NO834693L - 14-acyloksy-2`-halogen-antracyklinforbindelser og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 14-acyloksy-2'-ha logen-antracyklinforbindelser og fremgangsmåte for deres fremstilling.

Antracyklin-antibiotika innbefattende doxorubicin, dauno-rubicin og karminomycin har utviklet seg til viktige kjemo-terapeutiske midler ved behandlingen av et bredt spektrum av neoplastiske tilstander inkludert akutt myeloblastisk og lymfoblastisk leukemi. Doxorubicin (også kjent som adriamycin) omhandles i US patent nr. 3.590.028 og er et fore-skrevet antineoplastisk middel som benyttes i en rekke kjemoterapeuti ske behandlinger.

Visse uønskede bivirkninger har begrenset brukbarheten av kjente antracyklin-antibiotika. En av deres mer alvorlige bivirkninger er imidlertid deres ka rdiotoksisitet som i sterk grad begrenser doseringene og hyppigheten med hvilken antibiotikumet kan administreres og videre begrenser deres totale effektivitet som et antibiotikum. Mange av de andre bivirkningene som ledsager administrasjonen av disse midler kan avhjelpes ved å administrere andre farmasøytiske midler i kombinasjon dermed, men de kardiopatiske effektene er ikke lett å styre eller reversere.

I betraktning av den viste effektivitet for kjente antra-cykliner ved behandling av kreft, har man satt mye inn på å utvikle mindre toksiske derivater som kan administreres i høye, mer effektive doser med større hyppighet. Forbindelsene som beskrives i US patent nr. 4.201.773 er blant antracyklinderivater som det har vært foreslått har bedre terapeutiske forhold enn deres naturlig forekommende mot-stykker. Disse forbindelser er derivater av adriamycin, daunomycin og demetoksydaunomycin hvori 3'-aminogruppen i sukkerdelen er substituert med en hydroksygruppe. I US søk-nader nr. 268.623 og 403.942 beskrives også en rekke 2'-halogenderivater av adriamycin, daunomycin og demetoksydaunomycin.

En av ulempene med de ovennevnte forbindelser er at de har relativt lav oppløselighet i vann. Dette begrenser deres brukbarhet og effektivitet fordi det ofte nødvendigggjør at de administreres i store infusatvolum over et tidsrom på timer. Videre, i betraktning av deres lave vannoppløselighet er forbindelsene vaanskelige å administrere i mengder som ville være effektive i behandlingen av visse krefttyper.

Det er således et behov for mindre toksiske antracyklin-antibiotika som er vannoppløslige og som lett absorberes i blods trømmen.

Foreliggende oppfinnelse angår et nytt antacyklin-antibioti-kum som representeres ved formelen:

hvor R<1>er -OOCR<3>eller -00C(CH2)nCOOR<4>; R<2>er hydrogen, hydroksy eller metoksy; en av X og X' er et halogenatom valgt fra gruppen beståeende av fluor, klor, brom og jodd, og den andre er hydrogen; en av Y og Y ' er hydrogen, og den andre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy og acyloksy; en av Z og Z' er hydrogen, og den andre er valgt fra gruppen beståendde av hydrogen, hydroksy og acyloksy; R er en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer; R er et hydrogen- eller metallatom (f.eks. et alka1imeta 1latom slik som Na, K og lignende, eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og n er et helt tall fra 0 til 6.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske preparater inneholdende de ovennevnte forbindelser i egnede bærere og i terapeutisk effektive mengder.

I en mer spesiell utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R er hydrogen, hydroksy eller me tok sy; en av X og X' (fortrinnsvis X') er brom eller jod; en av Y og Y' (fortrinnsvis Y") er acetoksy eller hydroksy; en av Z og Z' er acetoksy eller hydroksy, ogR<1>er representert ved formelen -OOCR<3>eller -00C(CH2)nCOOR^ hvor R^ er et hydrogen- eller metallatom, idet resten av substituentene har den ovenfor angitte betydning.

I en ytterligere spesiell utførelse tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel I hvor R er metoksy; X' er jod; Y<*>er acetoksy eller hydroksy; Z eller Z' er acetoksy eller hydroksy; og R^"er hemiglutaryloksy, hemiadipyl-oksy eller acetoksy. ;Forbindelsene med formel I er 14-acyloksy-2'-halogen-3'-deaminoderivater av de antibiotiske stoffene doksorubicin, karminomycin og 4-demetoksydaunomycin. ;Antracyklinderivatene med formel I er glykocider bestående av en antracyklinon subsistuert med en acyloksygruppe ved C-15 som er koblet ved C-7 til et 2,6-dideoksy-2-halogen-hekso-pyranosesukker. Genrelt fremstilles disse forbindelsene ved de to alternative reaksjonsveiene: 1) Ved omsetning av 1,5-anhydro-2,6 dideoksy-hex-1-enitoler (6-deoksyglykaler) med en ekvimolar mengde av et 14-0-acy1-aglycon i nærvær av N-ha1ogenosuksinimid for dan-nelse av 2-halogenglykocide, eller ved omsetning av de egnede glykalene med halogen og deretter kobling av disse med antracyklinomer ved bruk av kjente koblingsreagenser (f.eks. sølvtrifluormétansulfonat); 2) Ved omsetning av sukkeret med daunomycinon eller 4-demetoksydaunomycinon under de ovenfor beskrevne betingel-ser fulgt av funksjonalisering av stilling 14 ved halogenering (f.eks. brome ring i et inerc oppløsningsmiddel) og omsetning av produktet med et natrium- eller kaliumsalt av en fettsyre med formelen R 3 COOH hvor R 3 har den ovenfor angitte betydning analogt med det som angis i US patent nr. 3 . 803. 124 . Når R^"er en dikarboksylsyregruppe , kan mono-natriumsaltet av dikarboksylsyren benyttes som ovenfor. 14-O-hemiglutarat- og 14-0-hemiadipatderi vatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles analogt med det som angis i US patent nr. 4.299.822. ;Forbindelsene med formel I fremstilles fortrinnsvis fra 1,6-anhydro-3|4-di-0-acetyl-2,6-dideoksy-hex-l-enitoler slik som 3,4-di-O-acetyl-L-fucal eller 3,4-di-0-acety1-L-ramnal. Disse sukkere kan fremstilles som beskrevet i B. Iselin og T. Reichstein, Heiv. Chim. Acta, 27, 1146, 1200 (1944). Aglykonet omsettes vanligvis med 3,4-di-0-accety1-L-ramnal eller 3,4-di-0-acety1-L-fucal i en vannfri blanding av åcetonitril og tetrahydrofuran fulgt av av tilsetning av et halogeneringsmiddel slik som N-jodsuksinimid eller brom-suksinimid. Halogeneringsmiddelet benyttes vanligvis i et støkiometr isk overskudd, f.eks. 1,5-3 x ganger mengden av aglyconet på en molar basis. ;Syntesen av forbindelsene med formel I vil bli illustrert i mer detalj av de følgende eksempler. ;Eksempel 1 ;Fremstilling av 14-O-acety1-7-0-(3,4-di-0-acety1-2,6-dideoksy- 2- iodo- alfa- L- manno- heksopyranosyl) adrianycinon. ;0,92 mmol (193 mg) av 3 , 4-di-0-acety1-L-ramna1 og 0,52 mmol (239 mg) 14-0-acetyladriamyci non (fremstilt ifølge US patent nr. 3.803.124) ble tilsatt til en blanding av tørr ;a ce t oni-t r i 1 (14 ml) og t e t r ahy d r of u r a n (7 ml). Reaksjonsblandingen ble spylt med tørr argon og avkjølt til 0°C mens N-jodsuksi-nimid i en mengde på 1,52 mmol (343 mm) ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt ved romtempertur i 44 t ime r. ;Tynnsjikt skromatografi (3:1 toluen-aceton) ble foretatt på forbelagte plastark (0,2 mm) belagt med silicium-dioksydgel "60F-254" og viste tilstedeværelsen av et hovedprodukt og et mindre polart mindre produkt. Spor av substrat var fremdeles til stede. Blandingen ble fortynnet med diklor-metan (100 ml) og rystet to ganger med 10% vandig natrium-tiosulfat (50 ml), og vasket to ganger med et overskudd vann. Det organiske laget ble tørket med MgSO^. Filtrering og fordampning av opp1 øsningsmidde1et ga en tykk, mørk, rød sirup som ble oppløst i kloroform og fordampet på si 1iciumdioksydgel (3 g). Det således oppnådde røde pulver ble anbragt i en kolonne av siliciuradioksydgel "60" (230-minus 400 mesh) (30 g i 2:1 heksan-ety1-acetat) . Kolonnen ble ført deluert med 2:1 heksan-etylacetat (200 ml) og deretter med 3:1 toluen-aceton. To fraksjoner ble oppnådd. Den mer polare raksjonen ble isolert og fullstendigkarakterisertetter krystalliserlng fra aceton, etyleter og hexan, smp 130-135°C; (alfa)D + 94° (c 0,02, kloroform);3330 (OH), 1745-1720 (C=0), 1610 og 1575 cm<1>(chelatert kinon);<1>H-n.m.r. (CDCI3, 200 MHZ):liten delta 13,95, 13,15 (s, 1H, H0-6, HO-11), 8.00 (dd, 1H, J1-31,1 Hz, H-l), 7,77 (tilsynelatende, 1H, H-2), 7,39 (dd.lH, J2 3 3,5 Hz H-3), 5,78 (bs.lH, H-l'), 5,34 (d,lH,<J>14A>14B 18.4 Hz, H-14A), 5,26 (m, 1H, H-7), 5,18 (t, 1H, J3- 4'<=>J4' 5'<9>5>Hz>H~ 4'), 5,12 (d, 1H, H14B), 4,59 (dd, 1H, Jr2'1 > 5 ><J>2'3' 4.4 Hz, H-2'), 4,33 (dd, 1H, H-3'), 4,16 (s, 111, H0-9), 4,10 (dg, 1H, H-5'), 4,08 (s, 3H, OMe) 3,27 (dd, III, Jge>1Qe 1.5 Hz, H-10e), 2,93 (d, 1H, J10e>10ax 19,1 Hz, H-10ax), 2,45 (bd.lH, J3e>8ax15,1 Hz » H_8e)»2,21-2,07 (m, 1H, H-8ax), 2,21, 2,07, 2,04 (s, 3H, OAc), 1,31 (d, 3H J5*6-6,25, H-6');<13>C-n.m.r. (CDCI3, 50 Mhz): liten delta 206,6

(C-13), 187,4, 187,1 (C-5, C-12), 170,6, 169,9 (C=0), 161,4 (C-4), 156,3, 155,8 (C-6, C-ll), 135,9 (C-2), 135,7, 134,0 132,9 (C-6a, C-10a, C-12a) 121,1 (C-4a), 120,0 (C-l), 118,7 (C-3), 111,9, 111,8 (C-5a, C-lla), 104,7 (C-l'), 76,8 (C-9, signal overlapper sterkt CDCl-j-signaler ) , 72,4 (C-4'), 70,6 (C-7), 69,1 (C-3'), 68,5 (C-5'), 65,9 (C-14), 56,7(0Me), 35,5 (C-8), 33,6 (C-10), 29,0 (C-2'), 20,7, 20,6, 20,3 (OAc), 17,3 (C-6').

Anal. beregnet for C33H33I015(796.526): C, 49,76; H, 4,18; I, 15,93. Funnet: C, 49,65; H, 4,36.

Eksempe1 2

Fremstilling av 7- 0-( 3, 4- di- 0- acetyl- 2>6- dideoksy- iod- alfa-L- manno- heksopyranosyl)- l4- 0-( 5- karboksypentanoyl) adria-myc i non.

1,385 mmol ( 1,023 g) av 7-0-(3,4-di-O-acety1-2,6-di deoksy-2-iod-alfa-L-manno-hexopyranosyl)daunamycinon ble opløst i kloroform. Deretter ble 1,75 g brom i 10 ml kloroform tilsatt. Reaksjonen ble styrt med TLC (to1uen:aceton 4:1), og etter 6 timer var intet substrat til stede. Materialet ble konsentrert ved hjelp av en roterende evaporator og fordampet to ganger med kloroform. Deretter ble prøven krystal-lisert fra kloroforra-etyleter-hexan for tilveiebringelse av 842 mg 14-brom-7-0-(3,4-di-0-acety1-,6-di deoksy-2-iodo-alfa-L-manno-hexopyranosyl) daunoraycinon.

i

289,2 mg (0,354 mmol) av 14-bromforbindelsen ble oppløst i 2,4-pentandi on (60 ml), deretter ble 1,2 g mononatriumadi pat tilsatt og ble ti 1bake 1øpskokt i 40 minutter. Etter at reak-sjon sb1and ingen nådde romtemperatur ble metylenklo r id ; ( 3 0 0 ml) tilsatt, og oppløsningen ble filtrert, vasket flere ganger med vann og tørket over rnagnesiumsu1 f at. Kromatografi ga 130 ml (41,6%) rødt skum som ble krystalli-

sert fra kloroform-etyleter-hexan. Utbytte: 74 mg (23,7%) smp. 125-130°C, (alfa)<26>+ 94° (c 0,02, kloroform); U^<Br>3470 (CH); 1735 (bs), 1618, og 1577 cm"<1>(chelatert kinon);

'H-n.m.r. (C0CI3, 300 MHz); liten delta 13,92, 13,10 (S, 1H, H0-6, 11), 7,97 (d, 1H, Jx 2 7,4 Hz, H-l), 7,76 (app. t, 1H, H-2) 7,37 (d,lH, J2 3 8,1 Hz, H-3), 5,78 (s,lH, H-l'), 5,32 (d.lH, J14a;14b18,2 Hz, H-14A), 5,28 (m, 1H, H-7), 5,18 (t, 1H,<J>3^>4-=J4->5- 9,4- Hz, H-4'), 5,15 (d, 1H, H-14B), 4,59 (d, 1H, J2- 3- + 4,3Hz, H-2'), 4,3 + (dd.lH, H-3'),4,08 (ra, H-5,0CH3), 3,31 (dd, 1H, Jse.lOe'1'1 Hz' H-10e), 2,99 (d, IK; J10e,10ax)' 19'° Hz« H-10"). 2,4-6 (m; 5H, CH2, H-8e), 2,19-2,06 (mjlH, H-8ax), 2,07, 204 (S. 3H, Ohe), 1,76 (M, 4-H, CH2)og 1,31 (d, 3H, J5' g- 6,3 Hz, H-6'), l3C-n.m.r.

(CDCI3, 50 MHz); liten delta 206,5 (C-13), 187,1, 186,9 (C-5, C-12); 175,1, 172,9, 169,9, 169,8 (==0), 161,3 (C-4), 156,2, 155,7 (C-6, C-ll), 135,9 (C-2), 135,6, 134-0, 132,9 (C-6r, 10r, 12r), 120,9 (C-4r), 119,9 (C-1),118,7(C-3 ) , lli;8 111,7 (C-5a, Ila), 104,6 (C-l'), 77,0(C-9, overlapping med C DC 13) , 72, 5 (C-4'), 70,6 (C-7), 69,1 (C-3'), 68,5 (C-5'), 65,8 (C-14), 56,6 (OMe), 35,4' (C-8), 33,5, 33,4, 33,3 (C-10, CH2), 29,1 (C-2'), 24,1, 23,9 (CH2), 20,7, 20,6 (OAc), 17,3 (C-6').

Terapeutiske preparater inneholdende de nye forbindelsene'med formel I som aktive midler kan fremstilles ved dispergering eller oppløsning av forbindelsen i en hvilken som helst farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk bærer egnet for den ønskede administrasjonssmåte. Terapeutiske preparater kan administreres parenteralt ved intravenøs, 'intramusku lær, intraperitoneal eller annen konvensjonell injeksjon eller oralt i visse tilfeller. Bæreren er fortrinnsvis et vandig medium bufret til pH7,2-7,5, det fysiologiske området. En hvilken som helst egnet konvensjonell buffer kan benyttes slik som trifosfater, % i karbonater eller sitrater. Om ønsket kan saltoppløsning benyttes med pH-justering og bufring. Optimale doser kan variere over et bredt omrade fra omtrent 0,1 til

som benyttes.

Generelt antas forbindelsene med formel I å være nyttige ved behandling av murin P3S8- og murin Ll2l0-leukemier.

Følgende forbindelser ble administrert til mus inokkulert ved intraperitoneal injeksjon med P-388- og L-1210-leukemiceller. Enenkelt dose av testforbinde 1 sene ble administrert på de angitte dager med begynnelse på dag 1, 24 timer etter implantering av leukemicellen. IP betegner intraperitoneal legemiddelinjeksjon, og IV betegner intravenøs injeksjon. Doxorubicinhydroklorid ble administrert for sammenligning.

Ti mus ble benyttet i hver test. Dyrene ble observert og deres overlevelse sammenlignet med den for kontrolldyr som mottok den samme leukemi-inokkulering, men som ikke ble behandlet med legemiddel. Resultatene er vist i tabellen hvor T/C er forholdet for dyr som overlevde ved tidagers tidspunktet og som mottok legemiddel dividert på antall overlevende kontrolldyr.

Testforbindelser

Claims (15)

1. Forbindelse,karakterisert vedf orme 1 en:

hvor R<1>er -OOCR<3>eller -00C(CH2)nC00R4; R 2 er hydrogen, hydroksy eller metoksy; en av X og X' er et halogenatom valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og jodiog den andre er hydrogen; en av Y og Y' er hydrogen og den andre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy og acyloksy; en av Z og Z' er hydrogen og den andre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy og acyloksy; R er en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer; R er et hydrogenatom, et metallatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer; og n er et helt tall fra 0 til 6, og farmasøytisk akseptable salter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er -OOCR3 hvorR<3>er en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer.

3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er -00C(CH2)nC00R4 ogR<4>er hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller et alka1 iemeta 1latom.

4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert vedat X' er brom eller jod.

5. Forbindelse ifølge krav 4j karakterisert vedat X' er brom eller jod, Y' er acetoksy aller hydroksyj og Z er acetoksy eller hydroksy.

6. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat X' er brom eller jod.

7. Forbindelse ifølge krav 6,karakterisert vedat X' er brom eller jod, Y' er acetoky eller hydroksy, og Z er acetoksy eller hydroksy.

8. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formelen

hvor R<1>er -OOCR<3>eller -00C(CH2)nC00R4; R 2 er hydrogen, hydroksy eller metoksy; en av X og X' er et halogenatom valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, brom og jod,, og den andre er hydrogen; en av Yog Y' er hydrogen, og den andre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy og acyloksy; en av Z og Z' er hydrogen, og den andre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, hydroksy og acyloksy, R 3 er en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer; R L er et hydrogenatom, et alka1imeta 1latom og en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og n er et helt tall fra 0 til 6, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bcerer.

9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8,karakterisert vedat R<1>er -OOCR<3>hvor R<3>er en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer.

10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8,karakterisert vedat R<1>er -00C(CH2)nC00R4 og R<4>er hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller et alkalimetallatom.

11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9,karakterisert vedat X' er brom eller jod.

12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11,karakterisert vedat X' er brom eller jod, Y' er acetoksy eller hydroksy, og Z er acetoksy eller hydroksy.

13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10,karakterisert vedat X' er brom eller jod.

14. Farmasøytisk preparat ifølge krav 13,karakterisert vedat X' er brom eller jod, Y' er acetoksy eller hydroksy,og Z er acetoksy eller hydroksy.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som bekrevet heri.