NO820982L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytiske preparater inneholdende anti-inflammatoriske steroider - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye farmasøytiske

preparater inneholdende anti-inflammatoriske steroider.

Anti-inflammatoriske steroider som clobetasol-17-propionat, formuleres vanligvis for topisk applikasjon opp-løst i relativt polare løsningsmidler, som propylenglykol, som i salver kan være dispergert i hvit/ myk parafin. Slike formuleringer tillater til en viss grad at det aktive steroid

trenger inn i huden og utøver en topisk anti-inflammatorisk virkning. Det antas imidlertid å være spesielt viktig åt steroidet ikke absorberes så fullstendig at det kan utøve en systemisk effekt, idet dette lett ville føre til de forskjellige uønskede bivirkninger, som for eksempel kortisol-suppresjon, som observeres ved bruk av anti-inflammatoriske steroider.

Bruk av isopropy1-.og butyladipater-, så-vel som etyl-iaktat og etanol som bærermateriale for den topiske formulering av triamcinolon-acetonid og dets dikumarylester, er beskrevet av Altmeyer.og Zaun i Arch. Derm. Forsch 1974, 248 , 387-390.

.Virkningen av disse bærermaterialer på de vasokonstriktoriske egenskaper av forbindelsene er- gjenstand for en diskusjon som

konkluderer' med at den basis som kortikosteroidet administreres i, i stor grad -bestemmer deres penetreringshastighet og styrke, samt varigheten av den topiske anti-inflammatoriske virkning. Der er imidlertid ingen diskusjon av de mulige farer ved øket penetrering ved 'økende :systemisk absorbsjon. Så vidt man kan

se, var de angjeldende løsninger av triamcinolon-acetonid mettet eller endog overmettet, hvilket må antas å ha maksimert steroidfrigjøringen i de vandige kroppsvæsker.

Det har nå vist seg at de systemiske bivirkninger ved topisk administrering av anti-inflammatoriske steroider kari minskes betydelig dersom de . gis i oppløsning i visse oljer forutsatt at metningsgraden av steroidet i oljen;ér relativt lav, uten at den lokale anti-inf lammatoriske virkning og kliniske effekt av .steroidene reduseres tilsvarende. Som eri konsekvens av dette er det mulig å applisere omtrent samme mengde av steroidet for å oppnå samme lokale anti-. inflammatoriske virkning, men samtidig redusere uønskede systemiske virkninger.

Formuleringene'i henhold til oppfinnelsen omfatter et anti-inflammatorisk steroid løst i en flytende oljefase som

skal 'beskrives nærmere senere.: Forholdet mellom mengden av den flytende oljefase og av steroidet, og løseligheten av steroidet i oljefasen, har vist seg å være spesielt viktig.. Oppløsningen .• av steroidet i preparatets oljefase bør ikke utgjøre mer enn

en tredjedel av metningskons.entrasjonen ved 25°C, d.v.s.' ha en. umetningsgrad ved'25°C på minst 3. Mengden av den flytende oljefase må med andre ord være tilstrekkelig til å kunne løse opp, ved 25°C, minst 3 ganger, den steroidemengde som faktisk er tilstede..

I henhold til foreliggende oppfinnelse oppnås således farmasøytiske preparater innholdende anti-inflammatoriske steroider som er aktive ved topisk applikasjon, løst i en flytende oljefase som minst inneholder en olje med•lavere viskositet enn 10 centistoke, hvori steroidet har en løselighet på minst 0,5 vektprosent.ved 25°C, hvor umetningsgraden av steroidet i den flytende oljefase er minst 3 ved 25°C.

Eksempler på steroider som.kan inngå i slike formuleringer er beclometason-17,21-dipropionat, betametason-17-valeriat;, betametasbn-17,21-dipropionat, clobetasol-17-propionat, clobetason-1.7-butyrat og klormetyl-17a-acetoksy-9a-fluor-1 1 (3-hydroksy-1 6(3-métyl.-3-oksoandrost'a- 1 , 4-dien-1 73-karboksylat.

Formuleringer inneholdende betametaspn-17-valeriat, beclometason-1 7 ,-21 -dipropionat og c,lobetasol-1 7-propionat er

•foretrukket. Særlig foretrukne er formuleringer som inneholder clobetasol-17-propionat, da forekomsten av dermal atrofi har-vist seg å ■være' signif ikant redusert i friske forsøkspersoner . Egnede oljer som løsningsmiddel- for steroidene inn-befatter estere av mono- og dibasiske alifatiske syrer, med f .eks. 6-18 karbonatomer, så som butyl- og isopropylesterne

av adipin, iaurin, palmitin og myristinsyre. Di.butyladipat er spesielt anvendelig. Blandinger av ovennevnte estere kan.også benyttes.

Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan inneholde en blanding av den oppløsende olje og en eller flere andre oljer som steroidet er løselig i, og/eller en eller flere oljer hvor steroidet i det vesentlige er-uløselig, som f.eks. hydro-karbonoljer som flytende parafin. Den flytende parafin kan enten være den vanlige, relativt viskøse type (viskositet ca. 100 centistoke) eller fortrinnsvis en lettere parafin méd betydelig lavere viskositet, f.eks. ca. 7 centistoke. Bruk av lettere parafin forbedrer inntregningen av den flytende oljefasen i huden.

Når den vesentlig oppløsende olje, så som dibutyladipåt, benyttes i blanding med en ikke-løsende hydrokarbonolje, vil løseligheten av steroidet i den flytende oljefase ikke være en lineær funksjon av konsentrasjonene av den oppløsende olje. Løseligheten av- det valgte aktive steroid kan lett bestemmes eksperimentelt i enhver blanding av løsende og ikke-løsende olje.

De følgende tabeller illustrerer typiske løselighets-verdier, ved 25°C, av forskjellige steroider i forskjellige løsningsmiddelblandinger.

Tabell IV viser løseligheten av betametason-17-valeriat ved 25°C i to oljer:

Graden av umetning synes å være spesielt viktig for å unngå systemiske bivirkninger,•og den bør være høyere enn 3, men ikke nødvendigvis høyere enn ca. 5,0, selv om høyere verdier ikke behøver ha noen ulemper.

Konsentrasjonen av de aktive steroider i formuleringene

i henhold tii oppfinnelsen ligger i området 0,02-0,5 vektprosent, f.eks. 0/05-0,25 vektprosent, selv om høyere innhold, f.eks. opptil 1,5% kan benyttes. Fortrinnsvis inneholder preparatene 0,05-0,50 vektprosent av aktivt steroid.

Preparatene kan f.eks. fremstilles.i form av salver

eller kremer. Salvene vil vanligvis inneholde, fast voks,, og f.eks. inneholde 55-90 vektprosent flytende .fase og 10-45%

fast voks, oftest 65-80 vektprosent flytende fase og 20-35 vektprosent fast voks. Krempreparatene vil vanligvis være emulsjoner, f.eks. olje-i-vann eller vann-i-olje emulsjoner inneholdende 10-80 vektprosent, oftest 20-60 vektprosent, oljefase. Slike kremer kan også inneholde emulgeringsmidler som kan være overflateaktive midler eller emulgerende voks-typer,

f.eks., cetostearylalkohol, Cetomacrogol 1000 eller selv-emulgerende monostearin, såvel som konserveringsmidler,, buffere, stabilisatorer etc.

De nevnte .formuleringer for topisk applisering. på huden, kan benyttes for behandling av inflammatoriske dermatoser

•hos mennesker og dyr, f.eks. eksem, som vanligvis gir respons ved kortikostero-idterapi., og også til. behandling av mindre responsive lidelser som psoriasis hos mennesker. Preparatene kari påføres det affiserte område en eller flere ganger daglig., og over hudområdene kari det ofte med fordel benyttes . okklusive forbindinger.

Salveformul-eringen i eksempel 1 inneholder 0,07%. clobetasol- 17-propionat i dets flytende oljefase (dibutyladipat + flytende parafin). Som det fremgår av løselighetsverdiene i tabell I-, trengs det 28% dibutyladipat i den flytende oljefase f or å løse. denne clobetasol-17-propionat-mengde. Den flytende oljefasen inneholder i virkeligheten ca. 36%' dibutyladipat, som i henhold til tabell I er tilstrekkelig til opp- . løsning av 0,22% clobetasol-17-propionat, d.v.s. mer enn 3 ganger den mengde steroid som faktisk foreligger i formuleringen. På .lignende måte kommer man frem til formuleringene i eksemplene 2-10 fra løselighetsverdiene i tabellene, . eller ved •. eksperimentell bestemmelse av verdiene.

Eksempel 5 Eksempel 6

Eksempel 7

Eksempel 8 Eksempel 9 Eksempel 10

Fremgangsmåte for fremstilling ay formuleringene var følgende: steroidene ble løst i en del eller i heie dibutyladipat porsjonen. Dé øvrige ingredienser ble blandet sammen ved 60-70°C og steroidløsnihgeh tilsatt til blandingen soiri deretter ble omrørt og avkjølt til en halvfast.konsistens.

Claims (14)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det anti-inf lammatorisk steroid, som er virksomt ved topisk applisering, løses i.en flytende oljefase inneholdende minst en olje med en viskositet på mindre enn 10 centistoke, hvori steroidet har en lø selighet på minst 0,5 vektprosent ved .25°G og hvor graden av umetning av preparatets flytende oljefase ved 25°C er minst 3. .

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 , k a r a k t e r i -' sert ved at det som anti-inflammatorisk^ steroid benyttes beciometason-17,21-dipropionat, betametason-17-valeriat, betametason-i7,21-dipropionat, clobetasol-17-propionat, clobetason-1 7-butyrat eller klormétyl-1 7ot-acetoksy-9a-fluor-113-hydroksy-163-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-i73-karboksylat.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at den flytende oljefase inneholder minst en olje valgt fra. esterne av mono- og dibasiske alifatiske syrer, hvor esterne har 6 —18 karbonatomér:

4.. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakteri-ser, t ved at den. flytende oljefase inneholder minst'en olje valgt fra butyl- og isbpropylesterne av adipin, laurin,' palmitin og myristinsyre.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,karakteri-s é r-t v e d at den flytende oljefase inneholder dibutyl- . adipat

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at steroidet er clobetasol-17-propionat.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at steroidet er betametason-17-va-leriat.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at steroidet er beclometason-1 7 , 21 -dipropionat.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-8, k a r akt e r i sert ved at den flytende oljefase.innholder ytterligere olje (r)..

10. Fremgangsmåte som angitt' i krav 9, karakterisert ved at den flytende oljefase inneholder- flytende parafin med en viskositet på ca. 7 centistoke. "i 1 .

Fremgangsmåte som angitt i krav 1—10, karakterisert ved åt graden åv umetriing åv steroidet ligger innenfor området 3,0-5,0.

12. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-11, karakterisert ved at konsentrasjonen av steroidet utgjør 0,02-1,5 vektprosent av preparatet.

13. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-12, karakterisert ved at preparatet fremstilles i form av en salve eller krem...

14. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, karakterisert ved -at preparatet som ytterligere.ingredienser. inneholder stoffer valgt'fra fast voks, emulgeringsmidler; preserveringsmidler, buffere, stabilisatorer og andre konvensjonelle' tilsetningsmidlér.