NO821456L - Fremgangsmaate ved fremstilling av beta-lactamer. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av beta-lactamer.Info
- Publication number
- NO821456L NO821456L NO821456A NO821456A NO821456L NO 821456 L NO821456 L NO 821456L NO 821456 A NO821456 A NO 821456A NO 821456 A NO821456 A NO 821456A NO 821456 L NO821456 L NO 821456L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
- C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
- C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår nye penicillin- og cefalo-sporin-derivater med antibakteriell og 3-lactamase-inhiberende effekt, såvel som en fremgangsmåte for fremstilling derav.
Litteraturen angir flere 3-lactamforbindelser som utviser 3-lactamase-inhiberende effekter [p<->Lactamases (J.M.T. Hamilton-Miller, J.T. Smith, ed.), Academic Press, London, 1979]. Medlemmene av isoxazolylpenicillingruppen (oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin) har ved siden av deres 3-lactamase-inhiberende virkning signifi-kante antibakterielle egenskaper som muliggjør fremstilling av effektive kombinasjoner (slik som ampiclox). Disse forbindelser virker imidlertid primært på grampositive 3-lactamaser [Greenwood, d. og 0<*->Grådy, F.: Chemotherapy, 21, 330 (1975)]. Lignende effekt kan observeres for nafcillin og kinacillin; begge forbindelser utviser ved siden av deres 3-lactamase-inhiberende effekt, verdifull antibakteriell aktivitet. Enkelte andre 3-lactamforbindelser, slik som de monocykliske 3-lactamer, utviser bare [3-lactamase-inhiberende effekt uten noen antibakteriell aktivitet (belgisk patent-skrift nr. 766 534). ;Flere publikasjoner - angår fremstilling av ureider, acylureider og beslektede forbindelser ut fra 6-amino-penicil-linansyre eller ampicillin [se f.eks. Naito, T. et al.: J. Antibiotics (A) 18, 145 (1965)]; Nayler, J.H.C.: Adv. Drug Res., 1_, 1 (1973); Ger. Offen. 1,904,851; Ger. Offen. 1 770 620; Ger. Offen. 1 929 997; US patent 3 479 339; ;Bodey, G. et al: Antimicrob. Ag. Chemother...13, 14 (19 78)]. Disse derivater ble bare undersøkt med hensyn til deres antibakterielle effekt. Selv om en utvidelse av det antibakterielle spektrum mot gramnegative mikroorganismer ble ob-servert med enkelte forbindelser, viste ingen av dem seg å være mer effektive enn ampicillin. ;Publisert tysk patentsøknad 2 634 431 beskriver fremstilling av forbindelser svarende til generell formel I. Denne publikasjon ;a) beskriver ikke forbindelser med penanskjelett,;6 7 ;b) beskriver ikke forbindelser hvori R og R betegner substituert alkyl, aryl, heteroaryl, fenyl, substituert ;fenyl eller heterocyclylgrupper,;c) angår bare thioureaderivater,;d) angår bare forbindelserhvori X er en typegruppe, e) beskriver ikke forbindelser med 3-lactamaseinhiberende og synergistisk effekt, og ;f) angår bare derivater hvori t alltid er lik null.;En felles ulempe av de ovenfor angitte forbindelser ;er at disse, selv om de har passende sterk antibakteriell effekt og passende bred antibakterielt spektrum, for det meste bibeholder 3-lactamasefølsomheten av utgangsmolekylet, og således kan de ikke anvendes mot resistente stammer eller må anvendes i kombinasjon med et 3-lactamaseinhiberende mid-del slik som clevulansyre. ;Det er nå funnet at de nye ceph-3-em-4-cårboxyl-syre- og 2,2-dimethyl-penam-3-carboxylsyre-derivatér svarende til generell formel I hvori A er en gruppe av generell formel (a) eller (b), X er en gruppe av formelen -C(CH3)2-, -C<H>2<->C(CH3)=, -CH2-C(CH2OAc)=- eller -CH2~C(CH2<S>Het)=, og hvori den sistnevnte forbindelse Het betegner en mettet eller umettet, 5 - 7-leddet heterocyklisk gruppe: inneholdende 1-4 nitrogenatomer og eventuelt med én eller flere andre heteroatomer, eventuelt kondensert med én eller flere fenylgrupper og/eller substituert med én eller flere alkyl-, aralkyl-, aryl-, substituert aryl- eller substituerte aralkylgrupper, ;R"*" er et hydrogenatom, en 'C^_^ alkylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt bærer en halogen, hydroxy, alkoxy eller alkyl-substituent,
R 2er hydrogenatom, en C1-4alkylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt bærer en halogen, hydroxy, alkoxy eller alkyl-substituent,
R 3 og R 8 betegner hver et hydrogenatom, en c1-4alkylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt bærer en halogen, hydroxy, alkoxy eller alkylsubstituent,
Q betegner oxygen, svovel eller selenatom,
R4betegner et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet C^_4alkylgruppe eller en gruppe av generell formel -COOR^, og i denne sistnevnte formel betegner R^ en C-^_g alkylgruppe, en benzylgruppe, en benzhydrylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt bærer en halogen, hydroxy, alkoxy eller alkyl-substituent,
R er en fenylgruppe som eventuelt bærer én eller flere halogen, C^_g alkyl, nitro, alkoxycarbonyl, trifliiorfenyl, dialkylamino, hydroxy, carboxylsyre eller sulfonsyre-substituenter, en C^_g alkylgruppe som bærer en alkoxycarbonyl, hydroxy, dialkylamino eller alkoxysubstituent, en C^_g cycloalkylgruppe, en C2_g alkenylgruppe, en nafthylgruppe,
en heteroarylgruppe, en 3-8-leddet heterocyclylgruppe eventuelt kondendensert med én eller flere fenylgrupper og/eller bærende én eller flere substituenter, eller en adamantylgruppe, og
7
R er hydrogen, eller
R 6 og R 7 danner sammen med det tilstøtende nitrogenatom en 4-^8-leddet, usubstituert eller fortrinnsvis substituert heterocyklisk gruppe eventuelt inneholdende én eller flere ytterligere nitrogen>oxygen eller svovelatomer, og eventuelt kondensert med én eller flere fenylringer,
Z er en hydroxygruppe,
n er nul eller én, og
t er null, én eller to,
såvel som ikke-toksiske, farmakologisk akseptable organiske eller uorganiske salter eller biologiske aktive estere derav, utviser sterk antimikrobiell og enzyminhiberende, fortrinnsvis anti-bakteriell og 3-lactamase-inhiberende effekt.
I substituenten X betegner Het-gruppen fortrinnsvis en pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl eller triazinylgruppe.
Av de biologisk aktive estere er de som inneholder en gruppe av formelen (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n) eller (o) som forestrende gruppe foretrukne.
De nye forbindelser av generell formel I kan frem-stilles ifølge oppfinnelsen ved
a) omsetning av en forbindelse av generell formel II med en forbindelse av generell formel III, b) omsetning av en forbindelse av generell formel V med en forbindelse av generell formel IV, eller c) omsetning av en forbindelse av generell formel II med en forbindelse av generell formel VI. Når cephalexin og 4-flavanyl-isothiocyanat anvendes som utgangsforbindelser, kan reaksjonen utføres etter metode a), som gir forbindelser av generell formel I hvori R 4 er hydrogen.
Ifølge metode a) omsettes en forbindelse av generell- formel II hvori R<1>, R<2>, R3, R8, X, Z, t og n er som ovenfor definert, eller et salt av en biologisk aktiv ester derav, med en forbindelse av generell formel III hvori B er en gruppe av generell formel (a) eller (d), R g ier trimethylsilylgruppe eller en gruppe som definert ved R c ovenfor,
og R 7' er en trimethylsilylgruppe eller en gruppe som definert ved R 7 ovenfor. Reaksjonen utføres i et aprotisk løs-ningsmiddel eller en blanding av slike løsningsmidler, ved en temperatur på fra 0 til 100° C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Reaksjonen kan utføres med eller titen omrøring av blandingen.
Avhengig av karakteren av utgangsforbindelsene, kan klorerte alifatiske hydrocarboner, i særdeleshet diklormethan, diklorethan eller kloroform, alifatiske ethere slik som di-n-butylether, tetrahydrofuran eller dioxan, eller andre aprotiske løsningsmidler, fortrinnsvis acetonitril eller ethylacetat, eller blandinger derav, kan anvendes som reaksjonsmedium. Mengden av løsningsmidlene velges slik at løsningen inneholder 3 til 30 % av utgangsforbindelsene av generell formel II.
Avhengig av reaktiviteten av forbindelsen av generell formel III forløper reaksjonen innen. 5 minutter til 48 timer.
Metode a) kan fortrinnsvis utføres slik at for eksempel 2 - 10 ml tørr acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, ethylacetat, butylacetat, dioxan, tetrahydrofuran, diglyme eller en egnet blanding derav, beregnet for 1 gram av 3-lactamutgangsforbindelsen, anvendes som løsningsmedium, og hvis en fri syre anvendes som utgangsforbindelse, tilsettes også 1-5 molarekvivalenter av en farmakologisk akseptabel tertiær organisk base slik som triethylamin, ethyldiisopropylamin, en N,N-dialkylaminosyreester, til reaksjonsblandingen. Den resulterende'løsning filtreres om nødvendig, hvorpå 1-3 molarekvivalenter av en forbindelse av formel III tilsettes til løsningen (eller filtratet), enten som sådan eller som en 30 - 50 %-ig løsning dannet med hvilken som helst av de ovenfor angitte løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger. Reaksjonen utføres ved 0 - 100° C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Avhengig av de karakte-ristiske egenskaper på utgangsforbindelsene og løsningsmid-let eller løsningsmiddelblandingen, utskilles sluttproduktet av den generelle formel I generelt fra reaksjonsblandingen som en krystallinsk substans eller noen ganger som en olje.
I enkelte tilfeller bør reaksjonsblandingen fordampes for å separere produktet. Det utskilte krystallinske produkt filtreres fra, vaskes med en blanding av de ovenfor angitte løsningsmidler og en alifatisk- ether om nødvendig, og tørkes ved romtemperatur., eventuelt under vakuum. Når produktet utskilles som en olje, krystalliseres det fra et egnet løs-ningsmiddel.
Produktet erholdt ifølge metode a) kan ytterligere renses om nødvendig, slik at forbiridelsen.av generell formel I løses i en minimal mengde vann, den vandige løsning ekstraheres med et vannublandbart løsningsmiddel slik som diklormethan, kloroform, carbontetraklorid, ethyiacetat, butylacetat etc, hvorpå den vandige fase surgjøres med en beregnet mengde av en uorganisk syre slik som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, og den vandig-sure fase ekstraheres igjen med et vann-ublandbart organisk løsningsmiddel. Den organiske fase behandles med en beregnet mengde av et farmakologisk akseptabelt salt-dannende middel.og fordampes deretter. Det resulterende rensede faste produkt av generell formel I tørkes.
Denne rensemetode, som generelt ikke er nødvendig, gir produkter med meget høy renhet og med høye utbytter.
Ifølge metode b) omsettes en forbindelse av generell formel V hvori de generelle symboler har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt eller en biologisk aktiv ester derav, med en forbindelse av generell formel IV. hvori A,
i 2 3 8
R, R , R , R , Q og n er som ovenfor definert, Y betegner
13
oxygen eller svovel og R betegner en fenylgruppe som bærer én eller flere halogensubstituenter, en usubstituert eller substituert kinolylgruppe eller en substituert amidinogruppe. Reaksjonen kan utføres under de betingelser som er diskuert ovenfor i forbindelse med metode a)..
Ifølge metode c) omsettes en forbindelse av generell formel II med en forbindelse av.generell.formel VI. I disse formler er de generelle symboler som ovenfor definert. Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel slik som i en alifatisk ether, et keton eller et klorert hydrocarbon.
De nye forbindelser er verdifulle antibakterielle midler med brede aktivitetsspektra, og kan også anvendes som (3-lactamase-inhiberende midler i kombinasjon med (3-lactamase-følsomme semisyntetiske pensicilliner eller cephalosporiner med brede antimikrobielle spektra, under dannelse av særlig effektive preparater. Når således de nye forbindelser kombineres med ampicillin, carbenicillin, amoxycillin, ticar-cillin,. azlocillin., cephalexin, cephaloglycine, cephradine, cephalchlor, cephadroxyl etc. i et forhold på. 3:1 til 1:8, erholdes kombinasjoner som er anvendbare selv ved behandling av. alvorlige infeksjoner fremkalt av resistente stammer.
De nye forbindelser kan også kombineres med amino-glycosid-antibiotica. slik som trobramycin, gentamycin eller kanamycin.
I enkelte tilfeller kan de nye forbindelser også anvendes som antifungale midler eller som mellomprodukter ved fremstilling av andre biologisk aktive substanser.
I enkelte tilfeller kan de nye forbindelser også anvendes som vektøkende additiver i for for husdyr, og enn-videre som konserveringsmidler innen papir, tre, lær og tekstilindustrien.
Når de nye forbindelser anvendes som fortilset-ninger, kan de innføres i dyreorganismen etter vanlige metoder, i blanding med et for eller féradditiv eller tilsettes til drikkevann, hvorpå de bakterielle infeksjoner i dyrene kan unngås og en bedre forutnyttelse,kan oppnås.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etter-følgende eksempler.
Eksempel 1 til 53
Metode a)
Fremstilling av urea, thiourea og selenureaforbindelser
10 mmol av amino-3-lactamforbindelsen ble løst i en blanding av 25 ml absolutt acetonitril og 3 ml triethyl- . amin, og 10 mmol av det egnede isocyanat, isothiocyanat eller isoselencyanat ble tilsatt til løsningen i én eller flere porsjoner. Blandingen ble eventuelt omrørt. Avhengig av
reaktiviteten av isocyanatreaktanten utskiltes produktet fra blandingen innen 5 minutter til 24 - 48 timer som et krystallinsk fast materiale, eller enkelte ganger som en olje. Når en krystallinsk substans ble erholdt, ble krystallene filtrert fra og vasket med tørr acetonitril eller med en tørr alifatisk ether. Når en oljeaktig substans ble erholdt, ble denne behandlet med en tørr alifatisk ether, toluen, petro-leumether,. hexan, heptan, lettbensin eller en egnet blanding derav, for å bevirke stivning, hvorpå produktet ble filtrert fra og tørket.
Når den resulterende forbindelse ikke er tilstrek-kelig ren, som vist ved tynnskiktskromatografi, kan denne renses som følger: Den urene forbindelse oppløses i den minimale mengde av vann, den vandige løsning vaskes for å fjerne spor av isocyanat, isothiocyanat eller isoselencyanat som eventuelt er tilstede, og surgjøres deretter med fortyn-net saltsyre, svovelsyre .eller fosforsyre, og ekstraheres igjen med en vann-ublandbar alifatisk ester eller et klorert løsningsmiddel. Den organiske fase fraskilles, tørkes hvor-etter syren utfelles som dets salt enten ved anvendelse av 2-ethylcapronsyrenatrium eller kaliumsalt, eller ved behandling av løsningen med en organisk base. Hvis saltet ikke utløses fra løsningen fordampes løsningsmidlet.
Man går frem på lignende måte når et a- eller 3-sulfoxyd, et sulfon eller en ester av amino-3~lactamet anven des som utgangsforbindelse. Da de oxyderte derivater er min-dre løselige i alifatiske estere og klorerte hydrocarboner, kan enkelte ganger et dipolart aprotisk løsningsmiddel eller co-løsningsmiddel anvendes som reaksjonsmedium.
Produktene fremstilt ved den ovenfor angitte metode er oppført i Tabell 1 og 2.
Bemerkninger til Tabeller 1 og 2:
Elementæranalysedata (C, H, N, S og Hal) for produktene var i god - overensstemmelse med de beregnede verdier; differansen overskred ikke 1% og var i de fleste tilfeller under 0,4%.
Basert på IR spektroskopiske undersøkelser inne-holdt thioureaforbindelsene ikke spor av isocyanatreaktanten, og, som vist ved det mest kraftige maksimum (lactamcarbonyl ved 1765-1772 cm ), var fl-lactamringen intakt.
Enkelte av forbindelsene ble også underkastet masse-spektrometri, de observerte data var imidlertid ikke-infor-mative på grunn av den lave flyktighet av prøvene og termisk nedbrytning. Målingene utført på prøver gjort mere flyktige ved silylering understøttet imidlertid de forventede strukturer .
De H NMR spektroskopiske undersøkelser underbyg-get de forventede strukturer. Som vist ved disse spektra fant det ikke sted noen C-7 epimerisering eller ceph-3-em/ ceph-2-em isomerisasjon med de undersøkte forbindelser.
Eksempel 54
Omsetning av ampicillin med 4- flavanyl- isothiocyanat
1007 mg (2,5 mmol) ampicillintrihydrat ble løst i en blanding av. 0,8 ml triethylamin og 5 ml tørr acetonitril, 670 mg (2,5 mmol) 4-flavanyl-isothiocyanat ble tilsatt til løsningen, og blandingen fikk stå ved romtemperatur. Et hvitt, krystallinsk bunnfall utskiltes fra blandingen. Bunnfallet ble filtrert fra, vasket med en liten mengde tørr acetonitril og absolutt ether, og ble tørket i vakuum. 1,55 g (86,47 %) av det ønskede produkt.ble erholdt, sm.p. 171 - 172° C (spaltning), Rf = 0,45 (i en 7:3:1 blanding av benzen,
-1
ethylacetat og iseddik). IR (KBr): 1770 cm (lactam C=0) Analyse: Beregnet: N = 9,8 %
Funnet : N = 9,68 %, 9,75 %
Eksempel 55
Omsetning av cefalexin med fenyl- iso- selencyanat
Reaksjonen ble utført ifølge Metode a) under dannelse av produktet med en R^-verdi på 0,36 (i en 7:3:1 blanding av toluen, ethylacetat og maursyre).
Analyse: Beregnet for C29<H3>7<N5>04SSe (630.69):
C 55,22 % H 5,91 % N 11,11 %
Funnet : C 55,15 % H 5,84 % N 11,27 %
IR (KBr): 3350, 3010, 2960, 1765, 1720, 1680, 1660, 1520, 1500, 1310, 705 cm"<1>.
Eksempel 56
Fremstilling av 7-[ a-( 1- methylthioureido)]- fenyletamido- 3-klor- ceph- 3- em- 4- carboxylsyre- triethylammoniumsalt
Forbindelsen ble fremstilt ifølge Metode a). Utbytte: 88,2 %, sm.p. 127 - 129° C (spaltning).
IR (KBr): 3270, 1773, 1680, 1617, 1558, 1540, 1345,
695 cm<1>.
Analyse: Beregnet for C^H^CINjO^j (542,147):
N 12,92 % S 11,83 % Cl 6,54 %
Funnet : N 12,80 % S 11,88 % Cl 6,43 %
N 12,85 % S 12,02 % Cl 6,46 %
Eksempel 57
Metode b)
Fremstilling av 63-[ D- 2- [ ( 3- ( 2- fenyl- 5-, 6- benzo- pyran- 4- yl)- 2-thioureido)- 2-[ 4- hydroxyfenyl)]- acetamido]- 2, 2- dimethyl- 7-oxo- 4- thia- l- azabicyclo[ 3, 2 , 0] heptan- 2- carboxylsyre- triethyl-amminiumsalt
En blanding av 0,8 g D-2-[(3-(2-fenyl-5,6-benzo-pyran-4-yl)-2-thioureido)-2-[4-hydroxyfenyl)]-eddiksyre-pentaklorfenylester, 10 ml ethylacetat, 0,23 g 6-aminopeni-cillansyre og 0,1 ml triethylamin ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, deretter ble blandingen fordampet og produktet krystallisert. Titelforbindelsen ble erholdt med et utbytte på 82 %.
IR: 3400,.1770, 1730, 1680, 1520 cm"<1.>
Analyse: Beregnet for C3<gH>47<N>506<S>2(727,96):
N 9,63 % S 8,81 %
Funnet: N 9,55 % S 8,87 %
N 9 ,74 % S 8,84 %
Eksempel 58
Metode b)
0,4 g 7-ADCA ble løst i 10 ml N,N-dimethylformamid ved 20° C, og 1,04 g (2 mmol) N-fenylcarbamoyl-D-fenylglycin-pentaklorf eny lester ble tilsatt til den omrørte blanding i flere porsjoner. Blandingen ble omrørt ved 20° C i 12 timer, ble deretter helt over i 100 ml isvann, det utskilte hvite, krystallinske materiale ble filtrert fra, vasket med vann og ble deretter krystallisert fra en blanding av dimethylformamid og vann., Krystallene ble filtrert fra og produktet ble omdannet til dets natrium, kalium eller triethylammonium-salt på kjent måte.
Triethylammoniumsaltet, erholdt med et utbytte på 84 %, smelter ved 211 - 213° C. IR: 3400, 1765, 1710, 1680, 1520 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C^H^N^O^S (567.73):
C 61,35 % H 6,57 N 12,34 % S 5,65 %
Funnet : C 61,11 % H 6,55 N 12,23 4 S 5,49 %
C 61,11 % H 6,60 % N 12,19 % S 5,52 %
Eksempel 59
Metode c)
1,0 g (2,48 mmol) ampicillin ble løst i en blanding av 24,8 ml tørr acetonitril og 2,48 ml triethylamin, og en løsning av 0,678 g 3-ethoxycarbonyl-4-klorcarbonyl-perhydro-1,4-thiazin i 3 ml toluen og 1 ml triethylamin ble dråpevis tilsatt til den omrørte løsning under avkjøling. Blandingen ble omrørt i 1 time, ble deretter surgjort til pH = 2 med 2 n vandig saltsyre, den sure blanding ble ekstrahert med diklormethan, de organiske faser ble kombinert, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og ble deretter fordampet. Produktet ble krystallisert fra absolutt ether. 0,82 g (60,1 %) av det ønskede produkt ble erholdt; IR = 3400, 1770, 1735, 1720, 1672, 1525 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C3qH45N5C>7S2 (651,86):
N 10,75 % S 9,83 %
Funnet : N 10,82 % S 9,89 %
N 10,86 % S 9,85 %
Eksempel 60
Fremstilling av 7p-[ 2-( 1, 2, 4( 4H)- triazol- 4- yl)- 2- fenyl]-acetamido- 3- methyl- ceph- 3- em- 4- carboxylsyre
0,56 g (10 mmol) 4-amino-l,2,4(4H)-triazol ble suspendert i 20 ml absolutt diklormethan, og deretter ble 5,2 ml absolutt triethylamin og 1,27 ml (10 mmol) trimethyl-klorsilan tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 20° C i 15 minutter, deretter ble 0,76 ml (10 mmol) thiofosgen innført, og omrøringen ble fortsatt i 30 minutter. Den resulterende blanding ble filtrert under tørr nitrogenatmosfære, og filtratet ble tilsatt til en løsning av 4,46 g (10 mmol) cefalexin-pivaloyloxymethylester i 40 ml diklormethan. Blandingen ble omrørt i 1 time og ble deretter bearbeidet under dannelse av titelforbindelsen med et utbytte på 88 %.
IR (KBr): 3360, 3280, 3030, 2980, 1774, 1735, 1710, 1680, 1625, 1520, 1490, 1210, 1045, 715 cm"<1>.
Analyse: Beregnet for C25H29N7°6S2(587'69):
N 16,68 % S 10,91 %
Funnet : N 16,55 % S 11,12 %
Eksempel 61
Fremstilling av 63-[ 2- fenyl- 2-( fenylthioureiod)]- acetamido-penicillansyre- triethylammoniumsalt 10 mmol (ca. 4 g) ampicillintrihydrat ble løst ved 0° C i en blanding av 7 ml triethylamin og 50 ml dimethylformamid, og deretter omsatt med en ekvimolar mengde fenyl-sennepolje. Ved bearbeidelse av blandingen ble det erholdt 3,7 g av titelforbindelsen som primært produkt i kromato-grafiskeen, tilstand. En ytterligere mengde av produktet kan utskilles ved bearbeidelse av modervæsken.. R f = 0,27 (i en 7:3:1 blanding av toluen, ethylacetat og maursyre); sm.p.
134 - 136° C IR (KBr): 1788 cm"<1>(3-lactam).
<1>H NMR (DMSO-d6): 1,25 (t, ?H, -CH2C<H>3), 1,54 (s, 3H, 23 Me), 1,16 (s, 3H, 2a Me), 3,08 (6H, CH2-GH3), 4,12 (s, 1H, C(3)-H), 5,4 - 5,6 (d + dd, 2H, C(5)og C(6)-H), 6,45 (d,
J = 10 Hz, Ph-CH-CO-), 7,15 - 7,8 (m, 10H, 2 fenyl), 8,07
(s, 1H), 8,84 (d, 1H, J = 9 Hz, NH), 9,3 (d, 1H, Ph-CH-NH-,
J = 10 Hz) , 10,46 (s, 1H) .
3-lactamaseinhiberende data av produktet er oppført i Tabell. 3.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt: a) 6p-[2-fenyl-2-(fenylthioureido)]-acetamido-penicillan-syre-1(S)-oxyd-triethylammoniumsalt, b) 63-[2-fenyl-2-(fenylthioureido)]-acetamido-penicillan-syre-1,1-dioxyd-triethylammoniumsalt, c) 73- [ 2-fenyl-2- (f enylthioureido).] - acetamido-3-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre-l(S)-oxyd-dicyclohexylammonium-salt, d) 73- [2-fenyl-2- (fenylthioureido) ]-acetamido-3-methyl-cef-3-em-4-eari30xylsyre-l, 1-dioxyd-dicyclohexylammonium-salt, e; 73-[2-fenyl-2-ifenylthioureido)]-acetamido-3-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre-acetoxymethylester (1(S)-oxyd, f) 63-[2-fenyl-2-(fenylthioureido)J-acetamido-penicillansyre-ben2oyloxymethylester-l,1-dioxyd.
3-lactamase-inhiberende endepunkter av fenylthioureido-benzylpenicillin TEA-salt bestemt på enkelte isolerte enzymer er oppført i Tabell 4. Verdiene er gitt i mg/l enheter.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av farmasøytiske preparater.
Eksempel 62
Fremstilling av kapsler for oral administrering
250 mg ampicillin-trihydrat og 250 mg 73-[(D-(a-fenylthioureido))-fenylacetamido]-3-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre-natriumsalt ble blandet med 10 mg magnesiumstea" rat og blandingen ble fylt i en hard. gelatinkapsel med egnet størrelse. Kapslene ble anbragt i ampuller og lukket med en luft- og fuktighetstett plastpropp.
Eksempel 6 3
Fremstilling av en pulverblanding for fremstilling av sirup Følgende komponenter ble blandet med hverandre:
Denne pulverblanding ble fylt opp med 100 ml kran-vann eller rent drikkevann like før bruk. 5 ml av det resulterende sirup inneholder 375 mg antibiotica.
Eksempel 64
Pulverampuller for injeksjonsformål
500 mg cefazolin-natriumsalt.og 250 mg eller 500 mg 63-[(D-(4-flavanyl)-thioureido)-[4-hydroxyfenyl)-acetamido]-2,2-dimethyl-penam-3-carboxylsyre-na triumsalt ble fylt i hver av ampullene under nitrogenatmosfære og under.aseptiske forhold. Ampullene ble lukket med gummiskiver utstyrt med alu-miniumfesteringer. Pulverblandingen ble blandet med et løs-ningsmiddel for injeksjonsformål like før bruk.
Eksempel 65
Farmakologiske undersøkelser og resultater
Majoriteten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser en inhiberende effekt på Bacillus cereus 569/H 3-lactamase (et kommersielt tilgjengelig enzym) og på delvis renset 3_lactamaser isolert fra E. coli og S. aureus stammer av samme eller til og med høyere grad som clevulansyre eller dicloxacillin. Inhiberingen kan også undersøkes foto-metrisk under in vitro betingelser, under anvendelse av nitrocefin som substrat [Punyiczki, M. , Jåszberényi, J. Cs., Hernådi, F.: MFT Publication 1977/1, s. 71-81 (198)]..
De nye forbindelser øker synergistisk aktiviteten av kjente 3-lactamase-følsomme 3-lactam-antibiotica under in vitro betingelser.
De nye forbindelser er kraftige antibakterielle midler som demonstrert av resultatene av tester utført på mus under in vivo betingelser.
Enkelte av forbindelsene av generell formel I er også effektive som antifungale midler.
Resultatene av. de farmakologiske tester er oppført i Tabeller 5-8.
Claims (7)
1. Penicillin eller cefalosporinderivat.av generell formel I hvori
A er en gruppe av generell formel (a) eller (b) ,
X er en gruppe av formel -CfCH^^-/ -CH2-C (CH3) =,
-CH2 -C(CH2 OAc)= eller -CH2~ C(CH2 SHet)=, og hvori sistnevnte formel Het er en mettet eller umettet, 5-7 leddet heterocyklisk gruppe inneholdende. 1-4 nitrogenatomer og eventuelt én eller flere andre heteroatomer, eventuelt kondensert med én eller flere fenylgrupper og/eller substituert med én eller flere alkyl, aralkyl, aryl, substituert aryl eller substituert aralkylgrupper,
R1 er hydrogen, en C^ _4 alkylgruppe eller en fenylgruppe som
eventuelt bærer en halogen, hydroxy, alkoxy eller alkyl-substituent,
R 2er hydrogen, en C^ _^ alkylgruppe eller en fenylgruppe som
eventuelt bærer en halogen, hydroxy, alkoxy eller alkyl-substituent,
R 3 og R 8 betegner hver hydrogen, en C^ _4 .alkylgruppe eller
en fenylgruppe som eventuelt bærer en halogen, hydroxy, alkoxy eller alkylsubstituent,
Q betegner oxygen, svovel eller selen,
R 4 betegner hydrogen, en rettkjedet eller forbrenet C,_4
alkylgruppe eller en gruppe av generell formel -COOR 5, og i den sistnevnte formel er R^ en Cj _g alkylgruppe, en benzylgruppe, en benzhydrylgruppe. eller en fenylgruppe som eventuelt bærer en halogen, hydroxy, alkoxy eller alkyl-substituent,
R^ er en fenylgruppe som eventuelt bærer én eller flere halogen, Cj _g alkyl, nitro, alkoxycarbonyl, trifluormethyl, dialkylamino, hydroxy, carboxylsyre eller sulfonsyre-substituent, en C^ _g alkylgruppe som eventuelt bærer en alkoxycarbonyl, hydroxy, dialkylamino eller alkoxysubstituent, en C^_ Q cycloalkylgruppe, en C2 _g alkenylgruppe,
en nafthylgruppe, en heteroarylgruppe, en 3-8 leddet heterocyklisk gruppe eventuelt .kondensert med én eller flere fenylgrupper og/eller bærende én eller flere substituenter, eller en adamantylgruppe,
R 7 er hydrogen eller
R 6 og R 7 danner sammen med det tilstøtende nitrogenatom, en 4-8 leddet, usubstituert eller fortrinnsvis substituert heterocyklisk gruppe eventuelt inneholdende én eller flere ytterligere nitrogen, oxygen eller svovelatomer og eventuelt kondensert med én eller flere fenylringer,
Z er en hydroxygruppe,
n er null eller én, og
t er null, én eller to, .
eller et farmasøytisk akseptabelt' salt eller biologisk aktiv . ester derav.
2. Forbindelse av generell formel I, karakterisert ved at A er en gruppe av generell formel (a) og
I O T z: - J o
R,R,R,R,R,R,Q, Z,X,nogter som definert i krav 1, eller et farmakologisk akseptabelt salt eller biologisk aktiv ester derav.
3. Forbindelse av generell formel I, karakterisert ved at R <1> er hydrogen,
A er en gruppe av generell formel (a),
2
R er fenyl,
3 7
R og R er hydrogenatomer,
n og t betegner hver null,
X er en gruppe av formel -CH2-C (CH-j) 2~'
Q er et oxygenatom, og
Z og R^ er som definert i krav 1,
eller et farmakologisk akseptabelt salt eller biologisk aktiv ester derav.
4. Forbindelse av generell formel .ly.' karakterisert ved at Q er svovelatom og R1, R <2> , R3, R^, R^, A, X, Z, n og t er som definert i krav 3, eller et farmakologisk akseptabelt salt eller biologisk aktiv ester derav.
5. Forbindelse av generell formel I, karakterisert ved at A er en gruppe av generell formel (b) og R1, R2, R3, R6, R7, R8, Q, Z, X, n og t er som definert i krav 1, eller et farmakologisk aktivt salt eller biologisk aktiv ester derav.
6. Forbindelse av generell formel (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) eller (IH), karakterisert ved at R1^ er hydrogen eller hydroxy1,
R er methyl, -CH2 OAc, -CH?Py eller -CH2 SHet,
11 12
R og R er halogen, alkyl, nitro, -COO-alkyl, -CF^,
-N(alk <y> l)2 , -0H, -COOH, -S02<O> H, og
R' betegner én av gruppene (e) til (r).
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av generell formel I, hvori A, R <1> , R <2> , R <3> , R <4> , R <6> , R <7> , R <8> , X, Z, Q, n og t er som definert i krav 1, eller et farmakologisk akseptabelt salt eller biologisk aktiv ester derav, karakterisert ved at
a) en forbindelse av generell formel II hvori R 1 , R 2, R 3 , R 8, X, Z, n og t er som definert i krav 1, eller et salt eller en biologisk aktiv ester derav, omsettes med en forbindelse av generell formel III hvori B er en gruppe av gene-reil formel (c) eller (d), R 6 1 er trimethylsilylgruppe eller 6 7'
en R gruppe som definert i krav 1, og R er trimethylsilyl gruppe eller en R 7 gruppe som definert i krav 1, og Q er som definert i krav 1, eller
b) en forbindelse av generéll formel IV hvori A, R ,
2 3 4 6 7 8
R , R , R , R , R , R , Q og n er som definert i krav 1, Y 13
er oxygen eller svovelatom og R er en fenylgruppe som bærer én eller flere halogensubstituenter, en kinolylgruppe som eventuelt bærer en alkyl, acyl eller halogensubstituent, eller en amidinogruppe som eventuelt bærer en alkyl eller cycloalkylsubstituent, omsettes med en forbindelse av generell formel V, hvori X, Z og t er som definert i krav 1, eller et salt eller en biologisk aktiv ester derav, eller c) en forbindelse av generell formel II hvori R 1 , R 2, R3 , R <8> , X, Z,nogter som definert, i krav 1, eller et salt eller en biologisk aktiv ester derav, omsettes med en forbindelse av generell formel VI hvori Q er som definert i krav 1, R 6 1 og R er som definert i punkt ..a) , m er null eller én og R 4 1 betegner de substituenter som er angitt i krav 1 for definisjonen av R 4unntatt hydrogen, og
om ønsket, at en resulterende forbindelse.av generell formel I omdannes til dets farmakologisk akseptable salt eller biologisk aktive ester.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU115481 | 1981-05-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821456L true NO821456L (no) | 1982-11-05 |
Family
ID=10953073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821456A NO821456L (no) | 1981-05-04 | 1982-05-03 | Fremgangsmaate ved fremstilling av beta-lactamer. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5813590A (no) |
| AU (1) | AU8321282A (no) |
| BE (1) | BE893057A (no) |
| BG (1) | BG37227A1 (no) |
| DE (1) | DE3215941A1 (no) |
| DK (1) | DK198282A (no) |
| ES (1) | ES511884A0 (no) |
| FI (1) | FI821551A7 (no) |
| FR (1) | FR2509311A1 (no) |
| GB (1) | GB2101586A (no) |
| GR (1) | GR78166B (no) |
| IL (1) | IL65602A0 (no) |
| IT (1) | IT1156467B (no) |
| NL (1) | NL8201810A (no) |
| NO (1) | NO821456L (no) |
| PL (1) | PL236277A1 (no) |
| SE (1) | SE8202674L (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3137376C2 (de) * | 1981-09-19 | 1986-02-27 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von 1,5-Alkylen-3-aryl-hydantoin-Derivaten |
| AU577105B2 (en) * | 1985-04-02 | 1988-09-15 | T.P.O. :Pharmachim: | Acylaminic penicillin derivatives |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1476312A (en) * | 1974-06-03 | 1977-06-10 | Beecham Group Ltd | Penicillins and cephalosporins |
| CA1074298A (en) * | 1974-09-20 | 1980-03-25 | E.R. Squibb And Sons | 3-heterothio-7-ureido cephalosporins |
| CA1075679A (en) * | 1975-07-30 | 1980-04-15 | E.R. Squibb And Sons | 3-heterothio-7-thioureido cephalosporins |
| JPS5239694A (en) * | 1975-08-29 | 1977-03-28 | Toyama Chem Co Ltd | Producing novel penicillins and cephalosporins |
| US4063019A (en) * | 1976-03-30 | 1977-12-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)amino]carbonyl]amino]-acetylcephalosporin derivatives |
| PT67170B (de) * | 1976-11-06 | 1979-03-21 | Merck Patent Gmbh | Lactame verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| ES477520A1 (es) * | 1978-02-25 | 1979-06-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevas penicilinas. |
| DE2828261A1 (de) * | 1978-06-28 | 1980-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Neue penicilline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1982
- 1982-03-17 GR GR68048A patent/GR78166B/el unknown
- 1982-04-26 IL IL65602A patent/IL65602A0/xx unknown
- 1982-04-28 SE SE8202674A patent/SE8202674L/ not_active Application Discontinuation
- 1982-04-29 DE DE19823215941 patent/DE3215941A1/de not_active Withdrawn
- 1982-05-03 BG BG8256468A patent/BG37227A1/xx unknown
- 1982-05-03 IT IT67577/82A patent/IT1156467B/it active
- 1982-05-03 FI FI821551A patent/FI821551A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-05-03 BE BE0/207990A patent/BE893057A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-05-03 AU AU83212/82A patent/AU8321282A/en not_active Abandoned
- 1982-05-03 NO NO821456A patent/NO821456L/no unknown
- 1982-05-03 DK DK198282A patent/DK198282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-05-03 NL NL8201810A patent/NL8201810A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-03 PL PL23627782A patent/PL236277A1/xx unknown
- 1982-05-03 FR FR8207659A patent/FR2509311A1/fr not_active Withdrawn
- 1982-05-03 ES ES511884A patent/ES511884A0/es active Granted
- 1982-05-04 JP JP57073490A patent/JPS5813590A/ja active Pending
- 1982-05-04 GB GB08212825A patent/GB2101586A/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5813590A (ja) | 1983-01-26 |
| FI821551L (fi) | 1982-11-05 |
| NL8201810A (nl) | 1982-12-01 |
| FI821551A7 (fi) | 1982-11-05 |
| FI821551A0 (fi) | 1982-05-03 |
| GB2101586A (en) | 1983-01-19 |
| PL236277A1 (en) | 1983-08-15 |
| BG37227A1 (en) | 1985-04-15 |
| DE3215941A1 (de) | 1983-05-05 |
| IL65602A0 (en) | 1982-07-30 |
| GR78166B (no) | 1984-09-26 |
| FR2509311A1 (fr) | 1983-01-14 |
| DK198282A (da) | 1982-11-05 |
| BE893057A (fr) | 1982-08-30 |
| IT8267577A0 (it) | 1982-05-03 |
| AU8321282A (en) | 1982-11-11 |
| ES8307814A1 (es) | 1983-08-16 |
| ES511884A0 (es) | 1983-08-16 |
| SE8202674L (sv) | 1982-11-05 |
| IT1156467B (it) | 1987-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI56686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan | |
| US4416880A (en) | β-Lactam antibiotics and compositions containing the same | |
| US5026843A (en) | Process for the preparation of ceftriaxone | |
| US4386089A (en) | β-Lactam antibiotics and their medicinal use | |
| EP0163190A2 (de) | Beta-Lactamantibiotika, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel oder Wachstumsförderer in der Tieraufzucht oder als Antioxidantien | |
| CH625526A5 (no) | ||
| CA1122593A (en) | .beta.-LACTAM COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND THEIR MEDICINAL USE | |
| NO160080B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav. | |
| Simionescu et al. | Mono-and heterodi-substituted derivatives of ferrocene; β-Lactamic antibiotics | |
| NO821456L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av beta-lactamer. | |
| US3865820A (en) | Acylamino-cephalosporanic acids | |
| US4062842A (en) | Method for preparing 7-substituted cephalosporins and 6-substituted penicillins by replacement of sulfur-containing groups | |
| EP0197294A2 (de) | Beta-Lactam-Antibiotika, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4118563A (en) | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| EP0021176A2 (de) | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| PL147514B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 6-hydroxymethylphenicillanic acid | |
| US4808724A (en) | 2-aminothiazolyl-containing β-lactam antibiotics | |
| US3557104A (en) | Derivatives of 7-acylamino-cephalosporanic acid | |
| US3996218A (en) | Oxopyridazinylthiomethyl derivatives of ureidocephalosporins | |
| Naitō et al. | Synthesis of 6-Aminopenicillanic Acid Derivatives. I 6-(Acylureido) Penicillanates and Some Related Compounds | |
| US3296250A (en) | 4-thiazolylmethylpenicillins | |
| Essery et al. | 3-Acylthiomethyl cephalosporins | |
| US3932391A (en) | Cephalosporin isocyanates | |
| US3894010A (en) | 3-{8 2-(Thioacylthio)alkanamido{9 -1,4-{8 cyclo(1{40 -carboxy)-alkylenethio{9 azetidin-2-one derivatives and their preparation | |
| US3912718A (en) | Bicyclic acyl penicillins |