupper og er en rest R2, fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel:
med et basisk middel.
Forbindelser med formel Villa,i hvilken R2betyr hydrogen, kan videre være behandlet med et basisk middel for å gi forbindelser med formel VIII, i hvilken Y^og Y2tilsammen betyr en karbon-karbon-binding og er en funksjonelt modifisert hydroksygruppe.
Forbindelser med formel VIIX, i hvilken X^er en foretret merkaptogruppe og Y2er en di-substituert aminogruppe og Y^er gruppen R2fremstilles fordelaktig in situ, f.eks. ved behandling av et S-metyl-sulfoniumsalt med formelen:
med en base, f.eks. med kaliumkarbonat.
Fremgangsmåte f)
Omsetningen utføres på en konvensjonell måte, under betingelser som avspalter ammoniakk, fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer, f.eks. ved ca. 80° til ca. 200°C, spesielt ved ca. 130° til ca. 180°C, fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. pyridin eller et tertiært amin, spesielt en alifatisk tertiær amin, f.eks. trietylamin,'tri-n-propylamin eller tri-n-butylamin, i et inert oppløsningsmiddel som har et tilsvarende høyt kokepunkt, f.eks. en eter, slik som difenyleter eller di-n-butyl-eter, eller en hydrokarbon, slik som toluen, xylen eller decalin, eller spesielt uten tilsetning av et oppløsningsmiddel ved direkte oppvarming av nitrilet med formelen X med ditiolet med formelen IX i nærvær av det basiske kondensasjonsmiddel, dersom nødvendig under en inertgass, f.eks. nitrogen.
Fremgangsmåte g)
Kondensasjonen utføres på en konvensjonell måte under betingelser som avspalter karbondioksyd og ammoniakk, fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer, f.eks. ved 100° til 250°C, spesielt ved 130° til 170°C, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. i ett av de ovenfor nevnte (fremgangsmåte f), eller fortrinnsvis uten tilsetning av et oppløsningsmiddel, dersom nødvendig under en inertgass-atmosfære, .f.eks. en nitrogen-atmosfære.
Utgangsmaterialene med formlene XI og XII er kjente, eller dersom de er nye, kan de fremstilles på en i og for seg kjent måte.
Monotiokarbonatene med formelen IX kan fåes f.eks. ved karbo-nylering av en forbindelse med formelen HO-A-SH (Xla) med nikkeltetrakarbonyl i nærvær av oksygen eller ved omsetning av forbindelseneXla med fosgen.
Fremgangsmåte h)
En foretret merkaptogruppe Rg er f.eks. en eventuelt substituert laverealkyl-tio-rest eller en aryltio-rest. En eventuelt substituert laverealkyltio-rest Rg betyr f.eks. laverealkyl eller laverealkyl substituert med fenyl og er spesielt laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller sec.-butyl, eller fenyl-laverealkyl, f.eks. benzyl. En aryltio-rest er f.eks. fenyltio.
En anion X,, er anionet, slik som det monovalente anion, av en uorganisk eller organisk syre, slik som et halogenid, f.eks. klorid, bromid eller jodid, perklorat, et laverealkylsulfat, f.eks. metylsulfat, et substituert eller usubstituert lavere-alkansulfonat, f.eks. metansulfonat, et substituert eller usubstituert benzensulfonat, f.eks. p-toluensulfonat eller tetrafluorborat.
Kondensasjonen utføres på en konvensjonell måte, dvs. i nærvær av en egnet base som omdanner utgangsforbindelsen med formelen IVc til dets anion, slik som et alkalimetallhydrid, f.eks. natriumhydrid, et alkalimetallhydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd, et alkalimetall-laverealkoksyd, f.eks. natriumetoksyd eller kalium-tert.-butoksyd, eller et amin, f.eks. pyridin, i et inert oppløsningsmiddel, slik som en eter, ftfeks.etanol eller tert.-butanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller - dersom pyridin blir anvendt som base - f.eks. eddiksyre. Omsetningen kan utføres ved værelsetemperatur eller ved senket eller for-høyet temperatur, f.eks. ved 0° til 80°C, eller i nærheten av kokepunktet av det anvendte oppløsningsmiddel, dersom nødvendig i en inertgass-atmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfære.
Utgangsmaterialene med formelen XIII er kjente, eller - dersom de er nye - kan de fremstilles på en i og for seg kjent måte.
Karbeniumforbindelsene med formelen XIII kan fremstilles f.eks. ved behandling av et tritiokarbonat med formelen:
med et foretringsmiddel, f.eks. med metyljodid eller dimetylsulfat. Anionet av det resulterende karbeniumsalt, f.eks. jodid eller metylsulfat, kan utbyttes med en annen anion for å
oppnå et mer stabilt og krystallinsk salt, f.eks. av perklorat. Karbeniumsaltene med formelen XIII kan likeledes anvendes uten isolasjon og rensing.
Fremgangsmåte i)
En rest Z som omdannes ved cyklisering til resten A, er f.eks. en rest med formelen -A"-Xg, hvori Xg er en substituent som kan være utbyttet ved nukleofil substitusjon og A" er synonym med A eller, hvori Xg er en rest som er mottagelig for tiol addisjonsreaksjoner og som - etter at tiol-addisjonen har blitt utført - danner sammen med resten A" en rest A. I det annet tilfelle er således A" f.eks. en laverealkylen-rest med inntil 4 karbonatomer som er substituert i 1-stillingen med tio-resten, i oi-stillingen med Xg og som videre kan være substituert som nærmere angitt i definisjonen av A.
I utgangsmaterialet med formelen XIV er grupper Xg som kan være utbyttet ved nukleofil substitusjon eller som er mottagelige for tiol-addisjonsreaksjoner, spesielt de som er nevnt i definisjonen av restene X-^, X^, og X^ i fremgangsmåte b) .
Cykliseringen utføres på en konvensjonell måte i et inert opp-løsningsmiddel, slik som en laverealkanol, f.eks. etanol,
en eter, f.eks. dietyleter, dimetylformamid, vann eller blandinger derav, dersom nødvendig i nærvær av en base, slik som et alkalihydroksyd, for eksempel kaliumhydroksyd, et metall-hydrid, f.eks. natriumhydrid, et alkalimetall-laverealkoksyd, f.eks. natriurnetoksyd eller kalium-tert.-butoksyd, et metall-amid, f.eks. litiumamid, natriumamid eller litium-diisopropyl-amid, eller et tertiært amin, f.eks. pyridin eller trietylamin, ved værelsetemperatur eller ved forhøyet eller senket temperatur, f.eks. innen et temperaturområde på fra ca. -20° til ca. +100°C, spesielt ved 0° til 50°C, eller alternativt i fravær av et oppløsningsmiddel, ved forhøyede temperaturer, f.eks. ved 100° til 150°C, eller spesielt ved kokepunktet av utgangsmaterialet under redusert trykk, f.eks. under vannstrålevakuum.
Utgangsforbindelsene med formelen XIV er kjente eller -dersom de er nye - kan de fremstilles på en i og for seg kjent måte, f.eks. ved forestring av en ditiokarboksylsyre med formelen:
med et alkyleringsmiddel med formelen Z-X^ (XlVb) , hvori X.^
er en reaktiv forestret hydroksygruppe, f.eks. brom, i nærvær av en base.
Fremgangsmåte j)
Dehydreringen utføres på en konvensjonell måte ved anvendelse av et dehydreringsmiddel ved værelsetemperatur eller ved for-høyet eller senket temperatur, f.eks. i et temperaturområde på fra ca. -7 0° til ca. 200°C, i et inert oppløsningsmiddel, slik som en eter, f.eks. dietyleter, difenyleter eller tetrahydrofuran, en laverealkanol,f.eks. metanol eller tert.-butanol,
et hydrokarbon, f.eks. hexan eller xylen, eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. klorbenzen, dersom nødvendig i nærvær av en base, f.eks. et metallisert hydrokarbon, f.eks. butyllitium, et alkalialkoksyd, f.eks. natriummetoksyd eller kalium-tert.-butoksyd, eller et alkalihydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd, dersom nødvendig under trykk i et lukket kar, og - dersom nød-vendig - under en inertgass, f.eks. nitrogen. Egnede dehydreringsmidler er f.eks. overgangsmetall-katalysatorer, f.eks. katalysatorer som inneholder metaller fra undergruppen VIII, spesielt platin-trifenylfosfinklorid, katalysatorene er eventuelt belagt på en egnet bærer, slik som kull, aluminiumoksyd eller siliciumdioksyd. Ytterligere dehydreringsmiddel er f.eks. kinoner, slik som p-benzokinoner, f.eks. tetraklor-p-benzokinon eller 2,3-di-klor-4,5-dicyano-p-benzokinon eller fenantren-9,10-kinon, N-halogenert sulfonamid, slik som N-halogenerte aromatiske sulfonamider, f.eks. kloramin-T eller organiske svovel- eller selenium-forbindelser av lav valens,
slik som disulfider, f.eks. difenyl-disulfid, 2,2'-dipyridyl-disulfid eller 2,2<1->ditio-bis(benzotiazol), eller selensyrer eller derivater derav, f.eks. benzenselensyreanhydrid.
Foretrukne dehydreringsmidler er disulfidene som nevnteoven-for og som anvendes ved lav temperatur, f.eks. ved -70° til
-10°C, i tetrahydrofuran eller hexan i nærvær av en sterk base, f.eks. butyllitium, og i en nitrogenatmosfære. Et annet foretrukket dehydreringsmiddel er kloramin-T. Dersom dette middel anvendes, utføres omsetningen fortrinnsvis i to trinn. Først omsettes utgangsmaterialet med formelen XV med kloramin-T i en laverealkanol, f.eks. metanol, i et temperaturområde av 0° til 20°C, deretter behandles den resulterende S-tosyli-mino-forbindelse med formelen:
i hvilken Tos betyr p-toluensulfonyl ("tosyl")-gruppen med en base slik som et alkalihydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd,
i en laverealkanol, f.eks. tert.-butanol ved væreIsetemperatur.
Utgangsmaterialene med formel XV kan være fremstilt på en i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling av et aldehyd med formelen:
Med et ditiol med formelen HS-A-SH (IX).
Fremgangsmåte k)
I en utgangsforbindelse med formel XVI er en foretret hydroksygruppe Rg spesielt en laverealkoksygruppe eller en fenyl-laverealkoksygruppe, f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek.-butoksy eller benzyloksy.
I en utgangsforbindelse med formel SVII er en lavere alkyl-gruppe R10, f»eks« metyl, etyl, n-propyl, n-butyl eller tert.-butyl.
Omsetningen utføres på en konvensjonell måte i et inert opp-løsningsmiddel, slik som en hydrokarbon, f.eks. hexan, benzen eller toluen, en eter, f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid eller karbontetraklorid, eller i en blanding derav, fortrinnsvis med utelukkelse av fuktighet, under en inert gass, f.eks. argon eller nitrogen, og ved normal eller lett senket temperatur, f.eks. ved -2 0° til 25°C.
i
Utgangsmaterialene er kjente, eller - dersom de er nye, - kan de fremstilles på en i og for seg kjent måte.
For eksempel fremstilles forbindelsene med formelen XVII fortrinnsvis in situ, f.eks. ved omsetning av et ditiol med formelen HS-A-SH (IX) med to ekvivalenter av trimetylaluminium.
Fremgangsmåte 1)
,En eventuelt substituert hydrokarbyliden-rest R^ er en rest utledet fra en eventuelt substituert hydrokarbonrest R2som i det minste har et hydrogenatom på a-karbonatomet, ;dette a-karbonatomet danner sammen med det nærliggende karbonatom C(R^)- en dobbelt binding.
i
Isomeriseringen utføres på en konvensjonell måte, f.eks. ved behandling av forbindelser med formelen XVIII med et egnet isomeringsmiddel i et inert oppløsningsmiddel, slik som en laverealkanol, f.eks. etanol eller tert.-butanol, en eter, f.eks. dimetoksyetan eller tetrahydrofuran, et amin, f.eks. dimetylformamid, eller acetonitril, ved normal, senket eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -2 0° til ca. 100°C, dersom nødvendig under en inertgass, f.eks. nitrogen. Egnede isomeringsmidler er spesielt uorganiske eller organiske baser, slik som eta alkalimetall-hydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd, et tertiært amin, f.eks. trietylamin, pyridin eller i særdeleshet et alkalimetall-laverealkoksyd, f.eks. natriumetoksyd eller kalium-tert.-butoksyd.
Utgangsforbindelsene med formel XVIII er kjente eller - dersom de er nye - kan de fremstilles på en i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling av en forbindelse med formelen:
med en okso-forbindelse med formel R' = 0 (XVIlIb).
Forbindelser med formel XVIII kan også fremstilles in situ, f.eks. ved behandling av en forbindelse med formel:
hvori er en hydrokarbonrest R2, i hvilken a-karbonatomet er substituert med en nukleofug-gruppe, f.eks. et kloratom, med kalium-tert-butoksyd i tert.-butanol.
Fremgangsmåte m)
Dersom i en utgangsforbindelse med formel XIX Xg betyr et svovelatom, er R,-, fortrinnsvis hydrogen, laverealkyl,
fenyl, fenyl-laverealkyl eller en aminogruppe eventuelt substituert med laverealkyl eller laverealkylen.
Dersom i et utgangsmateriale med formel XIX Xg betegner spesielt en usubstituert iminogruppe, betegner R^ en merkaptogruppe.
Dersom i et utgangsmateriale med formel XIX Xg betyr en iminogruppe substituert med laverealkyl, er R-^spesielt hydrogen, laverealkyl, fenyl, fenyl-laverealkyl eller en merkaptogruppe.
Et bivalent alkyleringsmiddel egnet for innføring av gruppe A er f.eks. en halogenert okso-forbindelse med formelen:
hvori R^2°9R-j o er hydrogen eller er de samme eller forskjellige organiske rester, slik som laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl, cykloalkyl, f.eks. cyklopentyl eller cyklohexyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl, f.eks. benzyl, og Yj. betyr halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller et etylenderivat med formelen: hvori R-^2°9R-j.3 f.eks. har betydningene som restene R-^og R-^2som nevnt ovenfor; eller en substituert acetylen-forbindelse med formelen:
hvor er en substituent som aktiverer tredobbelt-bindingen, slik som en eventuelt substituert fenylgruppe, f.eks. fenyl, p-klorfenyl eller p-metoksyfenyl, en tertiær aminogruppe, f.eks. dimetylamino, dietylamino eller pyrrolidin-l-yl, fenyl-laverealkyl, f.eks. benzyl, cyano, karboksy eller laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl, og er hydrogen, laverealkyl, f.eks. metyl, eller har betydningen av R]_4«
Omsetningen utføres på en i og for seg kjent måte og avhengig av egenskapen av det bivalente alkyleringsmiddel.
Dersom en oksoforbindelse med formel XlXa er valgt som det bivalente alkyleringsmiddel, utføres omsetningen i to trinn. Først behandles thiono-forbindelsen med formelen XIX i et inert oppløsningsmiddel, slik som et keton, f.eks. aceton, en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, acetonitril eller dimetylformamid, ved normal eller svakt senket eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0° til 4 0°C, med alkyleringsmidlet med formel XlXa. Den resulterende mellomforbindelse med formelen XlXd
eventuelt uten å være isolert, cykliseres deretter ved behandling med en base, slik som pyridin eller et tertiært amin, f.eks. trietylamin, og et svovelinnførende middel, f.eks. fosforpentasulfid, i et inert oppløsningsmiddel, slik som en eter, f.eks. dimetoksyetan eller tetrahydrofuran, et amid, f.eks. dimetylformamid, eller dimetylsulfoksyd, acetonitril
eller i et overskudd av den anvendte væskeformige base, f.eks. pyridin 'ved normale eller forhøyede temperaturer, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 20°C til ca. 120°C, fortrinnsvis ved kokepunktet av oppløsningsmidlet.
Dersom etylenforbindelsen med formelen XlXb anvendes som det bivalente alkyleringsmiddel, bestråles en blanding bestående av dette middel og forbindelsen med formelen XIX i et inert oppløsningsmiddel, slik som en hydrokarbon, f.eks. hexan, benzen, toluen eller xylen, eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, dikloretan eller klorbenzen med ultrafiolett lys, f.eks. med en høytrykks kvikksølvlampe, ved en temperatur lavere enn 50°C, fortrinnsvis ved 0 til 20°C, dersom nødvendig under en inert gass, f.eks. nitrogen.
Alkyleringen med acetylenforbindelsen med formelen XIXc ut-føres i et inert oppløsningsmiddel, slik som en hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen, eller xylen, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid eller kloroform, en eter, f.eks. dimetoksyetan eller dioksan, dimetylformamid eller acetonitril, ved normal eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 20 til 130°C, spesielt i nærheten av kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel.
Utgangsmaterialene med formlene XIX, XlXa, XlXb og XIXc er kjente, eller dersom de er nye - kan de fremstilles på en i og for seg kjent måte.
F.eks. fremstilles forbindelser med formel XIX, i hvilken Xg er et svovelatom ved omsetning av en 3-ketoester med formelen R11-C-(=0)-CH(-R1)-COOC2H5 med fosforpentasulfid.
Forbindelser med formel XIX, hvori Xg er en iminogruppe, eventuelt substituert med laverealkyl, fremstilles f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel med brom og deretter med ammoniakk eller et laverealkylamin.
Fremgangsmåte n)
En fosfoniumgruppe Z-, er f.eks. en fosfono-gruppe forestret
to ganger eller spesielt en fosfono-gruppe substituert tre ganger sammen med et anion som nøytraliserer det positive ladede fosforatom. Egnede fosfono- eller fosfonio-grupper Zy er de som vanligvis anvendes i Wittig-kondensasjonsreaksjoner, f.eks. en fosfonogruppe forestret to ganger med laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, eller fenyl-laverealkyl, f.eks. benzyl, eller en fosfonio-gruppe substituert tre ganger med laverealkyl, f.eks. n-butyl, eller i særdeleshet, aryl - f.eks. fenyl. Foretrukket som gruppe Z^er trifenylfosfonio. Et anion som nøytraliserer det positivt ladede fosforatom i en fosfonio-gruppe, er spesielt anionet av en sterk organisk eller uorganisk syre, slik som et sulfonat, f.eks. benzensulfonat, p-toluensulfonat eller metansulfonat, eller i særdeleshet et halogenanion, f.eks. klor-eller brom-anion.
Et hydrolyserende middel er et basisk middel, spesielt en sterk uorganisk base, slik som et alkalimetallkarbonat, f.eks. natriumkarbonat, eller i særdeleshet et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd.
Omsetningen utføres i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i vann eller i en oppløsningsmiddelblanding som inneholder vann og et organisk vannløselige oppløsningsmiddel, f.eks. en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller en lavere alifatisk dieter, f.eks. di-metoksyetan, spesielt ved for-høyet temperatur, fortrinnsvis ved kokepunktet av det anvendte oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding,
og - dersom nødvendig - i en inert gass-atmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfære.
Utgangsforbindelsene med formel XX er kjente eller kan fremstilles på en i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling av en fosfoniumforbindelse med formelen: P^CH ø-Z_, (XXa),
hvori - dersom Z^er en fosfonogruppe - nøytraliseres den negative ladning av et konvensjonelt kation, f.eks. natrium, med karbondisulfid og omsetning av det resulterende dithio-karboksylat med formelen Zy-CH(R1)-CS2 ø (XXb) i nærvær av et basisk middel med et dihalogenid med formelen: Y^-A-Y^(XXc), hvori Yj. er klor eller brom.
Fremgangsmåte o)
Midler som begunstiger avspaltning- av nitrogen fra en forbindelse med formel XXI er f.eks. ultrafiolett stråling eller basiske midler.
Det er antatt at, når utsatt for ultrafiolett bestråling, omdannes thiadiazolet med formelen XXI til det nitrogenfrie di-radikalt med formelen XXla som i noen utstrekning omleires til thioketen med formelen XXIb. Deretter antas at mellom-produktene med formlene XXla og XXIb vil forenes og gi forbindelser med "formel I (skjema 1, jfr. A. Shafiee, I. Lalezari, J. Heterocycl. Chem. 10, 11 (1973)).
Omdannelsen av utgangsmaterialet med formel XXI til forbindelsen med formel I ved hjelp av et basisk middel antas å forløpe på en analog måte, via anionet med formelen XXIc (skjema 1, jfr. A. Shafiee, I. Lalezari, supra). Det er klart at denne måte kun er gjennomførbar dersom R2 betyr hydrogen og dersom det anvendes et hydrogenavgivende oppløsningsmiddel, dvs. et protisk oppløsningsmiddel.
Omdannelsen utføres på en konvensjonell måte. F.eks. kan utgangsmaterialet med formelen XXI være bestrålt i et inert oppløsningsmiddel, slik som en lavere alkanol, f.eks. metanol eller - fortrinnsvis i et hydrokarbon, f.eks. benzen eller hexan, ved hjelp av en egnet ultrafiolett lampe, f.eks. en neddyppet kvartslampe eller en medium trykk kvikksølvdamplampe, ved normal eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 20° til ca. 80°C, dersom nødvendig under en inert gass, f.eks. nitrogen.
Dersom det anvendes et basisk middel - slik som et alkalihydroksyd - f.eks. kaliumhydroksyd, et alkali-laverealkoksyd, f.eks. natriummetoksyd eller kaliumetoksyd, eller et metallisert hydrokarbon, f.eks. en laverealkan eller benzen metallisert av et alkali eller jordalkali metall, slik som butyl-lithium eller fenyl-lithium, utføres omsetningen i et protisk oppløsningsmiddel eller i en oppløsningsmiddelblanding som inneholder i det minste en protisk komponent, slik som vann eller en lavere alkanol, slik som metanol eller etanol, eller blandinger derav, ved normal, senket eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra -20° til +100°C, spesielt ved 20 til 60°, dersom nødvendig under en inert gass, f.eks. nitrogen. Det er også mulig å utføre reaksjonen i to trinn. F.eks. kan utgangsforbindelsen med formel XXI være behandlet med et sterkt basisk middel, f.eks. butyl-lithium, i et inert oppløsningsmiddel, slik som en eter, f.eks. dimetoksyetan eller tetrahydrofuran, ved lav temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -70° til ca. -20°C, og den resulterende oppløsning som inneholder metallsalt, f.eks. lithiumsalt, av mellomproduktet XXIc kan være overført til det protiske opp-løsningsmiddel, slik som ett av de ovenfor nevnte, ved normal eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 20° til ca. 100°C, spesielt ved 20 til 60°C, dersom nød-vendig under en inert gass, f.eks. nitrogen.
Utgangsforbindelsene med formelen XXI er kjente eller dersom de er nye - kan de fremstilles på en i og for seg kjent måte - f.eks. ved omsetning av et semikarbazon med formelen P^-C(CH2R2)=NNHCONH2(XXIe) med thionylklorid.
Fremgangsmåte p)
Omsetningen av diazoketonet med formelen XXII med karbondisulfid utføres på en vanlig måte under betingelser som avspalter karbonmonoksyd og nitrogen, f.eks. i et inert oppløsnings-middel, slik som en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller - i særdeleshet i et overskudd av karbondisulfid, ved normal eller lett forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 20° til ca. 5 0°C, fortrinnsvis i nærheten av kokepunktet av karbondisulfid, dersom nødvendig under en inertgass, f.eks. nitrogen.
Utgangsmaterialene med formelen XXII er kjente eller dersom de er nye - kan de fremstilles på en i og for seg kjent måte,
f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formelen
R^-CO-CO-R2(XXIIa) med tosylhydrazin og spaltning av det resulterende hydrazon med formelen R-^-C (=0)-C (=N-NH-Tos)-R2
(XXIIb) i hvilken Tos betegner tosylgruppen, med et basisk middel.
Fremgangsmåte q)
Et avspolingsmiddel er f.eks. en sterk base, slik som et metallisert hydrokarbon, f.eks. en laverealkan eller benzen metallisert av et alkali eller jordalkali-metall, f.eks. butyl-lithium eller fenyllithium, eller metallisert sekundært amin, slik som et metallisert di-laverealkylamin, f.eks. lithium-diisopropylamin, eller en trivalent fosforforbindelse, slik som et fosfit, slik som et tri-laverealkylfosfit, f.eks. trietyl-fosfit, eller et tri-substituert fosfin, slik som et tri-laverealkyl- eller triarylfosfin, f.eks. tri-n-butylfosfin, eller et metall som er egnet for avsvovling under milde betingelser, f.eks. kobber.
Avsvovlingen utføres på en konvensjonell måte, f.eks. i et inert oppløsningsmiddel, slik som et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. hexan, benzen, eller xylen, en alifatisk eller aromatisk eter, f.eks. dietyleter, di-n-butyl-eter eller difenyleter, eller et halogenert hydrokarbon, feks. kloroform, ved normal, senket eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra -6 0 til 20°C, dersom en sterk base anvendes som avsvovlingsmiddel, eller i et temperaturområde fra 20 til 15 0°C, dersom et metall eller en trivalent fosforforbindelse anvendes, spesielt ved kokepunktet av det anvendte oppløsnings-middel, dersom nødvendig i en inert gass-atmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfære.
Utgangsmaterialet med formelen XXIII er kjent eller dersom
det er nytt - kan det fremstilles på en i og for seg kjent måte - f.eks. ved behandling av en diazo-forbindelse med formelen P^-C(=N2)-R2(XXXIIa) med et trithiokarbonat med formelen:
I utgangsforbindelser med formlene II - XXIII blir funksjonelle grupper som er tilstede - spesielt karboksy, amino og hydroksygrupper, og også sulfogrupper - eventuelt beskyttet av konvensjonelle beskyttelsesgrupper som er vanlig i preparativ organisk kjemi. Beskyttede karboksy-, amino-, hydroksy- og sulfo-grupper er de som kan overføres under milde betingelser til frie karboksy-, amino-, hydroksy og sulfo-grupper uten at det molekylære nettverkt faller sammen eller andre uønskede bireaksjoner finner sted.
Hensikten med innføring av beskyttelsesgrupper er å beskytte de funksjonelle grupper fra uønskede reaksjoner med reaksjonskomponenter og således forhindre at de blir fjernet eller omdannet til et derivat. På den annen side kan reaksjonskomponenter forbrukes eller bindes på en uønsket måte ved reaksjon med en ubeskyttet funksjonell gruppe og er deretter ikke lenger tilgjengelig for den aktuelle reaksjon. Valg av beskyttelsesgrupper for en spesiell reaksjon avhenger av arten av den funksjonelle gruppe som skal beskyttes (karboksygruppe, aminogruppe etc), strukturen og stabiliteten av molekylet av hvilket substituenten er den funksjonelle gruppe, og reaksjons-
betingelser.
Beskyttelsesgrupper som tilfredsstiller disse betingelser
og deres innføring og avspaltning er kjent og er beskrevet f.eks. i: J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry",
Plenum Press, London, New York 1973,
T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis",
Wiley, New York 1981, og også i
"The Peptides", vol. I, Schroeder og Luebke,
Academic Press, London, New York 1965, så vel som i Houben-Weyls, "Methoden der Organischen Chemie", vol. 15/1,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Således blir karboksygrupper beskyttet f.eks. i forestret form, hvoretter det er mulig lett å fjerne slike estergruppe-ringer under milde betingelser, spesielt alkaliske betingelser. Slike forestrede karboksygrupper inneholder som forestrende grupper spesielt laverealkyl-grupper, forgrenet i 1-stillingen eller på egnet måte substituert i 1- eller 2-stillingen. Foretrukne karboksygrupper som foreligger i forestret form er blant annet laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller isopropoksykarbonyl; arylmetoksykarbonyl med fra 1 til 3 aryl-rester eller en heteroarylrest, disse aryldeler betyr fenylrester eventuelt mono- eller poly-substituert, f.eks. med laverealkyl, slik som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, eller med halogen, f.eks. klor, og/eller nitro, slik som benzyloksykarbonyl eventuelt substituert f.eks. på den ovenfor angitte måte, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl eventuelt substituert, f.eks. på den ovenfor angitte måte, f.eks. difenylmetoksykarbonyl, eller trifenylmetoksykarbonyl, eller picolyloksykarbonyl-rester, eventuelt substituert, f.eks. på den ovenfor angitte måte, f.eks. 4-picolyloksykarbonyl; 1-laverealkoksykarbonyl slik som metoksymetoksykarbonyl, 1-metoksyetoksykarbonyl eller etoksymetoksykarbonyl; aroylmetoksykarbonyl i hvilken aroyl-gruppen betyr benzoyl eventuelt substituert, f.eks. med halogen, slik som brom, f.eks. fenacyloksykarbonyl; halogen-lavere alkoksykarbonyl, slik som 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl; eller w-halogen-lavefe-alkoksykarbonyl i hvilken laverealkoksy inneholder fra 4 til 7 karbonatomer, f.eks. 4-klorbutoksykarbonyl; ftalimidometoksykarbonyl eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl,i hvilken sub-stituentene - uavhengig av hverandre - betyr en alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med f.eks. inntil 15 karbonatomer som er usubstituert eller substituert, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen og/eller nitro,;slik som tilsvarende eventuelt substituert laverealkyl, fenyl-laverealkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-tri-laverealkylsilyletoksykarbonyl, slik som 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, slik som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
Andre beskyttede karboksygrupper tilstedeværende i forestret form er tilsvarende silyloksykarbonyl-grupper, spesielt organiske silyloksykarbonyl-grupper og også tilsvarende stannyl-oksykarbonyl-grupper. I disse inneholder silicium-atornet eller henholdsvis tinn-atornet fortrinnsvis laverealkyl, spesielt metyl eller etyl, også laverealkoksy, f.eks. metoksy,
som substituenter. Egnede silyl- og stannyl-beskyttelsesgrupper er spesielt tri-laverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl eller dimetyl-tert,-butylsilyl, eller tilsvarende substituerte stannylgrupper, f.eks. tri-n-butylstannyl.
En beskyttet aminogruppe kan foreligge f.eks. i form av en
lett avspaltbar acylamino, silylamino eller stannylamino-gruppe.
I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl f.eks. acylresten
av en organisk karboksylsyre med f.eks. inntil 18 karbonatomer, spesielt av en alkankarboksylsyre eventuelt substituert med f.eks. halogen, cyano eller aryl, eller av en karbonsyre semi-ester. Slike acylgrupper er f.eks. laverealkanoyl, slik som formyl, acetyl eller propionyl, halogen-laverealkanoyl, slik som
2-halogenacetyl, spesielt 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2£2,2-trikloroacetyl, fenoksykarbonyl, laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, aryl-laverealkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl hver eventuelt substituert med et nitro, eller lavere alkoksykarbonyl eventuelt forgrenet i 1-stillingen og/eller substituert i 1- eller 2-stillingen med organisk silyl, sulfonyl, fosfonio, cyano eller aryl, slik som 2-tri-laverealkylsilyletoksykarbonyl, f.eks. 2-trimetylsilyletoksykarbonyl, 2-sulfonyletoksykarbonyl, f.eks. 2-metylsulfonyletoksykarbonyl, 2-fosfonioetoksykarbonyl, f.eks. 2-trimetylfosfonioetoksykarbonyl, 2-cyano-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 1,1-dimetyl-2-cyanoetoksykarbonyl, eller
fluorenylmetoksykarbonyl. En silylamino- eller stannylamino-gruppe er spesielt en organisk silylamino- eller stannylamino-gruppe, i hvilken henholdsvis siliciumatornet eller tinnatomet fortrinnsvis inneholder laverealkyl, spesielt metyl eller etyl, også laverealkoksy, f.eks. metoksy, som substituent (er). Tilsvarende silyl eller stannyl-grupper er spesielt tri-laverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert,-butyl-silyl eller tilsvarende substituert stannyl, f.eks. tri-n-butylstannyl.
Hydroksy-beskyttelsesgrupper som kan fjernes under milde betingelser er f.eks. acylrester, slik som laverealkanoyl, eventuelt substituert med halogen eller foretret hydroksy, slik som laverealkanoyl, f.eks. formyl, acetyl eller pivaloyl, halogen-laverealkanoyl, f.eks. kloroacetyl, dikloroacetyl, trikloroacetyl eller trifluoroacetyl, laverealkoksy-lavere-
i alkanoyl, f.eks. metoksyacetyl, aryl-laverealkoksy-laverealkanoyl, f.eks. trifenylmetoksyacetyl eller aryloksy-laverealkanoyl, f.eks. fenoksyacetyl, benzoyl, laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, aryl-laverealkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbo-> nyl eller difenylmetoksykarbonyl hver eventuelt substituert med nitro, eller organisk silyl, slik som en av silylgruppene som nevnt i forbindelse med en beskyttet karboksy- eller aminogruppe, spesielt tri-laverealkylsilyl-grupper.
En beskyttet sulfogruppe er spesielt en forestret sulfogruppe, slik som en sulfogruppe forestret med en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatis-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk alkohol, f.eks. en laverealkanol, eller med en silyl-eller stannyl-rest, slik som tri-laverealkylsilyl. I en sulfo-gruppe kan hydroksygruppen være beskyttet, f.eks. på samme måte som hydroksygruppen i en forestret karboksygruppe.
I en resulterende forbindelse med formel (I), i hvilken en
eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse - f.eks. beskyttede karboksy-, amino-, hydroksy- og/eller sulfogrupper - avspaltes på en i og for seg kjent måte ved hjelp av solvolyse, slik som hydrolyse, eller alkoholyse. En acylrest som anvendt som en amino- eller hydroksy-beskyttelsesgruppe kan således avspaltes på en i og for seg kjent måte, spesielt ved alkoholyse eller også ved hydrolyse. Avspaltning ved alkoholyse av en acylrest kan utføres f.eks. i nærvær av et sterkt basisk middel. Ved denne -fremgangsmåte anvendes det spesielt en laverealkanol, f.eks. etanol eller n-butanol, og som sterk base et alkalimetall alkoksyd, f.eks. natrium eller kalium laverealkoksy, f.eks. natrium eller kalium etoksyd eller n-butoksyd, eller et alkalimetall hydroksyd, f.eks. natrium-eller kalium-hydroksyd. Beskyttelsesgruppene som anvendt innen rammen av foreliggende oppfinnelse kan også fjernes ved hydrolyse. Hydrolysen kan utføres spesielt i nærvær av en sterk base, slik som en av de ovenfor nevnte, eller i nærvær av en nitrogenbase, slik som et tri-laverealkylamin, f.eks. etyldiisopropylamin, pyridin eller en kvaternær ammonium-forbindelse, f.eks. benzyltrimetylammonium-hydroksyd. Laverealkoksykarbonyl-grupper som anvendt som amino-beskyttelsesgrupper, slik som etoksykarbonyl, kan også fjernes under milde betingelser ved acidolyse, f.eks. ved behandling med trifluor-eddiksyre. En 2-substituert silyletoksykarbonyl-gruppe som anvendt som amino- eller karboksy-beskyttelsesgruppe kan videre fjernes ved behandling med et salt av hydrogenfluor-syre som gir fluorid anion, slik som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærvær av et macrocyklisk polyeter, eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, slik som
tetra-n-butylammonium-fluorid. En funksjonell gruppe beskyttet av en organisk silyl- eller stannyl-gruppe, slik som tri-laverealkyl-silyl eller -stannyl, kan avspaltes på vanlig måte ved solvolyse, f.eks. ved behandling med vann eller en alkohol, slik som laverealkanol, f.eks. metanol.
Forbindelsene med formel (I) som er oppnåelig i henhold til oppfinnelsen kan overføres til forskjellige forbindelser med formel (I) på en i og for seg kjent måte.
I forbindelser med formel (I), i hvilke R-^og/eller R2betyr en arylrest substituert med hydroksy, kan videre hydroksy være foretret på vanlig måte. Reaksjonen for dannelse av de tilsvarende laverealkyl-aryl-etere utføres f.eks. i nærvær av en base, slik som alkalimetall-hydroksyder eller -karbonater, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, ved hjelp av di-laverealkylsulfater eller laverealkylhalogenider eller i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, f.eks. dicyklohexyl-karbodiimid, ved hjelp av laverealkanoler.
I forbindelser med formel I, i hvilke en alifatisk eller cykloalifatisk bundet hydroksygruppe er tilstede, f.eks. som substituent til restene R-^, R2eller A, kan denne hydroksygruppe være foretret på vanlig måte. Egnede foretringsmidler er f.eks. diazoforbindelser, slik som usubstituerte eller substituerte diazo-laverealkaner, f.eks. diazometan, diazoetan, diazon-butan eller diazoeddiksyreestere. Disse reagenser anvendes i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel, slik som et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon. Egnede foretringsmidler er videre estere av tilsvarende alkoholer, spesielt de av sterke uorganiske eller organiske syrer, slik som mineralsyrer, f.eks. hydrogenhalogen-syrer, slik som hydrogenklorsyre, hydrogenbromsyre eller hydrogenjodsyre, og også svovelsyre eller halogensvovelsyrer, f.eks; fluorosvovel-syre, eller sterke organiske sulfonsyrer, slik som laverealkan-sulfonsyrer, som er usubstituert eller substituert f.eks. med laverealkyl, slik som metyl, med halogen, slik som brom, og/ eller med nitro, f.eks. metansulfonsyre, trifluormetansulfon- syre eller p-toluensulfonsyre. Slike estere er blant annet eventuelt substituert laverealkyl, laverealkenyl eller aryl-laverealkylhalogenider, f.eks. metyljodid, allylbromid, benzyl-bromid eller etylbromacetat, sulfater, slik som dimetylsulfat, også fluorosulfonat, f.eks. metylfluorosulfonat, eller usubstituert eller halogensubstituerte metansulfonater, f.eks. tri-fluormetansulfonat. De anvendes vanligvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, slik som et usubstituert eller halogenert, slik som klorert, alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon. Dessuten er det foretrukket å anvende egnede kon-denseringsmidler, slik som alkalimetallkarbonater eller bi-karbonater, f.eks. natrium- eller kalium-karbonat eller natrium- eller kalium-bikarbonat (vanligvis sammen med et sulfat) , eller organiske baser, slik som steriske hindrede tri-laverealkylaminer, f.eks. N,N-diisopropyl-N-etylamin (fortrinnsvis sammen med fluorosulfonsyre-laverealkyl-estere eller usubstituerte eller halogen-substituerte metansulfonsyre-laverealkylestere). Den ovenfor beskrevne foretringsreaksjon kan betraktelig fremskyndes ved fase-transfer katalyse (se Dehmlow, Angewandte Chemie, vol. 86, side 187 (1974)). Som fase-transfer katalysatorer kan det anvendes kvaternære fosfonium-salter og spesielt kvaternære ammoniumsalter, slik som usubstituerte eller substituerte tetraalkylammonium-halogenider, f.eks. tetrabutylammonium-klorid, -bromid eller-jodid, eller også benzyltrietylammoniumklorid, i katalytiske eller inntil ekvimolare mengder. Som organisk fase kan det anvendes et hvilket som helst oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, f.eks. ett av de usubstituerte eller halogenerte, slik som klorert, laverealifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner. Hvor det anvendes forbindelser som er ømfintlige for baser, kan det tilsettes titrimetrisk alkali-metallkarbonatene eller bikarbonatene, f.eks. kalium- eller natrium-karbonat, eller kalium- eller natrium-bikarbonat, alkalimetall-fosfater, f.eks. kaliumfosfat, og alkalimetall-hydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd, som er egnet som kondenseringsmiddel til reaksjonsblandingen, f.eks. ved hjelp av et automatisk titreringsapparat, slik at pH opprettholdes i området fra ca. 7 til 8,5 under foretringen. Ytterligere for etringsmidler er egnede acetalforbindelser, f.eks. gem-di-lavere alkoksy-laverealkaner, slik som: 2,2-dimetoksypropan, som anvendes i nærvær av sterke organiske sulfonsyrer slik som p-toluensulfonsyre og av et egnet oppløsningsmiddel, slik som et di-laverealkylsulfoksyd eller laverealkylensulfoksyd eller egnede orthoestere, f.eks. tri-laverealkyl-estere av orthomaursyre, f.eks. trietyl-orthoformat, som anvendes i nærvær av en sterk mineralsyre, f.eks. svovelsyre, eller en sterk organisk sulfonsyre, slik som p-toluensulfonsyre, og i nærvær av et egnet oppløsninsmiddel, slik som en eter.
I forbindelser med formel (I) kan en amino eller laverealkylamino-gruppe som forefinnes i en rest R-^, R2eller A, overføres til en di-laverealkylamino-gruppe, f.eks. ved omsetning med eh reaktiv laverealkyl-ester i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel. Reaktive laverealkyl-estere er f.eks. laverealkylhalogenider, slik som laverealkylklorider, -bromider eller -jodider, laverealkylsulfonater, f.eks. laverealkyl-laverealkansulfonater, slik som laverealkyl-metansulfonater eller -etansulfonater, laverealkyl-benzensulfonater, slik som benzensulfonater, 4-toluensulfonater eller 4-brombenzensulfonater, eller laverealkylfluorosulfo-nater eller di-laverealkylsulfater. Basiske kondensasjonsmidler er f.eks. hydroksyder eller karbonater av et alkali eller jordalkali metall f.eks. natrium, kalium eller kalsium-hydroksyd, natrium eller kalium-karbonat, eller tertiære organiske nitrogenbaser, slik som tri-laverealkylaminer, f.eks. trietylamin eller di-isopropyletylamin, eller heteroaromatiske nitrogenbaser, f.eks. pyridin. På en analog måte kan amino-grupper i rester R-^, R2eller A overføres til laverealkylenamino-grupper ved omsetning med laverealkylen-dihalogenider eller -disulfonater, f.eks. 1,3-dibrompropan eller 1,4-dibrombutan.
Forbindelser med formel (I), i hvilke R, betyr aryl og R2betyr hydrogen, kan overføres ved omsetning med isocyanater, slik som laverealkyl-isocyanater eller eventuelt substituerte fenylisocyanater, eller ketener, slik som di-laverealkyl-
ketener eller difenyl-keten, til forbindelser med formel (I),
i hvilke R 2 betyr amidert karboksy eller di-laverealkyl-
eller difenylacetyl.
Forbindelser med formel (I), i hvilke n er 0, kan overføres
til forbindelser med formel (I), i hvilke n er 1 ved hjelp av oksydasjonsmidler. Egnede oksydasjonsmidler er f.eks. uorganiske persyrer, f.eks. perjodsyre eller persvovelsyre, organiske persyrer, f.eks. permaursyre, pereddiksyre, tri-fluoropereddiksyre, permaleinsyre, perbenzosyre, 3-kloroper-benzosyre, mono-perftalsyre, 4-toluenpersulfonsyre eller oksyderende uorganiske salter, f.eks. natriumperjodat, det er mulig å fremstille nevnte syrer in situ, f.eks. fra den tilsvarende karboksylsyre og hydrogenperoksyd. Omvendt kan forbindelser med formel (I), i hvilke n er 1, overføres til forbindelser med formel (I), i hvilke n er 0 ved behandling med et reduseringsmiddel. Som reduseringsmiddel kommer det på tale f.eks. reduserende tinn-, jern-, kobber- eller mangan-kationer, som anvendes i form av tilsvarende forbindelser eller komplekser av uorganisk eller organisk natur, f.eks. i form av tinn(II)klorid, -fluorid, -acetat-eller format, jern(II)-klorid, -sulfat, -oksalat eller -succinat, kobber(I)-klorid, -benzoat, eller -oksyd, eller mangan(II)-klorid, -sulfat, -acetat eller -oksyd, eller i form av komplekser f.eks. med etylendiamintetraeddiksyre eller nitrolotrieddiksyre; reduserende dithionit-, jodid- eller jern(II)-cyanid-anioner, som anvendes i form av tilsvarende uorganiske eller organiske salter, slik som alkalimetall, dithionit, f.eks. natrium-
eller kalium-dithionit, natrium- eller kalium-jodid, eller natrium- eller kalium-jern(Il)cyanid; reduserende trivalente uorganiske eller organiske fosfor-forbindelser, slik som fos-finer, også estere, amider og halogenider av fosfonsyre, fos-finsyre eller fosforsyre og fosfor-svovel-forbindelser tilsvarende disse fosfor-oksygen-forbindelser, hvori organiske rester er spesielt alifatiske, aromatiske eller aralifatiske rester, f.eks. eventuelt substituert laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl, slik som f.eks. trifenylfosfin, tri-n-butylfosfin, difenylfosfonsyre-metylester, difenylklorofosfin, fenyl-
diklorofosfin, benzenfosfon-syre-dimetylester, butanfosfonsyre-metylester, fosforsyre-trifenylester, fosforsyre-trimetylester, fosfortriklorid, fosfortribromid etc; reduserende halogen-silan-forbindelser som inneholder i det minste et hydrogenatom bundet til silicium-atomet og som kan inneholde, bortsett fra halogen, slik som klor, brom eller jod, også organiske rester, slik som alifatiske eller aromatiske grupper, f.eks. eventuelt substituert laverealkyl eller fenyl, slik som klorosilan, bromsilan, di- eller tri-klorosilan, di- eller tri-bromsilan, difenylklorsilan eller dimetylklorsilan; og reduserende kvaternære klormetylen-iminiumsalter, spesielt klorid eller bromider, i hvilke iminiumgruppen er substituert med en bivalent eller to monovalente organiske rester, slik som eventuelt substituert laverealkylen eller laverealkyl, slik som N-klormetylen-N,N-dietyliminium-klorid eller N-klormetylen-pyrrolidiniumklorid.
Forbindelser med formel (I), i hvilke i det minste en av restene R-^, R2~eller A er substituert med forestret hydroksy kan fåes ved behandling av en forbindelse med formel (I), i hvilke i det minste en av restene R-^, R2og A er substituert med
hydroksy med et acyleringsmiddel som innfører den ønskede acylrest. Slike midler er f.eks. eventuelt substituert lavere-alkankarboksylsyrer, eventuelt substituerte benzosyrer eller reaktive derivater derav, slik som anhydrider eller syrehalogenider, f.eks. syreklorider eller -bromider, eller hydrogenhalogen-syrer, spesielt i form av reaktive estere, f.eks. thionylklorid og fosfortribromid. Reaksjonene kan utføres eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler, når det omsettes
med eventuelt substituerte lavere alkankarboksylsyrer, f.eks.
i nærvær av karbodiimid-forbindelser, slik som dicyklohexyl-karbodiimid, eller diimidazolylkarbonyl, eller når syrederivater anvendes, f.eks. syrehalogenider, f.eks. i nærvær av et basisk middel, f.eks. et tri-laverealkylamin, slik som trietylamin, eller en heterocyklisk base, f.eks. pyridin. Omvendt kan forbindelser med formel (I), i hvilke i det minst en av restene R^, R2og A er substituert med forestret hydroksy, overføres
til forbindelser med formelen (I), i hvilke i det minste en av
restene R^, R2og A er substituert med hydroksy. Overføringen til hydroksy utføres f.eks. ved alkoholyse med et lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller fortrinnsvis ved hydrolyse, slik som base-katalysert hydrolyse, f.eks. i nærvær av natriumhydroksyd.
Dessuten kan forbindelser med formel (I), i hvilke resten A betyr laverealkylen substituert med en nucleofug avspaltbar gruppe, overføres til forbindelser med formelen (I), i hvilke resten A er laverealkylen. Nucleofuge avspaltbare grupper er f.eks. forestret hydroksy, slik som hydroksyPforestret med hydrogenhalogen-syrer, laverealkan-karboksylsyrer, halogen-alkankarboksylsyrer eller eventuelt substituerte benzosyrer, slik som halogen, f.eks. klor eller brom, lavere alkanoyl-oksy, f.eks. acetoksy, halogen-laverealkanoyloksy, f.eks. trifluoracetoksy, eller eventuelt substituert benzoyl, f.eks. benzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, foretret hydroksy, slik som laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy, eventuelt substituert fenyl-laverealkoksy, f.eks. benzyloksy, eller eventuelt substituert fenoksy, f.eks. fenoksy, eller foretret merkapto, slik som laverealkylthio, f.eks. metylthio, fenylthio, eller fenyl-laverealkylthio, f.eks. benzylthio. Overføringen, i hvilke den nucleofuge avspaltbare gruppe fjernes sammen med et hydrogenatom i 3-stillingen, utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, slik som et alkalimetall eller gordalkalimetall-hydroksyd, f.eks. natrium- eller kalium-hydroksyd, et alkalimetall- eller jordalkalimetall-karbonat, f.eks. natrium-
eller kalium-karbonat, et alkalimetall-laverealkoksyd, f.eks. kalium-tert,-butoksyd eller kalium-tert,-pentoksyd, et amin, spesielt et sterisk hindret sekundært amin, f.eks. dicyklohexylamin, en alifatisk tertiær amin slik som et tri-laverealkylamin, f.eks. di-isopropyletylamin eller trietylamin, et bicyklisk tertiært amin, f.eks. 1,5-diazabicyklo[5.4I0]undec-5-ene eller et aromatisk amin, f.eks. pyridin.
Forbindelser med formel (I), i hvilke R2betyr karboksy eller
i hvilke i det minste en av restene R-^, R2og A inneholder karboksy som substituent, kan fåes fra tilsvarende forbindelser
i hvilke R2betyr funksjonelt modifisert karboksy eller thiokarboksy eller R-^, R2og/eller A inneholder funksjonelt modifisert karboksy som substituent, ved frigjøring av karboksy-gruppen(e). Karboksygruppen(e) kan frigjøres på en i og for seg kjent måte, spesielt ved hydrolyse. Funksjonelt modifi-serte karboksygrupper egnet for hydrolyse er f.eks. forestret karboksy, slik som alkoksykarbonyl, amidert karboksy, slik som eventuelt substituert karbamoyl, og også cyano. Funksjonelt modifisert thiokarboksy er f.eks. eventuelt substituert thiokarbamoyl. Hydrolysen utføres fortrinnsvis i et vandig eller v vandigrorganisk basisk medium, slik som i en vandig eller vandig-laverealkanolisk alkalihydroksyd-oppløsning eller også
i en alkali karbonat-oppløsning.
Forbindelser med formel(I), i hvilke R2betyr funksjonelt modifisert karboksy eller i hvilke i det minst en av restene R-|_, R2og A inneholder denne som substituent kan fåes fra tilsvarende forbindelser, i hvilke R-^, R2og/eller A betyr eller inneholder fri eller forskjellig funksjonelt modifisert karboksy på en i og for seg kjent måte ved overføring fra den sistnevnte gruppe. Funksjonelt modifisert karboksy er f.eks. forestret karboksy, spesielt laverealkoksykarbonyl, eller amidert karboksy, spesielt eventuelt substituert karbamoyl. Overføringen av karboksy eller reaktive funksjonelle derivater derav, f.eks. anhydrider, spesielt blandede anhydrider, slik som de med hydrogenhalogensyrer eller med monoestere av karbonsyrer, videre aktiverte estere, f.eks. cyanometylester eller 4-nitrobenzylester, såvel som også laverealkylestere, til funksjonelt modifisert karboksy utføres f.eks. med hydroksy- forbindelser , slik som laverealkanoler, eller med ammoniakk eller primære eller sekundære aminer. Det er imidlertid også mulig å omsette salter, spesielt alkalimetall-eller jordalkalimetall-salter av frie karboksylsyrer med reaktive estere av hydroksyforbindelser, f.eks. av laverealkanoler, slik som hydrogenhalogensyreestere eller estere med organiske sulfonsyrer, f.eks. laverealkan-sulfonsyre eller arensulfon-syreestere, slik som metansulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre-estere, eller å omsette frie karboksylsyrer også med diazo- laverealkaner for å danne laverealkylestere, eller med isocyanater for å danne N-mono-substituerte amider. Det er videre også mulig å overføre nitriler på en i og for seg kjent måte til N-usubstituerte amider eller til estere, spesielt til lavere alkylestere. Omsetningen av frie karboksylsyrer med hydroksy-forbindelser utføres fortrinnsvis i nærvær av et vannbindende kondenseringsmiddel, f.eks. karbodiimider substituert med hydrokarbon-rester, slik som N,N<1->dicyklohexyl-karbodiimid. Halogenider og andre blandede anhydrider omsettes f.eks. i nærvær av syrebindende midler, f.eks. organiske, spesielt tertiære, nitrogenbaser, slik som f.eks. tri-etylamin, etyldiisopropylamin eller pyridin, eller også i nærvær av uorganiske baser, f.eks. alkalimetall- eller jordalkali-metall-hydroksyder eller -karbonater, slik som natriuni77kalium-eller kalsiumhydroksyder eller -karbonater. Omsetningen av frie karboksylsyrer med ammoniakk eller primære eller sekundære aminer utføres f.eks. i nærvær av de ovenfor nevnte vannbindende midler. Det er imidlertid også mulig å overføre ammoniumsalter dannet fra den frie karboksylsyre og ammoniakk eller aminer til amider ved oppvarming i et inert oppløsnings-middel og å fjerne ved destilliasjon, eventuelt azeotropisk destillasjon, det frigjorte vann under omsetningen.
Salter av forbindelser med formel (I) med salt-dannende
grupper kan fremstilles på en i og for seg kjent måte. F.eks. kan salter av forbindelser med formel (I) med syregrupper dannes f.eks. ved behandling med metallforbindelser, slik som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer eller med uorganiske alkali- eller jordalkalimetall-salter, ammoniakk eller et egnet organisk amin, for hvilke fortrinnsvis anvendes støkiometriske mengder eller kun et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel (I)fåes på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller et egnet anion bytter reagens. Indre salter av forbindelser med formel (I) som inneholder f.eks. en fri karboksygruppe, kan dannes - f.eks. ved nøytralisasjon av salter - slik som syreaddisjonssalter, til det isoélektriske punkt, f.eks. med svake baser eller ved behandling med væskeformede
ioneutvekslere.
Salter kan overføres til de frie forbindelser på vanlig måte, metall- og ammonium-salter, f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Blandinger av isomere kan adskilles i de enkelte isomere på
en i og for seg kjent måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, kromatografi etc.
De ovenfor nevnte omsetninger utføres i henhold til i og for seg kjente metoder, i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis i fortynningsmidler som er inerte overfor reak-sjonsdeltagerne og oppløser disse, katalysatorer, kondensasjons-eller nøytraliserings-midler og/eller i en inert atmosfære under kjøling, ved værelsetemperatur eller ved forhøyet temperatur, f.eks. ved kokepunktet av anvendte- oppløsningsmiddel, ved normalt eller forhøyet trykk.
Forbindelsene med formel (I), som omfatter deres salter, kan også fåes i form av deres hydrater, eller kan omfatte det anvendte oppløsningsmiddel for deres krystallisasjon.
På grunn av det nære slektskap mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter, skal ovenfor og nedenfor for-ståes med de frie forbindelser eller deres salter eventuelt også de tilsvarende salter eller frie forbindelser, hvor dette er formålstjenelig med hensyn til betydning og hensikt.
Oppfinnelsen vedrører også slike utføringsformer av fremgangsmåten av fremgangsmåten ved hvilken en oppnåelig forbindelse som mellomprodukt på et hvilket som helst trinn, anvendes som utgangsmateriale og manglende fremgangsmåtetrinn gjennomføres eller et utgangsmateriale dannes under reaksjonsbetingelser eller anvendes i form av et derivat, eventuelt et salt.
Det blir anvendt ved fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen fortrinnsvis de utgangsmaterialer som resulterer i forbindelser som i begynnelsen av beskrivelsen er beskrevet å være spesielt verdifulle. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også nye utgangsmaterialer og fremgangsmåter for deres fremstilling.
De farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen inneholder i det minste en forbindelse med den generelle formel I, eller et salt herav, som den aktive ingrediens sammen med et vanlig farmasøytisk bæremateriale. Arten av bæremateriale avhenger i stor utstrekning av anvendelsesområdet. De farmasøy-tiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen, hvilke inneholder som aktive ingredienser forbindelser med formel I, kan administreres oralt eller parenteralt.
Doseringen av virksom ingrediens avhenger av art av det varm-blodige dyr, alder og individuell tilstand, og metoden av administrering. I tilfelle av oral administrering, er den daglige anbefalte dosering for et varmblodig dyr i området fra 0,1 til 250 mg, fortrinnsvis fra 0,5 til 50 mg, pr. kg kroppsvekt. I tilfelle av parenteral administrering, er den daglige anbefalte dose for et varmblodig dyr i området fra 0,01 til 100 mg, fortrinnsvis fra 0,1 til 25 mg/kg kroppsvekt. Dersom det er nødvendig, kan den daglige dose fordeles på tre eller fire like doser.
De nye farmasøytiske preparater inneholder f.eks. fra ca. 1% til ca. 95%, fortrinnsvis fra ca. 1% til ca. 50% av den virksomme ingrediens. Farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen er f.eks. slike i enhetsdoseringsformer som dragéer,
tabletter, kapsler eller ampuller.
Farmasøytiske preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonell blanding, granulering, konfeksjonering, oppløs-nings- eller lyofiliseringsprosesser.
Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan således fåes ved blanding av den virksomme indrediens med faste bærere, eventuelt ved granulering av en resulterende blanding, og behandling av blandingen eller granulatet, dersom ønsket eller nødvendig etter tilsetningen av egnede hjelpestoffer, for dannelse av tabletter eller dragékjerner. Egnede bærere er spesielt fyllstoffer, f.eks. ulike sukre, f.eks. laktose, sakkarose, mannitol eller sorbitol, cellulosepreparater og/ eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsium-hydrogenfosfat, også bindemidler, slik som stivelsespastaer, gelatin, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller dersom ønsket, sprengmidler, slik som de ovenfornevnte stivelser, dessuten karboksymetyl-stivelser, transversalt kryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, slik som natriumalginat. Hjelpestoffer er spesielt stoffer som regulerer viskositet og glidemidler, f.eks. silica, talkum, stearinsyre eller salter.derav, slik som magnesium, eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglycol. Dragékjernene gis egnede belegg, eventuelt motstandsdyktig
mot mavesaft, det anvendes blant annet konsentrerte sukker-oppløsninger som eventuelt inneholder gummi arabicum, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titanium-dioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller blandinger av oppløsningsmidler, eller for fremstilling av belegg motstandsdyktig mot mavesaft, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, slik som acetyl-celluloseftalat, eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Farvestoffer eller pig-menter, f.eks. for å kjennetegne den virksomme ingrediens eller for å karakterisere ulike doser av den aktive ingrediens, kan tilsettes til tablettene eller dragé-beleggene.
Ytterligere farmasøytiske preparater for oral administrering er stikk-kapsler, fremstilt av gelatin og også myke lukkede kapsler laget av gelatin og mykningsmiddel, slik som glycerin eller sorbitol. Stikk-kapslene kan inneholde den aktive ingrediens i form av granuler, f.eks. i blandinger med fyllstoffer slik som lactose, bindemidler, slik som stivelser og/ eller glidemidler, slik som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er den aktive ingre diens fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, slik som fete oljer, parafinolje eller væskeformet polyetylen-glykoler, til hvilke eventuelt er tilsatt stabilisatorer.
For parenteral administrering finnes spesielt egnede vandige oppløsninger av en virksom ingrediens i vann-oppløselig form, f.eks. som et vannoppløselig salt, også suspensjoner av det aktive stoff, slik som tilsvarende oljeaktige injeksjonssuspensjoner, ved anvendelse av egnede,lipofile_oppløsningsmid-ler eller bærere, slik som fete oljer, f.eks. sesamolje,
eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller tri-glycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner som inneholder substanser som øker viskositet, f.eks. natriumkarboksy-metylcellulose, sorbitol og/eller dextran og eventuelt også stabilisatorer.
De følgende eksempler tjener til å illustrere den foreliggende oppfinnelse, men skal ikke oppfattes som en begrensning av denne. Temperaturer er angitt i Celsius-grader.
Eksempel 1
Det tilsettes til en oppløsning av 2-trimetylsilyl-l,3-dithian (16,2 g) i tørr tetrahydrofuran (170 ml) ved -65°C en 1,9M oppløsning av n-butyllithium i hexan (45 ml). Reaksjonsblandingen oppvarmes gradvis til 0° iløpet av 3 1/2 time og kjøles til -65°. En oppløsning av 4-dimetylamino-benzofenon (19,2 g) i tørr hydrofuran (100 ml) tilsettes deretter langsomt. Reaksjonsblandingen oppvarmes gradvis til værelsetemperatur over natten og helles i en blanding av vann (1000 ml) og diklormetan (200 ml). Etter adskillelse av sjiktene, ekstraheres den vandige oppløsning med diklormetan (3 x 200 ml). De forenede organiske oppløsninger vaskes med vann (100 ml) og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningene dampes i vakuum og residuet omkrystalliseres fra etylacetat. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt for å gi (4-dimetylaminofenyl)-(1,3-dithian-2-yliden-) -fenylmetan) , smp. 172-174°C.
Eksempel 2
Lik Eks. 1, men 4,4<1->difluorbenzofenon (18,4 g) anvendes
i stedet for 4-dimetylaminobenzofenon. Etter omkrystallisering fra lypropanol og tørking i vakuum til konstant vekt, fåes (1,3-dithian-2-yliden)-bis-(4-fluorfenyl)-metan, smp. 169-171°.
Eksempel 3
Lik Eks. 1, men a,a,a-trifluoracetofenon (14,7 g) anvendes i stedet for 4-dimetylaminobenzofenon. Etter to ganger omkrystallisering fra n-hexan og tørking i vakuum til konstant vekt, fåes 1-(1,3-dithian-2-yliden)-2,2,2-trifluor-l-fenyl-etan, smp. 87-88°.
Eksempel 4
En 1,3M oppløsning av n-butyllithium i hexan (28 ml) tilsettes ved -78° til en oppløsning av 2-dietoksyfosforyl-l,3-dithio-lan (81,1 g) i tørr tetrahydrofuran [ 70 ml). Blandingen om-røres i én time ved -78° og 4-fluoracetofenon tilsettes (4,3 g). Blandingen omrøres ytterligere én time ved samme temperatur og oppvarmes langsomt til værelsetemperatur. Etter fjernelse av oppløsningsmidlene, oppløses residuet i diklormetan (200 ml). Oppløsningen vaskes med en 10%-ig vandig oppløsning av ammoniumklorid (3 x 100 ml) og med vann ( 2 x 100 ml), tørkes over magnesiumsulfat og fordampes i vakuum. Det oljeaktige residu renses ved kolonnekromatografi på silica-gel ved anvendelse av hexan/toluen 1:1 som elueringsmiddel. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 1-(1,3-dithiolan-2-yliden)-1-(4-fluorfenyl)-etan, smp. 27-31°.
Eksempel 5
En oppløsning av 2-dietoksyfosforyl-1,3-dithian (23,4 g) og 3,4-dimetoksybenzaldehyd (16,0 g) i diklormetan X70 ml) tilsettes en blanding av diklormetan (85 ml), en 50%-ig vandig oppløsning av natriumhydroksyd X17 0 ml) og trietylbenzylammo- nium-klorid (1,4 g). Blandingen omrøres i 24 timer ved værelsetemperatur. De to faser separeres deretter. Den vandige oppløsning ekstraheres med diklormetan (100 ml) og de forenede organiske oppløsninger vaskes med en 10%-ig vandig oppløsning av ammoniumklorid (3 x 100 ml) og med vann (2 x lOOml). Diklormetanet tørkes over magnesiumsulfat og fordampes i vakuum. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silicagel ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir (1,3-dithiolan-2-yliden)-(3,4-dimetoksyfenyl)-metan, smp. 7 4-7 5°.
Eksempel 6
Natriumhydrid (6,5 g, 55% dispersjon i mineralolje) vaskes med hexan (3 x 15 ml). En oppløsning av 2-(3-trifluormetyl-fenyl)-1-(4-metoksyfenyl)-etanon (20,0 g) i tørr dimetylsulfoksyd (20 ml) tilsettes deretter. Blandingen omrøres i to timer ved værelsetemperatur og en blanding av 1,2-dibrom-
etan (19,2 g) og eter (40 ml) tilsettes langsomt. Blandingen omrøres i halvannen time ved værelsetemperatur. Vann (100 ml) tilsettes deretter og fasene separeres. Den vandige fase ekstraheres med eter (3 x 150 ml) og de forenede organiske oppløsninger vaskes med vann (5 x 200 ml) og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fordampning av oppløsningsmidlet i vakuum omkrystalliserer residuet fra isopropanol. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 2-(l,3-dithiolan-2-ylideny-2-(3-trifluormetylfenyl)-1-(4-metoksyfenyl-etanon),
smp. 138-139°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Anisol (32,4 g) og aluminium-triklorid (36,0 g) tilsettes 1,2-dikloretan (240 ml). Blandingen kjøles til -5° og (3-tri-fluormetylfenyl)-acetyl-klorid (66,8 g) tilsettes langsomt. Blandingen omrøres i halvannen time og helles i en blanding av knust is (400 g) og vann (150 ml). Etter oppvarming til værelsetemperatur ekstraheres forbindelsen med eter (3 x 200 ml). De forenede organiske faser vaskes med en 2%-ig vandig oppløs- ning av natriumhydroksyd (2 00 ml)og med vann (3 x 2 00 ml), tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlene fjernes i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra hexan. Produktet tørkes i vakuum,til konstant vekt og gir 2-(3-trifluormetyl-fenyl)-1-(4-metoksyfenyl)-etanon, smp. 94-95°.
Eksempel 7
Tørr dimetylsulfoksyd (180 ml) tilsettes natriumhydrid (9,0 g, 55% dispersjon i mineralolje). Etter 30 minutter tilsettes isopropyl-4-fluorfenylacetat ( 17, 1 g) og karbondisulfid (8,2 g). Blandingen omrøres i to timer ved værelsetemperatur. 1,2-dibrometan (18,6 g) tilsettes deretter langsomt. Reaksjonen er eksotermisk og temperaturen holdes under 3 0°. Blandingen om-røres i én time, og deretter tilsettes eter (200 ml). Etter avkjøling til 0°, tilsettes langsomt vann (200 ml). De to faser separeres. Den vandige fase ekstraheres med eter
(2 x 100 ml) og de forenede organiske oppløsninger vaskes
med vann (2 x 50 ml). Etter tørking over magnesiumsulfat, fordampes oppløsningsmidlet i vakuum og residuet omkrystalliseres fra hexan. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir (.1, 3-dithiolan-2-yliden) - (4-f luorf enyl) -acetat, smp. 106-107°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En blanding av 4-fluorfenyleddiksyre (123,0 g), 2-propanol (96,0 g), p-toluensulfonsyre (9,6 g) og benzen (1,3 1) kokes under tilbakeløp i 7 timer med en Dean-Stark-separator. Opp-løsningen vaskes med en 10%-ig vandig oppløsning av natrium-karbonat (2 x 500 ml) og med vann (2 x 500 ml). Etter tørking over magnesiumsulfat fordampes oppløsningsmidlet og overskuddet av 2-propanol i vakuum. Residuet destilleres (51-53°/3,lo~<2>Torr) og gir isopropyl-4-fluorfenylacetat.
Eksempel 8
Til en oppløsning av isopropyl-4-fluorfenylacetat (98,1 g)
i dimetylsulfoksyd (1,2 1) tilsettes det karbondisulfid (38,0 g) og deretter tilsettes langsomt en oppløsning av kaliumhydroksyd (84,9 g) i vann (150 ml). Blandingen om-røres i 2 timer ved 4 0° og kjøles til værelsetemperatur. cis-1,2-dikloretylen (50 g) tilsettes meget langsomt og blandingen omrøres ved 4 5° i 2 timer. Vann (1,5 1) og hexan (1 1) tilsettes, de to faser separeres og den vandige opp-løsning ekstraheres med hexan (3x11). De forenede organiske faser vaskes med vann ( 2x11), tørkes over magnesium-sulf at og fordampes. Residuet omkrystalliseres fra hexan. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir isopropyl-(1,3-dithiol-2-yliden)-(4-fluorfenyl)-acetat, smp. 86°.
Eksempel 9
Den samme forbindelse kan fremstilles på følgende måte: Natriumhydrid (2,2 g, 55% dispersjon i mineralolje) tilsettes en oppløsning av isopropyl-4-fluorfenylacetat (3,9 g) i tørr tetrahydrofuran (50 ml). Blandingen omrøres i 2 timer ved værelsetemperatur. 2-metylthio-l,3-dithiolium-perklorat (5,5 g) tilsettes deretter og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 7 timer. Etter avkjøling til værelsetemperatur tilsettes langsomt vann (300 ml). Oppløsningen ekstraheres med eter (3 x 200 ml). De forenede organiske oppløsninger vaskes med vann (100 ml), tørkes over magnesiumsulfat og, oppløsningsmidlene fordampes i vakuum. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silicagel ved anvendelse av hexan/ toluen 1:9 som elueringsmiddel. Produktet omkrystalliseres fra ligroin og tørkes i vakuum til konstant vekt og gir isopropyl-(1,3-dithiol-2-yliden)-(4-fluorfenyl)-acetat,
smp. 86° (som Eks. 8).
Eksempel 10
Lik Eks. 7, men ved anvendelse av n-oktyl-3-trifluormetylfenyl-acetat (28,5 g) i stedet for isopropyl-4-fluorfenylacetat. n-oktyl-(1,3-dithiolan-2-yliden)-(3-trifluormetylfenyl)-acetat oppnås, smp. 4 2-43°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En blanding av 3-trifluormetylfenyleddiksyre (150,0 g), n-okta-nol (130,0 g), p-toluensulfonsyre (9,5 g) og benzen (800 ml) kokes under tilbakeløp i 7 timer med en Dean-Stark separator. Oppløsningen vaskes med en 10%-ig vandig.oppløsning av natriumkarbonat (3 x 500 ml) og med vann (3 x 500 ml). Etter tørking over magnesiumsulfat, fordampes oppløsningsmidlet i vakuum. Residuet destilleres (95-97°/2.10 2Torr) og gir n-oktyl-3-trifluormetylfenylacetat.
Eksempel 11
Lik Eks. 7, men ved anvendelse av 1,3-diklorpropan (14,8 g)
i stedet for 1,2-dibrometan, og n-oktyl-3-trifluormetyl-f enylacetat (28,5 g).i stedet for isopropyl-4-f luorf enylacetat. Man får n-oktyl-(1,3-dithian-2-yliden)-(3-trifluormetylfenyl)-acetat, smp. 49°.
Eksempel 12
Den samme forbindelse kan fremstilles på følgende måte:
Til en oppløsning av n-oktyl-3-trifluormetylfenylacetat
(112,2 g) i dimetylsulfoksyd (850 ml) tilsettes det karbon-disulf id (30,4 g) og langsomt en oppløsning av kaliumhydroksyd (60,0 g) i vann (100 ml). Blandingen omrøres i 2 timer ved 40°. 1,3-diklorpropan (40,1 g) tilsettes deretter og blandingen omrøres ved 5 0° i 3 timer. Vann (800 ml) og hexan (800 ml) tilsettes, de to faser separeres og den vandige oppløsning ekstraheres med hexan (2 x 500 ml). De for-
enede organiske faser vaskes med vann (400 ml), tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Residuet krystalliseres fra pentan. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir n-oktyl-(1,3-dithian-2-yliden)-(3-trifluormetylfenyl)-acetat, smp. 49° (som Eks. 11).
Eksempel 13
Som Eks. 7, men ved anvendelse av 1,3-dikloraceton (17,lg)
i stedet for 1,2-dibrometan, og n-oktyl-3-trifluormetyl-fenylacetat (28,5 g) i stedet for isopropyl-4-fluorfenyl-acetat. Det rå produkt renses ved kolonnekromatografi på silica-gel ved anvendelse av hexan/etylacetat 80:20 som elueringsmiddel. Man får n-oktyl-(5-okso-l,3-dithian-2-yliden)-(3-trifluormetylfenyl)-acetat som en væske, kokepunkt 220-225°/l,5.10<-2>Torr.
Eksempel 14
Som Eks. 7, men ved anvendelse av 1,4-dibrombutan (29,2 g)
i stedet for 1,2-dibrometan, og n-oktyl-3-trifluormetylfenyl-acetat (28,5 g) i stedet for isopropyl-4-fluorfenylacetat. Det rå produkt renses ved kolonnekromatografi på silica-gel under anvendelse av hexan/toluen (3:7) som elueringsmiddel. Man får n-oktyl-(3-trifluormetylfenyl)-(1,3-dithiepan-2-yliden)-acetat som en væske, kp. 241-243°/2,5.10 2 torr.
Eksempel 15
Som Eks. 1, men ved anvendelse av 3-acetylpyridin (10,2 g)
i stedet for 4-dimetylaminobenzofenon. Reaksjonsblandingen helles i vann (1000 ml) og ekstraheres med etylacetat (3 x
200 ml). De forenede organiske oppløsninger vaskes med vann (100 ml) og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlene fordampes i vakuum og residuet renses ved kolonnekromatografi på silica-gel ved anvendelse av diklormetan/etylacetat (1:1)
som elueringsmiddel. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 1-(1, 3-dithian-2-yliden)-1-(3-pyridyl-)--etan, smp. 34-36°.
Eksempel 16
Som Eks. 15, men ved.anvendelse av 2-fenyl-1-(2-pyridyl)-
etanon (16,6 g) i stedet for 3-acetylpyridin. Etter omkrystallisering fra 2-propanol og tørking i vakuum til konstant vekt fåes 1-(1,3-dithian-2-yliden)-2-fenyl-l-(2-pyridyl)-etan,
smp. 96,5-97,5°.
Eksempel 17
Som Eks. 15, men ved anvendelse av 2-dimetylamino-l-fenyl-
etanol (13,7 g) i stedet for 3-acetylpyridin. Det rå materi-
ale renses ved kolonnekromatografi på aluminiumoksyd ved anvendelse av diklorometan som elueringsmiddel. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 1-(1,3-dithian-2-yliden)-2-dimetylamino-l-fenyletan som en olje ved værelsetemperatur.
Produktet oppløses i etanol (150 ml) og fumarsyre (7,9 g) tilsettes. Blandingen omrøres og oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. Vann (200 ml) tilsettes residuet, den lett grumsete oppløsning filtreres og vann fjernes ved frysetørking.
Man får 1-(1,3-dithian-2-yliden)-2-dimetylamino-l-fenyletan-fumarat, smp» 136-139°.
Eksempel 18
Til en oppløsning av 2-trimetylsilyl-l,3-dithian (29,1 g)
i tørr tetrahydrofuran (600 ml) tilsettes ved -65° en 1,4M oppløsning av n-butyllithium i hexan (108 ml). Reaksjonsblandingen oppvarmes gradvis til 0° iløpet av 4 timer og kjøles til -65°. Det tilsettes ytterligere 1,4M oppløsning av n-butyllithium i hexan (108 ml) og en oppløsning av 4-hydroksybenzofenon (30,0 g) i tørr tetrahydrofuran (180 ml), temperaturen holdes under -60°. Reaksjonsblandingen oppvarmes gradvis til værelsetemperatur over natten. Suspensjonen helles langsomt i vann (2 1) og gjøres sur til pH 2 med saltsyre (32%). Forbindelsen ekstraheres straks med etylacetat(4 x 500ml).
De forenede organiske oppløsninger vaskes med vann (3 x 50 ml) og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. Residuet vaskes med hexan (3 x 50 ml) og omkrystalliseres deretter fra karbontetraklorid. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir (1,3-dithian-2-yliden)-(4-hydroksyfenyl)-fenylmetan, smp. 135-137°.
Eksempel 19
Som Eks. 18, men ved anvendelse av 4-benzoylbenzosyre (34,2 g)
i stedet for 4-hydroksybenzofenon. Det rå materiale renses ved omkrystallisering fra en blanding av 2-propanol og aceton. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir (4-karbok-syfenyl)-(1,3-dithian-2-yliden)-fenylmetan, smp. 261-262°.
Produktet (10,0 g) oppløses i etanol (1 1) og natriumhydroksyd (1,2 g) tilsettes. Blandingen omrøres i 15 minutter ved 50°. inntil oppløsning, og oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra vann. Forbindelsen tørkes i vakuum til konstant vekt og gir natriumsaltet av (4-karboksy-fenyl)-(1,3-dithian-2-yliden)-fenylmetan, smp. >300°.
Eksempel 20
Tørr dimetylsulfoksyd (130 ml) tilsettes natriumhydrid (9,6 g, 55% dispersjon i mineralolje). Etter 30 minutter tilsettes en oppløsning av N,N-dimetyl-benzylsulfonamid (20,0 g) i tørr dimetylsulfoksyd 110 ml) og karbondisulfid (7,6 g) tilsettes. Blandingen omrøres i 30 minutter og 1,3-diklorpropan (12,3 g) tilsettes langsomt. Blandingen omrøres i 4 timer ved værelsetemperatur. Etter avkjøling til 0° tilsettes langsomt vann (300 ml) og ekstraheres med etylacetat (5 x 400 ml). De forenede organiske oppløsninger vaskes med vann (2 x 300 ml), tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til 800 ml. Etter 1 dag filtreres bunnfallet og tørkes i vakuum til konstant vekt og gir (1,3-dithian-2-yliden)-(N,N-dimetylsulfonamido)-fenylmetan, smp. 159-160°.
Eksempel 21
Som i Eks. 18, men med anvendelse av 3-hydroksyacetofenon (20,6 g) i stedet for 4-hydroksybenzofenon. Det rå materiale renses ved kolonnekromatografi på silica-gel ved anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 1-(1,3-dithian-2-yliden)-(3-hydroksy-fenyl)-etan, smp. 63-64°.
Eksempel 2 2
Til en oppløsning av natriumhydroksyd (1,3 g) i vann (30 ml), tilsettes (1,3-dithian-2-yliden)-(4-hydroksyfenyl)-fenylmetan, (3,0 g) og kloreddiksyre (1,4 g). Blandingen kokes under til-bakeløp i 3 timer. Vannet gjøres langsomt surt med konsentrert saltsyre til pH 3. Den vandige fase ekspanderes med vann (3 x 20 ml). De forenede organiske faser vaskes med vann (2 x 10 ml) og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet fordampes i vakuum. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silica-gel ved anvendelse av diklormetan/maursyre (99:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholder det rene produkt vaskes nøytralt med vann, tørkes over magnesium-sulf at og fordampes. Residuet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir (4-karboksymetoksyf.enyl) - (1, 3-dithian-2-yliden)-fenylmetan, smp. 176-177°.
Eksempel 23
Som i Eks. 2, men ved anvendelse av 1-(1,3-dithian-2-yliden)-1- (3-hydroksyfenyl)-etan (2,4 g) i stedet for (1,3-dithian-2- yliden)-(4-hydroksyfenyl)-fenylmetan. De forenede etylacetat-oppløsninger ekstraheres med mettede oppløsninger av natriumhydrogenkarbonat (4 x 60 ml). De forenede vannoppløs-ninger gjøres sure med konsentrert saltsyre og ekstraheres med diklormetan (3 x 200 ml). De forenede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra dikloretylen. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 1-(3-karboksymetoksyfenyl)-
1- (1,3-dithian-2-yliden)-etan, smp. 133-134°.
Produktet (1,0 g) oppløses i etanol (4 0 ml) og en 0,1 N opp-løsning av natriumhydroksyd (33,8 ml) tilsettes. Oppløsnings-midlene fordampes i vakuum og natriumsaltet av 1-(3-karboksy-metoksyf enyl) -1- (1, 3-dithian-2-yliden) -etan oppnås, smp. >300°.
Eksempel 24
Som Eks. 1, men ved anvendelse av 2-acetylthiofen (10,6 g) i stedet for 4-dimetylaminobenzofenon. Det rå materiale renses ved kolonnekromatografi på silica-gel ved anvendelse av hexan/diklormetan (8:2) som elueringsmiddel. 1-(1,3-dithian-2- yliden)-1-(2-thienyl)-etan oppnås som en væske, kp. 200-205°/0,2 torr.
Eksempel 25
(1,3-dithian-2-yliden)-bis-(4-fluorfenyl)-metan (960mg) og natrium-metaperiodat oppløses i dioksan (60 ml) og vann (6 ml). Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 24 timer og filtreres deretter. Oppløsningsmidlene av filtratet fjernes i vakuum, og residuet renses ved kolonnekromatografi på silica-gel ved anvendelse av etylacetat/diklormetan (1:1) som' elueringsmiddel. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir (1,3-dithian-1- oksyd-2-yliden)-bis-(4-fluorfenyl)-metan, smp. 176-177°.
Eksempel 26
Som Eks. 1, men ved anvendelse av 4-(4-metylpiperazino)-aceto-fenon (18,3 g) i stedet for 4-dimetylamino-benzofenon. Det rå materiale omkrystalliseres fra hexan og etylacetat. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 1-(1,3-dithian-2- yliden)-1-[4-(4-metyl-piperazino)-fenyl]-etan, smp. 91-92°.
Fumaratet fremstilles som i Eks. 17, smp. 185-186°.
Eksempel 27
Til en oppløsning av n-oktyl-(1,3-dithian-2-yliden)-(3-tri-fluormetylfenyl)-acetat (15 g) ti etanol (375 ml) tilsettes en 30%-ig oppløsning av kaliumhydroksyd i vann (375 ml). Blandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlene fjernes i vakuum. Vann (500 ml) og eter (500 ml) tilsettes. Vannoppløsningen gjøres surotil pH 4 med 5N svovelsyre. Fasene separeres og vannoppløsningen ekstraheres med eter (3 x 350 ml). De forenede organiske oppløsninger tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. Residuet utrøres i petroleter (kp. 40-65°) og tørkes i vakuum til konstant vekt og gir(l,3-dithian-2-yliden)-(3-trifluormetylfenyl)-eddiksyre, smp. 165-166°C.
Natriumsaltet fremstilles som i Eks. 23, smp. > 300°.
Eksempel 28
Natrium (0,37 g) tilsettes til tørr metanol (5 ml). Når natriumet har reagert, tilsettes 1-(1,3-dithian-2-yliden)-1-(3-hydroksyfenyl)-etan (3,83 g) i tørr toluen (20 ml). Blandingen omrøres i halvannen time,og metanolen destilleres. l-klor-2-dimetylaminoetan (3,44 g) oppløst i tørr toluen (10 ml) tilsettes deretter. Blandingen omrøres ved 100° i halvannen time og avkjøles til værelsetemperatur. Vann (150 ml) tilsettes, de to faser adskilles og den vandige oppløsning ekstraheres med etylacetat (3 x 50 ml). De forenede organiske opp-løsninger vaskes med vann (50 ml) og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fordampes i vakuum, og residuet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 1-(1,3-dithian-2-yliden)-1-[3-(2-dimetylaminoetoksy)-fenyl]-etan som en væske.
Fumaratet fremstilles som i Eks. 17, smp. 134,5-135,5°.
Eksempel 29
Som i Eks. 18, men ved anvendelse av 3-karboksy-4-metoksy-acetofenon (29,2 g) i stedet for 4-hydroksybenzofenon. Det rå materiale oppløses i dietyleter (500 ml) og ekstraheres med en 2N vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (2 x 300 ml). Oppløsningsmidlet fra den organiske fase fordampes i vakuum. Residuet tørkes i vakuum og gir 1-(1,3-dithian-2-yliden)-1-(4-metoksy-3-valerylfenyl)-etan som en væske, kp. 250-255°/0,5 torr.
De forenede vandige faser fra ekstraksjonen gjøres sur til
pH 2 med saltsyre (32%) og ekstraheres med dietyleter (3 x 500 ml). De forenede organiske faser vaskes med vann (2 x 100 ml) og tørkes over magnesiumsulfat,og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silica-gel ved anvendelse av etylacetat/kloroform/maursyre 5:5:1 som elueringsmiddel. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 1-(3-karboksy-4-metoksyfenyl)-1-(1,3-dithian-2-yliden)-etan, smp. 130-132°.
1- (3-karboksy-4-metoksyfenyl)-1-(1,3-dithian-2-yliden)-etan (10,0 g) oppløses i etanol (200 ml),og en oppløsning av natriumhydroksyd (1,3 g) i vann (10 ml) tilsettes. Oppløs-ningsmidlene fordampes i vakuum og etanol (50 ml) tilsettes. Suspensjonen omrøres, og det faste materiale filtreres og tørkes i vakuum til konstant vekt. Natriumsaltet av l-(3-karboksy-4-metoksyfenyl)-1-(1,3-dithian-2-yliden)-etan fåes, smp. >300°.
Eksempel 30
Som i Eks. 15, men ved anvendelse av 1-(2,5-dimetoksyfenyl)-2- dimetylamino-etanon (19,0 g) i stedet for 3-acetylpyridin. Det rå materiale renses ved kolonnekromatografi på aluminiumoksyd ved anvendelse av n-hexan/etylacetat 9:1 som elueringsmiddel. Produktet tørkes i vakuum til -konstant vekt og gir 1-(1,3-dithian-2-yliden)-1-(2,5-dimetoksyfenyl)-2-dimetylamino-
etan som en lys gul væske.
Produktet oppløses i etanol (500 ml) ogoksalsyre (6,2 g) tilsettes. Blandingen omrøres,og oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. Residuet tilsettes aceton (400 ml). Blandingen om-røres i 15 minutter. Det faste materiale filtreres og tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 1-(1,3-dithian-2-yliden)-1-(2,5-dimetoksyfenyl)-2-dimetylamino-etan-oksalat, smp. 153,5-156,5°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 2-brom-l-(2,5-dimetoksyfenyl)-etanon (10,0 g) tilsettes dråpe-vis til en oppløsning av dimetylamin (6,1 g) i toluen (450 ml). Blandingen omrøres over natten ved værelsetemperatur og ekstraheres med en IN vannoppløsning av saltsyre (3 x250 ml). Der blandede vandige faser gjøres alkaliske med en 25%-ig vann-oppløsning av natriumhydroksyd (200 ml) og ekstraheres med diklormetan (4 x 250 ml). De blandede organiske faser vaskes med vann (3 x 200 ml) og tørkes over magnesiumsulfat. Oppløs-ningsmidlet destilleres i vakuum og residuet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 1-(2,5-dimetoksyfenyl)-2-dimetylamino-etanon som er en væske, kp. 250-255°.
Eksempel 31
Som i Eks. 15, men ved anvendelse av 3-dimetylamino-l-fenyl-1-propanon (15,7 g) i stedet for 3-acetylpyridin. Det rå materiale renses ved kolonnekromatografi på aluminiumoksyd ved anvendelse av n-hexan/etylacetat 9:1 som elueringsmiddel. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 1-(1,3-dithian-2-yliden)-3-dimetylamino-l-fenylpropan, smp. 136-138°.
Fumaratet fremstilles som i Eks. 17, smp. 144-147°.
Eksempel 32
Som i Eks. 15, men ved anvendelse av 1-(4-fluorfenyl)-2-dimetylamino-etanon (15,4 g) i stedet for 3-acetylpyridin. Det rå materiale renses ved kolonnekromatografi på aluminiumoksyd ved anvendelse av hexan/etylacetat 95:5. som elueringsmiddel. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir l-(l,3-di-thian-2-yliden)-1-(4-flurofenyl)-2-dimetylamino-etan som en olje.
Fumaratet fremstilles som i Eks. 17 og omkrystalliseres fra n-propanol, smp. 171-172°.
Eksempel 33
Som i Eks. 15, men ved anvendelse av 1-(4-fluorfenyl)-2-mor-folinoetanon (19,0 g) i stedet for 3-acetylpyridin. Det rå materiale renses ved omkrystallisering fra en blanding av hexan og etylacetat. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 1-(1,3-dithian-2-yliden)-1-(4-fluorfenyl)-2-morfolino-etan, smp. 104,5-106°.
Gassformet hydrogen-klorsyre bobles i 30 minutter gjennom en oppløsning av 1-(1,3-dithian-2-yliden)-1-(4-fluorfenyl)-2-morfolinoetan (5,0 g) i dietyleter (600 ml). Etter kjøling til -2 0° i 2 timer filtreres bunnfallet og førkes i vakuum og gir 1-(1,3-dithian-2-yliden)-1-(4-fluorfenyl)-2-morfolino-etan-hydroklorid, smp. 193-194°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En oppløsning av morfolin (16,0 g) i toluen (100 ml) tilsettes langsomt en oppløsning av 2-brom-l-(4-fluorfenyl)-etanon (20,Og) i toluen (250 ml). Blandingen omrøres over natten ved værelsetemperatur og ekstraheres med en IN vandig oppløsning av saltsyre (3 x 250 ml). De blandede vandige faser gjøres alkalisk med en 50%-ig vandig oppløsning av natriumhydroksyd (55 ml) og ekstraheres med etylacetat (3 x 250 ml). De blandede organiske faser vaskes med vann (3 x 100 ml) og tørkes over magnesium-sulf at. Oppløsningsmidlet destilleres i vakuum og residuet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 1-(4-f luorfenyl-) -2-morfolino-etanon som er en væske.
Eksempel 34
Som i Eks. 15, men ved anvendelse av 3-aminoacetofenon (11,5 g)
i stedet for 3-acetylpyridin. Det rå materiale inneholder som en hovedforurensning utgangsmaterialet 3-aminoacetofenon som fjernes ved krystallisering fra karbontetraklorid. Moder-væsken fra krystallisasjonen fordampes i vakuum og residuet renses ved kolonnekromatografi på aluminiumoksyd ved anvendelse av hexan/etylacetat 8:2 som elueringsmiddel. Produktet tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 1-(3-aminofenyl)-1-(1,3-dithian-2-yliden)-etan, smp. 99-100°.
Hydrogenkloridet fremstilles som i Eks. 33, smpå 182-185°.
Eksempel 35
Ravsyreanhydrid (0,63 g) tilsettes en oppløsning av l-(3-amino-fenyl)-1-(1,3-dithian-2-yliden)-etan (1,00 g) i tørr toluen. Blandingen oppvarmes ved 60° i 20 minutter under omrøring. Bunnfallet filtreres, vaskes med toluen og tørkes i vakuum
ved 40° til konstant vekt. Man får 1-(1,3-dithian-2-yliden)-1-(3-hemisuccinamidofenyl)etan, smp. 146-148°?
Natriumsaltet fremstilles som i Eks. 23, smp. >300°.
Eksempel 36
Som i Eks. 15, men ved anvendelse av l-(4-fluorfenyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-etanon (17,6 g) i stedet for 3-acetylpyridin.
Det rå materiale renses ved kolonnekromatografi på aluminiumoksyd ved anvendelse av hexan/etylacetat 9:1 som elueringsmiddel. Produktet omrøres i hexan, filtreres og tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 1-(1,3-dithian-2-yliden)-1-(4-fluorfenyl)-
2-(1-pyrrolidinyl)-etan, smp. 69-70°.
Hydrogenkloridet fremstilles som i Eks. 33, smp. 164-165°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En oppløsning av 2-brom-l-(4-fluorfenyl)-etanon (32,5 g) og pyrrolidin (21,4 g) i tørr dietyleter (600 ml) omrøres ved værelsetemperatur i 4 timer. Bunnfallet avfiltreres og gassformet hydrogenklorid bobles i 30 minutter gjennom oppløsningen. 300 ml av eter fjernes ved destillasjon og bunnfallet filtreres. Det omkrystalliseres fra en blanding av etanol og dietyleter
og tørkes i vakuum til konstant vekt og gir 1-(4-fluorfenyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-etanonhydroklorid, smp. 204-205°.
Ved anvendelse av den vanlige vei fåes 1-(4-fluorfenyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-etanon i fast form, smp. 49-50°.
Eksempel 3 7
Som i Eks. 15, men ved anvendelse av 1-(4-fluorfenyl)-2-(isopropylmetylamino)-etanon X17,8g) i stedet for 3-acetylpyridin. Det rå materiale renses ved kolonnekromatografi på aluminiumoksyd ved anvendelse av hexan/etylacetat 9:1 som elueringsmiddel. Etter tørking i vakuum til konstant vekt får man 1-(1,3-dithian-2-yliden)-1-(4-fluorfenyl)-2-(isopropyl-metylamino)-etan som en olje.
Hydrogenkloridet fremstilles som i Eks. 33, smp. 159-161°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En oppløsning av 2-brom-l-(4-fluorfenyl)-etanon (32,5 g) og isopropylmetylamin (21,9 g) i tørr dietyleter (600 ml) om-røres ved værelsetemperatur i 2 0 timer. Bunnfallet avfiltreres og gassformet hydrogenkloridsyre bobles i 30 minutter gjennom oppløsningen. 300 ml av eter fjernes ved destillasjon og bunnfallet filtreres. Det omkrystalliseres fra en blan ding av etanol og dietyleter og tørkes i vakuum til konstant vekt og gir l-(4-fluorfenyl)-2-(isopropylmetylamino)-etanon-hydroklorid, smp. 188-190°.
Ved den vanlige vei får man 1-(4-fluorfenyl)-2-(isopropyl-metylamino) etanon som en olje.
Eksempel 38
a) Tabletter: ingredienser for 100.000 tabletter:
Den aktive substans kalibreres gjennom et gitter på 1 mm
anordnet på en vibrerende kalibrator.
I en trommelblander blir den aktive substans blandes i 20 minutter med karboksymetylstivelse (2), siliciumdioksyd (3)
og den mikrokrystalline cellulose (5); deretter tilsettes magnesiumstearat (4) og blandeprosessen fortsetter i ytterligere 5 minutter. Blandingen blir anvendt for fremstilling av runde, biokonvekse tabletter med en vekt av 577,8 mg/tablett og en diameter på 10,5 mm. Hårdheten av disse tabletterser mellom 130-180 N (Heberlein) og oppløseligheten i kunstig mavesaft (pH 1,2; Pharmacopée Heiv. VI) er lavere enn 15 min. Etlroterende tablettmaskin anvendes for fremstilling av
disse tabletter.
Den aktive substans sentrifugeres og tørkes i form av pulver, blandes med karboksymetylstivelse (2) i en planetblander i 20 minutter, fuktes med destillert vann og knas i 20 minutter. Den dannede pastaformige masse granuleres gjennom et gitter av 3,0 mm, anordnet på en vibrerende granulator, og tørkes i et fluidiserende sjikt av luft ved 70°. De dannede granula-ter kalibreres gjennom et gitter på 1,5 mm og blandes med siliciumdioksyd (4) og magnesiumstearat (5) i en frittfall-blander. Den således oppnådde blanding presses ved hjelp av en roterende tablettmaskin til runde tabletter på 515 mg/ tablett med en hårdhet av 120-150 N (Heberlein). Oppløselig-hetshastigheten i kunstig mavesaft (Pharm.Heiv.VI.)er lavere enn 15 minutter.
Vermicellisene av den aktive substans kalibreres gjennom et gitter av 1 mm og blandes med stearinsyre (2) og magnesiumstearat (3) iløpet av 20 minutter. Blandingen anvendes for fremstilling av kapsler av størrelse 0 med 500 mg av aktiv ingrediens ved hjelp av et egnet innkapslingsapparat. Opp-løseligheten av disse kapsler i kunstig mavesaft (Pharm.Heiv. VI) er lavere enn 15 minutter.
d) Injiserbart preparat:
Den aktive substans, f.eks. 1-(1,3-dithian-2-yliden)-2-dimetylamino-l-f enyletan-fumarat (100 g) oppløses i sterilt pyrogenfritt vann (10 1). Pyrogenfritt natriumklorid (50 g) tilsettes. Oppløsningen filtreres deretter under aspetiske betingelser gjennom en steril membran (Millipore OA 03-GS, 0,22 Vim) og fylles fremdeles under aspetiske betingelser i ampuller. Ampullene lukkes og kontrolleres henholdsvis for spesiell kontaminering, sterilitet, pyrogener, osmoseegenskaper, pH
og innhold av aktiv substans. Denne teknikk fremstiller 1000 lOml ampuller, hver inneholdende 100 mg av den aktive substans.
Farmakologiske tester
De lever-beskyttende egenskaper av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse ble evaluert ved hjelp av de føl-gende eksperimentelle metoder.
I. Galaktosamin hepatit- modellen hos rotter
Det er kjent at galaktosamin fremkaller hos rotter lignende hepatit-lesjoner som de som fåes hos mennesker av hepatitvirus (D.Deppler et al., Experimental molecular pathology, 9, 27 9
(1968)). Derfor blir galaktosamin hepatit-modellen utbredt anvendt for å evaluere hepatobeskyttende forbindelser.
Hann-rotter (RA 25, CIBA-Geigy oppdrett, Basel) med en kroppsvekt på 3 00 g ble anvendt. Åtte rotter ble omfattet pr. eksperimentelle gruppe. Leverskade ble fremkalt av subkutan injeksjon av en dose av 500 mg/kg av galaktosaminhydroklorid. Forbindelser som skal testes, ble administrert ved intra-peritoneal administrering som en suspensjon i polyetylenglykol 300, 50% iavann. Kontrolldyr mottok oppløsningsmidlet alene. Forbindelsene ble administrert med forskjellige doserings-hastigheter 24 timer før og på samme tid som galaktosamin-injeksjonen. Dyrene ble holdt under faste etter galaktosamin- injeksjonen og ble ofret 24 timer senere. Blod ble tatt for bestemmelse av glutamat oksaloacetat transminasen (GOT) som en biokjemisk indeks på leverskade.
Galaktosamin induserer en meget høy økning av blod transaminase (GOT) som er i samsvar med levernecrose.I dyr behandlet med testforbindelsen og galaktosamin, reduseres vesentlig blod-transaminasenivået. Den prosentvise endring av blodtransaminase hos dyr behandlet med galaktosamin og forbindelsen sammenlignet med dyr behandlet med galaktosamin alene ble beregnet. Hver forbindelse erkarakterisertav dosen (i ymol/ kg) som resulterer i en 50% minskning av blodtransaminase av galaktosamin-forgiftede rotter. II. Pentobarbital sovetid hos mus forgiftet med karbontetraklorid.
Varigheten av pentobarbital sovetiden viser tilbake på den metaboliske aktivitet av leveren. Derfor kan denne test anvendes for å estimere graden av leverskade og også virksomheten av en hepatobeskyttende forbindelse (J.A. Castro et al., Toxicology and applied Pharmacology, 41, 305 (1977)).
Hann-mus (MA 01, Ciba-Geigy oppdrett, Basel) med kroppsvekt på ca. 25 g ble anvendt for denne test. Forbindelser ble administrert ved i.p. administrering som en oppløsning i 10% propylen-glykol. Kontrolldyr mottok kun oppløsningsmidlet. Hver gruppe omfattet 10 mus. Etter 3 0 min. ble leverskade fremkalt av i.p. administrering av CCl^(0,17 mg/kg) som en opp-løsning i væskeformet parafin. Dyrene ble holdt i faste etter injeksjonen av CCl^. 24 timer senere ble administrert i.p. pentobarbital natriumsalt (20 mg/kg) og varigheten av sovetiden ble opptegnet.
Gjennomsnittsverdien av varigheten av sovetiden i hver gruppe-(CCl4~behandlede dyr og dyr behandlet med CCl^og testforbindelse) ble beregnet. Hos leverbeskyttede mus ble varigheten av sovetiden redusert sammenlignet med varigheten av sovetiden hos CCl^-behandlede mus. Resultater er uttrykt ved den prosentvise endring av varigheten av sovetiden hos mus behandlet med CCl^og testforbindelse sammenlignet med varigheten av sovetiden hos mus behandlet med kun CCl^for en gitt doserings-hastighet.
Testresultatene av et antall av anvendte forbindelser i henhold til oppfinnelsen i galaktosaminmodellen og i CCl^-modellen er angitt i Tabell 1.

Claims (16)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av ketenthioacetaler med formel:
hvori R, betyr aryl eller heteroaryl, R2 betyr substituert fenyl, en eventuelt substituert polycyklisk arylrest, monocyklisk heteroaryl inneholdende ett, to eller tre nitrogenatomer og/eller et oksygenatom, bicyklisk heteroaryl, en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-laverealifåtis, aromatisk-laverealifatisk eller heteroaromatisk-laverealifatisk hydrokarbonrest, en gruppe med formelen -S(0)m~ Ra , hvori m er 0, 1 eller 2 og Ra er en eventuelt substituert hydrokarbonrest, acylresten av en eventuelt substituert laverealifatisk, cykloalifatisk, aromatisk, aromatisk-laverealif atisk eller heteroaromatisk karboksylsyre, thio-karboksylsyre eller iminokarboksylsyre, eventuelt forestret eller amidert karboksy, thiokarbamoyl eventuelt substituert med laverealkyl eller laverealkylen, eller eventuelt funksjonelt modifisert sulfo, A betyr en eventuelt substituert bivalent alifatisk hydrokarbonrest og n er 0 eller 1; eller i hvilken R^ betyr fenyl disubstituert med eventuelt foretret eller forestret hydroksy, R2 betyr hydrogen og A og n har hver betydningene som angitt ovenfor, med det forbehold at A er annet enn 1,3-propylen, 2-fenyl- eller 2-laverealkyl-1,3-propylen eller oksalyl, når R^ og R2 er de samme og hver betyr en fenylrest substituert i 4-stillingen med hydroksy eller laverealkoksy eventuelt substituert med disubstituert amino eller laverealkoksy og n er 0, at A er annet enn karboksymetylen eller laverealkoksykarbonylmetylen, når R-^ betyr aryl eller heteroaryl, betyr eventuelt forestret eller amidert karboksyl og n er 0, at A er annet enn 1,3-propylen, dibenzoylvinylen eller 2-fenyl-2-tert,-butyletyliden, når R-, betyr fenyl, R2 betyr metyl, tert.-butyl eller fenylthiometyl og n er 0, at A er annet enn 1-(2-tolyl)-2-(4-metoksyfenyl)-vinylen når R^ betyr 2-tolyl, R2 betyr 4-metoksyfenyl og n er 0, at A er annet enn mono- eller di-substituert vinylen, 2,2-di-substituert etyliden eller 1,2-di-substituert 2-oksoetylen når R-^ betyr fenyl eventuelt substituert i 4-stillingen med fluor eller brom, R2 betyr benzoyl eventuelt substituert i 4-stillingen med fluor eller brom, eller formyl eller acetyl og n-er 0, at A er annet en eventuelt metyl-forestret 1-fenyl-1-karboksyetyliden eller annet enn 1-fenyl-2-metoksykarbonyl-vinylen når R-^ betyr fenyl, R2 betyr karboksy eller metoksykarbonyl og n er 0, at A er annet enn mono- eller di-substituert vinylen eller tetrametyletylen når R^ betyr fenyl eventuelt substituert i 4-stillingen med klor eller metyl, R2 betyr thioformyl, thioacetyl, fenylthiokarbonyl, fenyliminometyl, metyliminometyl, N-fenylkarbamoyl eller eventuelt substituert thiokarbamoyl og n er 0, at A er annet enn etylen når R^ betyr fenyl eller 2-pyridyl, R2 betyr benzoyl og n er 0, at A er annet enn 1,3-propylen når R^ betyr 2-pyridyl, R2 betyr isobutyryl eller 3-metylbutyryl og n er 0, og at A er annet enn etylen når R-^ betyr fenyl, R2 betyr f enylsulf onyl, metylsulfonyl eller benzylsulfonyl og n er 0, og salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe, som omfattera) omsetning av en forbindelse med formel:
hvori R5 betyr en avspaltbar gruppe, M1 er et metallradikal og A og n har betydningene som angitt under formel Ic, med en forbindelse med formelen R1~ C(=0)-R2 (III) i hvilken R-^ og R 2 har betydningene som gitt under formel Ic, ellerb) for fremstilling av en forbindelse med formel Ic, hvori n er 0, omsetningeav en forbindelse med formel:
hvori M2 er et metallradikal og R-^ og R,> har betydningene som gitt under formel Ic, med et middel egnet for innføring av resten A, ellerc) behandling av en forbindelse med formelen:
hvori en av restene X^ og X^ er en avspaltbar gruppe og den andre er hydrogen, R-^ , R2 , A og n har betydningene som gitt under formel Ic, med et elimineringsmiddel, ellerd) for fremstilling av en forbindelse med formel Ic, hvori n er 0, behandling av en forbindelse med formel R1 R2 C=R6 (VI) mec^ en forfrindelse med formel:
i hvilken en av restene Rg og R-, er en fosforanylidengruppe og den andre er oksygen eller svovel, og i hvilken R.^ R2 og A har betydningene som gitt under formel Ic, eller e) for fremstilling av en forbindelse med formelen Ic, i hvilken n er 0, omsetning av en forbindelse med formelen:
i hvilken X^ er en funksjonelt modifisert hydroksygruppe eller en foretret merkaptogruppe, Y-^ betyr resten R2 og Y2 er en funksjonelt modifisert hydroksygruppe eller en disubstituert aminogruppe, eller i hvilken Y^ og Y2 sammen betyr en karbon-karbon-binding og X^ er en funksjonelt modifisert hydroksygruppe, og R-^ og R2 har betydningene som gitt under formel Ic, med en dithiol-forbindelse med formelen HS-A-SH (IX) i hvilken A har betydningen som gitt under formel Ic, ellerf) for fremstilling av en forbindelse med formelen Ic, i i hvilken n er 0, omsetning av et nitril med formelen:
i hvilken R-^ og R2 har betydningene som gitt under formel Ic med en forbindelse med- formelen HS-A-SH (IX), i hvilken A har betydningen som gitt under formel Ic, eller ig) for fremstilling av en forbindelse med formelen Ic, i hvilken n er 0, behandling av et monothiokarbonat med formel:
i hvilken A har betydningen som gitt under formel Ic, med et thioamid med formelen:
i hvilken og R2 har betydningene som gitt under formel Ic, ellerh) behandling av et karbeniumsalt med formelen:
i hvilken Rg er en foretret merkaptogruppe, X,, ø er et anion og A har betydningen som gitt under formel Ic, med en metylenforbindelse med formelen R^-CH2~R2 (IV c) i hvilken R^ og R2 har betydningene som gitt under formel Ic, eller i) for fremstilling av en forbindelse med formel Ic, i hvilken n er 0, cyklisering av en forbindelse med formel:
i hvilken Z er en rest som er omdannet ved cyklisering til resten A, og Rp L og A har betydningene som gitt under formel Ic, eller j) for fremstilling av en forbindelse med formelen Ic, i hvilken n er 0, behandling av en forbindelse med formelen:
i hvilken R^ , R2 og A har betydningene som gitt under formel Ic, med et hydreringsmiddel, ellerk) for fremstilling av en forbindelse med formel Ic i hvilken n er 0 og R.> er annet enn acyl, behandling av en forbindelse med formel:
i hvilken Rg er en foretret hydroksygruppe og R-^ og R2 har betydningene som gitt under formel Ic, med en aluminiumsfor-bindelse med formelA[ -S-A 1(R1Q )2 12 (XVII ), i hvilken R1Q er laverealkyl og A har betydningen som gitt under formel Ic, eller
1) for fremstillingen av en forbindelse med formel Ic, i hvilken R2 er en eventuelt substituert hydrokarbonrest med i det minste et a-hydrogenatom og n, R^ og A har betydningene som gitt under formel Ic, isomerisering av en forbindelse med formelen
i hvilken Ri er en eventuelt substituert hydrokarbylidenrest, eller m) for fremstilling av en forbindelse med formel Ic, i hvilken R2 er en thioacylrest med formel R3~ C(=S)- eller en iminoacylrest med formelen R^ -C^NR^ )-, i hvilken R^ betyr hydrogen, laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl og R^ betyr laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl, eller en thiokarbamoylgruppe, eventuelt substituert med laverealkyl, A betyr en substituert etylen- eller en substituert vinylen-gruppe, n er 0 og R-^ har betydningen som gitt under formel Ic, bethandling av en forbindelse med formel :
i hvilken R^ er synonym med R3 , eller betyr amino eventuelt mono- eller disubstituert med laverealkyl eller substituert med laverealkylen, eller er merkapto, og Xg er et svovelatom eller en iminogruppe, eventuelt substituert med laverealkyl, med et bivalent alkyleringsmiddel egnet for innføring av gruppe A, eller n) for fremstilling av en forbindelse med formel Ic, i hvilken R2 betyr hydrogen, n er 0 og A og R^ har betydningene som angitt under formel Ic, behandling av en forbindelserjmed formel:
i hvilken Z^ er en fosfoniumgruppe, med et hydrolyserende middel, ellero) for fremstilling av en forbindelse med formel Ic, i hvilken R2 er hydrogen, en eventuelt substituert hydrokarbonrest, aryl eller heteroaryl, A er en vinylenrest med formelen -C(R^ )=C(R2 )-, n er 0 og R^ har betydningen som gitt under formel Ic, avspaltning av nitrogen, fra et thiadiazol med formelen:
hvori restene R-^ og R2 kan være ombyttet, eller p) for fremstilling av en forbindelse med formel Ic, i hvilken A er en oksoetylenrest med formel -C(R^ ,R2 )-CO-, n er 0 og R^ og R2 har betydningene som gitt under formel Ic, omsetning av et diazoketon med formelen R^-C (==0) -C (=N2) -R2 (XXII), hvori restene R^ og R2 kan være ombyttet med karbondisulfid, ellerq) for fremstilling av en forbindelse med formel Ic, i hvilken n er 0, behandling av forbindelse med formel:
i hvilken R^ , R2 og A har betydningene som gitt under formel Ic, med et avsvovlingsmiddel, hvorved funksjonelle grupper i utgangsforbindelsene med formlene II-XXIII, dersom nødvendig, blir beskyttet, og overføring i en resulterende forbindelse med formel Ic tilstedeværende beskyttede funksjonelle grupper til de frie funksjonelle grupper, og - dersom ønsket - over-føring av en resulterende forbindelse med formel Ic,til en annen forbindelse med formel Ic, og/eller - dersom ønsket - overføring av et resulterende salt til den frie forbindelse eller til et annet salt og/eller - dersom ønsket - overføring av en resulterende fri forbindelse med formel Ic som har en saltdannende gruppe, til et salt og/eller dersom ønsket, adskillelse av en resulterende blanding av isomeriske forbindelser med formel Ic i de enkelte isomere.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller ketenthioacetaler med formel Ic, i hvilken betyr en monocyklisk eller polycyklisk arylrest med inntil 20 karbonatomer, som er eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksy-laverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, halogen-laverealkoksy, sulfo-laverealkoksy, hydroksy-laverealkoksy, halogen, laverealkanoyloksy, di-laverealkylamino-laverealkanoyloksy, alkyl med inntil 2 0 karbonatomer, laverealkyl substituert med hydroksy, halogen, laverealkoksy eller di-laverealkylamino, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, eventuelt substituert med di-laverealkylamino, fenyl eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, nitro, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom, laverealkanoylamino og/eller karboksy-laverealkanoylamino; eller betyr en monocyklisk 5- eller 6-leddet heteroarylrest som inneholder ett, to eller tre nitrogenatomer og/eller et oksygen-eller svovelatom, eller en bicyklisk heteroaryl-rest bestående av en 5-leddet heteroring av aromatisk karakter, som har to nitrogenatomer eller har ett nitrogenatom og/eller et oksygen-atom eller svovelatom som ringledd og en sammensmeltet benzenring, eller består av en 6-leddet heteroring av aromatisk karakter som har ett eller to nitrogenatomer som ringledd og en sammensmeltet benzenring, heteroarylrester som er bundet av et ringkarbonatom til karbonatomet til dobbeltbindingen og eventuelt er substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl, halogen-laverealkyl og/eller nitro; R2 betyr naftyl; fenyl eller naftyl hver substituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksy-laverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, halogen-laverealkoksy, sulfo-laverealkoksy, hydroksy-laverealkoksy, halogen, laverealkanoyloksy, di-laverealkylamino-laverealkanoyloksy, alkyl med inntil 20 karbonatomer, laverealkyl substituert med hydroksy, halogen, laverealkoksy, eller di-laverealkylamino, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, eventuelt substituert med di-laverealkylamino, fenyl-eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom, og/eller laverealkanoylamino; en monocyklisk 5- eller 6-leddet heteroarylrest som inneholder ett, to eller tre nitrogenatomer og/eller et oksygénatom, eller en bicyklisk heteroarylrest bestående av en 5-leddet heteroring av aromatisk karakter som har to nitrogenatomer eller har ett nitrogenatom og/eller et oksygenatom eller svovelatom som ringledd og en sammensmeltet benzenring, eller består av en 6-leddet heteroring av aromatisk karakter med ett eller to nitrogenatomer som ringledd og en sammensmeltet benzenring, heteroarylrestene er bundet av et ringkarbonatom til karbonatomet med den doble bindingen og er eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl, halogen-laverealkyl og/eller nitro; laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkynyl hver eventuelt substituert med hydroksy, laverealkanoyloksy, benzo-i^loksy eventuelt substituert med nitro, halogen, laverealkyl og/eller laverealkoksy, halogen, laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkylthio, fenylthio, laverealkylsulfinyl, fenyl-sulf inyl, laverealkylsulfonyl, nitro, karboksy, cyano, laverealkoksykarbonyl, eventuelt mono- eller di-laverealkylert karb-moyl, amino, laverealkylamino, amino-laverealkylamino, hvori den terminale aminogruppe er eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkylen eller laverealkylen som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygen- eller svovelatom, di-laverealkylamino, laverealkylenamino eller laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt lavere alkylert nitrogenatom eller et oksygen- eller svovelatom; cyklo alkyl eller cykloalkyl-laverealkyl hver eventuelt substituert med laverealkyl, hydroksy, halogen, laverealkoksy, karboksy eller laverealkoksykarbonyl; fenyl-laverealkyl eventuelt substituert med laverealkyl, halogen, laverealkoksy eller nitro; furyl-, thienyl- eller pyridyl-laverealkyl hver eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller halogen-laverealkyl; laverealkylthio, fenylthio, fenyl-laverealkyl thio, fenylsulfinyl, fenyl-laverealkylsulfinyl, laverealkylsulfonyl, fenylsulfonyl eller fenyl-laverealkylsulfonyl, hvori fenylrestene eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro; laverealkanoyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, laverealkoksy, karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyano og/eller fenyl eventuelt substituert med laverealkyl; cykloalkanoyl; benzoyl eller naftoyl hver eventuelt substituert med laverealkyl, hydroksy, halogen, laverealkoksy, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkanoylamino, karboksy, laverealkoksykarbonyl, eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl og/eller nitro; fenyl-laverealkanoyl; furoyl eller thenoyl hver eventuelt substituert med laverealkyl eller halogen;°°pyridoyl eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen-laverealkyl og/eller cyano; en thioacylrest med formel R3 -C(=S)-eller en iminoacylrest med formelen R3~ C(=NR4 )- i hvilken R^ er hydrogen, laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl og R^ er laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl; karboksy; alkoksykarbonyl med inntil 20 karbonatomer; eventuelt mono-eller di-laverealkylert karbamoyl eller karbamoyl substituert med laverealkylen, laverealkenyl, laverealkanoyl eller benzoyl; thiokarbamoyl eventuelt substituert med laverealkyl eller laverealkylen; sulfo; laverealkoksysulfonyl; fenyl-laverealkoksysulfonyl eller eventuelt laverealkylert eller fenylert amino-sulf onyl; A betyr en laverealkylen, laverealkyliden eller laverealkenylen-rest hver av hvilke adskiller svovelatomene med fra 1 til 5 karbonatomer og hver av hvilke er eventuelt substituert med okso, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, halogen-laverealkanoyloksy, benzoyloksy eventuelt substituert med nitro, laverealkyl og/eller laverealkoksy, laverealkoksy, fenyl-laverealkoksy eventuelt substituert i fenyldelen med nitro, halogen, laverealkyl og/eller laverealkoksy, fenoksy eventuelt substituert med nitro, laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen, laverealkylthio, fenylthio, fenyl-laverealkylthio, karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyano, eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkenylamino, anilino, fenyl-laverealkylamino, laverealkanoylamino, laverealkansulfonylamino, benzensulfonylamino eventuelt substituert med laverealkyl eller halogen, cykloalkyl, nitro eller fenyl som er eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller di-laverealkylamino; og n er 0 eller 1; eller i hvilken R, betyr fenyl disubstituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksy-laverealkoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, sulfo-laverealkoksy, og/eller halogen, R2 betyr hydrogen og A og n har hver betydningene som angitt ovenfor med det forbehold at A er annet enn 1,3-propylen, 2-fenyl- eller 2-laverealkyl-l,3-propylen eller oksalyl når R^ og R2 er de samme og hver betyr en fenylrest substituert i 4-stillingen med hydroksy eller laverealkoksy, eventuelt substituert med disubstituert amino eller laverealkoksy og n er 0, at A er annet enn karboksymetylen eller laverealkoksy-karbonylmetylen, når R-^ betyr aryl eller heteroaryl, R2 betyr karboksy, alkoksykarbonyl eller eventuelt substituert karbamoyl og n er 0, A er annet enn 1,3-propylen eller 2-fenyl-2-tert.-butyletyliden når R.^ betyr fenyl, R2 betyr metyl, tert.-butyl eller fenylthiometyl og n er 0, at A er annet enn 1-(2-tolyl)-2-(4-metoksyfenyl)-vinylen når R1 betyr 2-tolyl, R2 betyr 4-metoksyfenyl og n er 0, at A er annet enn vinylen mono- eller di-substituert som angitt ovenfor, etyliden-2,2-disubstituert eller 2-oksoetylen 1,1-disubstituert som angitt ovenfor når R-^ betyr fenyl eventuelt substituert i 4-stillingen med fluor eller brom, R2 betyr benzoyl eventuelt substituert i 4-stillingen med fluor eller brom, eller formyl eller acetyl og n er 0, at A er annet enn eventuelt metyl-forestret 1-fenyl-l-karboksyetyliden eller annet enn 1-fenyl-2-metoksykarbonylvinylen når R-^ betyr fenyl, R2 betyr karboksy eller metoksykarbonyl og n er 0, at A er annet enn vinylen mono- eller di-substituert som angitt ovenfor eller tetrametylenetylen når R-^ betyr fenyl eventuelt substituert i 4-stillingen med klor eller metyl, R2 betyr thioformyl, thioacetyl, fenylthiokarbonyl, fenyliminometyl, metyliminometyl eller thiokarbamoyl eventuelt substituert som angitt ovenfor og n er 0, at A er annet enn etylen når R^ betyr fenyl eller 2-pyridyl, R2 betyr benzoyl og n er 0, A er annet enn 1,3-propylen når R^ betyr 2-pyridyl, R2 betyr isobutyryl eller 3-metylbutytyl og n er 0, og at A er annet enn etylen når R-l betyr fenyl, R2 betyr fenylsulfonyl, metylsulfonyl eller benzylsulfonyl og n er 0, og salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved det fremstilles ketenthioacetaler med formel Ic, i hvilken R.^ betyr fenyl eller naftyl hver eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksy-laverealkoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, sulfo-laverealkoksy, hydroksy-laverealkoksy, halogen, laverealkanoyloksy, di-laverealkylamino-laverealkanoyloksy, alkyl med inntil 14 karbonatomer, halogen-laverealkyl, di-laverealkylamino-laverealkyl, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, amino, laverealkylamino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygenatom eller svovelatom, laverealkanoylamino og/eller karboksy-laverealkanoylamino; eller betyr furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzooksazolyl, benzothiazolyl eller kinolinyl, nevnte heteroarylrester er bundet av et ringkarbonatom til karbonatomet med dobbeltbindingen og er eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl og/eller halogen-laverealkyl; R2 betyr fenyl substituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksy-laverealkoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, sulfo-laverealkoksy, hydroksy-laverealkoksy, halogen, laverealkanoyloksy, di-laverealkylamino-laverealkanoyloksy, alkyl med inntil 14 karbonatomer, halogen-laverealkyl, di-laverealkylamino-laverealkyl, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, amino, laverealkyl- / amino, di-laverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt lavere alkylert nitrogenatom eller et oksygen- eller svovelatom og/eller laverealkanoylamino; eller betyr furyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoksazolyl, benzothiazolyl eller kinolinyl, nevnte heteroaryl-rester er bundet av et ringkarbonatom til karbonatomet med dobbeltbindingen og er eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogen, laverealkyl og/eller halogen-laverealkyl; laverealkyl; hydroksy-laverealkyl; halogen-laverealkyl; laverealkoksy-laverealkyl; laverealkylthio-laverealkyl; fenylthio-laverealkyl; fenyl-sulf inyl-laverealkyl; laverealkylsulfonyl-laverealkyl; karboksy-laverealkyl; laverealkoksykarbonyl-laverealkyl; eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl-laverealkyl; di-laverealkylamino-laverealkyl; laverealkylenamino-laverealkyl, hvori den laverealkylenrest er eventuelt avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygen- eller svovelatom; amino-laverealkylamino-laverealkyl, hvori den terminale aminogruppe eventuelt er substituert med laverealkyl eller laverealkylen som er eventuelt avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygen- eller svovelatom; laverealkenyl; cykloalkyl; fenyl-laverealkyl eventuelt substituert med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen; furyl-, thienyl- eller pyridyl-laverealkyl hver eventuelt substituert med laverealkyl eller halogen; laverealkylthio, fenylthio, fenyl-laverealkylthio, fenylsulfinyl, laverealkylsulfonyl eller fenylsulfonyl hvori fenylrestene eventuelt er substituert med laverealkyl ellerhalogen; laverealkanoyl eventuelt substituert med halogen, karboksy, cyano og/eller fenyl; benzoyl eventuelt substituert med laverealkyl, hydroksy, halogen, laverealkoksy, di-laverealkylamino, laverealkanoylamino, karboksy og/eller eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl; fenyl-laverealkanoyl; en thioacylrest med formelen R3 -C(=S), i hvilken R3 betyr laverealkyl eller fenyl; karboksy? alkoksykarbonyl med inntil 20 karbonatomer; eventuelt mono-eller di-laverealkylert karbamoyl eller karbamoyl substituert med laverealkylen eller laverealkenyl; thiokarbamoyl eventuelt substituert med laverealkyl; sulfo eller eventuelt laverealkylert eller fenylert aminosulfonyl; A betyr en laverealkylen, laverealkenylen eller laverealkyliden-rest, hver av hvilke separerer svovelatomene med fra 1 til 5 karbonatomer og hver av hvilke er eventuelt substituert med okso, hydroksy, laverealkanoyloksy, halogen-laverealkanoyloksy, benzolyloksy, eventuelt substituert med laverealkyl, karboksy, cyano eller eventuelt mono- eller di-laverealkylert karbamoyl; og n er 0 eller 1 eller i hvilken R, betyr fenyl disubstituert med hydroksy, laverealkoksy eller halogen, R2 betyr hydrogen og A og n har hver betydningene som er angitt ovenfor, med det forbehold at A er annet enn 1,3-propylen, 2-laverealkyl-l,3-propylen eller oksalyl når R1 og R2 er de samme og hver betyr en fenylrest substituert i 4-stillingen med hydroksy eller laverealkoksy eventuelt substituert med di-substituert amino og n er 0, at A er annet enn karboksymetylen når R^ betyr aryl eller heteroaryl, R2 betyr karboksy, alkoksykarbonyl eller eventuelt substituert karbamoyl og n er 0, at A er annet enn 1,3-propylen når R-|_ betyr fenyl, R2 betyruimetyl, tert.-butyl eller fenylthiometyl og n er 0, at A er annet enn vinylen mono- eller disubstituert som angitt ovenfor, etyliden-2,2-di-substituert som angitt ovenfor eller 2-oksoetylen-l,1-di-substituert som angitt ovenfor når R^ betyr fenyl eventuelt substituert i 4-stillingen med fluor eller brom, R2 betyr benzoyl eventuelt substituert i 4-stillingen med fluor eller brom, eller formyl eller acetyl og n er 0, at A er annet enn vinylen mono- eller di-substituert som angitt ovenfor eller tetrametyletylen når R^ betyr fenyl eventuelt substituert i 4-stillingen med klor eller metyl, R2 betyr thioacetyl, fenylthiokarbonyl, eller thiokarbamoyl eventuelt substituert som angitt ovenfor og n er 0, at A er annet enn etylen når R^ betyr fenyl eller 2-pyridyl, R2 betyr benzoyl og n er 0, at A er annet enn 1,3-propylen når R^ betyr 2-pyridyl, R2 betyr isobutyryl eller 3-metylbutyryl og n er 0, og at A er annet enn etylen når R^ betyr fenyl, R2 betyr fenylsulfonyl eller metylsulfonyl og n er 0, og salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det fremstilles ketenthioacetaler med formel Ic: i hvilken betyr fenyl eventuelt substituert med hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, karboksy-laverealkoksy, f.eks. karboksynretoksy, sulfo-laverealkoksy, fveks. 2-sulfoetoksy, di-laverealkylamino-laverealkoksy, f.eks. 2-dimetylaminoetoksy, halogen, f.eks. fluor eller klor, laverealkanoyl, f.eks. valeroyl, laverealkyl, f.eks. metyl, halogen-laverealkyl, f.eks. trifluormetyl, karboksy, amino, di-laverealkylamino, f.eks. dimetylamino, 4-laverealkylpiperazino, f.eks. 4-metylpiperazino, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino og/eller karboksy-laverealkanoylamino, f.eks. succinylamino; pyridyl, f.eks. 2- eller 3-pyridyl; eller thienyl, f.eks. 2-thienyl; R2 betyr fenyl substituert med hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, karboksy-laverealkoksy, f.eks. kårboksynretoksy, halogen, f.eks. fluor eller klor, halogen-laverealkyl, f.eks. trifluormetyl, karboksy og/eller di-laverealkylamino, f.eks. dimetylamino; laverealkyl, f.eks. metyl; fenyl-laverealkyl, f.eks. benzyl; halogen-laverealkyl, f.eks. trifluormetyl; karboksylaverealkyl, f.eks. karboksymetyl; laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, f.eks. etoksykarbonylmetyl; di-laverealkylamino-laverealkyl, f.eks. dimetylaminometyl, 2-dimetylaminoetyl eller metyl-isopropylaminometyl, laverealkyl, substituert med laverealkylenamino som er avbrutt av et eventuelt laverealkylert nitrogenatom eller et oksygen- eller svovelatom, f.eks. pyrrolidinometyl eller morfolinometyl; benzoyl substituert med hydroksy eller laverealkoksy, f.eks. metoksy; karboksy; alkoksykarbonyl med inntil 9 karbonatomer, f.eks. metoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller n-oktyloksykarbonyl; eller di-laverealkylaminosulfenyl, f.eks. di-metylaminosulfo-nyl; A betyr en laverealkylen eller laverealkenylenrest, hver av hvilke adskiller svovelatomene med fra 2 til 4 karbonatomer, f.eks. etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen hver av hvilke er eventuelt substituert med okso eller hydroksy, eller vinylen; og n er 0 eller 1, eller i hvilken R^ betyr fenyl di-substituert med laverealkoksy, f.eks. metoksy, R2 betyr hydrogen og A og n har.betydningene som gitt ovenfor, med det forbehold at A er annet enn 1,3-propylen, 2-laverealkyl-l,3-propylen eller oksalyl når R-^ og R2 er de samme og hver betyr en fenylrest substituert i 4-stillingen med hydroksy eller laverealkoksy og n er 0, og at A er annet enn 1,3-propylen når R-^ betyr fenyl, R2 betyr metyl eller tert.-butyl og n er 0, og farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det fremstilles ketenthioacetaler med formel Ic, i hvilken R-^ betyr fenyl substituert med halogen, f.eks. fluor, eller halogen-laverealkyl, f.eks. trifluormetyl; eller pyridyl, f.eks. 2-pyridyl; R2 betyr fenyl substituert med halogen, f.eks. fluor ; laverealkyl, f.eks. metyl; fenyl-laverealkyl, f.eks. benzyl; benzoyl substituert med laverealkoksy, f.eks. metoksy; eller alkoksykarbonyl med inntil 9 karbonatomer, f.eks. isopropoksykarbonyl eller n-oktyloksykarbonyl; A betyr laverealkylen eller alkenylen hver av hvilke adskiller svovelatomene med fra 2 til 4 karbonatomer, f.eks. etylen, 1?3-propylen, 1,4-butylen eller vinylen; og n er 0; eller i hvilke R^ betyr fenyl, R2 betyr fenyl substituert med di-laverealkylamino, f.eks. dimetylamino, og A og n har betydningene som angitt ovenfor; eller i hvilke R^ betyr fenyl disubstituert med laverealkoksy, f.eks. metoksy, R2 betyr hydrogen og A og n har betydningene som angitt ovenfor, og farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser som inneholder en saltdannende gruppe.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav ^ karakterisert ved at det fremstilles (1,3-dithian-2-yliden)-(4-dimetylaminofenyl)-fenylmetan og salter derav.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (1,3-dithian-2-yliden)-bis-(4-fluorfenyl)-metan.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1-(1,3-dithiolan-2-yliden)-1-(4-fluorfenyl)-etan.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (1,3-dithiolan-2-yliden)-(3,4-dimetoksyfenyl)-metan.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(l,3-dithian-2-yliden)-1-(4-metoksyfenyl)-2-(3-trifluormetylfenyl)-etanon.
11. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller isopropyl-(1,3-dithio-lan -2-yliden)-(4-fluorfenyl)-acetat.
12. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller isopropyl-(1,3-dithiol-2-yliden)-(4-fluorfenyl)-acetat.
13. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller n-oktyl-(1,3-dithio-lan-2-yliden)-(3-trifluormetylfenyl)-acetat.
1.4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller n-oktyl-(1,3-dithian-2-yliden)-(3-trifluormetylfenyl)-acetat.
15. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller n-oktyl-(1,3-di-thiepan-2-yliden) - (3-trifluormetylfenyl) -.acetat.
16. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1-(1, 3-dithian-2-yliden)-2-fenyl-1-(2-pyridyl)-etan og salter derav.
NO832314A 1982-06-25 1983-06-24 Ditioforbindelser, farmasoeytiske preparater inneholdende dem samt deres anvendelse NO832314L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8218472 1982-06-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO832314L true NO832314L (no) 1983-12-27

Family

ID=10531279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832314A NO832314L (no) 1982-06-25 1983-06-24 Ditioforbindelser, farmasoeytiske preparater inneholdende dem samt deres anvendelse

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4818765A (no)
EP (1) EP0099329B1 (no)
JP (1) JPS5916887A (no)
KR (1) KR900007319B1 (no)
AT (1) ATE57927T1 (no)
AU (1) AU566303B2 (no)
CA (1) CA1239402A (no)
DD (1) DD210908A5 (no)
DE (1) DE3381964D1 (no)
DK (1) DK292883A (no)
FI (1) FI832291L (no)
GB (1) GB2124211B (no)
GR (1) GR79552B (no)
HU (1) HU194862B (no)
IE (1) IE55484B1 (no)
IL (1) IL69056A (no)
NO (1) NO832314L (no)
NZ (1) NZ204700A (no)
PH (1) PH25133A (no)
PT (1) PT76934B (no)
ZA (1) ZA834636B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0210284B1 (en) * 1985-05-31 1992-08-19 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3-dithiol-2-ylidene derivatives
ATE87920T1 (de) * 1985-10-09 1993-04-15 Nihon Nohyaku Co Ltd Keten-s,s,-acetalderivate, verfahren zu ihrer herstellung und methode zur heilung von mykose unter verwendung dieser derivate.
JPS62158215A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Nippon Nohyaku Co Ltd 脂肪壊死症治療剤
GB2188842A (en) * 1986-02-05 1987-10-14 Zyma Sa Cyclic dithiols for treating pulmonary fibrosis
EP0234480A3 (en) * 1986-02-21 1988-09-14 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 1, 3-diketone derivatives and their use
CA1327361C (en) * 1988-01-14 1994-03-01 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Ketenedithioacetal derivative and processes for producing the same as well as a composition containing the same
EP0488144A1 (en) * 1990-11-26 1992-06-03 Tsumura & Co. Benzodioxole derivatives and hepatopathy improvers comprising the same
DE19645313A1 (de) 1996-11-04 1998-05-07 Basf Ag Substituierte 3-Benzylpyrazole
US7498331B2 (en) * 2003-11-06 2009-03-03 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Arthropod repellent pharmacophore models, compounds identified as fitting the pharmacophore models, and methods of making and using thereof
DE102013110740A1 (de) 2013-09-27 2015-04-02 Karlsruher Institut für Technologie Polymer-fixierte Dithiolan- bzw. Dithianderivate
CN107074841B (zh) 2014-08-11 2021-03-26 安吉恩生物医药公司 细胞色素p450抑制剂及其用途
US10287282B2 (en) 2014-12-31 2019-05-14 Angion Biomedica Corp. Methods and agents for treating disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3525751A (en) * 1967-03-27 1970-08-25 Syntex Corp Hormonal diphenyl methylol and benzhydrylidene derivatives
FR1582882A (no) * 1968-06-25 1969-10-10
US3781281A (en) * 1972-11-08 1973-12-25 Du Pont 2-arylidene-1,3-dithioles and preparation thereof from acethylenes,carbon disulfide,and aromatic aldehydes in the presence of aliphatic phosphines
GB1604739A (en) * 1977-07-28 1981-12-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd 7-methoxy-7-(1,3-dithietane-2-carboxamide) cephalosporanic acid derivatives
GB1604738A (en) * 1977-07-28 1981-12-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1,3-dithietane-2-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PH25133A (en) 1991-02-19
KR840005126A (ko) 1984-11-03
JPS5916887A (ja) 1984-01-28
ATE57927T1 (de) 1990-11-15
AU1626183A (en) 1984-01-05
FI832291A7 (fi) 1983-12-26
HU194862B (en) 1988-03-28
CA1239402A (en) 1988-07-19
EP0099329A1 (en) 1984-01-25
US4946861A (en) 1990-08-07
DK292883D0 (da) 1983-06-24
FI832291A0 (fi) 1983-06-22
GB8316086D0 (en) 1983-07-20
IL69056A (en) 1987-12-31
DE3381964D1 (de) 1990-12-06
IE831479L (en) 1983-12-25
GB2124211A (en) 1984-02-15
FI832291L (fi) 1983-12-26
DD210908A5 (de) 1984-06-27
DK292883A (da) 1983-12-26
IE55484B1 (en) 1990-09-26
IL69056A0 (en) 1983-10-31
GB2124211B (en) 1985-12-24
GR79552B (no) 1984-10-30
PT76934A (en) 1983-07-01
KR900007319B1 (ko) 1990-10-08
AU566303B2 (en) 1987-10-15
ZA834636B (en) 1984-03-28
PT76934B (en) 1986-04-21
NZ204700A (en) 1986-03-14
US4818765A (en) 1989-04-04
EP0099329B1 (en) 1990-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1276633C (en) Imidazo-pyridine derivatives
CA2264045A1 (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
NO832314L (no) Ditioforbindelser, farmasoeytiske preparater inneholdende dem samt deres anvendelse
BG63391B1 (bg) (метилсулфонил)фенил-2-(5н)-фуранони като инхибитори на циклооксигеназа-2
KR100259309B1 (ko) 항-hiv 활성을 갖는 이미다졸 유도체
NZ190153A (en) 2-mercaptoimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
AU732406B2 (en) Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors
US4451471A (en) Certain 2,4,5-tri-substituted thiazoles, pharmaceutical compositions containing same and methods of using same
EP1370510A2 (en) Hiv integrase inhibitors
NO812265L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolderivater
NO811740L (no) Dioksydforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse
NO843455L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av flaven eller tioflavenderivater
US5102905A (en) Thienyl benzothienyl and dibenzothienyl compounds as inhibitors of aldose reductase
NO164172B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske tienokondenserte forbindelser.
EP0007529B1 (en) Antiprotozoal oxadiazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
NO823445L (no) Substituerte tiazolidinylestere av mineralsyrer
NO751779L (no)
US4193928A (en) Lasalocid derivatives
NO792597L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye tiosubstituerte diazacycloalkener
NO812790L (no) Nye diaryl-imidazol-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse og deres anvendelse
US5147889A (en) 2-hydroxy-3-(aryl-alkanoyl)-benzo[B]thiophenes and compositions thereof
EP0029311B1 (en) Aminoalkyl benzofuran derivatives, their production and compositions containing them
NO851035L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye 1,2,4-triazacykloalkaderivater
DK167064B1 (da) Thienooe2,3-baafuran-2-sulfonamid og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
KR890002759B1 (ko) 아미딘 화합물의 제조방법.