NO834266L - Psylliumpreparater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder granulerte psylliumpreparater som lett dispergeres i vann og vandige drikker.

Pulveriserte skall av psylliumfrøet er et vanlig og effektivt avføringsmiddel. De.hydrofile egenskapene til dette naturlige fiberformige laksativ får inntatte doser til å absor-bere store mengder vann, hvilket gir masse og normaliserer regu-lariteten ved riktig avføringsdannelse.

Normal enkeltdose for voksne er ca. 3 gram psylliumpulver som dispergeres av brukeren i vann eller en vandig drikk. Pulverisert psyllium har meget dårlige fukteegenskaper og må derfor blandes kraftig med vandige væsker for å gi en velsmakende dispersjon.

Historisk er psylliumfrøpreparater sammensatt slik at

de inneholder like deler av aktivt laksativ og et sukker (vanligvis dekstrose) for å gjøre dispergeringen lettere. Disse 50:50-fortynningene er også uhensiktsmessige for brukeren siden blandbarheten fortsatt ofte er vanskelig. Kraftig risting og/eller omrøring kreves for å gjøre preparatet velsmakende og klumpfritt. Videre kan pasienter på begrenset sukker-frie eller vektregule-rende dietter normalt ikke anvende disse produktene.

Forsøk på å forbedre blandbarheten har ført til brusende pulverblandinger som på det beste fortsatt inneholder bare ca.

50% av aktivt laksativ, vanligvis har et høyt sukkerinnhold og inneholder signifikante mengder av natrium- eller kalium-ion, hvilket utelukker at diabetiske pasienter og pasienter på lav natriumdiett kan bruke dem.

Rent psylliumpulver motstår fukting i vann eller vandige drikker på grunn av dets fine partikkelstørrelse og vannets manglende evne til å trenge inn i pulvermassen på grunn av rask overflatehydratisering og svelling. Kraftig omrøring i vann resul-terer i en klumpet dispersjon. Selv om de er fukter på de ytre overflatene inneholder klumpene tørt udispergert pulver på inn-siden. Væskeinntrengning må gå foran hydratisering for å gjen-nomføre øyeblikkelig fuktbarhet og dispergerbarhet.

Fuktigheten til pulverisert psyllium kan økes ved å fortynne partiklene med store mengder av et meget vannløselig materiale, for eksempel sukkrose. Ulempene ved å gjøre dette er diskutert ovenfor. Videre unngås ikke klumping totalt, fordi det vannløselige materiale må meddele utvidelse til psylliumpulveret, det vil si dannelse av hulrom mellom de enkelte partiklene som holder dem fra hverandre lenge nok til å tillate at de enkelte partiklene blir våte istedenfor å agglomereres til klumper.

Som angitt ovenfor er sukker brukt for dette formål med begrenset 1. Brusende sukker-psylliumblandinger selvutvides når karbondiok-syd frigjøres ved bruk. Det følger av dette at luft alene skulle opptre som et fortynningsmiddel for et skikt av psyllium dersom skiktet var riktig mekanisk utvidet.

Hverken utvidelse alene eller vannløseligheten til be-legningsmidlet sikrer imidlertid rask og fullstendig dispergerbarhet for pulverisert psyllium i vann og vandige drikker.

Selvom en rekke vann-løselige eller -dispergerbare polymerer kan anvendes for å oppnå utvidelse av pulverisert psyllium ved omdannelse derav til granuler hvori psylliumpartiklene er utvidet med lufthulrom, oppnås det sjelden øyeblikkelig og fullstendig dispergerbarhet for det resulterende produkt i vann og vandige drikker under anvendelse av mengder derav som kunne danne alkoholiske løsninger med en viskositet som er lav nok til å anvendes for granulering av psyllium.

En fuktetest ble utviklet for å vise virkningen av forskjellige polymerer på fuktbarheten til psylliumgranuler som er fremstilt ved vårgranulering av psylliumpulver med løsninger derav. Den tid som kreves for fullstendig å fukte 3,7 g psyllium som er øst opp på overflaten til 150 ml vann (eller vandig drikk) i et begerglass med diameter på 65 mm ble målt. Dersom det behøvdes mer enn to minutter for fukting, ble fuktetiden nedtegnet som større enn 120 sekunder.

Tabell I nedenfor angir resultatene av forsøk på å gjennomføre mere rask fukting av spyllium med glycerol, som teo-retisk skulle øke dispergerbarheten til spyllium ved å øke over-flatefuktingen til spylliumpulveret. Alkoholiske (vannfri etanol) løsninger av glycerol med eller uten "Tween 80", et overflateaktivt middel, ble tilsatt til psylliumpulveret. Grundig blanding av det fuktede pulver sikret total fordeling av ingrediensene. Alkoholen ble fordampet, pulvrene ble limt og testet. Det ble funnet at selv når et sterkt fuktemiddel ble brukt, øket ikke glycerol fuktbarheten. Bare med like deler psyllium og dekstrose forårsaket en blanding av glycerol og fuktemiddel rask fukting, fordi selvom glycerol skulle ha vært en god fuktebro mellom psyllium og vann, meddelte den ingen utvidelse til pulvermassen. Den raske hydratisering ved pulver - vann - kontaktflaten hindret faktisk inntrengningen av vannet og fullstendig fukting av alle partiklene ble hindret. Ved fortynning med 50% dekstrose ble det gjennomført utvidelse av psyllium og inntrenging av vann gikk foran hydratiseringen og ved hjelp av glycerolen og fukte-midlet inntrådte rask klumpfri fukting. Det resulterende pro-duktet hadde imidlertid de andre ulempene som er diskutert ovenfor .

Tabell II nedenfor angir fuktetider oppnådd med forskjellige polymere og andre materialer som anvendes for å oppnå mekanisk utvidelse ved våtgranulering av psylliumpulver fra- en alkoholisk (95% denaturert) løsning av detvalgte materialet. Agglomerering av psylliumpartiklene ga effektiv mekanisk utvidelse ved fortynning med luftlommer. Anvendte konsentrasjoner derav ble diktert av viskositeten til løsningen eller toksisi-tetsbetraktninger. Selv om utvidelse ble gjennomført i alle til-feller bortsett fra ett ("Pluronic" a S.A.A.), ble det bare til-feldig oppnådd rask vandig intrengning og jevn fukting.

Til tross for de foranstående resultatene er det funnet at visse av de forannevnte polymerene kan anvendes i en våtgranu-leringsprosess i høyere konsentrasjoner for å gi granulerte psyl-liumprodukter som ikke bare har et høyt psylliuminnhold (større enn 90% og vanligvis minst 95%) men som er i det vesentlige øyeblikkelig og jevnt dispergerbar i vann og vandige drikker.

Polyvinylpyrrolidon (PVP) er en av de polymerene som viste seg å kunne anvendes i konsentrasjoner over ca. 2%. U.S.

Patent 2.820.741 beskriver bruken av en alkoholisk løsning av

PVP som et granuleringsmiddel for vann-uløselige materialer som

er ustabile i nærvær av vann og at PVP hjelper til ved den fysiske, desintegreringen av granuler når de dannes til tabletter eller fylles i kapsler. Det beskrives imidlertid ingen ting om virkningen dreav på dispergerbarheten av slike granulerte materialer i vann. U.S. Patent 3.725.541 beskriver bruken av en vannuløselig polymer eller kopolymer av vinylpyrrolidon og pulverisert sukker for å fremstille et anti-diare-produkt. Andre patenter som beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ved tilsetning av den aktive ingrediens til en alkoholisk PVP-løsning er U.S. Patenter 3.089.818, 3.257.277, 3.553.313, 3.673.163 og 4.081.529. Det er også funnet at polyetylenglycol (PEG) er bedre enn PVP for å oppnå rask dispergerbarhet av

psyllium i vann i konsentrasjoner over ca. 1,5 vekt% av psylliumet. U.S.-Patenter som anvender PEG ved fremstilling av farmasøytiske produkter er 2.698.822, 2.540.253, 3.308.217, 3.862.311. 3.932.613 og 4.151.273. U.S. Patent 2.540.253 beskriver bruken av PEG for å danne granuler som er egnet for fremstilling av tabletter. U.S.-Patent 4.151.273 beskriver en fremgangsmåte for å øke systemisk absorbsjon av dårlig løselige medisiner ved å danne en blank fast matrise av bæreren (PEG) og medisinen. En løsning av medisinen og bæreren fremstilles ved en forhøyet temperatur, med eller uten et løsningsmiddel, og avkjøles raskt for å danne en fast masse som kan males til et pulver.

U.S.-Patent 3.862.311 beskriver øket absorbsjon av medisiner når de kombineres med'en bærer (PEG) og et overflateaktivt middel. Se spalte 2, linjer 3 - 9 og spalte 2, linjer 48 - 58 for diskusjon av henholdsvis bærere som anvendes og av forholdet mellom medisin, overflateaktive midler og bærere. U.S. Patent 2.698.822 beskriver PEG anvendt for å øke systemisk absorbsjon av uløselige medisiner. U.S. Patent 3.308.217 beskriver en tørrgra-nuleringsmetode for fremstilling av en blanding for fremstilling av tabletter ved bruk av PEG (se spalte 4, linjer 36 - 44) som anvender seg av et oppvarmingstrinn. U.S.-Patent 3.932.613 beskriver et PEG-suppositorium.

Foreliggende oppfinnelse gjelder inntagbare, granulerte psylliumpreparater bestående i hovedsak av granuler av psylliumpulver som er gjort raskt dispergerbare i vann ved nærvær på overflaten av spylliumpartiklene av et belegg av en mengde av ikke-toksisk, normal fast, alkoholløselig, vanndispergerbar polyetylenglycol, polyvinylpyrrolidon eller blandinger derav, som er effektive for å gjøre psylliumpartiklene i det vesentlige øyeblikkelig og jevnt dispergerbare i vann. I et foretrukket aspekt består belegget i hovedsak av polyetylenglycol pluss en mengde av polyvinylpyrrolidon som er effektiv for å redusere granulenes sprø-het.

Oppfinnelsen gjelder også en fremgangsmåte for å gjøre inntagbart psylliumpulver i det vesentlige raskt og jevnt dispergerbart i vann, som omfatter våtgranulering av psylliumpulveret med en mengde av en løsning i et flyktig organisk løsningsmid-del, eller blanding derav med vann, av ikke-toksisk, normalt fafet, alkohollcselig, vanndispergerbar polyetylenglycol, polyvinylpyrrolidon, eller begge, som er effektiv til å gjøre granulene i det vesentlige raskt og jevnt dispergerbare i vann når de er tørre. Løsningsmidlet er fortrinnsvis vannfri etanol.

De psylliumpulvere som anvendes i foreliggende oppfinnelse er de konvensjonelle pulverene som brukes kommersielt som sådanne og til å fremstille de kjente granulerte preparatene som er beskrevet foran.

Likeledes anvendes i våtgranuleringsprosessen ifølge oppfinnelsen fremgangsmåter som er vel kjente på området. SE

for eksempel U.S.-Patent 2.820.741 og referanser som er sitert der, 2.540.253, 2.980.589 og Newitt, D. M. et al. Proe. Fert. Soc, 1 960, Nr. 55, sider 1-35.

De polymerer som anvendes i foreliggende oppfinnelse

er de ikke-toksiske, normalt faste (under omgivelsesbetingelser) alkoholløselige, vanndispergerbare polymerer av etylenglycol og av vinylpyrrolidon. Slike polymerer er velkjente på fagområdet. Slike polyetylenglycoler har noe lavere molekylvekter enn polyvinylpyrrolidonene med i det vesentlige samme løseligheter. De kommersielt tilgjengelige polyetylenglycolene med de ønskede egenskapene har molekylvekter i området fra ca. 900 til ca. 20.000.

De normalt flytende polymerene med lavere molekylvekter er mindre effektive enn de normalt faste polymerene. Foretrukne er de som har en molekylvekt fra ca. 3.000 til 8.000. En spesielt anvenbar polymer (PEG 3350) har en middelmolekylvekt på ca. 3.350. Inklu-dert i de polyetylenglycoler som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse er de hvis endehydroksigrupper er kjemisk modifisert, det vil si ved en eter- eller ester-gruppe. De kommersielt tilgjengelige polyvinylpyrrolidonene med de ønskede egenskapene har molekylvekter i området fra ca. 10.000 til 360.000. En spesielt an-vendbar polymer ("Providone K29/32") har en molekylvekt på ca. 40.000. Anvendbare ekvivalenter av disse polymerer er tilsvarende kopolymerer og terpolymerer med i det vesentlige de samme fysiske egenskapene.

Overraskende er polyetylenglycolene for størstedelen overlegne overfor polyvinylpyrrolidonene i deres evne til å frem-bringe psylliumgranuler som er i det vesentlige øyeblikkelig fukt-bare, det vil si som er fullstendig fuktet i løpet av 10 sekunder i den fuktetesten som er beskrevet senere. Belegget på psylliumpartiklene i de foretrukne preparatene ifølge oppfinnelsen omfatter og består derfor mere foretrukket i hovedsak, av mer enn 50 vekt%, og mest foretrukket består av ca. 65-100 vekt%, av polyetylenglycol.

Selvom psylliumgranuler som er belagt bare med PEG har de raskeste fuktetidene, er granulene ganske skjøre og har en tendens til å brytes istykker ved håndtering eller frakt. Når belegget består av en mindre del, det vil si mindre enn 50%, fortrinnsvis ca. 10-35%, og mest foretrukket 15-25%, det vil si ca. 20% av PVP, reduseres sprøheten vesentlig uten signifikant å påvirke fuktbarhetshastighetene.

Mengden av PEG, PVP eller blandingen derav som foreligger i preparatene ifølge oppfinnelsen, varierer noe avhengig av den spesielle polymer som anvendes. Vanligvis er imidlertid 5 vekt% av de granulerte preparatene tilstrekkelige til å meddele i det vesentlige øyeblikkelig, det vil si i løpet av 10 sekunder, vann-fuktbarhet tilpsylliumgranulene. Høyere prosenter gir normalt ingen ytterligere fordeler til preparatene. Den minimale mengde som kreves for å gjøre dette er normalt minst 2%.

Som ventet kan mindre mengder av andre polymerer eller andre ingredienser i belegget i preparatene tolereres uten å øde-legge beleggets evne til å gjøre psylliumgranulene i det vesentlige øyeblikkelig og jevnt dispergerbare i vann. Slike andre materialer gir imidlertid vanligvis ingen fordeler til preparatene og har vanligvis en uheldig virkning derpå. Nærvær av dem i preparatene er derfor ikke normalt ønskelig.

De granulerte psylliumpreparatene ifølge oppfinnelsen består i hovedsak totalt, det vil si minst ca. 90%, fortrinnsvis ca. 92,5-97,5%, for eksempelca. 95 vekt% av pulverisert psyllium.

Ved utførelsen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen våtgranuleres utgangspsylliumpulveret med et flyktig organik løs-, ningsmiddel, for eksempel de lavere alkanolene, for eksempel metanol, etanol, isopropanol og n-butanol, ketoner, for eksempel aceton og metyletyl keton, etere og estere. På grunn av restpro-blemer foretrekkes etanol eller 95% etanol og 5% metanol. I det vesentlige vannfrie løsningsmidler, det vil si ikke mer enn 10% vann, foretrekkes på grunn av at nærvær av en signifikant mengde vann har en tendens til å virke uheldig inn på tørketidene og/eller fuktbarheten til de psylliumgranulene som fremstilles derfra, generelt direkte proporsjonal med mengden av vann i løsnings-midlet. En mengde vann i det organiske løsningsmidlet som ikke signifikant overføres fra løsningsmiddeltasen til psylliumet, det vil si opp til ca. 50 volum% men fortrinnsvis mindre enn 25 volum%, kan imidlertid generelt tolereres i løsningsmidlet uten alvorlig å påvirke vanndispergerbarheten til psylliumgranulene som fremstilles derfra.

Mengden løsningsmiddel som anvendes er fortrinnsvis bare den mengde som kreves for å fukte psylliumpartiklene jevnt, for eksempel fra ca. 5 til 25, fortrinnsvis ca. 7-15, vekt% derav. Større mengder løsningsmiddel gir ingen fordel og har en tendens til å komplisere våtgranuleringsprosessen. Mindre mengder har en tendens til å fukte psylliumpartiklene ujevnt, og gir granuler

som danner klumper når de dispergeres i vann.

Forholdet mellom polymer eller blanding av polymerer og løsningsmiddel som anvendes i våtgranuleringsprosessen avhenger primært av den mengde polymer som ønskes avsatt på polymerene, forutsatt at det ikke anvendes løsningsmiddel utover det som kreves for å fukte psylliumpartiklene. Generelt anvendes et for-hold mellom løsningsmiddel og polymer fra ca. 3:1 til 1:1, fortrinnsvis ca. 2:1 angitt etter vekt.

Psylliumpulveret våtgranuleres så på konvensjonell måte med en mengde av polymerløsningen som er tilstrekkelig til jevnt å fukte psylliumpartiklene og avsette den ønskede mengde polymer eller blanding av polymerer på dem, det vil si ved gradvis tilsetning av løsningen til psylliumpulveret under kontinuerlig omrøring. Når all løsningen er tilsatt, tørkes de således fremstilte våte granulene for løsningsmiddel, fortrinnsvis uten omrøring, for eksempel i kar i et tørkerom med avtrekksvifter for å fjerne det for-dampede løsningsmiddel. Om ønsket kan granulene så siktes til ønsket partikkelstørrelsefordeling, det vil si gjennom en nr. 20 mesh sikt. De tørre granulerte partiklene kan så pakkes hensikts-messig, for eksempel i enhetsdoseposer eller 25 g. flasker.

I tillegg til å dispergeres i det vesentlige øyeblikkelig og jevnt i vann kan psylliumpreparatene ifølge oppfinnelsen lett dispergeres i vandige drikker, for eksempel sviskejuice, tomatjuice, appelsin- og andre frukt-juicer, leskedrikker med fruktsmak, melk, kaffe og te, idet begrensninger primært dik-teres av smaksbetraktninger heller enn rask dispergerbarhet.

Uten videre utarbeidelse antas det at fagmannen ved

å bruke den forangående beskrivelse kan utnytte foreliggende oppfinnelse i fullt monn. Følgende foretrukne spesielle utførel-sesformer skal derfor bare være en illustrasjon og ikke på noen måte begrense resten av beskrivelsen.

Eksempel I

5,331 kg pulverisert polyvinylpyrrolidon ("Povidone K29/32") og 21,613 kg pulverisert polyetylenglycol (P.E.G. 3350) ble oppløst i 50 kg vannfri 95% etanol/5% metanol med oppvarming til 50°C inntil polymerene ble oppløst. Løsningen ble pumpet over på 500 kg tumlet psylliumpulver. De fuktige granulene som ble dannet, ble spredt utover tørkebrett hvor de ble tørket over natten. Sikting av de tørre granulene gikk gjennom en nr. 14 mesh sikt ga et jevnt, i det vesentlige pulver-fritt granulert produkt som motsto smuldring under frakt og håndtering og som dispergerer raskt ( på mindre enn 10 sekunder) uten klumpdannelse i vann.

Eksempel II

I de eksempler som følger var de granulerte psylliumpreparatene om ikke annet er angitt fremstilt fra 475 g. pulverformig psylliumfrøskall og en løsning av pulverisert polyetylenglycol med en gjennomsnittlig molekylvekt på 3.350 (P.E.G. 3350) og/eller polyvinylpyrrolidon med en gjennomsnittlig molekylvekt på 40.000 ("Povidone K29/32"), i 60 ml vannfri etanol denaturert med 5% vekt/vekt metanol (SDA-3A) ved å oppløse polymeren i etanolen under oppvarming, tilsette det pulveriserte psylliumet i en Hobart blandemaskin, våtgranulere ved gradvis å tilsette polymerløsningen til psylliumet mens det sistnevnte omrøres i blanderen å blande i 1 minutt, spre de våte granulene på et brett og tørke over natten ved romstemperatur og sikte de tørkede granulene gjennom en nr. 20 mesh sikt.

Fuktbarheten til de tørre granulene ble bestemt ifølge fukttesten som er beskrevet ovenfor. Sprøheten til de tørre granulene ble bestemt på en Cenco Meinzer Sieve Shaker (hastighet nr.

4)som inneholder 535 glassperler som hver veier ca 0,17 g. og har med glassperlene og krysteren kjørt i enten 2 eller 4 minutter og prosenten granuler under 60 mesh ble bestemt.

De forangående eksempler kan gjentas med liknende hell ved å anvende de generisk eller spesielt beskrevne reak-tanter og/eller arbeidsbetingelser ifølge oppfinnelsen i stedet for de som er brukt i de foregående eksemplene.

Fra den foranstående beskrivelse kan fagmannen lett fastslå de viktige egenskapene ifølge oppfinnelsen, og kan uten å avvike fra oppfinnelsens ånd og områder gjøre forskjellige forandringer og modifikasjoner av oppfinnelsen for å tillempe den til forskjellige anvendelser og betingelser.

Claims (16)

1. Spiselig,granulert psylliumpreparat bestående i hovedsak av granuler av psylliumpulver, karakterisert ved at psylliumet gjøres i det vesentlige øyeblikkelig og jevnt dispergerbart i vann ved nærvær på overflaten av psylliumpartiklene av et belegg av en mengde fra opptil ca. 10 vekt% av ikke-toksisk, normalt fast, alkoholløselig, vanndispergerbar polyetylenglycol, polyvinylpyrrolidon eller blandinger derav.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at belegget omfatter polyetylenglycol.

3. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at belegget i hovedsak består av ca. 2 til ca. 5 vekt% av preparatet av polyetylenglycol.

4. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at polyetylenglycolen har en molekylvekt fra ca. 3000 til 8000.

5. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved atjbelegget på psylliumpartiklene inneholder en mengde polyvinylpyrrolidon som er effektiv til å gjøre granulene signifikant mindre sprø enn tilsvarende granulert psyllium belagt med den samme mengde av bare polyetylenglycol.

6. Preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at det inneholder ca. 2,5 til 4 vekt% derav av en polyetylen-glycoljog ca. 2 til 0,5 vekt% derav av polyvinylpyrrolidon.

7. Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at polyetylenglycolen har en molekylvekt fra ca. 3000 til ca.

8000.

8. Preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at det inneholder ca. 4 vekt% polyetylenglycol og ca. 1 vekt% polyvinylpyrrolidon.

9. Preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at polyetylenglycolen har en molekylvekt på ca. 3350.

10. Fremgansgmåte for fremstilling av et spiselig, granulert psylliumpreparat ifølge krav 1, karakterisert ved at psylliumpulveret våtgranuleres med en mengde av en løsning i et flyktig organisk løsningsmiddel, eller blanding derav med vann, på opptil 10 vekt% av psylliumet av ikke-toksisk, normalt fast, alkoholløselig, vanndispergerbar polyetylenglycol, polyvinylpyrrolidon, eller begge, som er effektiv til å gjøre psylliumgranulene når de er tørre, i det vesentlige øyeblikkelig og jevnt dispergerbare i vann.

11. Fremgangsmåte ifølge krav. 10, karakterisert ved at det løsningsmiddel som anvendes er vannfritt.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det løsningsmiddel som anvendes minst består av ca.

95% etanol.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at den anvendte løsning omfatter polyetylenglycol.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at den løsning som anvendes også inneholder en mengde polyvinylpyrrolidon som er effektiv til å gjøre granulene mindre sprø enn tilsvarende granuler fremstilt fra en løsning med samme mengde polyetylenglycol alene.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at det anvendes et løsningsmiddel som er vannfritt.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at det løsningsmiddel som anvendes minst består av ca.

95% etanol.