NO823344L - 3-fenyl-1-indanaminer. - Google Patents

Description

I I I

i<!>

j F.oreliggende oppfinnelse vedrører nye 3-f enyl-l-indanaminer i i som har utpreget psykofarmakologisk virkning, spesielt tjymo-4 j leptisk virkning og samtidig få uønskede bivirkninger, fjrem-; I gang små te ved fremstilling av disse indanaminer, farmasøjy- j I tiske blandinger som inneholder disse og fremgangsmåter jfor | bi ehandling av psykiske forstyrrelser, spesielt depresjoni er ved å gi en terapeutisk aktiv mengde av en av disse indan-

... i I a!m' iner til pattedyr innbefattet me' nnesker. i I De nye 3-fenyl-l-indanaminer ifølge foreliggende oppfinnelse i har den følgende formel

1 2 3<1>' jhvor R , R og R hver betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl, i lavere alkoksy, hydroksy, lavere alkylmerkapto, cyano, tri- j

■ fluormetyl, araino, acylamin, lavere alkylamino eller nitro, i

■ 1 2 3 4 ' ' i forutsatt at R , R og R ikke er hydrogen samtidig, R og i ; R; er hver hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl, evt.1 !substituert med hydroksy, evt. substituert cykloalkyl (3-6 G-i iat1 omer) eller evt. substituert fenyl, R^ betyr hydrogen elleir

•! I hy; droksy, enhver tilstedeværende hvdroksygrupoe i indanami ineItirned formel I er eventuelt forestret med en alifatisk karbok-Isylsyre med fra 2-24 karbonatomer samt deres farmasøytisk 'i 'ijakseotable syreaddisjonssalter. i

;N<p>en l-amino-3-fenylindaner er blitt beskrevet som analgetiske, \spasmolytiske og koronær-utvidende midler (see Adv. Drug. 1 i Res. 4, 175-18o (1967) . ! !

i . - ; i

I I iljNylig er andre 1-amino-3-fenylidaner beskrevet i TyskII|0|ffl.schr. 2339 715 med beroligende egenskaper.

I Ifølge foreliggende oppfinnelse har man funnet at indanamin-j j ene med formel I samt deres farmasøytisk fordragelige syre- j !addisjonssalter viser en tymoleptisk profil hos forsøksdyr I sk som gnagere og er meget sterke inhibitorer av katekol'amin->.._.| l opptak in vitro. De er aktive opptakinhibitorer for både j 5-hydroksytryptamin (5-HT), dopamin (DA) og noradrenalin] | i(. NA). Alle disse virkning' er indikerer g' od virksomhet vedj I !i i behandling av depresjoner spesielt dype depresjoner. Indama-j ; mjinene med formel I foreligger som geometriske isomere ajv ! ci■ s-trans-tyoen og den tymoleptiske aktivitet finnes i bi eggei

isomere, men ofte i forskjellig grad-. Hver av de geometrjiske j isomere foreligger videre som optisk aktive isomere og også ' i disse isomere kan ha tymoleptisk aktivitet i forskjellig. grad. :

i ' i i ! i Alle de forannevnte isomere faller innenfor omfanget av ifore-!liggende oppfinnelse. - Også fremgangsmåten ved isolering i i av slike isomere som er velkjente innenfor fagområdet faller i i' nnenfor foreliggende oppfinnelse. ; 1 ' i i ! i!Betegnelsene lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkyloksyi ,og lavere alkylmerkapto betyr slike grupper - forgrenet eller • uforgrenet - med fra 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis l-;3 ! 1karbonatomer.

I

: i E! ksemoler oå slike arupper er metyl, ety1,n-propvl, isop\ ro-ji pyl, n-butyl, iso-buty 1, n-amy 1, n-heksyl, me toksy , etoksy!,

propoksy, allyl, 2-butyl, me ty lmerkapto, ety lmerkapto o.il.

i Når en av R , R og R er halogen, er de fortrinnsvis klor, j i brom eller fluor.

I

'Forbindelsene med formel I som er sterkest foretrukket mht i farmasøytisk aktivitet faller i to grupper. En gruppe består I av nesten likeverdig inhibitorer for både DA-, 5-HT-og NA- j

i i o: pptak; og den andre gruppen av sterkere 5-HT opptak-inh] abi-rI I lti orer enn DA- eller NA opptak-inhibitorer. ! III

!j Foretrukne eksempler på forbindelser med formel I som till-:hører den første gruppen er transisomere hvor R1 = H eller i I 2 3 4 I Imetoksy, R og R 3,4-diklor, R = metyl eller etyl, I ; R = H eller etyl og R = H.

I I Foretrukne eksempler på forbindelser som tilhører den andir<e>li li ;gruppen er cis- og transisomere av forbindelser hvori R =

; i 2 3 4 1 ;H, R og R = 2,4-diklor, H,4-brom, H,4-klor, R = H eller me-' I tyl, R 5 = metyl og R<6>= H. j 'i|

I !

j Foreliggende oppfinnelse innbefatter også farmasøytisk aksep-j fable salter av forbindelser med formel I som dannes med j rikke-toksiske organiske syrer. Slike salter er lette å frem-Jstille ved i og for seg kjente metoder. - Basen omsettesj med I enten den beregnede mengde organisk eller uorganisk syre i ; i; et vannblandbart løsningsmiddel så som aceton eller et.anol, ! lu. nder isolering av saltet ved konsentrering og kjøling, ! 'elleir!et overskudd av syren i vannublandbart løsningsmiddel så; som

• i ii ; etyleter eller kloroform med direkte utskillelse av det .ønsk-■ede salt. i

[Eksempler på slike organiske salter er sådanne med malin, li<!><!>! fumar, benzo, ascorbin, pamon, rav, oksal, bis metylen-sali-'syl, metansulfon, etandisulfon, eddikk, propion, lin, sali-i

'syl, sitron, glukon, melke, malin, mandel, kanamin, citra-!kon, aspartin, stearin, palmitin, itakon, glvkol, p-amino-<!>, i b: enzo, glutamin, benzensulfon og teofylinedd"iks<y>rer<,>samt ' 8-halogenteofylliner, f.eks. 8-brom-teofyllin. j

, ! Eksempler på slike uorganiske salter er sådanne med hydrp-jgenklorid, hydrogenbromid, svovel, sulfamin, fosfor, og ,sal-

i ipetersyre. Selvfølgelig kan disse salter også fremstilles j ! ved de klassiske metoder med dobbel spaltning av formåls|tjen-I : liæ salter som er velkjent Då områo det. 'iI

i Forbindelsene med formel I samt de farmasøytisk akseptable j s! yreaddisjonssalter derav kan gis både oralt og parentera; lt,i fji .eks. i form av tabletter, kapsler, pulvere, siruper elljer

li øsninger for injeksjon.|i

Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte ved fremstil- j ling av de nye indanaminer med formel I som består av J i ai i ) a omsette en forbindelse med den følgende formel ' i 11j

I

12 3 • hvor R , R og R er som ovenfor angitt og X er halogen,1for-ett r1 inamnsivn ims ekd lofor rmeelll eHr N-R O4 SR O5 ^, Rh, vohvr or R4R og er R C5 He_. r eslolmeor vpen-ftoor lyali l nm-ed'

i gitt, eller [

b) å redusere en schiff-base med følgende formel [

i i

lmei d et reduksjonsmiddel så som NaBH. eller hydrogen i nær■ væri :av en metallkatalysator så som palladium på kull eller Pt02 I

.eller ■ | l i

i

i

i c) å alkylere en forbindelse med den følgende formel j

l j

'■ hvor R , R , R og R er som ovenfor definert med enten en 1 '55 i : forbindelse R *X hvori R og X er som ovenfor angitt, eljler ;. ved reduktiv alkylering med et aldehyd R CHO eller ke,ton ! R 6 ' CO*R 71 eller en karboksvlsyre -NaBH. kompleks hvor R 5I11

i i i I betyr eventuelt substituert alkyl eller alkenyl med et kar-i ; 5 6 7

, bonatom mindre enn R , og R og R sammen med karbonatomet : fra ketogruppen danner en forgrenet eventuelt substituert<!>lavere alkyl- eller alkenylgruppe, '

; -. I

i eller !

<!>Id) å redusere en forbindelse med den følgende formel j

1 2 3 5 ; hvor R , R , R og R er som ovenfor angitt eller med et re-: duksjonsmiddel så som LiAlII., ' ' i 1

• eller li

i I

i e) å omsette et indanon med den følgende formel

! I

i hvori R , R og R er som ovenfor angitt med et amin med i ' 4 5 4 5 i formelen R NH R hvori R og R er som ovenfor angitt : ij nærvær av hydrogen og en me tallkatalysator, j i i i e';ller<!>i ; f|) å omsette en forbindelse med den følgende formel ■14 5 i 'hv1 or R , R og R er som ovenfor angitt med en Grignard-;i i eller litiumforbindelse med formelen 2 3 1 hvor R og R er som ovenfor angitt, og X er Mghal eller Li etterfulgt av hydrolyse av det dannede kompleks i eller g) å redusere en forbindelse med den følgende formel

1 2 3 4 5

: hvor R , R , R ,R og R er som ovenfor angitt, I eller

<!><!>

i i

h) å redusere et inden med den følgende formel i i

i

'i 1 2 3 4 5 ! 1 ! hvori R1, R2, R^ , R4 og R5 er som ovenfor angitt I | r: li eller

i i , i) å spalte en metoksygruppe i en forbindelse med formel I I hvori R 1, R 2 og R<3>er metoksy under dannelse av den tilsy' ar|' ende hydroksysubstituerte forbindelse, i j i<!>

' ! h' vorpå indanaminet med formel I som er dannet ved reaksj'.oneni isoleres i form av den frie base eller i form av et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt og, om ønskes sepa- j reres i de enkelte isomere på vanlig måte, idet enhver til-i j stedeværende hydroksygrupne eventuelt forestres med et reak-r ; tivt derivat av en alifatisk karboksylsyre med fra 1-24 ! :karbonatomer. I i i Fremgangsmåten ved fremstillingen ifølge oppfinnelsen er sammenfattet i de følgende skjema I og II. ! i,i \

SKJEMA I

Frernstillingsmetoder S kjema I ( R6 = H)

SKJEMA II

( R6 = OH or H)

! M! etode a) utføres fortrinnsvis ved å omsette forbindelseinl i I ]med formel II med det tilsvarende amin i et egnet inert pr- | Iganisk løsningsmiddel så som en lavere alkanol, f.eks. etandl

I 'I

;ved høyere temperaturer i en stålautoklav. Når aminet selv l I !h1 ar et tilstrekkelig høyt kokepunkt, kan reaksjonen utføi res:ved atmosfæretrykk ved tilbakeløpstemperatur i nærvær avj et j Iinert løsningsmiddel så som en alkohol eller toluen. j \ Når X er halogen er indanaminet med formel I som regel en j i 'i 1 i bi landing av isomere som inneholder en større mengde av tI rans'-Iisomere. Når X er -OS02R får man en isomerisk blanding med j jet betydelig høyere cis-innhold.

: Il I; fremgangs. måte b) utføres reduksjonen av forbindelsen med

i<1>' ' : formel III fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel så som en: I I alkanol, f. e' ks. metanol eller etanol ved romtemperatur, : ived Jj i I bruk av NaBH^som reduksjonsmiddel. Fremgangsmåten gir n^ este1n

I utelukkende cis-isomere.<!>

i

,1 fremgangs måte c) utføres reaksjonen med forbindelse; n R5j.<X>j fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel så som aceton, ;eter, etanol e.l. i nærvær av base (overskudd amin eller en; jalkalimetallkarbonat) ved tilbakeløpstemperatur. De reduk- j

■ tive alkyleringer ifølge fremgangsmåte c) utføres fortrinns-: , vis ved omsetning av amin IV med et aldehyd eller keton ii en alkanol ved pH 6-8 ved romtemperatur ved bruk av NaCN BH^ I eller NaBH^som reduksjonsmidler. Reduktive alkyleringer med ]karboksylsyre og NaBH^ kan ifølge oppfinnelsen utføres som i ; beskrevet av Marchine et al., J.Org.Chem. 1975 , 40 , 3453,. j 'Metyleringer utføres fortrinnsvis ved Leukart-Wallach reduk-r

i

■ sjonen ved bruk av formaldehyd-maursyreblanding. 1 j ■ I fremgangsmåte d) utføres reduksjonen av amidet med formel [v fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel så som dietyleter, i ]med et passende reduksjonsmiddel, f.eks. LiAlH^. ■ Den reduktive aminering av indanonene med formel IV ifølge ' fremgangsmåte e) utføres fortrinnsvis i et inert løsnings-j middel med hydrogen under trykk ved høyere temperaturer :ved j i

: !pbå r! ukk aarv boen n ee.gln. et Deknante alyfrseamtogr angså småsotm en Rafønery er nnikekseteln ,<puatelllua>dkkiliuemnd<e>'til cis-isomere.

i 1 I

I i

I ;I I fremgangsmåte f) utføres reaksjonen av forbindelsen med<I>j

i I formel VII med den oraano-metalliske forbindelse i et inert

'1 ! løsningsmiddel så som dietyleter eller tetrahydrofuran ved .tilbakeløpstemperatur. Den følgende hydrolyse utføres på | j vanlig måte. | I M i i I fremgangsmåte g) utføres reduksjonen av indanol VIII ; ifor-f• trinnsvis i et løsningsmiddel så som eddikksyre ved bruk jav j et formålstjenlig reduksjonsmiddel så som en blanding av | j hydrogenjodid og rødt fosfor.

; ! i I

!I i i I. fremgangsmåte h) utføres reduksjonsen av indenet IX for- j trinnsvis i et inert løsningsmiddel så som en alkanol i nær-■ yær av hydrogen ved lavt trykk ved bruk av en egnet metallkatalysator så som palladium på karbon. Denne fremgangsmåten! fører nesten utelukkende til cis-isomere. !

I fremgangsmåte i) utføres spaltningen av metoksygruppen i

i fortrinnsvis i 48% hydrogenbromid ved tilbakeløpstemperatur | eller med bortribromid i metylenklorid ved romtemperatur eller lavere temperatur.

i ' I Alle de nye forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen; j kan fremstilles ved fremgangsmåte a) og den resulterende blan-I

ding av isomere kan spaltes i de enkelte isomere ved fraksjons-krystallisering fra et egnet løsningsmiddel eller løsnings-middelblanding. Hvis større mengder cis-isomere er ønsket.,

foretrekkes fremgangsmåtene b) og g).

!I i D; e' forskjellige, eventuelt substituerte indanoner med formi el j! VI og indanolene som fremstilles fra disse (se skjema I) og

mellomproduktene fra formel II ble fremstilt ifølge metoder s! om i er beskrevet i europ' eisk patent ansøkning nr. _ 8130078! 5.3.'i

!Dé følgende indanoner og indanoler i tabell I er nye sub-} istanser. I

1 : ; I i i De schiffske baser med formel III er lette å fremstille ved J å omsette indanoner IV med et primært amin i tørr toluen ! ved 0°C i nærvær av titantetraklorid. i Amidene med formel V fremstilles ved å omsette et sekundært amin med formel IV med en syreklorid i nærvær av en base. i I i Mellomproduktene med formel VII ble fremstilt ved å omsette ,de tilsvarende 3-brom-indanoner med et amin i et egnet løs- j ningsmiddel så som etanol ved lavere temperaturer. i i ; .Indenene med formel IX ble fremstilt ved å dehydratisere j | ,indanolene med formel VIII med et egnet dehydratiseringsmid-j del så som saltsyre, eddikksyre eller fosforoksyklorid i' pyridin.

i i

I i i Den eventuelle forestring av tilstedeværende hydroksygruppe i ieller grupper i indanaminene med formel I kan ifølge opp-j

!finnelsenlett utføres med et reaktivt derivat av den alo-fatiske karboksylsyre med fra 1-24 karbonatomer så som et Isyrehalogenid, spesielt syrekloridet eller anhydridet, inn- j befattet blandede anhydrider. SomSDesielt egnede syrer kan i 1 " il nevnes eddikksyre, propionsyre, dekansyre, palmitinsyre og i beI hensyre e.1. ji

: Frj emgangsmåtene ved fremstilling av indanaminene jned forrriel ! I .i er illustrert i det følgende ved spesifikke eksemoler s! om ;i imidlertid ikke må anses som begrensende for oppfinnelsen.<ij>i |i

I EKSEMPLER |

]!Eksempel 1

I —: k i

i Fremgangsmåte a) j Cis- og trans- N- mety1- 3-( 3', 4'- diklorfeny1)- 1- indamin !Utgangsmaterialet, 1-klor-3-(3'4'-diklorfeny1)-indan blei frem-jst1 ilt på følgende måte: i i<:>j i I i I En løsning av 400 g 3- (31,4'-diklorfenyl)-1-indanol i 1 liter i tørr toluen ble avkjølt i isvann og 200 ml tionylklorid ble 1 tilsatt mens temperaturen ble holdt under 30°C. Reaksjons-I blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 min. og deretter

' 1 o I;oppvarmet til 60 C og holdt ved denne temperaturen i 1 time.IReaksjonsblandingen ble behandlet med isvann, ekstrahert; med i vandig natriumkarbonatløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndamping i vakuum j 'fikk man 400 g l-klor-3-(3<1>,4'-diklorfenyl)-indan som deretter ble brukt i neste trinn uten videre rensing. j

i En blanding av 100 g l-klor-3- ( 3',41-diklorfeny1)-indan pg i ! ' 200 ml 33% metylamin i etanol ble oppvarmet natten over j1ved j :100 C i en stålautoklav. Reaksjonsblandingen ble inndampét i vakuum, og den resulterende olje opptatt i eter. Eterekstraktet ble vasket to ganger med vann og deretter ekstrahert;j med fortynnet saltsvre. Syreekstraktet ble gjort alkalisk med

i j ; 10 N natriumhydroksyd og deretter ekstrahert med eter. Eter-; ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumkarbonat og inndampét i vakuum. Utbytte 80 g råprodukt som olje. I

Oljen ble tatt opp i 500 ml etanol og løsningen ble surgjort med en mettet løsning av oksalsyre i aceton. Det resulterende 'oksalat ble filtrert og omkrystallisert to ganger fra 2-i I

'oiimetoksyetanol..Oksalatet ble overført til hydrokloridet på j ,vanlig måte. Hydrokloridet ble omkrystallisert fra aceton og i i ga 6 g cis-N-metyl-3-(3',4'-diklorfenyl)-1-indanamin, som I

smelter ved 230-232°C (Lu 19-006-c).

.CHN kals.: 58 , 46%; 4,92%; 4,26%

CHN funnet: 58,33%; 4,98%; 4,24%.

De sammenslåtte moderluter fra det ovenfor nevnte oksalati!ble konsentrert i vakuum. Konsentratet ble overført til bas} en, og trans-isomeren ble isolert som hydroklorid. Etter omkrystallisering fra etylacetat-etanol-eter fikk man 20 jg i trans-N-metyl-3-(3',4'-diklorfenyl)-1-indanimin, smp. 177-179°C. (Lu 19-005-c). | j

CHN kals.: 58,46%; 4,92%; 4,26%

CHN funnet: 58,12%; 4,97%; 4,17%.

Eksempel 2

Fremgangsmåte b) Cis- N- metyl- 3, 4-( 4'- fluorfenyl)- 1- indanamin

i i

Utgangsmaterialet, N-metyl-3- (4 '-fluorfenyl)-1-indanimin '; ble fremstilt på følgende måte: I

. ■ I

En oppløsning av 23 g 3-(4<1->fluorfenyl)-1-indanon og 30 ml i metylamin i 400 ml tørr toluen ble avkjølt til 0°C i et tørr-is-acetonbad, og en løsning av 6 ml titantetraklorid i 100 ml toluen ble tilsatt dråpevis ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble! rørt 1 time ved 0°C og natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampét til vakuum og ga 23 g N-metyl-3-(4 ' fluorfenyl)-1-indanimin som ble brukt i;

det neste trinn uten videre rensing. ]

Til en løsning av 23 g rått N-metyl-3-(41-fluorfenyl)-1-indani-min i 300 ml metanol ble tilsatt i små porsjoner på 12 g i j natriumborhydrid under kjøling i isbad. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur og deretter inndampét i j vakuum. Den resulterende oljen ble behandlet med 200 ml 2N iNaOH og deretter ekstrahert med eter.<j>j

i E.terfasen ble vasket med vann oq ekstrahert med 2N metan!-

I ; i I isulfonsyre. Syreekstraktet ble gjort alkalisk med ION NaOH : !og ! ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med salit-jvann, tørket over vannfritt natriumkarbonat og inndampét, i i vakuum. Den resulterende olje ble tatt opp i aceton og sur- j gjort med mettet hydrogenklorid i eter.

i. ; i ,Det krystallinske hydroklorid ble filtrert og omkrystallisert ifra metanol, aceton og gav 15 g rent cis-N-metyl-3-(4'-fluor-

i

jfenyl)-1-indanamin, hydroklorid.

iSmp: 257-258°C (Lu 19-108-c).

[CHN kals.: 69,18%, 6,18%; 5,05%.

;CHN funnet: 69,15%; 6,18%; 4,98%.

i I

: Eksempel 3

i i

i Fremgangsmåte c)

i Trans- N, N- dimetyl- 3-( 3- klorfenyl)- 1- indanamin. i

i Utgangsmaterialet, trans N-metyl-3- ( 3-klorf enyl)-1-indanamiri ,ble fremstilt som i eksempel 1. j i<i>j En blanding av 10 g N-metyl-3-(3-klorfenyl)-1-indanamin j i hydroklorid, 7 ml 34% formaldehyd og 30 ml maursyre ble t'il-; i 1 bakeløpskokt i 3 timer. i

I

,Reaksjonsblandingen ble helt på is og gjort sterkt alkalisk |

II

i med ION natriumhydroksyd. Basen ble ekstrahert med eter<p>g renset ved ekstraksjon med fortynnet saltsyre, basen fri-i i gjort med natriumhydroksydløsning og reekstrahert med eter. i i

Eterfasen ble tørket og inndampét i vakuum. Den resulterende<:>olje ble tatt opp i aceton og surgjort med en mettet løsning

av hydrogenklorid i eter. Det resulterende hydroklorid ble[omkrystallisert fra aceton-metanol (1:1) og ga 6,5 g trans ; Ni 1, N-dimetyl-3-( 3-klorf enyl)-1-indanamin hydroklorid, i ;<1>; 'smp. 201-202°C. j \

'CHN kals.: 66,23%, 6,23%; 4,55% i j ICHN funnet: 62,85%; 6,20%; 4,53%. j

I E ksempel 4

1 Fremgangsmåte d)

i i

<1>i

Trans- N- etyl- N- metyl- 3-] 3'-( 3'- klor- 4'- fluorfenyl)- l- indanar m in. j i il il : U.tgangsmateriale t, N-acety 1-N-mety 1-3- ( 3 ' - klor-4 ' - fluorfenyl)

[ -1-indanamin ble fremstilt på følgende måte: 7 g trans-N-metyl-3-(3'-klor-4'-fluorfenyl)-l-indanaminhydro-' I k! lorid (Lu 18-085-c) ble fremstilt ved metode a) ble plaI sser!t i en fylletrakt inneholdende 200 ml eter og en løsning av j

ii ! 10 g kaliumkarbonat i 200 ml vann. Blandingen ble rristet inntil man fikk to klare faser, hvorpå 5 ml acetylklorid i I ble tilsatt. Blandingen ble ristet inntil C0-o4 -utviklinge'i n j! ! var avsluttet. Fasene ble skilt og den organiske fase ek-' strahert med IN saltsyre, vasket og tørket over vannfritt i

i i

■ magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndamping i vakuum |

' I 1 fikk man 7,5 g rått trans N-acetyl-N-mety 1-3-(3 '-klor-4'j- j fluorfenyl)-1-inanamin som ble brukt uten videre rensing i i : neste trinn. i

i Til 7,5 g rått N-acetyl-N-metyl-3-(3'-klor-4<1->fluorfenyl)-l<1>

indanamin i 200 ml eter ble tilsatt 1 g litiumaluminiumhydrid. Blandingen ble tilbakeløpskokt 2 timer og deretter hydroly-

i sert med vann. Etter filtrering ble basen ekstrahert fra

eterfasen med fortynnet saltsyre hvorpå basen ble frigjort : med 10N NaOH, ekstrahert med eter, tørket over vannfritt

1 l

I kaliumkarbonat, filtrert og inndampét i vakuum. Den resul- ,

terende olje ble opptatt i etylacetat og surgjort med en j . mettet løsning av oksalsyre i aceton. Oksalatet ble filtrert

. og tørket og ga 3 g rent trans N-etyl-N-metyl-N-3-(3<1->; j

: I

: klor-4'fluorfenyl)-indanamin som oksalat. ,

Smp.: 97-99°C- (Lu 19-105-O) j

' CHN kals.: 60,98; 5,39%; 3,56%. j : CHN funnet: 60,54%; 5,44%; 3,42%.

' Eksempel 5 i

! : i I Fremgangsmåte f)

W ! N, N- d' imetyl- 3-( 3- klor- 4- fluorfenyl)- 3- hydroksy- l- indanami! n. !I

M -i jUtgangsmaterialet N,N-dimetyl-3-okso-1-indanamin ble fremstijlt I på følgende måte: j

r"; il ' 1 !jEn løsning av 600 ml 40% dimetylamin i etanol ble avkjølt i j jen is-saltblanding og 270 g 3-brom-l-indanon i 500 ml etyl- j jacetat ble tilsatt ved 5-10°C. Reaksjonsblandingen ble rørt I jved romtemperatur i 15 min. og deretter inndampét i vakuum, j iDen resulterende olje ble tatt opp i eter og basen ble renset ved ekstraksjon med fortynnet saltsyre; basen ble frigjort med 10N natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid.<1>I

i li

.Den organiske fase ble tørket over vannfritt K^ CO^ og inndampét i vakuum, hvilket ga 230 g olje. Oljen ble tatt opp |i petroleter og man fikk 196 g N,N-dimetyl-3-okso-l-indanamin i.(smp. 50-52°C) . I

: • ; i

i ,En løsning av 3-klor-4-fluorfenylmagnesiumbromid i eter ble i fremstilt fra 63 g 3-klor-4-fluor-brombenzen og 7,4 g magne-|

■sium spon i 160 ml eter. En løsning av 44 g N,N dimetyl-3-iOkso-1-indanamin ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble til-.<;>bakeløpskokt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hydrolysert j med is-vann og ammoniumklorid og ekstrahert med eter. Den or-i ganiske fasen ble vasket med vann, tørket over vannfritt- ' .MgSO^og inndampét i vakuum. Oljen ble tatt opp i eter og i [basen ble renset ved ekstraksjon med fortynnet eddikksyré;

■båsen ble frigjort med 10N natriumhydroksyd og reekstrahert med eter. Den organiske fasen ble tørket over vannfritt r^CO^,og inndampét i vakuum, hvilket ga 66 g olje. Oljen ble tatt opp i heksan og avkjølt og ga 53 g rått N, N-dimetyl-3- ( 3- r

Ol' klor-4-fluorfenyl)-3-hydroksy-l-indanamin, smp. 94-96 C; ! 113 g ble renset ved overføring til oksalatsalt i aceton og omkrystallisering av dette fra etanol-eter(1:1) ga 10,5 g I i iren oksalat. Dette ble overført til basen, hvilket ble krys-jI itallisert fra petroleter og ga 7,3 g rent N,N-dimety1-3-(3- j

, k'lor-4-f luorf enyl) - 3-hydroksy-l-indanamin ,

Ismp. 98-100°C (Lu 19-114).

ICHN kals.: 66,77%; 5,62%; 4,58%.

'CHN funnet: 66,28%; 5,59%; 4,49%.

i

:På samme måte ble fremstilt: i Ni, N-dimetyl-3- (3 , 4-diklorf enyl) - 3-hydroksy-l-indanamin, 'imp. 117-119°C (Lu 19-034).

i

i

i E ksempel 6

<1>Fremgangsmåte g)

: I

! i

' Cis og trans N, N- dimetyl- 3-( 3- klor- 4- fluorfeny1)- 1- indanamih.

■! E; n blanding av 5 g N,N-dimetyl-3-(3-klor-4-fluorfeny1)-3i -<1>! 'i ! i I hydroksy-l-indanamin, 40 ml eddikksyre, 30 ml 57% hydrogen-j<!>jodid, 3 g rødt fosfor og 1,5 ml vann ble tilbakeløpskokt i!

! 4' timer. Reaks jonsblandingen ble filtrert, helt på is og, ;

' i i:' g' ' jort basisk med konsentrert vandig ammoniakk. Basen ble; ■ i1ekstrahert med eter og renset ved ekstraksjon med fortynnet ; l Ieddikksyre; basen ble frigjort med 10 N NaOH-løsning og ^|

■ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble tørket over vann- \

i i:fritt kaliumkarbonat og inndampét i vakuum og ga 4 g rå i ;base. Denne ble tatt opp i etylacetat og en mettet løsning i ; ay hydrogenklorid i eter ble tilsatt. Hydrokloridet krystal-Jiliserte natten over i kjøleskap og ga 3,7 g av en blanding av •hydrokloridene av cis og trans N,N-dimetyl-3-(3-klor-4-fluor-'fenyl)-1-indanamin. (Lu 19-100-c og Lu 19-101-c).

Den isomere blanding hadde et forhold mellom cis:trans isomere på 2:1. (TLC ved bruk av rent Lu 19-100-c og Lu 19-101-c fremstilt ved fremgangsmåte a) som standarder).

I

i :E ksempel 7 ! i ; Fremgangsmåte h) i<1>i

Cis- N, N- dimetyl- 3-( 3- kior- 4- fluorfenyl)- 1- indanamin. |

<!><1>i !Utgangsmaterialet, N,N-dimetyl-3-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-^ !..... I

klor-4-fluorfenyl)-3-hydroksy-l-indanamin,

smp. 98-100°C (Lu 19-114).

!CHN kals.: 66,77%; 5,62%; 4,58%.

!<1>

:CHN funnet: 66,28%; 5,59%; 4,49%.

:På samme måte ble fremstilt:

!I

; Ni,N-dimetyl-3- (3 , 4-diklorf enyl) - 3-hydroksy-l-indanamin , fs<n>iD. 117-119°C (Lu 19-034).

i

i

j i

;E ksempel 6

i j

I Fremgangsmåte g)

'; i

i ; Cis og trans N, N- dimetyl- 3-( 3- klor- 4- fluorfenyl)- 1- indanamin.<;>! 1 i [ En blanding av 5 g N , N-dime tyl-3-( 3-klor-4-f luorf eny 1)-3]- i i h vdr ok sy — 1 — i ndanam i n , 40 ml eddikksyre, 30 ml 57% hydrogen-;

'T<1>; jpdid, 3 g rødt fosfor og 1,5 ml vann ble tilbakeløpskok:t i; : '4 ' timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, helt på is ogi, l' I gjort basisk med konsentrert vandig ammoniakk. Basen ble1 ■ ekstrahert med eter og renset ved ekstraksjon med fortynnetj Ieddikksyre; basen ble frigjort med 10 N NaOH-løsning og! ;i ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble tørket over vann- j'fritt kaliumkarbonat og inndampét i vakuum og ga 4 g rå j i base. Denne ble tatt opp i etylacetat og en mettet løsning av hydrogenklorid i eter ble tilsatt. Hydrokloridet krystal-

i ii iliserte natten over i kjøleskap og ga 3,7 g av en blanding av :hydrokloridene av cis og trans N,N-dimetyl-3-(3-klor-4-fluor-' :fi enyl)-1-indanamin. (Lu 19-100-c og Lu 19-101-c).

Den isomere blanding hadde et forhold mellom cis: trans i<;>isomere på 2:1. (TLC ved bruk av rent Lu 19-100-c og Lu; 19-101-c fremstilt ved fremgangsmåte a) som standarder).■ i

i

1 E ksempel 7

Fremgangsmåte h) i—; I

■ Cis- N, N- dimetyl- 3-( 3- klor- 4- fluorfenyl)- 1- indanamin. i ■ ! j U.tgangsmaterialet, N , N-dimetyl-3- ( 3-klor-4-f luorf enyl) -1-

''indenamin ble fremstilt på følgende måte:

i

<[>En løsning av 7 g N,N-dimetyl-3-(3-klor-4-fluorfeny1)-3-i I hyidroksy-l-indanamin i 40 ml konsentrert saltsyre og 20 hil eddikksyre ble tilbakeløpskokt 2 timer. Reaksjonsblandingen I 1 I

j ble inndampét til tørrhet i vakuum og behandlet med etyli-I acetat, hvilket ga 4,5 g N,N-dimetyl-3-(3-klor-4-fluorfenyl)-j'1-indenamin, HCL smp. 138-140°C. Til 2,1 g N,N-dimetyl-3-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-indenamin Ihydroklorid i 60 ml etanol sattes 1 g 5% pd/C, og blandihgen jble hydrogenert i et Parr-apparat ved 3 atm. i 1,5 timer!. !!Etter filtrering og inndamping i vakuum ble hydrokloridet i i behandlet med etylacetat og ga 1,4 g rent cis-N,N-dimetyl-

i i!3-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-indanamin, hydroklorid (Lu 19-! 101-c) , smp. 189-191°C. j

; LKsempei a

'. i

i Cis- N- metyl- 3-( 3, 4- di fluorfeny1)- 1- indanamin.

'En blanding av 5 g 3-( 3,4-difluorfenyl)-1-indanon, 25 mlj metanol, 25 g metylamin og 1 g Raney-Nickel ble hydrogenert ; ved 30 atm. og 50°C i 3 timer. Etter filtrering og inndamp-jning ble den resulterende olje tatt opp i etylacetat og sur-,gjort med en mettet løsning av hydrogenklorid i eter. Det resulterende hydroklorid ble omkrystallisert fra aceton og ga :3 g cis-N-mety1-3-(3,4-difluorfeny1)-1-indanamin., (Lu 19-:i04-c) smp. 240-243°C.

CHN kals.: 64,97%; 5,46%; 4,74% .'CHN funnet: 64,8%; 5,46%; 4,68%.

. Eksempel 9

■ Fremgangsmåte i)

l Trans- N , N- dimetyl- 3- ( 3, 4- diklorfenyl) - 6- hydroksy- l- indanaminj, , ; hy: drobromid.

I En blanding av 5,9 g trans N,N-dimetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-6-

! . I

:metoksy-l-indanamin, hydroklorid (fremstilt_ifølge fremgangs-

måte a), se eksempel 1) og 100 ml 48% hydrogenbromid ble tilbakeløpskokt i 3,5 t. Løsningen ble inndampét i vakuum og, resten behandlet med etanol og eter og krystallisert, hvilket ga 4,2 g av tittelforbindelsen. Etter to omkrystalliseringer, fra metanol-eter, fikk man 3,2 g trans N,N-dimetyl-3-(3,4-diklorf enyl)-6-hydroksy-l-'indanamin , . Smp. 217-221°C (Lu 20-031-B). CHN kals.: 50,64%; 4,51%; 3,48%

CHN funnet: 50,34%; 4,41%; 3,39%.

i Eksempel 10

Optisk adskillelse av enantiomere (+) og (-) trans N- metyl-3, 4- diklorfeny1)- 1- indanamin.

Til en løsning av 18,8 g (+) trans N-metyl-3-(3,4-diklorfenyl)

-1-indanamin (Lu 19-005) fremstilt ifølge eksempel 1 i 30 ml etylacetat sattes en løsning av 6 g (+)-0,0'-dibenzoyl-D-vinsyrehydrat i 20 ml etylacetat. Etter krystallisering ved romtemperatur fikk man 16 g av acetatet. Etter krystalliser-ingen ved romtemperatur fikk man 16 g (+)-0,0'-dibenzoy1-D-vinsyresalt. Smp. 169-170°C. Etter omkrystallisering fra metanol-etylacetat fikk man 13 g. Smp. 169-170°C. Saltet ble overført til basen. [a]22= +24,48° (C = 4,09, CH3OH). Basen ble oppløst i aceton og overført til HC1 saltet ved tilsetning av en mettet løsning HC1 i eter. Hydrokloridet ble omkrystallisert fra metanol-aceton og ga 5,5 g (+)

trans N-metyl-3-(3,4-diklorfenyl)-1-indanamin, hydroklorid. Smp.: 184-185°C (Lu 20-042-c).

CHN kals.: 58,46%; 4,92%; 4,26%

CHN funnet: 58,87%; 4,88%; 4,25%.

Det første filtratet fra isolering av (+)-0,0'-dibenzoyl-D-vinsyresalt ble overført til basen. Basen (8,7 g) ble oppløst i 20 ml etylacetat hvorpå 5,6 g (-)-0,0'-dibenzoy1-L-vinsyre-hydrat ble tilsatt. Etter krystallisering fikk man 7 g

(-)-0,0'-dibenzoyl-L-vinsyresalt. Smp 173-174°C. Saltet ble overført til basen [a]^ 2 2= 23f36o(c=3/g5>CH^ 0HU

Basen ble oppløst i aceton og overført til HC1 saltet ved tilsetning av en mettet løsning av HC1 i eter og ga 3 g '(-) trans N-metyl-3-(3,4-diklorfenyl)-1-indanamin, hydroklorid. Smp.: 182-183°C (Lu 20-043-c). i CHN kals.: 58,46%; 4,92%; 4,26% CHN funnet: 58,83%; 4,94%, 4,27%. i

i Forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsenj fremgår av den følgende tabell 2. j

I;senere år har det vært hevdet at depresjoner kunne skyldes; forandringer i forskjellige neuronsystemer.

Derfor ble indanaminene med formel I undersøkt i pålitelige standardforsøk, nemlig in vitro mht DA-opptak inhibering, 5.HT opptak-inhibering og NA-opptak inhiberinger. Som in vivo forsøk brukes antagonisme mot etrabenazin indusert ptose'og ootensiering av 5-HTP.

Alle forsøkene viser at indanaminene med formel I har potensi-erende virkninger både på dopamin, noradrenalin og 5 HT-neu-'roner. Derimot vises ingen virkning på det kolinergiske neuron-system.

i

I mere uspesifikke prøver på antidepressiv virkning så som potensiering av apomorfin og antagonisme mot elektrosjokk induserte konvulsjoner og antagonisme mot katalepsi indusert av neuroleptika viser indanaminene med formel I også aktivitet.

Aktiviteten i de ovenfor omtalte farmakologiske forsøk tyder på at indanaminene med formel I ville være verdifulle i behandling av alle slags depresjoner hos pattedyr, innbefattet mennesker og har samtidig på grunn av mangel på de antikoli-nergiske virkninger, ingen bivirkninger som følger kjente antidepressive midler.

Forsøkene kan beskrives som følger:

Tetrabenazin ptose

Makrolonbur type II

Hannmus 18-25 g

Dosering og fremgangsmåte

Forsøkssubstansen gis i.p. i doser 0, 1/4, 1/16 og 1/64 av den måte "i.v. KD,-q" . For uoppløselig substanser brukes dosene 0, 1/8, 1/32 og 1/128 av "i.p. LD5Q". 3 mus benyttes for hvert doseringsnivå. 30 min. etter avgivelse av forsøkssub-stansen injiseres 40 mg/kg tetrabenazin i.p. Ptose måles 30 min. etter administrering av tetrabenazin idet følgende bedøm-melsesskala brukes: 0= normale øyne, 1 = 1/4 lukkede øyne, 2 = 1/2 lukkede øyne, 3=3/4 lukkede øyne og 4 = helt lukkede øyne.Ptose måles 30 min. etter at buret er snudd 3 ganger. i Snuingen utføres på en slik måte at dyrene glir langs gulvet i, buret.

Resultatene registreres som % inhibering av ptoseverdiene beregnet på basis av verdiene for kontrollgruppen. Hvis ptoseverdien for kontrollgruppen er 10, godtas forsøket ikke og man utfører et nytt. Registreringen kan også foretas som en"on line" metode.

5- HT potensiering

Makrolonbur type II

Hannmus 18-25 g

Dosering og fremgangsmåte

Forsøkssubstansen i i.p. eller p.o. i doser 10, 10, 2,5, 0,63 og 0 mg/kg. Tre mus brukes for hvert doseringsnivå. En av gruppene i den høyeste dosen brukes som kontroll av forbindel-sens egeneffekt. Hvis denne gruppe vises noen av de nedenfor nevnte symptomer, må forsøket gjentas med lavere doser av for-søksforbindelsen. 30 min. etter administrering av forsøksfor-bindelsen gis 5-HTP, 100 mg/kg i.v. (injeksjonstid 5.10 sek). Etter denne 5-HTP-dose forblir dyrene upåvirket. Hvis dyrene hadde blitt forutbehandlet med en substans som inhiberer gjen-opptak av 5-HT, vil et 5-HTP syndrom opptre. Dette erkarakterisert vedde følgende symptomer:

1) opphisselse, 2) skjelving og 3) svikt i baklemmene.

Etterat administreringen av 5-HTP ble dyrene observert i 15 min. og hvert dyr gitt et poeng for hvert tilstedeværende symptom. Den maksimale skåring for en gruppe bestående av 3 mus er 9.

Resultatene er angitt som brøker: o/9, 1/9, 2/9 ..... 8/9,

■ 9/9, hvor 0,1,2,.... 8,9 er antall poeng pr, gruppe etter de enkelte doseringer.

Inhibering av ^ H- 5- HT opptak i synaptosere in vitro

Rotter, 180-220 g

0,32 M sukrose inneholdende i mM nialamid

Krebs-ringer fosfatbuffer, pH 7,4

(122 mM NaCl, 4,82 mM KC1 , 972 uM CaCl2, 1,21 mM MgSC>4 , 12,7 mM Na2HP04 , 2,9 7 mM NaH2P04 , 16 2 ajM EDTA-Na2, 10,1 mM glukose, 1,14 mM askorbinsyre, oksygenerert med ren oksygen 10 min. før bruk)

Milliporefiltere (HAWPO 2500, 0,45 m)

5-hydroksy [G- 3 H] tryptamin kreatininsulfat =<3->5-HT, spe. act. app 10 Ci/mmol, The Radiochemical Centre Amersham. Thomas Tissue Grinder, klaring 0,1-0,5 mm.

Fremgangsmåte

Rotter ble avlivet ved slag på hodet og tappet for blod. Hjernen fjernes raskt, renses for blod og settes på en kald plate. Cerebellum, pons og medulla oblongata fjernes. Resten av hjernen homogeres forsiktig (glass teflon homogenisator)

i 40 volumdeler iskald 0,32 M sukrose inneholdende 1 mM nialamid. P2~fraksjonen (synaptosomalfraksjonen) erholdes ved sentrifugering (600 g, 10 min., og 25000 g 55 min. 4°C) og oppslemmes i 40 volumdeler modifiserte Krebs-Ringer-fosfat buffer pH 7,4.

Til 200 yul synaptosomalsuspensjonen på is tilsettes 3700 ;ul modifisert Krebs-Ringer-fosfatbuffer, pH 7,4, inneholdende forsøkssubstansene. Etter forinkubering ved 37°C i 5 min. tilsettes 100 ,ul<3>H-5-HT (konsentrasjon i prøvene = 10 nM)

og prøvene inkuberes ved 37°C i 10 min. Inkuberingen avsluttes ved filtrering av prøvene under vakuum gjennom Milliporefiltere med en vask av 5 ml puffer inneholdende 10 /iM umarkert 5-HT. Etter solubilisering av filtrene i 1 ml cellosolv,

tilsettes 10 ml Instagel og radioaktiviteten holdes ved væske og scintillasjonstelling. Den uspesifikke binding og passiv . transport av 3 H-5-HT måles ved inkubering av kontrollprøver 'i på is istedet for ved 37°C. Alle eksperimenter ble utført 3-dobbelt. Gjennomsnittet av alle kontrollprøver beregnes.

Den målte cpm i prøvene plottes mot drogekonsentrasjonen.på semilogaritmisk papir og den bestpassende s-formede kurve

•trekkes. IC50-verdiene bestemmes som de konsentrasjoner ved hvilke opptaket er 50 o av opptaket i kontrollprøve-opptak

i isprøver.

3- HDA opptak i striatale synaptosomere in vitro

Rotter, 180-220 g

0,32 M sukrose inneholdende 1 mfl nialamid

Krebs-Ringer-fosfatbuffer, pH 7,4

(122 mM NaCl, 4,8 mM KC1, 972 um CaCl2, 1,2 mM MgSO^12,7 mM Na2HP04, 3,0 nM NaH2P04, 162 XiM EDTA-Na2, 1,14 mM askorbinsyre, 10,1 mM glukose, oksygenert med ren oksygen 10 min. før bruk) Millipore filtere (HAWPO 2500 , 0,45 ^u)

3,4-dihydroksyfenyletylamin [etyl-1- 3 H(N)] = 3H-DA, spc.act-app. 15 Ci/mmol, New England Nuclear

Thomas Tissue Grinder, klaring 0,1-0,5 mm.

Fremgangsmåte

Rotter avlives ved et slag på hodet, tappes for blod og hjernen fjernes. Hjernen plasseres på en forkjølet glassplate og de to corpura striata dissekeres ut og homogeniseres forsiktig i 40 volumdeler iskald 0,32 M sukrose inneholdende 1 mM nialamid ved bruk av en håndhomogenisator med teflon støter. P2~fraksjonen (synaptosomalfraksjon) erholdes ved sentrifugering (600 g, 10 min., 25000 g, 55 min. 4°) og oppslemmes i 40 volumdeler modifisert Krebs-Ringer-fosfatbuffer pH 7,4. Til 200 /ul av den synaptosomale fraksjon på is settes 3700 pl modifisert Krebs-Ringer-fosfatpuffer - inneholdende , prøverforbindelser. Etter en forinkubering ved 37°C i 5 min.

tilsettes 100 pl<3>H-DA (sluttkonsentrasjon 12,5 nM) og prøv-■ ene inkuberes i 5 min. ved 37°C. Inkuberingen avsluttes ved å filtrere prøvene under vakuum gjennom Milliporefiltere med en vask av 5 ml puffer inneholdende 10 pH ikke-markert DA. Etter solubilisering av filtrene i 1 ml cellosolv, bestemmes radioaktiviteten ved væskescintillasjonstelling etter tilsetning av 10 ml Insta-Gel. Den uspesifikke binding av H-DA bestemmes ved å inkubere kontrollprøver Da is istedet for ved 37°C.

Alle eksperimenter utføres tre ganger.

Gjennomsnittet av alle kontrollprøver og isprøver beregnes. Den målte cpm i prøvene plottes mot drogekonsentrasjon på semilogaritmisk papir, og den best passende S-formede kurve trekkes. IC-50 verdiene bestemmes som de konsentrasjoner ved hvilke opptaket er 50% av opptaket i kontrollprøver - opptak i isprøver.

Inhibering av 3„ , .... , , ...

_ - H - 1 - NA - opptak i synaptosomer in vitro Rotter, 180-220 g

0,32 M sukrose inneholdende 1 mM nialamid

Krebs-Ringer-Fosfatpuffer, pH 7,4

(122 mM NaCl, 4,82 mM KC1, 972 uM CaCl2, 1,21 mM MgS04,

12,7 mM Na3HP04, 2,97 nM Na H2P04, 162 juM EDTA-Na2, 10,1

mM glukose, 1,14 mM aksorbinsyre, oksygenert med ren oksygen 10 min. før bruk).

Millipore filtere (HAWPO 2500, 0,45 u)

Norepinephrine levo-[7,8- 3H(N)] =

^H-1-NA, spc.act.app. 30 Ci/mmol, New England Nuclear. Thomas Tissue Grinder, klaring 0,1-0,15 mm.

Fremgangsmåte

Rotter avlives ved halshugging og tappes for blod. Hjernen fjernes rask, renses for blod og plasseres i kaldt saltvann. Oksipalt kortexvev fra begge steder fjernes og homogeniseres forsiktig (glass teflon homogenisator) i 40 volumdeler iskald 0,32 M sukrose inneholdende 1 mM nialamid. P^-fraksjonen (synaptosomalfraksjon) erholdes ved sentrifugering (600 g, 10 min. og 25000 g, 55 min. 4°C) og oppslemmes i.25 volumdeler modifisert Krebs-Ringer fos fatpuffer, pH 7,4.

Til 200 ajI av den synaptosomale suspensjon på is tilsettes 3700 ul modifisert Krebs-Ringerfosfatpuffer, pH 7,4 inneholdende forsøkssubstanser. Etter forinkubering ved 37°C i 5 min. tilsettes 100 pl<3>H-l-NA (sluttkonsentrasjon i prøvene = 10 nM) og prøvene inkuberes i 30 min. ved 37°C. Inkuberingen avsluttes ved filtrering av prøvene under vakuum gjennom; Milliporefiltre og en vask med 5 ml puffer inneholdende 10

pM umarkert 1-NA. Etter solubilisering av filtrene i 1 ml cellosolv, tilsettes 10 ml instagel, lumagel eller pico-• fluor 15 og radioaktiviteten bestemmes ved væskescintillasjonstelling. Den uspesifikke binding og passive transport av ^H-l-NA bestemmes ved å inkubere kontrollprøver med 10 pM Lu 5-003-c.

Alle eksperimenter utføres 3 gamger.

Gjennomsnittet av alle kontroller og Lu 5-003-prøver utregnes.

Cpm målt i prøvene plottes mot drogekonsentrasjon på semilogaritmisk papir, og den best passende s-formede kurve trekkes. IC50-verdiene bestemmes som de konsentrasjoner ved hvilke opptaket er 50% og opptaket i kontrollprøver - opptak i Lu 5-003 prøver.

I tabell 3 er forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammenlignet med Lu 19-025-c og Lu 19-026-c som er hhv. cis- og trans-12 3 isomere av forbindelsen med formel I, hvori R , R og R er

4 5 6

hydrogen, R og R er metyl og R er hydrogen, og sammenlignes videre med de kjente antidepressive midler amitriptylin og nomifensin.

Resultatene av prøven fremgår av den følgende tabell 3:

Forbindelsene med formel I og de ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav kan gis til dyr så som hunder, katter, hester, sauer e.l. innbefattet mennesker, både oralt og parenterealt>og de kan f.eks. brukes i form av tabletter, kapsler, pulvere, siruper eller i form av de vanlige sterile injeksjons-løsninger. - Resultater etter administrering til mennesker har vært meget lovende.

Lettest gis forbindelsene med formel I oralt i enhetsdoserings-form så som tabletter eller kapsler, hvor hver doseenhet inneholder det fri amin eller et ikke-toksisk syreaddisjonssalt av et av disse forbindelser i en mengde fra ca. 0,10 - 100 mg, men fortrinnsvis fra ca. 5-50 mg, beregnet som fritt amin, idet den totale daglige dose varierer fra ca. 1,0 - 500 mg.

De nøyaktige individuelle doseringer samt daglige doseringer

i et enkelt tilfelle vil selvfølgelig avgjøres av etablerte medisinske prinsipper under veiledning av en lege.

Ved fremstilling av tabletter blandes den aktive bestanddel som regel med ordinære tabletthjelpestoffer så som maisstivel-se, potetstivelse, talkum, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummi e.l.

Når forbindelsen med formel I er en ester, fortrinnsvis en decansyreester, palmitinsyreester eller en behensyreester,

kan blandingen gjerne være en oljeløsning for injeksjon, og slike løsninger har ofte en meget forlenget virkning sammenlignet med den tilsvarende ikke-forestrede forbindelse.

Typiske eksempler på formuleringssammensetninger som inneholder trans N-metyl-3(3,4-diklorfeny1)-1-indanamin (kalt Lu 19-005-c for korthetsskyld) som aktiv bestanddel, er som følger:

1) Tabletter inneholdende 5 mg Lu 19-005-c beregnet som den frie base: 2) Tabletter inneholdende 50 mg Lu 19-005-c kalkulert som den frie base: 3) Sirup inneholdende pr. ml: 4) Løsning for injeksjen inneholdende pr. ml: 5) Løsning for injeksjon inneholdende pr. ml:

Alle andre farmasøytiske tabletteringshjelpestoffer kan brukes forutsatt at de er fordragelig med den aktive bestanddel og ytterligere blandinger og doseringsformer kan ha likhet med dem som nå brukes for thymoleptica så som amitriptylin, nor-triptylin eller imipramin.

Også kombinasjoner av forbindelsene med formel I samt deres ikke-toksiske syreaddisjonssalter med andre aktive bestand-deler, spesielt andre neuroleptika, thymoleptika, tranquli-sere, analgetica eller lignende faller innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.

Som forut angitt velges under isolering av forbindelsene

med formel I i form av et syreaddisjonssalt syren fortrinnsvis slik at den inneholder et anion som er ikke-toksisk og farmasøytisk akseptabelt, i det minste i vanlig terapeutiske doser. Respresentative salter som inngår i denne foretrukne gruppe er hydrokloridene, hydrobromidene, sulfatene, acetat-ene, fosfatene, nitratene, metansulfonatene, etan-sulfonat-ene, laktatene, citratene, tartratene eller bitartratene, pamoatene og maleatene av aminene med formel I. Andre syrer er likeledes egnet og kan anvendes som ønsket. For eks.: fujnar, benzo, askorbin, rav, salisyl, bismetylensalisy 1, propion, glykon, malin, malon, mandel, kannamin, citracon, stearin, palmitin, itakon, glykol, benzensulfon og sulfamin

syrer kan også anvendes som syreaddisjonssaltdannende syrer.'

;Når det er ønsket å isolere en forbindelse ifølge oppfinnel-j sen i form av den frie base kan dette gjøres ifølge en vanlig ;fremgangsmåte som ved å oppløse det isolerte eller uisolerte i salt i vann, behandle med et formålstjenlig alkalimateriale,

ekstrahere den frigjorte base med et egnet organisk løsnings-middel, tørke ekstraktet og inndampe til tørrhet eller frak-! sjonert destillere for å oppnå isolering av de fri basiske amin.

Oppfinnelsen omfatter også en fremgangsmåte for å hjelpe eller forhindre resultatene av visse fysiologiske-psykolo-giske abnormiteter hos dyr innbefattet depresjoner ved å

gi et levende dyrelegeme innbefattet mennesker en passende mengde av en forbindelse med formel I eller et ikke-toksisk syreaddisjonssalt derav. En passende mengde vil være fra ca. 0,001 mg til ca. 10 mg pr. kg kroppsvekt til hver doser-ingsenhet, og fra ca. 0,003 mg - ca. 7 mg/kg kroppsvekt pr. dag.

Det vil være klart at oppfinnelsen ikke er begrenset til de nøyaktige operasjonsdetaljer eller nøyaktige forbindelser eller sammensetninger som er vist og beskrevet, ettersom åpenbare modifikasjoner og ekvivalenter vil være klare for en fagmann.

Claims (10)

1. I 3-fenyl-l-indanaminer med den følgende formel j i

   12 3 hvor R , R og R hver betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy, lavere alkylmerkapto, cyano, trifluormetyl, amino, acylamino, lavere alkylamino eller nitro, 12 3 med det forbehold at R , R og R ikke samtidig kan være hydrogen, R <4> og R 5betyr hver hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl, eventuelt substituert med hydroksy, eventuelt substituert cykloalkyl (3-6 C-atomer) eller eventuelt substituert fenyl, R betyr hydrogen eller hydroksy, enhver hydroksygruppe som er tilstede i indanaminet med formel I kan være forestret med en alifatisk karboksylsyre med fra 2-24 karbonatomer samt deres farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter.
2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er en trans-isomer av en forbindelse med 1 2 3 formel I hvor R er hydrogen eller metoksy, R og R begge 4 5 ' er klor i 3-hhv. 4-stilling, R er metyl eller etyl, R er hydrogen eller etyl og R er hydrogen. ,
3. 3. Forbindelse ifølge krav 1, karakter i-: 1 2 ' sert ved at R er hydrogen, R er 2-klor eller hydro-' gen, R er klor eller brom, R er hydrogen eller metyl, R er '6 metyl og R er hydrogen.
4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-metyl-3-(3,4-diklorfeny1)-1-indanamin, dens i isomere og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
5. 5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N,N-dimetyl-3-(3,4-diklorfenyl)-1- ' indanamin, dens isomere og farmasøytisk akseptable syre-' addisjonssalter derav. ■ i i
6. 6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N,N-dimetyl-3-(2 , 4-diklorf enyl)-1-, indanamin, dens isomere og farmasøytisk akseptable syreaddi-, sjonssalter derav.
7. 7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N,N-dimetyl-3-(4'-bromfeny1)-1-indanamin, dens isomere og farmasøytisk akseptable syre-addis jonssalter derav.
8. 8. Farmasøytisk blanding karakterisert ved at den inneholder en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse ifølge krav 1 sammen med et farmasøytisk bære-middel eller fortynningsmiddel.
9. 9. Farmasøytisk blanding ifølge krav 8, karakterisert ved at den aktive bestanddel foreligger i en mengde fra 0,1 - 100 mg pr. enhetsdose.
10. 10. Fremgangsmåte ved fremstilling av de nye indanaminer med formel I som angitt i krav 1, karakterisert ved at man Ia) omsetter en forbindelse med den følgende formel

    12 3 hvori R , R og R er som ovenfor angitt og X er et halogen, fortrinnsvis klor eller -OS-R, hvor R er CH eller p-tolyl, 4 5 4 5 med et amin med formel HNR R , hvori R og R er som ovenfor angitt, eller ; b) reduserer en Schiffs-base med følgende formel

    med et reduksjonsmiddel som NaBH^ eller hydrogen i nærvær av en metallkatalysator, så som palladium på karbon eller PtQ^, eller c) alkylerer en forbindelse med følgende formel

    1 2 3 4 <1> hvor R , R , R og R er som ovenfor angitt med enten en for-I bindelse R^"X hvor R^ og X er som ovenfor angitt, eller ved' reduk tiv alkylering med en aldehyd R "CHO eller ketone R ." CO"R eller et karboksylsyre -NaBH^-kompleks, hvor R betyr eventuelt substituert alkyl eller alkenyl med et karbonatom ; 5 6 7 mindre enn R , og R og R sammen med karbonatomet fra ketogruppen danner en forgrenet eller substituert lavere alkyl-eller alkenylgruppe, eller j d) reduserer en forbindelse med formlen:

    1 2 3 4 5 hvor R , R , R , R og R er som ovenfor angitt, eller med et reduksjonsmiddel som LiAIH^ , eller e) omsetter et indanon med følgende formel:

    12 3 hvor R , R og R er som ovenfor angitt, med et amin med 4 5 4 5 formelen R 'NH'R , hvor R og R er som ovenfor angitt i nærvær av hydrogen og metallkatalysator, eller '■ f) omsett er <' n torbindelse med den følqende formel

    14 5 hvor R , R og R er som ovenfor angitt, med en Grignard-eller litiumforbindelse med formel

    2 3 1 hvor R og R er som ovenfor angitt, og X er Mghal eller Li, etterfulgt av hydrolyse av det dannede kompleks, eller g) reduserer en forbindelse med den følgende formel

    hvor R1, R2, R3, R^ og R5 er som ovenfor angitt, eller h) reduserer et inden med følgende formel hvor R"*", R2, R^, R^ og R^ er som ovenfor definert, i eller i) spalter en metoksygruppe i en forbindelse <1> 12 3 med formel I hvor en av R , R eller R er metoksy, under dannelse av den tilsvarende hydroksysubstituerte forbindelse, hvorpå indanaminet med formel I som er dannet ved reaksjon isoleres i form av den frie base eller i form av et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt, og om ønsket, oppspaltes ; i de enkelte isomere på vanlig måte, idet enhver tilstedeværende hydroksygruppe eventuelt forestres med et reaktivt derivat av en alifatisk karboksylsyre med fra 1-24 karbonatomer.