[go: up one dir, main page]

NO820881L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye tiazolderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av nye tiazolderivater.

Info

Publication number
NO820881L
NO820881L NO820881A NO820881A NO820881L NO 820881 L NO820881 L NO 820881L NO 820881 A NO820881 A NO 820881A NO 820881 A NO820881 A NO 820881A NO 820881 L NO820881 L NO 820881L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
formula
atoms
lower alkyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
NO820881A
Other languages
English (en)
Inventor
Pier Giorgio Ferrini
Richard Goeschke
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO820881L publication Critical patent/NO820881L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

2,4,5-trisubstituerte .tiazoler med formelen. hvori R^ og R2 uavhengig av hverandre betyr. usubstituert eller med alifatiske hydrokarbonrester, fritt, foretret eller forestret. hydroksy, foretret, eventuelt S-oksydert merkapt, alifatisk substituert amino og/eller med trifluormetyl substituert arylrester eller eventuelt N-oksyderte heteroarylrester, X betyr tio, n står for 0, 1 eller 2 og Rbetyr en usubstituert eller med foretret eller forestret hydroksy, foretret eventuelt S-oksydert merkapto og/eller i høyere enn a-stilling med okso og/eller hydroksy substituert alifatisk hydrokarbonrest, inneholdende eventuelt ytterligere til endestående bundet hydroksy sulfo i saltform, en usubstituert eller i aryldelen som angitt for Rhhv. R., substituert aralifatisk hydrokarbonrest, eller en usubstituert eller i høyere enn ct-stillingen med fritt, foretret eller forestret hydroksy substituert cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest eller angir en gruppe med formelen. i hvilken m står for 0, 1 eller 2, R, angir en usubstituert eller med for-. eret eller forestret hydroksy, eventuelt S-oksydert foretret merkapto eller i hyere enn a-stillingen og i lavere enn oi-stillingen med okso og/eller hydroksy substituert alifatisk, eventuelt av okso eller tia, hvilke også kan være S-oksydert, avbrutt hydrokarbonrest, eller angir, dersom n og m står for O, en direkte binding og R| og har de for /. ogngitte betydninger, og x'betyr tio, og deres farmasøytisk anvendbare sa] ter egner seg J for bekjempelse av rheumatiske sykdommer, fortrinnsvis som virksomt stort i antirheumatiske legemidler. Oppfinnelsen vedrører slike legemidler og ikke-kjemiske fremgangsmåter til deres fremstilling, likeledes nye forbindelser med formel I og fremgangsmåte for deres fremstilling.

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye 2,4,5-trisubstituerte tiazoler med formelen
hvori og R» uavhengig av hverandre betyr usubstituert eller med alifatiske hydrokarbonrester, fritt, foretret eller forestret hydroksy, foretret, eventuelt S-oksydert merkapto, alifatisk substituert amino og/eller med trifluormetyl substituert arylrester eller eventuelt N-oksyderte heteroarylrester, X betyr tio, n står for 0, 1 eller 2 og R3betyr en usubstituert eller med foretret eller forestret hydroksy, foretret eventuelt S-oksydert merkapto og/eller i høyere enn a-stillingen med okso og/eller hydroksy substituert alifatisk hydrokarbonrest, eventuelt ytterligere til endestående bundet hydroksy i saltform foreliggende inneholdende alifatisk hydrokarbonrest, en usubstituert eller i aryldelen som angitt for henholdsvis R~substituert aralifatisk eller en usubstituert eller i høyere enn om-stillingen med fritt, foretret eller forestret hydroksy substituert cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest eller angir en gruppe med formelen
i hvilken m står for 0, 1 eller 2, R^ angir en usubstituert: eller med foretret eller forestret hydroksy, eventuelt S-oksydert foretret merkapto eller i høyere enn a-stillingen og i lavere enn w-stillingen med okso og/eller hydroksy substituert alifatisk, eventuelt av oksa eller tia, hvilket kan være S-oksydert, avbrutt hydrokarbonrest eller, såfremt n og m står for 0, angir en direkte binding og R| og har en for R^henholdsvis R2angitte betydninger, med det forbehold at de forbindelser hvori n står for 0, er minst en av restene R^og R2forskjellig fra usubstituert eller med alkyl, alkoksy, halogen og/eller trifluormetyl substituer fenyl når R^betyr alkyl, med det ytterligere forbehold at i forbindelser hvori n står for 0 betyr minst en av restene R^og R2en usubstituert eller som angitt substituert heteroarylrest, når R^angir w-hydroksy- eller w-oksolaverealkyl med flere enn 3 karbonatomer, henholdsvis minst en av restene R^og R2betyr en usubstituert eller som angitt substituert heteroarylrest, eller begge rester R^ og R2betyr tilsammen p-metoksyfenyl, når R^angir co-hydroksy- eller co-oksolaverealkyl med 2 eller 3 karbonatomer, og deres salter.
Alifatiske hydrokarbonrester er enverdige henholdsvis i tilfelle av rester R^toverdige. Enverdige alifatiske hydrokarbonrester er eksempelvis laverealkylrester, i tilfelle av R^videre laverealkenyl- eller laverealkinylrester. Toverdige alifatiske hydrokarbonrester er eksempelvis laverealkylen- eller laverealkenylrester.
Foretret hydroksy er eksempelvis med et alifatisk alkohol foretret hydroksy, som laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkinyloksy eller, i tilfelle av to til en alifatisk rest eller til vicinale karbonatomer av en aryl- henholdsvis heteroarylrest bundede foretrede hydroksygrupper, laverealkylendioksy.
Forestret hydroksy er eksempelvis med en halogenhydrogensyre eller en organisk karboksylsyre forestret hydroksy, som halogen, laverealkanoyloksy eller benzoyl-henholdsvis pyridoyloksy, hvilke som for R^og R2angitt kan være substituert f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen.
Foretret merkapto er eksempelvis alifatisk for etret merkapto, som laverealkyltio, eller, i tilfelle av to til en alifatisk rest eller til vicinale karbonatomer av en aryl- henholdsvis heteroarylrest bundede foretrede merkaptogrupper, laverealkylenditio. S-oksydert foretret merkapto er eksempelvis laverealkansulfinyl henholdsvis laverealkansulfonyl.
Alifatisk substituert amino er eksempelvis med laverealkyl eller laverealkylen henholdsvis Aza-, oksa-eller tia-laverealkylen substituert amino, som mono- eller dilaverealkylamino eller 4- til 7-leddet laverealkylenamino henholdsvis 3-aza-, 3-oksa- eller 3-tialaverealkylenamino.
Arylrester er eksempelvis arylrester med 6 til og med 10 karbonatomer (C-atomer) som ringledd, spesielt fenyl, videre naftyl.
Eventuelt N-oksyderte heteroarylrestef er eksempelvis monocykliske, 5-leddede heteroarylrester som inneholder et oksygen- eller svovelatom og eventuelt ytterligere et nitrogenatom eller monocykliske 6-leddede heteroaryIrester, som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer som eventuelt kan være N-oksyderte, som furyl, f.eks. 2-furyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl, tiazolyl, f.eks. 2-tiazolyl eventuelt N-oksyderte pyridyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-pyridyl eller 3- eller 4-(l-oksido)-pyridyl, eller pyrimidyl, som 2-pyrimidyl.
Usubstituert eller med foretret eller forestret hydroksy, foretret eventuelt S-oksydert merkapto og/eller i høyere enn a-stillingen med okso og/eller hydroksy substituerte alifatiske hydrokarbonrester er i tilfelle av R^enverdige, eventuelt som angitt substituerte og i tilfelle av R toverdige, eventuelt som angitt substituerte og eventuelt med oksa henholdsvis eventuelt S-oksydert tia avbrutte hydrokarbonrester. Enverdige alifatiske hydrokarbonrester er herved eksempelvis laverealkyl-, laverealkenyl-eller laverealkinylrester. Som toverdige eventuelt av oksa eller eventuelt S-oksydert tia avbrutte alifatiske hydrokarbonrester kommer f.eks. laverealkylen, oksalaverealkylen eller eventuelt S-oksyderte tialaverealkylen i betraktning. Som eksempler på rester R av denne art skal nevnes f.eks.: laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkinyl, mono- eller, dilaverealkoksylaverealkyl, laverealkylendioksylaverealkyl, laverealkylidendioksylaverealkyl, mono- eller dilaverealkanoyloksylaverealkyl som bærer laverealkanoylgruppen(e) i høyere enn a-stillingen, polyhalogenlaverealkyl, mono-eller dilaverealkyltiolaverealkyl, laverealkansulfinyl-henholdsvis laverealkansulfonyllaverealkyl, laverealkylenditiolaverealkyl, mono- eller dihydroksylaverealkyl som bærer hydroksygruppen(e) henholdsvis laverealk(anaoyl)-oksygruppen i høyere enn a-stillingen, hydroksylaverealkoksylaverealkyl og laverealkanoyloksylaverealkoksylaverealkyl, i saltform foreliggende u-hydroksy-u-sulfolaverealkyl, w-hydroksy-co-sulfo-laverealkenyl og w-hydroksy-u-sulfolavere-alkinyl, likeledes laverealkoksylaverealkoksylaverealkyl, laverealkyltiolaverealkoksylaverealkyl, hydroksylaverealkyltiolaverealkyl, oksolaverealkyl som bærer laverealkoksylaverealkyltiolaverealkyl eller laverealkanoyloksylaverealkyltiolaverealkyl og oksogruppen i høyere enn a-stillingen. Som rester R^av den ovenfor betegnede art kommer eksempelvis i betraktning: laverealkylen, over en mettet C-atom bundet laverealkenylen, laverealkoksylaverealkylen, mono-eller dilaverealkanoyloksylaverealkylen som bærer laverealkanoyloksygruppen i høyere enn a-stillingen og i lavere enn w-stillingen, polyhalogenlaverealkylen, laverealkyl-tioalkylen mono- eller dihydroksy- henholdsvis oksolaverealkylen, som bærer hydroksy- henholdsvis okogruppen i høyere enn a-stillingen og i lavere enn w-stillingen, videre oksolaverealkylen og eventuelt S-oksydert tia-laverealkylen .
I aryldelen eventuelt som angitt for R^og R2substituerte aralifatiske hydrokarbonrester er eksempelvis usubstituerte eller som angitt, spesielt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl, substituerte fenyllaverealkylrester.
Eventuelt i høyere enn a-stillingen med fritt, foretret eller forestret hydroksy substituerte cykloalifatiske henholdsvis cykloalifatisk-alifatiske hydrokarbonrester er eksempelvis cykloalkyl- hhv. cykloalkyllavere-alkylrester eller hydroksycykloalkyl, laverealkoksycykloalkyl eller laverealkanoyloksycykloalkyl eller cykloalkyl-(hydroksy)-laverealkyl med hver 3 til 8, fortrinnsvis 5 til 7 ringledd hvor hydroksy-, laverealkoksy-hhv. laverealkanoyloksygruppen er bundet i høyere enn a-stillingen.
Ovenfor og etterfølgende skal fortrinnsvis forståes under betegnelsen "lavere" organiske rester og forbindelser som inneholder til og med 7, fortrinnsvis til og med 4, karbonatomer (C-atomer).
Laverealkyl er eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundærbutyl eller tertiærbutyl, videre pentyl, heksyl eller heptyl.
Laverealkenyl er eksempelvis vinyl, fortrinnsvis dog over en mettet C-atom bundet laverealkenyl, som allyl, metallyl eller but-2-enyl.
Laverealkinyl er eksempelvis etinyl, fortrinns-, vis dog over en mettet C-atom bundet laverealkinyl, som propargyl eller but-2-inyl.
Laverealkoksy er eksempelvis metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy, isobutyloksy, sekundær-butyloksy eller tertiærbutyloksy, videre pentyloksy, heksyl-Ioksy eller heptyloksy.
Laverealkenyloksy er eksempelvis allyloksy, og laverealkinyloksy er eksempelvis propargyloksy.
Laverealkylendioksy er eksempelvis geminal gundet etylendioksy, 1,3-propylendioksy, 2,3-butylendioksy 3 eller 1,3-(2,2-dimety1)-propylendioksy.
Laverealkylidendioksy er eksempelvis vicinalt bundet metylendioksy, etylidendioksy eller isopropylidendi-oksy.
Laverealkanoyloksy er eksempelvis acetoksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy, videre formyloksy eller pivaloyloksy.
Laverealkyltio er eksempelvis metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, sekundær-butyltio eller tertiærbutyltio, videre pentyltio, heksyltio eller heptyltio.
Laverealkylenditio er eksempelvis geminal bundet etylenditio, 1,3-propylenditio eller 1,3-(2,2-dimetyl)-propylenditio.
Laverealkylidentio er eksempelvis vicinalt bundet metylendito, etylidenditio eller isopropylidenditio.
Laverealkansulfinyl er eksempelvis metan-, etan-, 1- eller 2-propan-, butan- eller isobutansulfinyl.
Laverealkansulfonyl er eksempelvis metan-, etan-, 1- eller 2-propan-, butan- eller isobutansulfonyl.
Mono- eller dilaverealkylamino er eksempelvis metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino, propyl-amino eller butylamino.
4- til 7-leddet laverealkylenamino hhv. 3-aza-, 3-oksa- eller 3-tialaverealkylenamino er eksempelvis . pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino eller piperazino hhv. 4-metyl- eller 4-etyl-piperazino.
Laverealkylen er eksempelvis etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen eller 1,3-(2,2-dimetyl)-propylen, videre 1,5-pentylen, 1,6-heksylen eller 1,7-heptylen.
) Oksalaverealkylen er eksempelvis 1,5-(3-oksa)-pentylen, 1,6-(3-oksa)- heksylen eller 1,7-(4-okso)-heptylen, videre 1,4-(2-oksa)-butylen eller 1,5-(2-oksa)-pentylen.
Eventuelt S-oksydert tialaverealkylen er eksempelvis eventuelt S-mono- eller S,S-dioksydert 1,5-(3-5tia)-pentylen, 1,6-(3-tia)-heksylen eller 1,7(4-tia)-heptylen, Videre eventuelt S-mono- eller S,S-dioksydert l,4-(2-tia)-butylen eller 1,5-(2-tia)-pentylen.
Mono- eller dilaverealkoksylaverealkyl er eksempelvis 2-metoksy-, 2-etoksy-, 2-propyloksy- eller 2-isopropyloksy-etyl, 3-metoksy- eller 3-etoksy-propyl eller 3,3-dimetoksy-, 3,3-dietoksy-, 2,3-dimetoksy- eller 2,3-dietoksypropyl eller 4,4-dimetoksy-butyl, videre metoksy-, etoksy-, dimetoksy- eller propyloksy- eller isopropyloksymetyl.
Laverealkylendioksylaverealkyl er eksempelvis 2.2- etylendioksy- eller 2,2-propylendioksy-etyl eller 3,3-eller 2,3-etylendioksy-propyl, videre etylendioksy- eller propylendioksymetyl.
laverealkylidendioksylaverealkyl er eksempelvis 2, 3-metylendioksy-, 2, 3-etyl-idendioksy- eller 2, 3-isopropyl-idendioksy-propyl.
Mono- eller dilaverealkanoyloksylaverealkyl som bærer laverealkanoyloksygruppen (e) i høyere enn om-stillingen, er eksempelvis 2-acetoksy-etyl eller 3-acetoksy-eller 2,3-diacetoksy-propyl, men kan også være 2,3-succinyl-i dioksypropyl.
Polyhalogenlaverealkyl inneholder som halogen spesielt fluor og betyr eksempelvis 1,1,2,2-tetrafluor- eller 1,1,2,2,2-pentafluoretyl, videre trifluormetyl.
Mono- eller dilaverealkyltiolaverealkyl betyr , eksempelvis 2-metyltio-, 2-etyltio-, 2-propyltio eller 2-isopropyltioetyl, 3-metyltio eller 3-etyltio-propyl eller 3.3- bis(metyl-tio)-, 3,3-bis(etyltio)-, 2,3-bis(metyltio)-eller 2,3-bis(etyltio)-propyl eller 4,4-bis(metyltio)-butyl, videre metyltio-, etyltio-, bis(metyltio)-, propyltio- eller i isopropyltio-metyl.
Laverealkansulfinyllaverealkyl er eksempelvis 2-metansulfinyl-, 3-etansulfinyl-, 2-propansulfinyl- eller 2-(2-propansulfinyl)-etyl, 3-metansulfinyl- eller 3-etansulfinyl-propyl videre metansulfinyl-, etansulfinyl- eller 1-eller 2-propansulfinyl-metyl.
Laverealkansulfonyllaverealkyl er eksempelvis 2-metansulfonyl-, 3-etansulfonyl-, 2-propansulfonyl- eller 2-(2-propansulfonyl)-etyl, 3-metansulfonyl- eller 3-etan-sulf onyl-propyl , videre metansulfonyl-, etansulfonyl- eller 1- eller 2-propansulfonyl-metyl.
Laverealkylenditiolaverealkyl er eksempelvis 2.2- etylenditio- eller 2,2-propylenditio-etyl eller 3,3-eller 2.3- etylenditiopropyl, videre tylenditio- eller propylenditio-metyl.
Laverealkylidenditiolaverealkyl er eksempelvis 2,3-propyliden-ditio-, 2,3-etylidenditio- eller 2,3-isopropylidenditio-propyl.
Mono- eller dihydroksylaverealkyl som bærer hydroksygruppen(e) i høyere enn a-stillingen, er eksempel-
vis 2-hydroksyetyl, 3-hydroksy- eller 2,3-dihydroksy-propyl, 4-hydroksy- eller 2,4-dihydroksybutyl, 5-hydroksy-, 2,5-dihydroksy- eller 3,5-dihydroksy-pentyl, videre 3,4-dihydroksybutyl eller 4,5-dihydroksy-pentyl.
Hydroksylaverealkoksylaverealkyl som bærer hydroksygruppen (e) i høyere enn a-stillingen, betyr eksempelvis 2- (2-hydroksyetoksy)-2-(3-hydroksypropyloksy)- eller 2-(2,3-dihydroksyetoksy)-etyl eller 3-(2-hydroksyetoksy)- eller 3- (3-hydroksypropyloksy)-propyl videre 2-hydroksyetoksy- eller 3-hydroksypropyloksymetyl.
Laverealkanoyloksylaverealkoksylaverealkyl som bærer laverealkanoyloksygruppen i høyere enn a-stillingen,
er eksempelvis 2-(2-acetoksyetoksy)- eller 2-(3-acetoksypropyloksy)-etyl eller 3-(2-acetoksyetoksy)-propyl, videre 2-acetoksyetoksy- eller 3-acetoksypropyloksy-metyl. w-hydroksy-to-sulfo-laverealkyl, -laverealkenyl hhv.-laverealkinyl betyr f.eks. 2-hydroksy-2-sulfo-etyl, 3-hydroksy-3-sulfo-propyl, -1-prop-l-enyl eller -prop-l-inyl eller 4-hydroksy-4-sulfo-butyl, -but-2-enyl eller -but-2-inyl.
Laverealkoksylaverealkoksylaverealkyl betyr i eksempelvis 2-(metoksyetoksy)-, 2-(etoksynretoksy)-, 2- (2-metoksypropyloksy)- eller 2-(2-etoksyetoksy)-etyl eller 3- (2-metoksyetoksy)-propyl, videre metoksyetoksy-, etoksyme-toksy- eller etoksyetoksy-metyl.
Hydroksylaverealkyltiolaverealkyl som bærer hydroksygruppen(e) i høyere enn a-stillingen betyr eksempelvis 2-(2-hydroksyetyltio)-, 2-(3-hydroksypropyltio)- eller 2-(2, 3-dihydroksypropyltio)-etyl eller 3-(2-hydroksyetyltio.) - eller 3-(3-hydroksypropyltio)-propyl, videre 2-hydroksyetyl-tio- eller 3-hydroksypropyltio-metyl.
Laverealkanoyloksylaverealkyltiolaverealkyl som bærer laverealkanoyloksygruppen i høyere enn a-stillingen, betyr eksempelvis 2-(2-acetoksyetyltio)- eller 2-(3-acetoksypropyltio)-etyl eller 3-(2-acetoksyetyltio)-propyl, videre 2-acetoksyetyltio- eller 3-acetoksypropyltio-metyl.
Oksolaverealkyl som bærer oksogruppen i høyere enn a-stillingen, betyr eksempelvis 2-oksoetyl, 2- eller 3-oksopropyl eller 2-, 3- eller 4-oksobutyl, videre tilsvarende oksopentyl, oksoheksyl eller oksoheptyl.
Over en mettet C-atom bundet laverealkylen betyr videre but-2-enylen, pent-2-enylen, pent-3-enylen eller heks-3-enylen.
Mono- eller dihydroksylaverealkylen som bærer hydroksygruppen(e) i høyere enn a-stillingen og i lavere enn oj-stillingen, betyr eksempelvis 1, 3-(2-hydroksy)-propylen, ,1,4- (2- hhv. 3-hydroksy)- eller 1,4-(2,3-dihydroksy)-butylen eller 1,5-(3-hydroksy)- eller 1,5-(2,4-dihydroksy)-pentylen.
Laverealkoksylaverealkylen er eksempelvis 1,3-(2-metoksy)- eller 1,3-(2-etoksy)-propylen eller l,4-(2-henholdsvis 3-metoksy)-butylen, videre 2-metoksy- eller )2-etoksyetylen.
Mono- eller dilaverealkanoyloksylaverealkylen som bærer laverealkanoyloksygruppen(e) i høyere enn a-stillingen og i lavere enn w-stillingen, betyr eksempelvis 1,3-(2-acetoksy)-propylen, 1,4-(2- hhv. 3-acetoksy)-butylen >eller 1>4-(2,3-diacetoksy)-butylen, videre 1,5-(3-acetoksy)-pentylen.
Polyhalogenlaverealkylen inneholder som halogen spesielt fluor og betyr eksempelvis 1,1,2,2-tetrafluoretylen.
Laverealkyltiolaverealkylen er eksempelvis 1,3-(2-metyltio)- eller 1,3-(2-etyltio)-propylen.
Oksolaverealkylen som bærer oksogruppen i høyere enn a-stillingen og i lavere enn oo-stillingen, betyr eksempelvis 1,3-(2-okso)-propylen-, 1,4-(2- hhv. 3-okso)-butylen eller 1,5-(3-okso)-pentylen.
Fenyllaverealkyl er eksempelvis benzyl, 2-fenyl-etyl eller 3-fenylpropyl.
Cykloalkyl med 3 til 8 ringledd er eksempelvis cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, videre cyklo-propyl eller cyklooktyl.
Cykloalkyllaverealkyl er eksempelvis 1-cykloalkyllaverealkyl, som cyklopentyl-, cykloheksyl- eller cyklo-heptylmetyl.
Hydroksycykldalkyl som bærer hydroksygruppen i høyere enn a-stillingen, er eksempelvis 2-hydroksycykloalkyl, som 2-hydroksycyklopentyl, 2-hydroksycykloheksyl eller 2-hydroksycykloheptyl. Likeledes er laverealkoksy- hhv. laverealkanoyloksycykloalkyl som bærer laverealkoksy- hhv. laverealkanoyloksygruppen i høyere enn a-stillingen, eksempelvis 2-metoksy- eller 2-etoksy- hhv. 2-acetoksy-cyklopentyl, 2-metoksy- eller 2-etoksy- hhv. 2-acetoksy-cykloheksyl eller 2-metoksy- eller 2-etoksy- hhv. 2-acet-oksycykloheptyl.
Cykloalkyl-(hydroksy)-laverealkyl er f.eks. 2-cykloheksyl-, 2-cyklopentyl- eller 2-cykloheptyl-2-hydroksyetyl.
Halogen er eksempelvis halogen med atomnummer til og med 35, som fluor, klor eller brom.
Salter av forbindelser med formel I er fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av sterke syrer, som mineralsyre, f.eks. salter av halogen-hydrogensyrer, fortrinnsvis klor- eller bromhydrogensyrer, dvs. hydrohalogenider, fortrinnsvis hydroklorider og hydro-bromider, eller svovelsyresalter, dvs. hydrogensulfater og sulfater, videre salter av egnede organiske syrer, som dikarboksylsyrer eller organiske sulfonsyrer, f.eks. malei-nater, fumarater, maleater, tartrater eller metansulfonater, videre N-cykloheksylsulfaminater. Som ytterligere farma-søytiske anvendbare salter kommer i betraktning metallsalter, som alkalimetallsalter, av tu-hydroksy-co-sulfolaverealkyl, -laverealkenyl hhv. -laverealkinyl inneholdende forbindelser med formel I, fortrinnsvis deres kaliumsalter.
Forbindelsene med formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt viser de en utpreget antinociceptiv virkning samt en hemmende virkning på prostaglandinsyntesen, likeledes en utpreget antiinflammatorisk virkning. Således viser de seg på mus av fenyl-p-benzokinon utløste Writhing-Syndrom ifølge J.Pharmacol. exp. Therap. 125, 237 (1959) i dosisområdet fra 4-40 mg/kg p.o. som utmerket virksom.
Likeledes viser de ved doser fra ca. 1 til 10 mg/kg p.o. en klar hemmende virkning på det eksperimentelle Carrageneen-Pfotenoedem hos rotter. Også hemmer de in vivo syntesen av Leukotrien .
Videre viser de ' in vitro i konsentrasjonsom-råder fra ca. 0,1 til 1,0^uM/L en klar hemmende virkning på prostaglandinsyntesen av arachidonsyre, påvist ved forsøksanordningen ifølge Prostaglandin 1_, 123 (1974) .
Forbindelsene med formelen I er derfor utmerket egnet som virksomt stoff i farmasøytiske preparater for behandling av smertefulle-betennelses-sykdommer, fremforalt ved kroniske sykdommer av rheumatisk art, som den kroniske arthritis.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R^og R^uavhengig av hverandre betyr usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy hhv. til vicinale C-atomer laverealkylidendioksy, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert benzoyl- eller pyridoyloksy, laverealkyltio hhv. til vicinale C-atomer laverealkylidenditio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, amino, mono-
eller dilaverealkylamino, 3- til 7-leddet alkylen- hhv. 3-aza-, 3-oksa- eller 3-tialaverealkylenamino, nitro og/eller trifluormetylsubstituert aryl med 6 til og med 10 C-atomer eller monocyklisk 5-leddet heteroaryl som inneholder et oksygenatom eller svovelatom og eventuelt ytterligere et nitrogenatom, hhv. monocyklisk 6-leddet heteroaryl som inneholder eventuelt N-oksydert ett eller to nitrogenatom(er),
X angir tio, n står for 0, 1 eller 2, betyr laverealkyl, fortrinnsvis bundet over en mettet C-atom, laverealkenyl eller laverealkinyl, mono- eller dilaverealkoksylaverealkyl, laverealkylendioksylaverealkyl, laverealkylidendioksylaverealkyl , mono- eller dilaverealkanoyloksylaverealkyl som bærer laverealkanoyloksygruppen(e) i høyere enn a-stillingen, polyhalogenlaverealkyl, mono- eller dilaverealkyltiolaverealkyl, laverealkansulfinyl- hhv. laverealkansulfonyllaverealkyl, laverealkylenditiolaverealkyl, mono- eller dihydroksylaverealkyl, som bærer hydroksygruppen(e) hhv. laverealk(anoyl) oksygruppen i høyere enn a-stillingen, hydroksylaverealkoksylaverealkyl eller laverealkanoyloksylaverealkoksylaverealkyl,
i saltform foreliggende co-hydroksy-io-sulfolaverealkyl, co-hydroksy-oj-sulfolaverealkenyl og -hydroksy- -sulfo-laverealkinyl, likeledes laverealkoksylaverealkoksylaverealkyl, laverealkyltiolaverealkoksylaverealkyl, hydroksylaverealkyltiolaverealkyl, laverealkoksylaverealkyltiolaverealkyl eller laverealkanoyloksylaverealkyltiolaverealkyl, oksolaverealkyl som bærer oksogruppen i høyere enn a-stillingen, usubstituert eller som angitt for R1og R2substituert fenyllaverealkyl,
3- til 8-leddet cykloalkyl hhv. cykloalkyllaverealkyl eller hydroksy-cykloalkyl som bærer hydroksy- hhv. laverealk(anoyl) oksygrupper i høyere enn a-stillingen, laverealkoksycykloalkyl, laverealkanoyloksylaverealkyl, cykloalkyl-(hydroksy)-laverealkyl, eller angir en rest med formelen Ia, i hvilken m står for 0, 1 eller 2, betyr laverealkylen, over en mettet C-atom bundet laverealkenylen, laverealkoksylaverealkylen, mono- eller dilaverealkanoyloksylaverealkylen som bærer laverealkanoyloksygruppen i høyere enn a-stillingen og i lavere enn u-stillingen, polyhalogenlaverealkylen,laverealkyltiolaverealkylen, mono- eller dihydroksy- henholdsvis oksolaverealkylen som bærer hydroksy- hhv. oksogruppen i høyere enn a-stillingen og i lavere enn w-stillingen, oksolaverealkylen eller eventuelt S-oksydert tialaverealkylen, eller dersom n og m står for 0, angir en direkte binding og R| og R^ har en for R^hhv. R_ angitte betydninger, med det forbehold at i forbindelser hvori n står for 0 eller 1, er minst en av restene R^og R^forskjellig fra usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert fenyl, når R^ betyr laverealkyl,
og med det ytterligere forbehold at i forbindelser hvori n står for 0, betyr minst en av restene R^og R2usubstituert eller som angitt substituert heteroaryl ifølge den ovenfor angitte definisjon, når R^angir co-hydroksy- eller oj-oksolaverealkyl med flere enn 3 C-atomer, henholdsvis minst en av restene R^og R2betyr heteroaryl ifølge den ovenfor angitte definisjon eller begge rester R^og R2står tilsammen for p-metoksyfenyl, når R^angir co-hydroksy- eller w-oksolaverealkyl med 2 eller 3 C-atomer,.og deres salter, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R^og R2uavhengig av hverandre betyr usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkyltio, laverealkansulfonyl, dilaverealkylamino, 3- til 7-leddet alkylen- henholdsvis 3-aza-, 3-oksa- eller 3-tialaverealkylenamino og/eller trifluormetyl substituert fenyl eller usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy eller hydroksy substituert furyl, som 2-furyl, tienyl, som 2-tienyl, pyridyl, som 2-, 3- eller 4-pyridyl, hhv. 1-oksidopyridyl, som 2-, 3- eller 4-(1-oksido)-pyridyl, X angir tio, n står for 0, 1 eller 2, R3betyr laverealkyl, over et mettet C-atom bundet laverealkenyl eller laverealkinyl, mono- eller dilaverealkoksylaverealkyl, laverealkylendioksylaverealkyl, laverealkylidendioksylaverealkyl, mono- eller dilaverealkanoyloksylaverealkyl som bærer, laverealkanoyloksygruppen(e) i høyere enn a-stillingen, mono- eller dilaverealkyltiolaverealkyl, mono- eller dihydroksylaverealkyl som bærer hydroksygruppen(e), laverealk-(anoyl)-oksygruppen hhv. laverealkylendioksygruppen i høyere enn a-stillingen, hydroksylaverealkoksylaverealkyl eller laverealkanoyloksylaverealkoksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkoksylaverealkyl, laverealkyltiolaverealkoksylaverealkyl, hydroksylaverealkyltiolaverealkyl, laverealkoksylaverealkyltiolaverealkyl eller laverealkanoyloksylaverealkyltiolaverealkyl, i saltform foreliggende co-hydroksy-co-sulfolaverealkyl, to-hydroksy-w-sulfo-laverealkenyl og co-hydroksy-oj-sulf o-laverealkinyl, likeledes/eller oksolaverealkyl som bærer oksogruppen i høyere enn a-stillingen, eller angir en rest med formel Ia i hvilken m står for 0, 1 eller 2, R4betyr laverealkylen, hydroksylaverealkylen, laverealkanoyloksylaverealkylen eller oksolaverealkylen, hvor hydroksygruppen, laverealkanoyloksy-gruppen eller oksogruppen er bundet i høyere enn a-stillingen og i lavere enn u-stillingen, eller angir, dersom n og m står for 0, en direkte binding og R| og R^ har en for R^hhv. R2angitte betydninger, med det forbehold at i forbindelser hvori n står for 0 eller 1 er minst en av restene R^og R^forskjellig fra usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert fenyl, når R3betyr laverealkyl, og med det ytterligere forbehold at i forbindelser hvori n står for 0, betyr en av restene R1og R2usubstituert eller som ovenfor angitt substituert furyl, tienyl, pyridyl eller 1-oksidopyridyl, når R^ angir w-hydroksy- eller u-oksolaverealkyl med flere enn 3 C-atomer, hhv. minst en av restene R^og R2betyr usubstituert eller som ovenfor angitt substituert furyl, tienyl, pyridyl eller 1-oksidopyridyl, eller begge rester og R ? angir tilsammen p-metoksyfenyl, når R^betyr co-hydroksy- eller to-oksolaverealkyl med 2 eller 3 C-atomer, og deres salter, spesielt deres farmasøytiske anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R^og R2betyr uavhengig av hverandre usubstituert eller med laverealkoksy, halogen, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, dilaverealkylamino og/eller trifluormetyl substituert fenyl eller usubstituert tienyl, som 2-tienyl, eller usubstituert eller med hydroksy substituert, eventuelt N-oksydert pyridyl, som 3- eller 4-pyridyl hhv. 3- eller 4- hhv. (1-oksido)-pyridyl, X angir tio, n står for 0, 1 eller 2, R^betyr laverealkyl, over en mettet C-atom-bundet laverealkenyl eller laverealkinyl, laverealkoksylaverealkyl, laverealkanoyloksylaverealky1, laverealkyltiolaverealkyl som bærer laverealkanoyloksy-gruppen i høyere enn a-stillingen, hydroksylaverealkyl, hydroksylaverealkoksylaverealkyl eller laverealkanoyloksylaverealkoksylaverealkyl, hvor hydroksygruppen hhv. laverealk(anoyl)oksygruppen er bundet i høyere enn a-stillingen, i saltform foreliggende co-hydroksy-to-sulfo-laverealkyl, laverealkoksylaverealkoksylaverealkyl, laverealkyltiolaverealkoksylaverealkyl, eller oksolaverealkyl som bærer oksogruppen i høyere enn a-stillingen, med det forbehold at i forbindelser hvori n står for 0 eller 1
er minst en av restene R^og R2forskjellig fra usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert fenyl, når R^ betyr laverealkyl, med det ytterligere forbehold at i forbindelser hvori n står for 0 er R1og R2tienyl eller pyridyl, når R3er oj-hydroksy eller ui-oksplaverealkyl med flere enn 3 C-atomer hhv. R^og/eller R2er tienyl eller pyridyl eller R^samt R2er p-metoksyf enyl, når R^betyr a)-hydroksy- eller to-okso laverealkyl med 2 eller 3 C-atomer, og deres salter.
Oppfinnelsen vedrører fremforalt på den ene side fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori minst en av restene R^og R^betyr eventuelt N-oksydert pyridyl, som 3-eller 4-pyridyl hhv. 3- eller 4-(1-oksido)-pyridyl eller tienyl, som 2-tienyl, og det andre betyr usubstituert eller med laverealkoksy med til og med 4-C-atomer, som metoksy, laverealkyltio med til og med 4 C-atomer, som metyltio, halogen med atomnummer til og med 35, som fluor eller klor, hydroksy og/eller trifluormetyl substituert fenyl, X angir tio, n står for 0, 1 eller 2, og hvori R^ betyr enten laverealkyl til og med 4 C-atomer, som etyl, polyhalogenlaverealkyl, hvori halogen har atomnummeret til og med 35 og laverealkyl inneholder til og med 4 C-atomer, som trifluormetyl eller 1,1,2,2-tetrafluoretyl, hydroksylaverealkyl med 2 til og med 7 C-atomer, som bærer hydroksy-, laverealkanoyloksy-, laverealkoksy-, laverealkyltio-, laverealkansulfinyl- hhv. laverealkansulfonylgrupper i høyere enn a-stillingen, som 2-hydroksyetyl, laverealkanoyloksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer, som 2-acetoksyetyl, laverealkoksylavere alkyl med hver til og med 4 C-atomer, som 2-metoksyetyl, eller laverealkyltio-, laverealkansulfinyl- eller laverealkansulfonyl med hver til og med 4 C-atomer, som 2-metyltio-, 2-metansulfinyl- eller 2-metansulfonyletyl, hydroksylaverealkoksylaverealkyl som bærer hydroksygruppen samt hydroksy-laverealkoksy- hhv. hydroksylaverealkyltiogruppen i høyere enn a-stillingen, som 2-(2-hydroksyetoksy)-etyl, hhv. hydroksylaverealkyltiolaverealkyl, som 2-(2-hydroksyetyl-tio) -etyl, eller R^bety laverealkyl til og med 4 C-atomer, som etyl, okso-, eller hydroksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer, hvor okso-, hydroksy-, laverealkanoyloksy-, laverealkoksy- eller laverealkylendioksygruppen(e) er bundet i høyere enn a-stillingen, som 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-oksoetyl eller 3-oksopropyl, laverealkanoyloksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer, som 2-acetoksy- etyl, mono- eller dilaverealkoksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer, som 2,2-dimetoksyetyl eller 3,3-dimetoksypropyl eller laverealkylendioksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer, som 2,2-etylendioksyetyl, eller i saltform foreliggende aj-hydroksy-cu-sulfo-laverealkyl med 2 til 4 C-atomer, som 2-hydroksy-2-sulfo-etyl, og deres salter, spesielt farmasøytisk-anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører på den andre side fremforalt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R, og R^betyr uavhengig av hverandre usubstituert eller med laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, laverealkyltio med til og med 4 C-atomer, som metyltio, halogen med atomnummer til og med 35, som fluor eller klor, hydroksy og/eller trifluormetyl substituert fenyl, X angir tio, n står for 0, 1 eller 2, og hvori R^betyr enten polyhalogenlaverealkyl, hvori halogen har atomnummer til og med 35 og laverealkyl inneholder til og med 4 C-atomer, som trifluormetyl eller 1,1,2,2-tetrafluoretyl, laverealkanoyloksylaverealkyl med hver til og med 4-C-atomer, hvor laverealkanoyloksy-, laverealkoksy-, laverealkyltio-, laverealkan-sulf inyl- hhv. laverealkansulfonylgruppen er bundet i høyere enn a-stillingen, som 2-acetoksyetyl, laverealkoksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer, som 2-metoksyetyl, eller laverealkyltio-, laverealkansulfinyl- eller lavere-alkansulf onyl med hver til og med 4 C-atomer, som 2-metyltio-, 2-metansulfinyl- eller 2-metansulfonyletyl, eller hydroksylaverealkoksylaverealkyl som bærer hydroksygruppen samt hydroksylaverealkyl- hhv. hydroksylaverealkyltiogruppen i høyere enn a-stillingen, som 2-(hydroksyetoksy)-etyl, hhv. hydroksylaverealkyltiolaverealkyl, som 2- (2-hydroksyetyl-tio) -etyl, eller hydroksylaverealkyl med 2 til og med 4 C-atomer, hvor hydroksygruppen er bundet i høyere enn a-stillingen og i lavere enn ar-stillingen, som 2-hydroksypropyl, eller dersom n står for 2, R^angir laverealkyl med 2 til og med 7 C-atomer som etyl, eller, dersom n står for 1 eller 2, R., angir u)-hydroksylaverealkyl med 2 til og med 7 C-atomer, som 2-hydroksyetyl, eller betyr laverealkanoyloksylaverealkyl med til og med 4 C-atomer hvor laverealkanoyloksy-, laverealkoksy- hhv. laverealkylendioksygruppen(e) er bundet 1 høyere enn a-stillingen, som 2-acetoksyetyl, mono- eller di-laverealkoksylaverealkyl hhv. laverealkylendioksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer, som 2-metoksyetyl, 2,2-dimetoksyetyl, 3,3-dimetoksypropyl eller 2,2-etylendioksyetyl, eller i saltform foreliggende to-hydroksy-w-sulfolaverealkyl med 2 til 4 C-atomer, som 2-hydroksy-2-sulfo-etyl, eller dersom n står for 2 , R^angir laverealkyl med 2 til og med 7 C-atomer, som etyl, eller, dersom n står for 1 eller 2, R^ betyr w-hydroksylaverealkyl eller u-oksolaverealkyl med 2 til og med 4 C-atomer, som 2-hydroksyetyl eller 2-oksoetyl, eller, dersom n står for 0 og begge rester R^og R2angir p-metoksyf enyl, R3betyr co-hydroksy- eller tu-oksolaverealkyl med 2 til 3 C-atomer, som 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-oksoetyl eller 3-oksopropyl, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke på
den ene side fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori minst en av restene R^og R^betyr pyridyl, f.eks.
3- eller 4-pyridyl, eller tienyl, f.eks. 2-tienyl, og den andre betyr usubstituert eller, fortrinnsvis i p-stilling, med laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, eller halogen med atomnummer til og med 35, som fluor eller klor, substituert fenyl, X angir tio eller oksy, n står for 0, 1 eller 2, og hvori R^ betyr enten laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som etyl, w-hydroksylaverealkyl med 2 til 4 C-atomer, som 2-hydroksyetyl, 2- eller 3- laverealkoksylaverealkyl hhv. 2- eller 3-laverealkyltiolaverealkyl med til og med 4 C-atomer, som 2-metoksyetyl hhv. 2-metyltioetyl, eller 2- eller 3-(w-hydroksylaverealkoksy)-henholdsvis 2- eller 3-(co-hydroksylaverealkyltio)-laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som 2-(2-hydroksyetoksy)-etyl hhv. 2-(2-hydroksyetyltio)-etyl, eller R3betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som etyl, i såltform foreliggende co-hydroksy-co-sulfo-laverealkyl med 2 til 4 C-atomer, som 2- hydroksy-2-sulfo-etyl, a)-hydroksylaverealkyl med 2 til 4 C-atomer, som 2-hydroksyetyl, w,w-dilaverealkoksylaverealkyl med til og med 4 C-atomer, som 2,2-dimetoksyetyl eller 3,3-dimetoksypropyl, oo-laverealkanoyloksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer, som 2-acetoksyetyl, eller co-oksolaverealkyl med til og med 4 C-atomer, som 2-oksoetyl eller 3- oksopropyl, og deres salter, spesielt deres farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke på den andre side fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori og R2betyr uavhengig av hverandre usubstituert eller spesielt i p-stillin, ved laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, eller halogen med atomnummer til og med 35, som fluor eller klor, substituert fenyl, X angir tio, n står for 0, 1 eller 2, og hvori R^betyr enten 2- eller 3-laverealkoksylaverealkyl hhv. 2- eller 3-laverealkyltiolaverealkyl med til og med 4 C-atomer, som 2-metoksyetyl hhv. 2-metyltioetyl, eller 2- eller 3-(tu-hydroksylaverealkoksy)- hhv. 2- eller 3-(u-hydroksylaverealkyl-tio)-laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som 2-(2-hydroksyetoksy)-etyl hhv. 2-(2-hydroksyetyltio)-etyl,eller dersom n står for 2 , R^betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som etyl, eller dersom n står for 1 eller 2 R^betyr w-hydroksylaverealkyl med 2 til og med 4 C-atomer, som 2-hydroksyetyl, eller R^betyr i saltform foreliggende cu-hydroksy-co- sulfo-laverealkyl med 2 til 4 C-atomer, som 2-hydroksy-2-sulfo-etyl, cu-dilaverealkoksylaverealkyl hhv. u)-laveralkanoyloksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer, som 2,2-dimetoksyetyl hhv. 2-acetoksyetyl, eller R^ betyr u-laverealkylendioksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer, som 2,2-etylendioksyetyl, eller dersom n står for 2, betyr R^laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som etyl, eller dersom n står for 1 eller 2, betyr R^u-hydroksy laverealkyl, hhv. w-oksolaverealkyl med 2 til og med 4 C-atomer, samt 2-hydroksyetyl eller 2-oksoetyl, eller dersom n står for 0 og R^og R^betyr tilsammen p-metoksyf enyl, R^betyr u-hydroksy- eller u-oksolaverealkyl med 2 eller 3 C-atomer, som 2-hydroksyetyl eller 2-oksoetyl, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter. Oppfinnelsen vedrører nemlig fremstillingen av de i eksemplene nevnte nye forbindelser med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ifølge i og for seg kjente metoder, eksempelvis idet man avspalter av en forbindelse med formelen
hvori en av restene Y og Y^betyr en avspaltbar rest Y og den andre betyr et hydrogenatom og Y^ og Y^angir tilsammen en ytterligere binding, eller hvori Y^ betyr en avspaltbar rest Y og Y^ bety hydrogen og Y^og Y^ angir en ytterligere binding, eller av et salt derav, HY under innføring av en ytterligere binding, dersom nødvendig separerer en ved fremgangsmåten fremstilt isomerblanding i rene isomerer og dersom ønskelig overfører den ved fremgangsmåten fremstilt forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller omdanner en ved fremgangsmåten fremstilt fri forbindelse i et salt eller et ved fremgangsmåten fremstilt salt i den frie forbindelse.
Avspaltbare rester Y er eksempelvis eventuelt forestrede eller foretrede hydroksy- eller merkaptogrupper, videre amino-, ammonio- og sulfoniumgrupper. Som forestrede hydroksy kommer eksempelvis med en uorganisk syre eller med en organisk karboksylsyre forestret hydroksy i betraktning,
som halogen, f.eks. klor eller brom, eller laverealkanoyloksy, f .eks. acetoksy. Foretrede hydroksygrupper er eksempelvis laverealkoksygrupper, f.eks. metoksy eller etoksy, Forestrede merkaptogrupper er eksempelvis med en laverealkankarboksylsyre forestret merkaptogrupper, som acetyltio. Foretrede merkaptogrupper hhv. sulfoniumgrupper er eksempelvis laverealkyltio- hhv. dilaverealkylsulfoniumgrupper, som metyltio, etyltio eller dimetylsulfonium. Aminogrupper er eksempelvis dilaverealkyl- eller alkylen- hhv. aza-, oksa-eller tia-laverealkylenaminogrupper, f.eks. dimetylamino, dietylamino, pyrrolidino, piperidino, morfolino eller tiomorfolino, videre anilino. Ammoniumgrupper er eksempelvis de til ovenfor nevnte aminogrupper tilsvarende tertiære airanoniumgrupper eller kvaternære ammoniumgrupper, som trilaverealkylammonio eller pyridinio.
Avspaltningen av HY skjer på vanlig måte spontant eller ved lett oppvarming, f.eks. ved ca. 40 til 100°C,
om nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel og/eller et inert oppløsningsmiddel. Som kondensasjonsmiddel kommer utgående fra forbindelser med formel II, hvori Y betyr eventuelt foretret eller med en organisk karboksylsyre foretret hydroksy hhv. merkapto, sulfonium eller en amino-hhv. ammoniumgruppe, fortrinnsvis sure kondensasjonsmidler i betraktning. Slike er eksempelvis mineralsyrer eller deres anhydrider hhv. sure salter, f.eks. halogen-hydrogensyrer, fortrinnsvis klor-, brom- eller jodhydrogensyre, svovelsyre, alkalimetallhydrogensulfater, fosforsyre, polyfosforsyre, fosforpentoksyd hhv. for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori X er tio, fosforpentasulfid, fosfortri-klorid, fosforoksyklorid eller fosfortribromid, organiske sulfonsyrer, som p-toluensulfonsyre, eller karboksylsyrer henholdsvis deres anhydrider, som laverealkansyrer og deres anhydrider eller halogenider, f.eks. eddiksyre, acetanhydrid eller acetylklorid, vider fosgen.
Utgående fra forbindelser med formel II, hvori Y betyr med en halogenhydrogensyre forestret hydroksy, blir fortrinnsvis anvendt basiske kondensasjonsmidler, som hydroksyder, karbonater eller laverealkanolater av alkali-eller jordalkalimetaller, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, natrium- eller kaliumkarbonat eller natriummetanolat, videre organiske nitrogenbaser, som trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin, eller aromatiske tertiærbaser, som pyridin.
Utgangsstoffene med formel II kan fremstilles ifølge i og for seg kjente metoder.
Således får man'forbindelser med formel II, hvori Y^er fritt, foretret eller reaksjonsdyktig forestret hydroksy, foretret merkapto eller eventuelt substituert amino, Y2et hydrogen, n står for 0 og Y3og Y^betyr en ytterligere binding, eksempelvis idet man omsetter en forbindelse med formelen I^-C(=0)-CH(R2)-XH (III) eller et funksjonelt oksoderivat derav med en forbindelse med formelen N=C-SR3(IV). Funksjonelle oksoderivater av forbindelser med formel III er eksempelvis deres ketaler, som dilaverealkylketaler, tioketaler, som dilaverealkyltioketaler, tioksoderivater, iminderivater, som iminer eller aniler, enaminer, som N,N-dilaverealkyl- eller N,N-alkylen- hhv. N,N-oksa- eller N,N-tia-alkylen-enaminer, eller enoleter, som enollavere-alkyleter. Omsetningen ved hvilke intermediært blir dannet en forbindelse med formelen R^-C(=0)-C(R2)-X-C(=NH)"SR^ (<y>) hhv. et funksjonelt oksoderivat derav, skjer fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, om nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, under kjøling eller oppvarming og/eller under inertgass. Som kondensasjonsmiddel kommer eksempelvis i betraktning sure kondensasjonsmidler, som mineralsyrer, f.eks. klorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende, og deres sure salter, f.eks. natriumhydrogensulfat, fosforpentoksyd, polyfosforsyre, fosforoksyklorid, fosfortribromid eller trilaveralkylfosfit, videre karboksylsyreanhydrid som acetylklorid eller acetanhydrid, og organiske sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre. Sure kondensasjonsmidler til-later å gjennomføre den totale reaksjonsfølge (III + IV —> V —> II I) i en "Ett-kar-omsetning", uten isolering av mellomprodukter f .eks. de av formlene V og II. Basisforbindelsene med formel III, er dersom disse ikke er kjente, tilgjengelige ved kondensasjon av forbindelser med formlene R1 -C(=0)-C1(VI) og R2~H (VII) i nærvær av aluminiumklorid, bromering av produktet med formelen R1~C(=0)-CH2~R2 (VIII), f.eks. med brom i eddiksyre, ved omsetning med natriumtiolacetat samt hydrolyse av produktet med formelen R-^C (=0)-CH (R2)-X-C (=0)-CH3 (IX) og om ønskelig funksjonell omdannelse av oksogruppen.
På analog måte kan man også omsette et aminoketon med formelen R^-CH(NH2)-C(=_)-R2 (X) eller et funksjonelt oksoderivat, som ketal, tioketal, geminalt dihalogenid eller tiooksoderivat derav med en forbindelse med formel Hal-C(=X')~S-R3(XI), hvori Hal betyr halogen og X<1>betyr tiookso, eller først omsette med et reaksjonsdyktig karboksylsyre- hhv. tiokarboksylsyrederivat, som en diester, esterhalogenid eller dihalogenid av tiokarboksylsyren eller tritiokarboksylsyre, f.eks. med et tiokarboksylsyrelavere-alkylester, et tiokarboksylsyreesterhalogenid eller tiofosgen, og deretter omsette med et merkaptan med formelen R3~Yg (XII, Yg = merkapto) til en forbindelse med formelen R-L-CH/NH-C(=X')-SR3_7-C(=0)-R2 (XIII) henholdsvis et funksjonelt oksoderivat derav, som spontant eller ved lett oppvarming, om nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, cykliserer til en forbindelse med formelen II, hvori Y^betyr hydrogen, Y2betyr eventuelt foretret hydroksy hhv. merkapto eller halogen og Y3angir sammen med Y^en ytterligere binding eller Y^angir sammen med Y2en ytterligere binding, Y3angir hydrogen og Y^ hydroksy eller merkapto. Som kondensasjonsmiddel kommer herved utgående fra forbindelsene med formel XIII selv og deres funksjonelle tiooksoderivater, utgående fra geminale dihalogenderivater av forbindelser med formelen XIII i betraktning, ekempelvis basiske, og utgående fra forbindelser med formel XIII avledede ketaler hhv. tioketaler såvel sure som basiske kondensasjonsmidler i betraktning. Sure kondensasjonsmidler er eksempelvis de nevnte, og som basiske kondensasjonsmidler kommer eksempelvis i betraktning metallbaser, som hydroksyder, karbonater eller laverealkanolater av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, natrium- eller kaliumkarbonat eller natriummetanolat, likeledes tertiære eller kvaternære nitrogenbaser, som trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin, eller hetero-aromatiske baser, f.eks. pyridin. Men man kan også gå ut fra forbindelser med formel XIII, hvori X<1>er okso, og behandle disse med fosforpentasulfit. Også de ovenfor nevnte reaksjoner lar seg gjennomføre, spesielt i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel, i en ett-kar-omsetning, uten isolering av mellomprodukter (f.eks. de av formlene XIII og II). De som utgangsstoffer tjenende aminoketoner med formel X kan f.eks. fremstilles, idet man omsetter en forbindelse med formelen P^-CH-C(=0)-R2 (XIV) med hydroksyl-amin til oksim, forestrer denne med p-toluensulfoklorid og behandler den fremstilte oksimester med et alkalimetall-alkeholat, f.eks. med kaliumtertiærbutanolat.
En annen fremgangsmåte består deri at man omsetter en forbindelse med formelen R-^C (=0) -CH (Z) -R2 (XVII) med en forbindelse med formelen X=C(NH2)-SR3XV, hvori X<1>
er tiookso, hvorved i formelen XVII Z betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, som halogen eller sulfonyloksy, f.eks. metan, etan-, eten-, benzen-, p-brombenzen- eller fortrinnsvis p-toluensulfonyloksy, videre fluorsulfonyloksy.
Derved fåes likeledes under primær dannelse av et mellomtrinn, f.eks. med formel V (X = tio) eller XIII (X' = okso) og cyklisering til en forbindelse med formel II, hvori en av restene og Y2er hydroksy og den andre hydrogen og Y^og Y^angir en ytterligere binding. Omsetningen av forbindelser av en forbindelse med formel XVII med en forbindelse med formel XV skjer fortrinnsvis i nærvær av et basisk eller surt kondensasjonsmiddel, hvorved reaksjonen i første tilfelle kan stoppes på trinnet av mellomproduktet med formel II og dette kan isoleres. Basiske hhv. sure kondensasjonsmidler er fortrinnsvis de ovenfor nevnte. Men istedenfor anvendelse av et surt kondensasjonsmiddel kan man også anvende komponentene med formel XV i form av et syreaddisjonssalt.
Forbindelser med formel I kan videre fremstilles idet man kondenserer med hverandre forbindelser med formlene
hvori Y,. betyr en eventuelt i saltform foreliggende gruppe med formelen -S(0)n~H eller -S-SH og Yg betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy eller, dersom R inneholder i cc, 3-stilling minst en ytterligere C-C-binding, foretret hydroksy, eller Y,. angir reaksjonsdyktig forestret hydroksy og Yg angir en likeledes i saltform foreliggende gruppe med formelen -SH- eller -S-SH, dersom nødvendig separerer en ved fremgangsmåten fremstilt isomerblanding i de rene isomerer, og dersom ønsket overfører en ved fremgangsmåten fremstilt forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller omdanner en ved fremgangsmåten fremstilt fri forbindelse i et salt eller et ved fremgangsmåten fremstilt salt i den frie forbindelse.
Reaksjonsdyktige forestrede hydroksygrupper er eksempelvis med mineralsyre eller organiske sulfonsyrer forestrede hydroksygrupper, som halogen, f.eks. klor, brom eller jod, laverealkansulfonyl, f.eks. metan-, etan- eller etansulfonyl, eller eventuelt substituert benzensulfonyl, f.eks. benzen-, p-toluen- eller p-brombenzensulfonyl, videre fluorsulfonyl. Foretret hydroksy Yc b er f.eks. laverealkoksy, som isopropyloksy eller fortrinnsvis tert.-butyloksy.
Som saltformer av gruppen -S(0) -H hhv. -S-SH kommer i betraktning eksempelvis deres metallsaltformer, som alkalimetall- eller jordalkalimetallsaltformer, i tilfelle av grupper -S(0)n~H, hvori n er 1 eller 2, videre deres ammoniumsaltformer med ammoniakk eller organisk aminer. Slike salter blir fortrinnsvis dannet ved innvirkning av den ekvivalente mengde av den betreffende base på reaksjons-komponenten som inneholder den frie gruppe -S(0)n~H, hhv. ved omsetning av en forbindelse med formel XVI hhv. XII, hvori Y hhv. Ycer halogen, med natriumdisulfid in situ og anvendt uten isolering.
Kondensasjonen skjer på vanlig måte, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, om nødvendig under kjøling eller oppvarming, f.eks. i temperaturområdet fra ca. 0 til 100°C, i et lukket kar og/eller under inertgass, som nitrogen. Som inerte oppløsningsmidler kommer spesielt i betraktning polare oppløsningsmidler, som laverealkanoler, dilaverealkylketoner, N,N-dilaverealkylalkankarboksylsyre-amider hhv. N-laverealkyl-laktamer eller dilaverealkylsulfoksyder, videre Y b er foretret hydroksy, i nærvær av dilitiumpalladiumtetraklorid.
Utgangsstoffene med formel XVI kan fremstilles ifølge i og for seg kjente metoder.
Således fremstiller man forbindelser med formel XVI, hvori Yj. betyr halogen eller organisk sulfonyloksy, eksempelvis idet man omsetter en forbindelse med formelen R1-C(=0)-CH(Z)-R2 (XVII) hvori Z er reaksjonsdyktig forestret hydroksy, f.eks. halogen, med et uorganisk iso-tiocyanat, fortrinnsvis i etanol, og behandler kondensa-s jonsproduktet med formelen R^ C (=0) -CH/X- (C-N]_7-R2 (XlX)med en halogenhydrogensyre eller organisk sulfonsyre, fortrinnsvis i benzen eller dietyleter.
Forbindelser med formel XVI, hvori Y,. betyr en gruppe -S(0) -H og n betyr 0, kan f.eks. fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel XVII med ammoniumditiokarbaminat eller omsetter en tilsvarende forbindelse med formel XVI, hvori Y,. er halogen, med tiourinstoff eller natriumtiolaktat og derav frigjør solvolytisk eller reduktivt det ønskede merkaptan.
Forbindelser med formel XVI, hvori Y,. er en gruppe -S(0) -H og n er 0, fremstilles videre idet man omsetter en forbindelse med formelen R^-C(=0)-CH(R2)-XH (III) med ammonium- eller et alkalimetallrhodanid, fortrinnsvis under oppvarming i etanolisk saltsyre.
Forbindelser med formel XVI, hvori Y,. betyr en gruppe -S (0) -H og n betyr 1 eller 2, kan eksempelvis fremstilles ved oksydasjon av de tilsvarende forbindelser, hvori n er 0. Som oksydasjonsmiddel kommer herved for fremstilling av sulfinsyrer (Y^ = S02~H) eksempelvis hydrogenperoksyd i nærvær av en syre og for fremstilling av sulfonsyrer (Y^ = SO^-H) eksempelvis kaliumpermanganat, likeledes nitrogendioksyd i betraktning.
Forbindelser med formel I kan videre fremstilles idet man kondenserer med hverandre forbindelser med formlene
hvori en av restene Yo r og Y^ bbetyr en metallisk rest og den andre en gruppe -S(0)n~Y^ i hvilken Y7angir reaksjonsdyktig forestret hydroksy, eller dersom n står for 1 eller 2, betyr foretret hydroksy eller, dersom n står 0, foretret merkapto, og hvori R^ betyr eller inneholder en usubstituert eller med foretret hydroksy^- og/eller merkaptogrupper substituert, eventuelt med oksa eller tia avbrutt alifatisk
hydrokarbonrest, en usubstituert eller en aryldel eventuelt som for hhv. R2angitt substituert alifatisk hydrokarbonrest eller en usubstituert eller med foretret hydroksy substituert cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest, og dersom ønsket overfører en ved fremgangsmåten fremstilt forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller omdanner en ved fremgangsmåten fremstilt fri forbindelse i et salt eller et ved fremgangsmåten fremstilt salt i den frie forbindelse.
Metalliske rester er eksempelvis grupper med formlene -M<1>-MI][/2 eller -M<I3:->hal, hvori M1 betyr et metallatom av gruppen IA og M* betyr et metallatom av gruppen 2A og 2B av Elementenes Periodiske system og Hal står for et halogenatom, som klor, brom eller jod. ;Reaksjonsdyktig forestret hydroksy er eksempelvis halogen, som klor, brom eller jod. Foretret hydroksy hhv. merkapto er eksempelvis laverealkoksy hhv. laverealkyltio, laverealkylidendioksy hhv. laverealkylidenditio, eller laverealkylendioksy hhv. laverealkylenditio men kan også eventuelt være med laverealkyl og/eller laverealkoksy substituert fenoksy hhv. fenyltio. Men som foretrede markaptogrupper kommer likeledes i betraktning grupper Y,. med formelen ; ; hhv. grupper Y,. med formelen -S-R^hvori R^ og R^har en for R^hhv. R2angitte betydninger. ;Omsetningen skjer på vanlig måte, fortrinnsvis;i et inert oppløsningsmiddel, om nødvendig under kjøling eller oppvarming og/eller under inergass, som nitrogen. ;Som inert oppløsningsmiddel kommer eksempelvis i betraktning eter, som dilaverealkyleter, f.eks. dietyleter eller tertiærbutoksymetan, f.eks. laverealkyleneter, f.eks. tetrahydrofuran, eller tærtiære amider, f.eks. heksametyl fosforsyretriamid, videre hydrokarboner, som benzen. Reaksjonen blir eksempelvis gjennomført i temperaturområdet fra -80 til ca. + 60°C, fortrinnsvis fra ca. -25 til ca. + 40°C. I en foretrukket utførelsesform av denne fremgangsmåte utgår man eksempelvis fra en forbindelse med formel XVI, hvori Yr er en halogensulfenyl- .eller halogensulfonylgruppe og omsetter denne ved ca. -10 til +10°C i etetrahydrofuran eller heksametylfosforsyretriamid med en forbindelse med formel XII, hvori Yg betyr et alkalimetallatom. I en annen foretrukket utførelsesform omsetter man eksempelvis en forbindelse med formel XVI, hvori Y5betyr et alkalimetallatom, med en forbindelse med formelen R3-S-S-R.j(Xlla). ;Utgangsstoffer med formelen XVI, hvori Y,. er en gruppe -S (0)'n-Y^ og Y^er halogen, får man eksempelvis idet man halogenerer en forbindelse med formelen XVI, hvori Y,. ;er en gruppe -S(0) -H på vanlig måte, utgående fra merkaptaner (n=0) eksempelvis ved.omsetning med klor, f.eks. i tetraklormetan, eventuelt etter forangående oksydasjon til disulfid, og utgående fra sulfin- hhv. sulfonsyrer ;(n = 1 hhv.2) ved tørr opphetning av natriumsaltet med fosforpentaklorid. Av de således oppnåelige sulfinyl- hhv. sulfonylklorider får man ved omsetning med et alkohol eller alkoholat, f.eks. med et laverealkanol hhv. alkalimetall-laverealkanolat, det tilsvarende ester (Yr = foretret hydroksy). ;Forbindelser med formel XVI, hvori Y^ betyr en metallisk rest, kan eksempelvis fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formelen som eksempelvis er tilgjengelig ved omsetning av en forbindelse med formelen RI ,-C(=0)■• -CH(Z)-R~ 2.(XVII, Z = reaksjonsdyktig forestret hydroksy, f.eks. halogen) med tioformamid, med en metallorganisk forbindelse, som en alkalimetall-eller jordalkalimetallhydrokarbonforbindelse, f.eks. med butyllitium, fenylhatrium eller butylmagnesiumbromid. Men man kan også utgå fra en forbindelse med formel XVI, hvori Yj. er halogen, og omsette denne med et alkali- eller jord-alkalimetall, f.eks. med magnesium eller litium. ;Disulfider med formelen; hhv. formelen R^-S-S-R^(Xlla) får man eksempelvis ved oksydasjon av de tilsvarende merkaptaner med formelen XVI hhv. XII (Y5 hhv. Yg = -S(0)n"H, n= 0), f.eks. ved hjelp av luft eller ved behandling med jod. En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I erkarakterisert vedat man omsetter en forbindelse med formelen ; hvori Yj. er merkapto, eller et salt derav, med et av en forbindelse med formelen R3-H (XIX) avledede vicinalt epoksyderivat til en forbindelse med formel I, hvori R^inneholder i 3-stilling en hydroksygruppe og n står for 0, ;om nødvendig separerer en ved fremgangsmåten fremstilt isomerblanding i de rene isomerer og dersom ønsket overfører en ved fremgangsmåten fremstilt forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller omdanner en ved fremgangsmåten ;fremstilt fri forbindelse i et salt eller et ved fremgangsmåten fremstilt salt i den frie forbindelse. ;Som salter av forbindelser med formelen XVI kommer eksempelvis i betraktning deres metallsalter, fortrinnsvis alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter. ;Av forbindelser med formel XIX avledede vicinale epoksyder er eksempelvis usubstituerte eller som for R 3 angitte substituerte vicinale alifatiske, aralifatiske cykloalifatiske eller cykloalifatiske-alifatiske epoksyder, som 1,2-epoksylaverealkaner, 1,2-epoksycykloalkaner eller cykloalkyl-1,2-epoksy-laverealkaner. ;Omsetningen skjer på vanlig måte, eksempelvis i et inert oppløsningsmiddel, som en laverealkanol, eller et tertiært amid, f.eks. i heksametylfosforsyretriamid, om nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, eksempelvis utgående fra frie merkaptaner med formel XVI av et for saltdannelse egnet basisk middel, som et alkalimetall-alkoholat eller -hydroksyd, f.eks. natriummetanolat etter natriumhydroksyd, under kjøling eller oppvarming og/eller inertgass, som nitrogen. ;En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I erkarakterisert vedat man omsetter en forbindelse med formelen ; ; hvori Yj. er merkapto, eller et salt derav, med en forbindelse med formelen R^-H (XX), hvori R^ betyr en av R3avledede rest som inneholder minst en C-C-dobbelt- eller C-C-tredobbelt binding, til en forbindelse med formel I, hvori R^er a,B-mettet eller a,£-enkelt umettet og n står for 0, om nødvendig separerer en ved fremgangsmåten fremstilt isomerblanding i de rene isomerer og dersom ønsket ;overfører en ved fremgangsmåten fremstilt forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller omdanner en ved fremgangsmåten fremstilt fri forbindelse i et salt eller omdanner et ved fremgangsmåten fremstilt salt i den frie forbindelse. ;Som salter av merkaptaner med formel XVI;kommer i betraktning spesielt deres metallsalter, fortrinnsvis alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter. ;Rester R^ som inneholder minst en C-C-dobbel-eller C-C-tredobbelbinding, er eksempelvis usubstituert eller som for R^angitte substituerte alifatiske hydrokarbonrester som inneholder minst en C-C-dobbel eller C-C-tredobbelbinding, substituerte aralifatiske hydrokarbonrester som inneholder minst en ikke-aromatisk C-C-dobbelbinding eller en C-C-tredobbelbinding, substituerte cykloalifatiske hydrokarbonrester som inneholder minst en C-C-dobbelbinding eller substituerte cykloalifatiske hydrokarbonrester som inneholder i den alifatiske del minst en C-C-dobbel- eller C-C-tredobbelbinding, videre av rester ;med formelen Ia avledede rester som inneholder minst en ikke-aromatisk C-C-dobbelbinding eller en C-C-tredobbelbinding. Som forbindelser med formel XX kommer eksempelvis i betraktning: laverealkener, laverealkandiener, laverealkiner, laverealkin-ener, mono- eller dilaverealkoksylaverealkaner som bærer laverealkoksy, laverealkylendioksy-, laverealkyltio-, ;laverealkansulfenyl-, laverealkansulfony-, hydroksy-, hydroksy-laverealkoksy-, laverealkanoyloksylaverealkoksy, laverealkoksy-laverealkoksy-, laverealkyltiolaverealkoksy-, hydroksylavere-alkyltio-, laverealkoksylaverealkyltio-, laverealkanoyloksy-laverealkyltio- hhv. oksogruppen (e) i høyere enn 8-stillingen, laverealkylendioksylaverealkener, laverealkylidendioksylavere-alkener, eller dilaverealkanoyloksylaverealkener, poly-halogenlaverealkener, mono- eller dilaverealkyltiolavereal-kener, laverealkansulfinyl- hhv. laverealkansulfonyllavere-alkener, laverealkylenditiolaverealkener, mono- eller di-hydroksylaverealkener, hydroksylaverealkoksylaverealkener, laverealkanoyloksylaverealkoksylaverealkener, laverealkoksy-laverealkoksylaverealkener, laverealkyltiolaverealkoksylavere-alkener, hydroksylaverealkyltiolaverealkener, laverealkoksy-laverealkyltiolaverealkener, laverealkanoyloksylaverealkyltio-laverealkyener og oksolaverealkener, i fenyldelen som for R_ angitt substituerte fenyllaverealkener, hhv. -alkiner, cykloalkener og cykloalkyllaverealkener hhv. -alkiner, videre som rest R^' laverealkenylen, laverealkadienylen, 3-lavere-alkoksylaverealk-l-enylen, 3-laverealkanoyloksylaverealk-leny-len, polyhalogenlaverealkenylen, 3-laverealkyltiolaverealk-l-enylen, eller mono- eller dihydroksy- hhv. oksolaverealkenylen, som bærer hydroksy- hhv. oksogruppen i høyere enn 3-stillingen og i lavere enn a)-stillingen, videre 4-oksalaverealk-l-enylen eller eventuelt S-oksydert 4-tialaverealk-l-enylen inneholdende forbindelser med formelen ; Omsetningen skjer på vanlig måte, eksempelvis i et inert oppløsningsmiddel, som et tertiært amid, f.eks. i dimetylformamid eller N-metylpyrrolidon, om nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, under kjøling eller oppvarming og/eller under inertgass, som nitrogen. Som konden-sas jonsmiddel kommer i betraktning utgående fra merkaptaner med formel XVI eksempelvis organiske nitrogenbaser, som ei- eller trilaverealkylaminer, f.eks. diisopropylamin eller trietylamin, f.eks. alkylen- hhv. aza-, oksa- eller tia-alkylenaminer, f.eks. Pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin eller piperazin. ;Forbindelser med formel I, hvori R3 angir en gruppe med formel Ia, n og m står for 0 og R^angir en direkte binding, kan videre fremstilles idet man kondenserer med hverandre forbindelser med formlene hvori restene Yg og Yg betyr under dannelse av en binding avspaltbare grupper, om nødvendig spalter en ved fremgangsmåten fremstilt isomerblanding i de rene isomerer og dersom ønsket overfører en ved fremgangsmåten fremstilt forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller omdanner en ved fremgangsmåten fremstilt fri forbindelse i et salt eller omdanner et ved fremgangsmåten fremstilt salt i den frie forbindelse. ;Under dannelse av en binding avspaltbare grupper Yg og Yg er eksempelvis hydrogenatomet. Som ytterligere under dannelse av en binding avspaltbar par Yg og Yg kommer eksempelvis i betraktning eventuelt i saltform, f.eks. i alkalimetallsaltform foreliggende merkapto og halogen, f.eks. klor, og i saltform, f.eks. i alkalimetallsaltform foreliggende sulfonsyregrupper med formelen -SO^H . Variantene, hvori Y„ og Y' er like og eksempelvis angir o o hydrogen eller i saltform foreliggende sulfonsyregrupper, er spesielt egnet for fremstilling av symmetriske di-^sulfider, R = R|, R^ = R^) mens omsetningen av forbindelser med formlene XXI og XXII, hvori Yg og Yg' er ulike og Yg (Y^) er f.eks. i saltform foreliggende merkapto og Yg (Yg) er f.eks. halogen, kan likeledes anvendes for fremstilling av usymmet-riske disulfider. ;Avspaltningen av Yg og Yg under dannelse av en binding skjer på vanlig måte, utgående fra forbindelser, hvori Yg og Yg betyr hydrogen eller i saltform foreliggende sulfonsyregrupper, eksempelvis ved innvirkning av et egnet oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, om nødvendig under kjøling eller oppvarming og/eller under inertgass, som nitrogen. Egnede oksydasjonsmidler er eksempelvis halo-ener, som brom eller fortrinnsvis jod, fortrinnsvis i eddiksur, alkoholisk og/eller vandig oppløsning, alkalimetallhypohalogeniter, f.eks. natriumhypojodid, hvilket fortrinnsvis, f.eks. under innføring av jod i vandig og/eller alkoholisk natronlut, fremstilles in situ, for oksydativ avspaltning av hydrogen er videre egnet hydrogenperoksyd, f.eks. i ca. 10%-ig vandig oppløsning, eller jerntriklorid i eter. ;Utgangsstoffene med formlene XXI og XXII kan fremstilles ifølge i og for seg kjente metoder, salter (Yg= Yg1 = i saltform foreliggende sulf onsyregrupper) eksempelvis ved omsetning av tilsvarende forbindelser med formelen ; hvori Yj. er halogen, med et salt av tiosvovelsyre, eksempelvis med natriumtiosulfat, fortrinnsvis in situ. En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori resten R- betyr en gruppe med formel Ia, i hvilken R| betyr en rest R^, RJ^ betyr en rest R^og m betyr 0, erkarakterisert vedat man underkaster en forbindelse med formelen ; basebehandlingen, hvorved skjer omleriring til en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori i resten R^, R^betyr en 1,3-(2-okso)-propylen, om nødvendig separerer en ved fremgangsmåten fremstilt isomerblanding i det rene isomere og dersom ønsket overfører en ved fremgangsmåten fremstilt forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller omdanner en ved fremgangsmåten fremstilt fri forbindelse i et salt eller et ved fremgangsmåten fremstilt salt i den frie forbindelse. ;For basebehandlingen egnede baser er eksempelvis organiske nitrogenbaser, fortrinnsvis tertiære organiske nitrogenbaser, som trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin, eller fortrinnsvis aromatiske tertiære nitrogenbaser, f.eks. pyridin. Basebehandlingen skjer fortrinnsvis i et inert opp-løsningsmiddel eller i et overskudd av den anvendte base, om nødvendig under kjøling eller oppvarming og/eller under inertgass, som nitrogen. ;Utgangsstoffene med formel XXIII har de samme farmakologiske egenskaper i sammenlignbar styrke som forbindelsene med formel I. De er, likeledes som fremgangsmåten for deres fremstilling og farmasøytiske preparater som inneholder disse og deres anvendelse likeledes en foretrukket gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Disse forbindelser kan fremstilles, idet man cykliserer en forbindelse med formelen ; hvori Yg betyr en avspaltbar rest. ;Avspaltbare rester YQer eksempelvis eventuelt forestrede hydroksygrupper, som med uorganiske syrer eller deres sure anhydrider hhv. sure estere forestret hydroksy, som halogen, halogensulfenyl, halogensulfonyl, dihalogen- fosfono og lignende, videre med karboksylsyre, som organiske karboksylsyrer eller halvester eller halvanhydrider av karboksylsyren hhv. tio- eller ditiokarboksylsyrer, forestret hydroksy, f.eks. laverealkanoyloksy, laverealkoksykarbonyloksy, halogenkarbanyloksy eller halogentiokarbonyl-oksy. ;Cykliseringen skjer på vanlig måte, fortrinnsvis idet man danner in situ en forbindelse med formelen XXIV, hvori Yg betyr som angitt forestret hydroksy, ved omsetning av den tilsvarende syre med et egnet syreanhydrid, som fosgen, fosforpentaklorid, tionylklorid, tiofosgen, en klormaur-syrelaverealkylester, et laverealkanoylklorid eller fortrinnsvis et laverealkansyreanhydrid og cykliserer uten isolering, om nødvendig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som en organisk nitrogenbase, som f.eks. et trilaverealkylamin eller pyridin, og/eller under oppvarming. ;En foretrukket utførelsesform er karakteristert ved at man behandler en syre med formelen XXIV eller et salt derav, med et syreanhydrid, f.eks. med acetanhydrid, ;om nødvendig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. av trietylamin. ;De nye forbindelser med formel I kan videre fremstilles idet man i en forbindelse med formel ; ; hvori betyr en i en gruppe R^overførbar rest, overfører R^i den ønskede gruppe R^, dersom nødvendig separerer en ved fremgangsmåten fremstilt isomerblanding i de rene isomerer og dersom ønsket overfører en ved fremgangsmåten fremstilt forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller omdanner en ved fremgangsmåten fremstilt fri ;forbindelse i et salt eller et ved fremgangsmåten fremstilt salt i den frie forbindelse. ;I rester R^overførbare rester er eksempelvis med karboksy substituerte rester R^, spesielt l-karboksy-2-okso-lavere-alkylrester eller rester med formelen -C(=0)-0-R3. Overføringen av disse rester i rester R^skjer ved avspaltning av karbondioksyd. ;Avspaltningen av karbondioksyd kan skje på vanlig måte, eksempelvis ved innvirkning av syre, som behandling med en protonsyre, som en mineralsyre, f.eks. klorhydrogensyre eller svovelsyre, fortrinnsvis i et opp-løsnings- eller fortynningsmiddel, om nødvendig under oppvarming, f.eks. ved ca. 50 til ca. 250°C. ;Således kan man overføre forbindelser med formel XXV, hvori R^' betyr en l-karboksy-2-okso-laverealkyl-rest, ved oppvarming med vandige syreoppløsninger, f.eks. med samme deler av ca. 15%-ig saltsyre og eddiksyre ved ca. 60-100°C, i forbindelser med formel I, hvori R^betyr en 2-oksolaverealkylrest. ;Videre kan man overføre forbindelser med formel XXV, hvori R^ angir en rest med formelen -C(=0)-0-R.j ved oppvarming med klorhydrogen i tetrahydrofuran ved ca. 40- ;80°C under karbondioksydavspaltning i de tilsvarende forbindelser med formel I. ;Ytterligere i rester R^ overførbare rester R^ er eksempelvis eventuelt i en ester-, anhydrid- eller saltform foreliggende karboksylaverealkylrester med formelen -CnH2n-C00H, som kan reduseres i okso- hhv. hydroksygruppen som er bundet i w-stillingen til oksolaverealkylrester med formelen ~<c>n<+>^<H>2n+i<=0>hhv. hydroksylaverealkylrester med formelen -C ^,H_ ,~-0H. ;n+1 2n+2 ;Reduksjonen skjer på vanlig måte, eksempelvis ved omsetning med en hydridoverfører, som overfører hydrogen på det i a-stillingen bundede C-atom i anionisk form, eksempelvis med et lettmetall- eller dilettmetallhydrid, f.eks. med brohydrid-eterat eller fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid, fortrinnsvis i en eter, som en dilaverealkyl- eller laverealkyleneter, f.eks. dietyleter, tertiærbutoksymetan eller tetrahydrofuran, eller ved hjelp av natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, fortrinnsvis i alkoholisk oppløsning. Likeledes anvendbar er reduksjonsmiddel som overfører nullverdige metaller eller atomat hydrogen. Disse prinsipper betjener man seg eksempelvis ved metallisk reduksjon, som kan utføres ved innvirkning av finfordelte metaller, f.eks. zinkpulver, likeledes ved reduksjonen med naserende hydrogen, som kan fremstilles ved innvirkning av syre på uedle metaller, som ved eddiksyre på zink, jern og saltsyre eller ved innvirkning av vann på natriumamalgam. Ved de nevnte reduksjonsmidler får man fortrinnsvis forbindelser med formel I, hvori betyr en hydroksylaverealkylrest. Saltformer av karboksy er herved eksempelvis basesaltformer, som alkali- eller jordalkalimetallsaltformer, men kan også være ammoniumsaltformer med ammoniakk eller organiske aminer. Anhydridformer er eksempelvis blandede anhydridformer med halogenhydrogensyrer, men kan også være blandede anhydridformer med organiske karboksylsyrer, som laverealkansyrer. Esterformer er eksempelvis laverealkylesterformer, men kan også være andre organiske esterformer, som eventuelt substituerte fenylesterformer. Som ytterligere esterformer kommer laktonformer.i betraktning, f.eks. y-lakton-former, ved deres tilstedeværelse i to-stilling og i en lavere enn (u-2)-stilling blir dannet rester som inneholder to hydroksygrupper. Men reduksjonen av rester R^, som inneholder en karboksygruppe i en salt-, anhydrid- eller esterform, med karboksygruppen bundet til forbindelser med formel XXV kan også stoppes på det under formel I fallende oksotrinn, idet man anvender selektivt reduksjonsmiddel. Slike er for reduksjonen av eventuelt i saltform foreliggende karboksy eksempelvis mono- eller dilaverealkylborhydrider, f.eks. 2-(2,3-dimetyl-butyl)-borhydrid, for reduksjonen av anhydridformer eksempelvis hydrogen i nærvær av palladium eller cyanhydrogensyre i nærvær av tertiære aromatiske nitrogenbaser, som kinolin, og for reduksjonen av esterformer eksempelvis elektronegative substituerte aluminium- eller alkalimetallaluminiumhydrider, f.eks. N-metyl-piperazino-aluminiumhydrid eller natriu-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminium-hydrid, men også dibutylaluminiumhydrid. ;Som ytterligere reduksjonsmiddel for reduksjonen av eventuelt i en salt-, anhydrid- eller esterform foreliggende karboksygrupper til okso- hhv. hydroksygrupper kommer i betraktning organidoverførere, som overfører på det a-stående C-atom en organisk rest i anionisk form, f.eks. metallorganiske forbindelser, som forbindelser av alifatisk, aralifatisk eller cykloalifatisk organiske forbindelser med formelen R -H (XXVI) med metaller, f.eks. I II forbindelser med formelen R -M , R -M -Hal eller II I II (Rq)2M , hvori M betyr et metallatom av gruppen IA og M betyr et metallatom av gruppen 2A og 2B i det Periodiske System av Elementene og M<1>står fortrinnsvis for natrium eller litium og M<11>står fortrinnsvis for magnesium eller kadmium. Reduksjonen med disse reduksjonsmidler, ved hvilken den i en salt-, anhydrid- eller esterform tilstedeværende karboksygruppe overføres i tertiære hydroksygrupper skjer på vanlig måte, eksempelvis i et inert opp-løsningsmiddel, som en dilaverealkyl- eller laverealkyleneter, f.eks. i dietyleter eller tetrahydrofuran, om nødvendig under kjøling eller oppvarming og/eller under inertgass som nitrogen. Også her kan reduksjonen av eventuelt i en salt-, anhydrid- eller esterform foreliggende karboksy-forbindelse om ønsket stoppes på oksotrinnet, idet man anvender milde reduksjonsmidler, f.eks. en kadmium- eller halogenkadmium-forbindelse hhv. en halogenmagnesiumforbind-else i nærvær av et kadmiumhalogenid, eller arbeider ved lave temperaturer, f.eks. under -25°C. ;Ytterligere reduserbare rester R^' er grupper R3som inneholder minst en til et mettet karbonatom bundet hydroksygruppe, eksempelvis hydroksygrupper som er foretret med minst et a-fenyllaverealkanol eller hydroksygrupper som er foretret med en karboksylsyre, som en laverealkansyre, eller med karboksylsyre hhv. et halvester eller halvamid av samme som eventuelt substituert benzyloksy, eventuelt halogenert laverealkanoyloksy eller laverealkoksykarbonyloksy, benzyloksykarbonyloksy, laverealkylkarbamyloksy eller karbonyldioksy, som er bundet til rester R^'. Som slike kommer eksempelvis i betraktning: eventuelt substituert mono- eller dibenzyloksylaverealkyl, eventuelt halogenert mono- eller dilaverealkanoyloksylaverealkyl hhv. mono- ;eller dilaverealkoksykarbonyloksy- eller karbonyldioksy-laverealkyl som bærer benzyloksy-, benzyloksykarbonyloksy-, eventuelt halogenerte laverealkanoyloksy- eller laverealkoksy-karbonyloksygruppen(e) hhv. karbonyldioksygruppen i høyere enn a-stillingen, likeledes tilsvarende av gruppen med formel Ia avledede grupper, som i steden for R4inneholder benzyloksy-, eventuelt halogenert laverealkanoyloksy- ;hhv. laverealkoksykarbonyloksy eller benzyloksykarbonyloksy bundet i høyere enna-stillingen og i lavere enn to-stillingen til et benzyloksy-, eventuelt halogenert laverealkanoyloksy-hhv. laverealkoksykarbonyloksy- eller benzyloksykarbonyl-oksylaverealkylen. Ytterligere kommer rester med formelen ; ; hvori R^" betyr en toverdig, med oksy og ytterligere eventuelt som angitt substituert alifatisk, cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest som bærer oksygruppen i høyere enn a-stillingen, og Yg betyr karbonyl eller tiokarbonyl. Som reduksjonsmiddel kommer for reduk-, sjon av a-fenyllaverealkoksy og a-fenylalkoksykarbonyloksy- grupper samt av rester med formel XXVa i betraktning eksempelvis hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som platina eller palladium, hvorved man fortrinnsvis arbeider i et inert oppløsningsmiddel, om nødvendig ved forhøyet trykk og/eller under kjøling eller oppvarming. Med karboksylsyrer forestret hydroksygrupper, også a-fenyllaverealkoksykarbonyloksygrupper, kan eksempelvis reduseres ved hjelp av dilettmetallhydrider, f.eks. med litiumaluminiumhydrid. ;2-halogen-laverealkoksykarbonyloksy (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-laverealkoksykarbonyloksygruppe i en 2-jod-laverealkoksykarbonyloksygruppe), aroylmetoksykarbonyloksy eller 4-nitrobenzyloksykarbonyloksygruppe kan avspaltes f.eks. ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som zink i nærvær av en egnet karboksylsyre, som vandig eddiksyre. Aroylmetoksykarbonyloksy kan også spaltes ved behandling med et nucleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonyloksy kan også spaltes ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionitt. ;Ytterligere rester Rlj er oksyderbare rester som inneholder grupper R, som er bundet til et mettet C-atom til minst en okso- eller hydroksygruppe, eksempelvis rester R^ som inneholder minst en ikke-aromatisk C-C-dobbeltbinding, som på vanlig måte f.eks. ved innvirkning av et oksyderende metalloksyd eller salt av en oksyderende metallsyre ved dobbeltbindingen kan dihydroksyleres hhev. spaltes til en rest som inneholder okso eller kan monohydroksyleres ved omsetning med diboran og etterfølgende behandling med hydrogenperoksyd. Som oksyderende metalloksyd kommer eksempelvis i betraktning kromtrioksyd eller osmiumtetroksyd og som salt av en oksyderende metallsyre eksempelvis kaliumpermanganat. Oksydasjonen med disse midler, likeledes omsetningen med diboran og etterfølgende behandling med hydrogenperoksyd skjer på vanlig måte, fordelaktig i et inert oppløsningsmiddel, om nødvendig under kjøling eller oppvarming og/eller under inertgass, som nitrogen. ;Ytterligere rester R^' er solvolyserbare rester med grupper R^som inneholder minst en til et mettet C-atom bundet hydroksygruppe, eksempelvis rester R^' som inneholder minst en forestret hydroksygruppe, minst en silylgruppe eller en mono- eller diaryllaverealkylidendioksy- hhv. mono- eller diaryllaverealkylidenditiogruppe, videre rester med formelen XXVa, hvori karbonyl, tiokarbonyl, dilaverealkoksy- hhv. dilaverealkylendioksymetylen eller laverealkyliden, betyr mono- eller diaryllaverealkyliden hhv. cyklo-alkyliden. ;Forestrede hydroksygrupper er eksempelvis halognatomer, som overføres fortrinnsvis ved omsetning med et salt av en organisk karboksylsyre, som natriumacetat, i organisk acyloksy, som acetoksy, men fremforalt acyloksygrupper. I mono- eller diaryllaverealkylidendioksy- hhv. mono- eller diaryllaverealkylidenditiorester betyr aryl fortrinnsvis fenyl, som også kan være substituert f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen. ;Acyloksygrupper er eksempelvis av en med halogen eller aryl substituert alkankarboksylsyre eller eventuelt, f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, substituert benzosyre, eller av en karboksylsyrehalvester avledede acyloksygrupper. Slike acyloksygrupper er eksempelvis halogenlaverealkanoyloksy, som 2-halogenacetoksy, spesielt 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2, 2, 2-trikloracetoksy, eventuelt,, f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro substituert benzyloksy, f.eks. benzoyloksy, 4-klorbenzoyloksy, 4-metoksybenzoyloksy eller 4-nitrobenzoyloksy, eller i 1-stillin av laverealkylresten forgrenet eller i 1- eller 2-stillin egnet substituert laverealkoksykarbonyloksy, spesielt tert.-laverealkoksykarbonyloksy, f.eks. tert.-butyloksykarbonyloksy, arylmetoksykarbo-nyloksy med en eller to arylrester, som fortrinnsvis er eventuelt, f.eks. med laverealkyl, spesielt tertTlaverealkyl, som tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor,' og/eller med nitro, mono- eller polysubstituert fenyl, som eventuelt substituert benzyloksykarbonyloksy, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyloksy, eller substituert difenylmetoksykarbonyloksy, aroylmetoksykarbonyloksy, hvori aroylgruppene fortrinnsvis er eventuelt, f.eks. med halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyloksy, 2-halogen-laverealkoksykarbonyloksy, f.eks. 2,2,2-triklor-etoksykarbonyloksy, 2-brometoksykarbonyloksy eller 2-jod-etoksykarbonyloksy, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksy-karbonyloksy, hvori substituentene uavhengig fra hverandre betyr hver en eventuelt substituert, f.eks. med laverealkyl, laverealkoksy, aryl, halogen eller nitro, substituert, alifatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbonrest med f.eks. inntil 15 C-atomer, som tilsvarende, eventuelt substituert laverealkyl, fenyllaverealkyl, cykloalkyl eller fenyl, f.eks. 2-trilaverealkylsilyletoksy-karbonyloksy, som 2-trimetylsilyletoksykarbonyloksy eller 2-(d-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyloksy, eller 2-tri-arylsilyletoksykarbonyloksy, som 2-trifenylsilyletoksykarbo-nyloksy. ;Ovenfor og etterfølgende betyr arylrester fortrinnsvis fenyl, som kan være substituert, f.eks. som angitt for hhv. R2og/eller med nitro. ;Ytterligere acylrester er også tilsvarende rester av organiske fosfor-, fosfon- eller fosfinsyrer, som dilaverealkylfosforyloksy, f.eks. dimetylfosforyloksy, dietylfosforyloksy, di-n-propylfosforyloksy eller diiso-propylfosforyloksy,dicykloalkylfosforyloksy, f.eks. dicykloheksylfosforyloksy, eventuelt substituert difenylfosforyloksy, f.eks. difenylfosforyloksy, eventuelt, f.eks. med nitro substituert di-fenyllaverealkylfosforyloksy, f.eks. dibenzylfosfoyloksy eller di-4-nitrobenzylfosforyloksy, eventuelt substituert fenyloksyfenylfosfonyloksy, f.eks. fenyloksy-fenyl-fosfonyloksy, dilaverealkylfosfonyloksy, f.eks. dietylfosfinyloksy, eller eventuelt substituert difenylfosfinyloksy, f.eks. difenylfosfinyloksy. ;En silyloksygruppe er i første rekke en organisk silyloksygruppe, hvori siliciumet inneholder fortrinnsvis laverealkyl, spesielt metyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy og/eller halogen, f.eks. klor, som substiuenter. Tilsvarende silyloksygrupper er i første rekke trilavereal-kylsilyloksy, spesielt trimetylsilyloksy, videre dimetyl-tert.-butyl-silyloksy, laverealkoksylaverealkyl-halogensilyloksy, f.eks. metoksy-metyl-klor-silyloksy, eller dilaverealkyl-halogensilyloksy, f.eks. dimetyl-klor-silyloksy. ;De nevnte rester som inneholder til hydroksy solvolyserbare grupper er eksempelvis mono- eller diacyllavere-alkyl, mono- eller disylyloksylaverealkyl, mono- eller diaryllaverealkylidendioksylaverealkyl hhv. mono- eller diaryllaverealkylidenditiolaverealkyl, som bærer acyloksy-gruppen (e), silyloksygruppen(e) eller mono- eller diaryl-laverealkylidendioksygruppen hhv. eller mono- eller diaryllaverealkylidenditiogruppen i høyere enn a-stillingen, videre rester med formelen XXVa, hvori R^' betyr oksy-laverealkyliden som bærer oksogruppen i høyere enn a-stilling og Yg betyr karbonyl eller tiokarbonyl, likeledes tilsvarende fra gruppen med formel Ia avledede rester som inneholder mono- eller diacyloksylaverealkylen, mono- eller disilyloksylaverealkylen, laverealkyliden- hhv. mono- eller diaryllaverealkylidendioksylaverealkylen eller laverealkyliden- hhv. mono- eller diaryllaverealkylidenditiolaverealkylen som i steden for R^bærer acyloksygruppen(e), silyloksy-gruppen (e), laverealkylidendioksy- eller mono- eller di-aryllaverealkylidendioksygruppen hhv. laverealkylidenditio-eller mono- eller diaryllaverealkylidenditiogruppen i høyere enn-a-stillingen og i lavere enn tu-stillingen. ;Solvolysen skjer eksempelvis ved hydrolyse (behandling med vann), alkoholyse (behandling med en alkohol) eller ammonolyse hhv. aminolyse (behandling med amoniakk ,eller et organisk amin). ;Hydrolysen gjennomføres på vanlig måte, om nød-vendig i nærvær av et hydrolyserende middel, og/eller i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, under kjøling eller oppvarming OOeller under indertgass. Hydrolyserende midler er eksempelvis sure eller alkaliske midler. Sure midler er eksempelvis mineralsyre, halogenhydrogensyre, f.eks. klor-, brom- eller jodhydrogensyre, eller oksygensyrer av svovel eller fosfor hhv. deres sure salter, som svovelsyre, kaliumhydrogensulfat eller fosforsyre, eller i nærvær av organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. laverealkansyrer, som eddiksyre, trifluoreddiksyre eller klor-eddiksyre, eller p-toluensulfonsyre. Basiske midler er eksempelvis hydroksyder eller karbonater av alkali- eller jordalkalimetaller, som kalium-, natrium- eller kalsiumhydroksyd, hhv. kalium- eller natriumkarbonat. Inerte oppløsningsmidler er eksempelvis polare, med vann bland-bare oppløsningsmidler, som alkoholer, f.eks. metanol eller etanol, laverealkyleneter, som dioksan, dilaverealkylketoner, som acetoner, tertiære amider, f.eks. dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, eller heksametylfosforsyretriamid, eller dilaverealkylsulfoksyder, f.eks. dimetylsulfoksyd. ;Ved alkoholyse kan spesielt med organiske karboksylsyrer forestrede hydroksygrupper frigjøres ved omestring. Omestringen skjer på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et surt eller basisk middel, om nødvendig under kjøling eller oppvarming, og/eller under inertgass, som nitrogen. Som sure hhv. basiske midler kommer i betraktning f.eks. de tidligere nevnte, som basiske midler kommer videre i betraktning metallalkoholater, som alkalimetall- eller jordalkalimetallaverealkanolat, f.eks. natriummetanolat. ;Men av de nevnte acyloksygrupper kan hydroksygruppen også frigjøres ved aminolyse. Aminolysen skjer på vanlig måte, dersom nødvendig under kjøling eller oppvarming og/eller under inertgass, som nitrogen. ;Men 2-halogenlaverealkanoyloksy kan også overføres ved omsetning med tiourinstoff først i isotiouroniumderivatet og dette kan deretter spaltes ved hydrolyse eller alkoholyse. 2-substituert silyletoksykarbonyloksy lar seg fordelaktig spalte ved behandling med et alkalimetallfluorid, f.eks. med kaliumfluorid. Fosforo-, fosfono- eller fosfinogrupper kan avspaltes f .eks. ved behandling med en fosfor-holdig syre, som en fosfor-, fosfon- eller fosfinsyre, f.eks. orto-fosforsyre eller polyfosforsyre, et surt ester, f.eks. monometyl-, monoetyl-, dimetyl- eller dietylfosfat eller monometylfosfonsyre, eller et anhydrid derav, som fosforpentoksyd. ;Utgangsstoffene kan fremstilles ifølge i og for seg kjente metoder, eksempelvis ved avspaltning av HY av forbindelser med formelen ; hvori Y^, Y2, Y3og Y4har de under formel II angitte betydninger, ved omsetning av forbindelser med formlene ; hvori en av restene Ycog Y betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre betyr en i saltform tilstedeværende gruppe med formelen -S(0) eller -S-SH, eller, dersom R^' inneholder n ;a-fenyllaverealkoksy, mono- eller diaryllaverealkylidendioksy, mono- eller diaryllaverealkylidendito eller silyloksy eller angir en gruppe med formelenXXVa, hvori Yy_ angir laverealkyliden, mono- eller diaryllaverealkyliden eller cyklo- ;alkyliden, en av restene Y,. og Yg angir en metallisk rest og den andre angir en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, eller dersom n står for 1 eller 2, betyr hydroksy, eller dersom n står for 0, foretret merkapto. ;Forbindelser med formel XXV, hvori R^' inneholder til vicinale C-atomer bundede acyloksygrupper, fortrinnsvis fra organiske karboksylsyrer avledede acyloksygrupper, ;som laverealkanoyloksy, kan videre fremstilles ved oksydativ acyloksylering av dobbeltbindingen i tilsvarende forbindelser med formlene I hhv. XXV som inneholder ikke-aromatisk dobbeltbinding(er). Den oksydative acyloksylering skjer eksempelvis ved behandling med et tungmetallsalt av en organisk karboksylsyre, f.eks. med blytetraacetat, eller ved behandling med et sølvsalt av en organisk karboksylsyre i nærvær av halogen, f.eks. med sølvacetat i nærvær av jod eller brom. ;Ved fremgangsmåten eller ifølge andre ovenfor ikke-omtalte fremgangsmåter oppnåelige forbindelser med formel I kan omdannes på i og for seg kjent måte i andre forbindelser med formel I. ;Således kan man eksempelvis overføre eventuelt foretrede eller forestrede hydroksygrupper i hverandre. ;Inneholder eksempelvis en av restene R^, R2;og R^en hydroksygruppe, så lar den seg foretre på vanlig måte. Så kan man overføre hydroksy som bestanddel av R^med et laverealkyleringsmiddel, som et laverealkanol, f.eks. metanol, i nærvær av en syre, som en mineralsyre, f.eks. svovelsyre, eller i nærvær av et dehydratiserings-middel, som dicykloheksylkarbodiimid, i tilsvarende laverealkoksygrupper, og hydroksy i en rest R^hhv. kan f.eks. i nærvær av baser, som alkalimetallhydroksyder eller ;-.karbonater, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, overføres ved hjelp av dilaverealkylsulfater eller diazo-laverealkaner i tilsvarende laverealkoksygrupper. Omvendt lar seg eter, som laverealkoksygrupper som substituenter av hhv. R2avspalte, eksempelvis ved behandling med syrer, som med Lewis-syrer, f.eks. bortribromid eller mineralsyre, f.eks. med jodhydrogen. ;Ytterligere lar seg hydroksy forestre, f.eks. omdanne i laverealkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning av en tilsvarende laverealkankarboksylsyre, som eddiksyre, eller ved omsetning med et reaksjonsdyktig derivat, som et symmetrisk anhydrid, eller ved omsetning med et anhydrid med en halogenhydrogensyre, om nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, utgående fra anhydrider i nærvær av f.eks. et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat eller en tertiær nitrogenbase, f.eks. trilaverealkylamin eller av pyridin, og utgående fra en syre, f.eks. i nærvær av en syre, som en protonsyre, f.eks. klorhydrogen-, svovel-, fosfor- eller en sulfonsyre, eller i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. bortrifluorid-etherat. ;Videre kan man i forbindelser med formel I N-oksydere rester -S(0) - og/eller -S(0) - hvori n hhv. m j n -oim står for 0, til de tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylrester, hvori n hhv.m står for 1 eller 2, rester -S(0) - og/eller -S(0) m- hvori n hhv. m står for 1, til de tilsvarende sulfonylrester, hvori n betyr 2, og/eller N-oksydere heteroarylrester R.^, R2, R| og/eller R^ med minst et fritt ringnitrogenatom, som pyridylrester. Oksydasjonen skjer fortrinnsvis ved innvirkning av et egnet oksydasjonsmiddel, fordelaktig i et overfor dette nært oppløsningsmiddel, om nødvendig under kjøling eller oppvarming, f.eks. i temperaturområder fra ca. -30°C til 100°C, fortrinnsvis ved ca 0° til 60°C, i et lukket kar og/eller inertgass, som nitrogen. Egnede oksydasjonsmidler er eksempelvis peroksy-forbindelser, som hydrogenperoksyd, organiske hydroperoksyder, f.eks. tert.-butylhydroperoksyd, organiske persyrer, som aromatiske eller alifatiske_perkarboksylsyrer, f.eks. m-klorperoksybenzosyre, peroksyeddiksyre eller permonoftal-syre, oksyderende tungmetallforbindelser, som krom-VI-eller mangan-IV hhv. mangan-VII-forbindelser, f.eks. krom trioksyd, kromsyre, mangandioksyd eller kaliumpermanganat, oksyderende uorganiske oksygensyrer, som oksygensyrer av nitrogen, av halogener eller chalkogener, eller deres anhydrider eller salter, f.eks. salpetersyre, dinitrogen-tetroksyd, selendioksyd eller natriummetaperjodat, videre ozon. Egnede oppløsningsmidler er eksempelvis halogenerte hydrokarboner, som halogenalkaner, f.eks. karbontetraklorid, kloroform eller metylenklorid, eller karboksylsyre, som alkansyre, f.eks. eddiksyre, eller derea anhydrider. ;I en foretrukket utførelsesform av denne oksydasjonsfremgangsmåten kan man eksempelvis oksydere tioeter med formelen I, hvori n og m står for 0, og/eller inneholder en rest R|, R2, R| og/eller R^ inneholder en usubstituert nitrogenatom, ved omsetning med en organisk persyre, f.eks. med m-klorperbenzosyre, i et halogenalkan, f.eks. i kloroform, til de tilsvarende sulfinyl- eller sufo-nylforbindelser, hvori n og/eller m står for 1 eller 2, og om ønskelig på nitrogenatomet. ;I en annen foretrukket utførelsesform kan man oksydere tioeter med formel I, hvori n og/eller m står for 0, ved behandling med natriummetaperjodat, fortrinnsvis i et halogenalkan, f.eks. i karbontetraklorid eller kloroform, selektivt til de tilsvarende sulfoksyder, i hvilken n og/eller m står for 1, eller oksydere disse med hydrogenperoksyd i eddiksyrer til sulfoner, hvori n og/eller m står for 2. ;Omvendt kan man i forbindelser med formel I, hvori n og/eller m står for 1 eller 2 og/eller heteroarylrester R^, R^, R| og/eller R^ ' er N-oksyderte, redusere gruppen -S(0)- hhv. -S(0)2til tio og/eller N-oksydert ringnitrogen. Reduksjonen skjer ved behandling med vanlige reduksjonsmidler, f.eks. med nascierende eller katalytisk aktivert hydrogen, som jern eller zink og syre, som saltsyre, eller med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel, fordelaktig i et inert oppløsningsmiddel, som et laverealkanol eller med lettmetallhydrid hhv. dilettmetallhydrider,f.eks. med alkalimetallaluminium- eller alkalimetallborhydrider,, f.eks. med natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, fordelaktig i et inert oppløsningsmiddel, som en eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, eller ved selektiv reduksjon av grupper N-oksyder med en fosfor-III-forbindelse, som et fosfin, f.eks. trifenylfosfin eller tri-n-butylfosfin, eller en under fosforsyreester, som et trilaverealkylfosfit, f.eks. med trimetyl- eller trietylfosfit. ;Videre kan man innføre i restene R^, R2, R^ og/eller R2 eventuelt ytterligere C-substituenterv Således kan man på vanlig måte halogenere, f.eks. ved omsetning med klor eller brom i nærvær av jern eller ved hjelp av N-klorsuccinimid. Videre kan man alkylere på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med et alkylhalogenid, alkanol eller alken i nærvær av aluminiumtriklorid. Ytterligere kan man på vanlig måte nitrere f.eks. ved hjelp av salpetersyre/svovelsyre, redusere nitrogruppen f.eks. med tinn-II-klorid til amino og overføre denne ved hjelp av natriumnitrit og tetrafluor-borsyre i fluor, og overføre ved hjelp av saltsyre, natriumnitrit og kobber-I-klorid (-bromid) i klor (brom), over-føre ved hjelp av natriumnitrit og kaliumjodid i jod, over-føre ved hjelp av natriumnitrit og et laverealkylmerkaptan i laverealkyltio hhv. ved hjelp av natriumnitrit i hydroksy. ;Videre kan man i rester R^som inneholder okso, redusere okso til hydroksy hhv. erstatte reduktivt med hydrogen, eksempelvis ved innvirkning av nascerende hydrogen, eksempelvis fremstilt ved behandling av uedle metaller med protondonatorer, f.eks. ved behandling av zink med salt-eller eddiksyre, av amalgert aluminium eller natriumamalgam med vann eller av natrium med et alkohol, som metanol. ;Den reduktive erstatning av okso med hydrogen kan også skje ved omsetning med hydrazin i nærvær av en metallbase, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd eller et alkalimetall-alkoholat, som av natriummetanolat i et høytkokende alkohol, som etylenglykol, dietylenglykol eller dietylenglykolmono- metyleter, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. ved ca. 150 til 250°C. Okso kan videre reduseres på vanlig måte til hydroksy, eksempelvis ved omsetning med et lettmetallhydrid, som boran-tetrahydrofuran eller diboran, eller ved omsetning med et dilettmetallhydrid, som natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, eller ved omsetning med et sekundært alkohol, som isopropanol eller cykloheksanol, i nærvær av et aluminiumalkoholat. Men reduksjonen av okso til hydroksy kan også skje ved samtidig innføring av en hydrokarbonrest til karbonylkarbonatomet, idet man omsetter med en laverealkylmetallforbindelse, f.eks. med et laverealkyllitium eller laverealkylmagnesiumhalogenid. På analog måte kan man ved alkoladdisjon av et keton eller aldehyd innføre til en aldehydisk oksogruppe under reduksjon av denne til hydroksy en rest som inneholder okso i B-stilling. Okso kan videre overføres ved behandling med en orto-karboksylsyreester, f.eks. et ortomaursyrelaverealkylester, eller under vannavspaltende betingelser og syrekatalyse med et laverealkanol, laverealkandiol, laverealkylmerkaptan hhv. laverealkyldimerkaptan, dilaverealkoksy, laverealkylendioksy, dilaverealkyltio hhv. laverealkylenditio. Likeledes kan man omdanne aldehyder med formel I, hvori inneholder en co-oksogruppe, ved omsetning med et metall-hydrogensulfit, f.eks. med natriumhydrogensulfitt(-bisulfit), i bisulfit-addisjonsproduktene, hvori R^inneholder en w-hydroksy-samt en i saltform foreliggende w-sulfogruppe. ;Ytterligere kan man i rester R^ som inneholder hydroksy reduktivt erstatte hydroksygruppen(e) med hydrogen, eksempelvis som ovenfor angitt for den reduktive erstatning av okso ved innføring av hydrogen. Hydroksy kan man videre oksydere ved omsetning med en oksyderende tungmetallforbind-else, f.eks. med sølvacetat eller wismutoksyd, med dimetylsulfoksyd i nærvær av trifluormetansulfonsyreanhydrid eller N-klorsuccinimid, eller ved omsetning med et cykloheksan ;i nærvær av et aluminiumalkoholat, som aluminiumisopropylat, til okso. Videre kan man overføre hydroksyalkyl R_ ved syrebehandling under vannavspaltning i alkenyl hhv. lavere-alkoksyalkenyl ved sur hydrolyse i alkyl. ;I restene R^kan man videre hydrolysere geminalt bundet dilaverealkoksy, dilaverealkyltio, laverealkylendioksy og laverealkylenditio til okso hhv. hydrolysere vicinalt bundet laverealkylidendioksy innholdende laverealkyl til dihydroksylaverealkyl, fortrinnsvis syrekatalytisk. ;Fremstilte stereoisomerblandinger kan på vanlig måte separeres i komponentene. ;Således kan man separere diastereomerblandinger på grunn av ulikheter i fysikalske egenskaper til komponentene ved vanlige fysikalske separeringsfremgangsmåter, som krystallisasjons-, kromatografi-, destillasjons- eller fasefordelingsfremgangsmåter i komponentene. ;Enantiomerblandinger, som racemater, kan separeres ved krystallisasjon av optisk aktive oppløsnings-midler, kromatografi på optisk aktive faststoffer, innvirkning av'mikroorganismer eller omsetning med en optisk aktiv hjelpeforbindelse i diastereomerblandinger, f.eks. med en optisk aktiv syre i blanding av diastereomere syreaddisjonssalter, og separering av disse i diastereomerer av hvilket de enantiomere kan frigjøres på vanlig måte til enantiomerer. For dette formål er de vanlig optisk aktive syrer egnet, f.eks. D- eller L-vinsyre, di-o-toluylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre eller kinasyre. ;Videre kan fremstilte frie forbindelser på i og for seg kjent måte overføres i syreaddisjonssalter, f.eks. ved omsetning med en oppløsning av den frie forbindelse i et egnet oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding med en av de ovennevnte syrer eller med en oppløsning derav, eller med en egnet anioneutveksler. ;Fremstilte syreaddisjonssalter kan på i og for seg kjent måte omdannes i de frie forbindelser, f.eks. ved behandling med en base, som et alkalimetallhydroksyd, et metallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, eller ammoniakk, eller med en egnet anioneutveksler. ;Fremstilte syreaddisjonssalter kan overføres på i og for seg kjent måte i andre syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling av et salt av en organisk syre med et egnet metallsalt, som et natrium-, barium- eller sølvsalt, en syre i et egnet oppløsningsmiddel, i hvilket et dannende uorganisk salt et uoppløselig og derved utskiller seg fra reaksjons-blandingen. ;Forbindelser, inbefattet deres salter kan også fåes i form av hydrater eller omfattende det for krystallisasjon anvendte oppløsningsmiddel. ;Ifølge det nære slektskap mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter skal oven- ;for og etterfølgende under de frie forbindelser og deres salter hensiktsmessig forståes eventuelt også de tilsvarende salter hhv. frie forbindelser. ;Oppfinnelsen vedrører også slike utførelsesformer av fremgangsmåten, ved hvilken man utgår fra et på et hvilket som helst fremgangsmåtetrinn som mellomprodukter oppnåelige forbindelser og utfører de manglende fremgangsmåtetrinn, eller hvorved anvendes et utgangsstoff som er dannet under reaksjonsbetingelsene, eller i form av et derivat derav, eventuelt et salt. ;Ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse blir fortrinnsvis slike utgangsstoffer anvendt, hvilke fører til de ovenfor beskrevne som særskilte verdifulle forbindelser. Nye utgangsstoffer samt fremgangsmåter til deres fremstilling danner likeledes en gjenstand for foreliggende oppfinnelse. ;Således har de som utgangsstoffer nevnte forbindelser med formel XXIII de samme farmakologiske egenskaper i sammenlignbar styrke som forbindelsene med formel I og Kan derfor likeledes anvendes som antirheumatiske hhv. antinociceptive legemiddelvirkestoffer. ;Oppfinnelsen vedrører derfor likeledes forbindelser med formel XXIII, fremgangsmåte til deres fremstilling, preparater som inneholder disse og deres anvendelse som legemiddelvirkestoffer, hvorved R^og R2har spesielt de for de tidligere som særskilt fremhevede forbindelser med formel I angitte betydninger. ;Ved de farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen, hvilke inneholder forbindelser med formel I eller farmasøytiske anvendbare salter derav, handler det seg om slike for enteral som oral eller rektal, og parenteral administrering samt for topisk anvendelse på varmblodsvesen, hvilke preparater inneholder de farmakologiske virkestoffer alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bære-materiale. Doseringen av virkestoffet avhenger av arten av varmblodsvesenet, alderen og den individuelle tilstand, samt av applikasjonsmåten. ;I normaltilfelle kan beregnes for et ca. 75 kg tungt varmblodsvesen ved oral applikasjon en omtrentlig dagsdose på ca. 10-100 mg, fortrinnsvis fordelt i flere like deldoser. ;De nye farmasøytiske preparater inneholder f.eks. fra ca. 10% til ca. 80%, fortrinnsvis 20% til ca. 60% av virkestoffet, farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen beregnet for enteral hhv. parenteral administrering er slike f.eks. i doseenhetsformer som drageer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller. Disse blir fremstilt på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konventionell blande-, granulerings-, dragerins-, oppløsnings-eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Således kan man fremstille farmasøytiske preparater for oral anvendelse idet man kombinerer virkestoffet med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en fremstilt blanding og forarbeider blandingen hhv granulatet, dersom ønsket eller nødvendig, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, til tabletter eller drage-kjerner. ;Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, saccharose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. tri-kalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre binde-middel, som stivelsesklister under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metyleellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller dersom ønsket, sprengmiddel, som de ovenfor nevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, tverrfornettet polyvinylpyrrolidon, agar, aliginsyre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemiddel er i første rekke fortyknings-midler og smøremidler, f.eks. kieselsyre, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Drage-kjerner blir forsynt med egnede, eventuelt magesaft-resistent overtrekk, hvorved man blant annet anvender konsentrerte sukkeroppløsninger, hvilke eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakk-oppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av magesaftresistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Tablettene eller drage-overtrekkene kan tilsettes farvestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifisering eller for karakterisering av ulike virkestoffdoser. ;Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatiner, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel, som glycerin eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde virkestoffer i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelse, og/eller glidemidler, ;som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt inneholde stabilisatorer. I myke kapsler er virkestoffer fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fettholdige oljer, paraffinolje eller flytende polyetylenglykoler, hvorved likeledes stabilisatorer kan være tilsatt. ;Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer f.eks. suppositorier i betraktning, hvilke består av en kombinasjon av virkestoffer med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositoriegrunnmasse egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, paraffinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan også gelatin-rektalkapsler anvendes, hvilke inneholder en kombinasjon av virkestoffet med en grunnmasse, som grunnmasse kommer i betraktning f.eks. flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller paraffinhydrokarboner. ;For parenteral administrering egner seg i første rekke vandige oppløsninger av et virkestoff i vann-oppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av virkestoffet, som tilsvarende oljeholdige injeksjonssuspensjoner, hvorved man anvender egnede lipofile oppløsningsmidler eller bærere, som fettholdige oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreester, f.eks. etyloleat eller triglycerider, eller anvender vandige injeksjonssuspensjoner, hvilke inneholder viskositets-forhøyende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcelluloser, sorbit og/eller dextran og eventuelt også stabilisatorer. ;Som topisk anvendbare farmasøytiske preparater kommer i første rekke i betraktning kremer, salver, pastaer, skum, tinkturer og oppløsninger som inneholder fra ca. 0,5 til ca. 20% av virkestoffet. ;Kremer er olje-i-vann-emulsjoner som inneholder mere enn 50% vann. Som oljeholdig base anvender man i første rekke fettalkoholer, f.eks. lauryl-, cetyl- eller stearylalkohol, fettsyrer, f.eks. palmitin- eller stearinsyre, flytende til faste vokser, f.eks. isopropylmyristat, ullvoks eller bievoks, og/eller hydrokarboner, f.eks. vaseliner (petrolatum) eller paraffinolje. Som emulgatorer kommer i betraktning overflateaktive substanser med overveiende hydro file egenskaper, som tilsvarende ikke-ioniske emulgatorer, f.eks. fettsyreester av polyalkoholer eller etylenoksyd-addukter derav, som polyglycerinfettsyreester eller poly-oksyetylenfettalkoholeter eller -fettsyreester, eller tilsvarende ioniske emulgatorer, som alkalimetallsalter av fettalkoholsulfater, f.eks. natriumlaurylsulfat, natrium-cetylsulfat eller natriumstearylsulfat, som man vanligvis anvender i nærvær av fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol eller stearylalkohol. Tilsetninger til vannfasen er blant annet middel, hvilke forhindrer uttørking av kremen, f.eks. polyalkoholer, som glycerin, sorbit, propylenglykol og/eller polyetylenglykoler, videre konserveringsmidler, aromastoffer etc. ;Salver er vann-i-olje-emulsjoner som inneholder inntil 70%, fortrinnsvis dog fra ca. 20% til ca. 50% vann eller vandig fase. Som fettfase kommer i første rekke i betraktning hydrokarboner, f.eks. vaseliner, paraffinolje og/eller hårdparaffiner, som for forbedring av vannbindings-evnen fortrinnsvis inneholder egnede hydroksyforbindelser, som fettalkoholer eller estere derav, f.eks. cetylalkohol eller ullvoksalkoholer, f.eks. ullvoks. Emulgatorer er tilsvarende liofile substanser som sorbitan-fettsyreester (spans), f.eks. sorbitanoleat og/eller sorbitanisostearat. Tilsetninger til vannfasen er blant annet fuktholdnings-midler, som polyalkoholer, f.eks. glycerin, propylenglykol, sorbit og/eller polyetylenglykol, samt konserveringsmidler, aromastoffer etc. ;Fettsalter er vannfrie og inneholder som basis spesielt hydrokarboner, f.eks. paraffin, vaseliner og/eller flytende paraffiner, videre naturlige eller partialsyntetisk fett, f.eks. kokosfettsyretriglycerid, eller fortrinnsvis herdede oljer, f.eks. hydrerte jordnøtt- eller ricinusolje, videre fettsyrepartialester av glycerin, f.eks. glycerin-mono- og -distearat, samt f.eks. de i forbindelse med salvene nevnte emulgatorer og/eller tilsetninger som inneholder fettalkoholer som øker vannopptagningsevnen. ;Pastaer er kremer og salver med sekretabsorberende pubberbestanddeler, som metalloksyder, f.eks. titanoksyd eller zinkoksyd, videre talkum og/eller aluminiumsilikater, hvilke har til oppgave å binde tilstedeværende fuktighet eller sekreter. ;Skum blir administrert av trykkbeholdere og er i aerosolform tilstedeværende flytende olje-i-vann-emulsjoner, hvorved anvendes halogenerte hydrokarboner, som klor-fluorlaverealkaner, f.eks. diklordifluormetan og diklor-tetrafluoretan, som drivmiddel. Som oljefase anvender man blant annet hydrokarboner, f.eks. paraffinolje, fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol, fettsyreester, f.eks. isopropylmyristat og/eller andre vokser. Som emulgatorer anvender man blant annet blandinger av slike med overveiende hydrofile egenskaper, som polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreestere (Tweens), og slike med overveiende liofile egenskaper, som sorbitanfettsyreestere (spans). Hertil kommer de vanlige tilsetninger, som konserveringsmidler etc. ;Tinkturer og oppløsninger inneholder ofte en vandig-etanolisk base, som er tilsatt bl.a. polyalkoholer, f.eks. glycerin, glykoler og/eller polyetylenglykol, som fuktholdningsmiddel for minskning av fordampning som fettsyreestere med lavere polyetylenglykoler, dvs. opp-løselige i den vandige blanding, liofile substanser som erstatning for fettsubstansene som er uttrekt fra huden, og, dersom nødvendig, andre hjelpe- og tilsetningsmidler. ;Fremstilling av topisk anvendbare farmasøytiske preparater skjer på i og for seg kjent måte, f.eks. ved oppløsning eller suspendering av det virksomme stoff i basis-materialet eller en del derav, dersom nødvendig. Ved for-arbeidelse av virkestoffet som oppløsning blir dette som regel oppløst før emulgeringen i en av fasene, ved for-arbeidelse som suspensjon blir det blandet etter emulgeringen med en del av basematerialet og deretter tilsatt resten av formuleringen. ;Den foreliggende oppfinnelse vedrører likeledes anvendelsen av forbindelsene med formel I og II og saltene av slike forbindelser med saltdannende egenskaper, fortrinnsvis for behandling av betennelser, i første rekke av kroniske sykdommer av rheumatisk art, særskilt for behandling av kronisk arthritis. ;De etterfølgende eksempler illustrerer den ovenfor beskrevne oppfinnelse; de skal dog ikke begrense denne i dets omfang på noen måte. Temperaturer er angitt i Celsiusgrader, trykk i mbar. ;Eksempel 1;5 g 4,5-bis-fenyl-tiazolin-2-tion blir oppløst i 50 ml heksametylfosforsyretriamid, kjølt til 5°C og tilsatt under omrøring med natriumhydrid (0,8 9 g av den 50%-ige suspensjon i mineralolje, avoljet med heksan). Man lar omrøre 30 minutter ved værelsetemperatur, tildrypper deretter langsomt 3,18 g etyljodid, lar etterrøre 30 minutter ved værelsetemperatur, heller på 1000 ml isvann og utryster to ganger med dietyleter. Eterfåsene blir forener, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den tilbakeblivende lysegule olje blir oppløst i 200 ml toluen/heksan (1:1) og filtrert over 10 g kieselgel. Etter inndampning av eluatet blir 2-etyltio-4,5-bis-fenyl-tiazolet tilbake som olje. ;Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: 22,48 g 2-brom-l,2-bis-fenyl-etanon blir suspendert i 90 ml 95%-ige etanol og bragt til oppløsning under oppvarming ved 4 5°C. Oppløsningen blir kjølt til 20°C, tilsatt 27 g ammoniumditiokarbaminat og oppvarmet 15 minutter under tilbakeløp. Deretter avkjøler man i isbadet, avsuger det dannete bunnfall, vasker med kold etanol, digererer tre ganger med vann, avsuger på nytt, oppløser i 2n-natronlut, filtrerer og utfeller med 2n-saltsyre. Det utelte 4,5-bis-fenyl-tiazolin-2-tion blir omkrys-allisert av eddiksyreetylester. Det smelter ved 224-226°C. På analog måte får man: 2-metyltio-4,5-bis-fenyl-tiazol,' smeltepunkt 73-74°C og 2-propyltio-4,5-bis-fenyl-tiazol,smp. 35-36°C. ;Eksempel 2;En til 5°C kjølt oppløsning av 1,694 g etylditio-karbaminat i 25 ml etanol blir tilsatt under omrøring 1,106 g pyridin og 3,68 g 2-brom-l,2-bis-fenyl-etanon. Man lar etterrøre 30 minutter ved 5°C og 90 minutter ved værelsetemperatur, inndamper under forminsket trykk til tørrhet og fordeler residumet mellom metylenklorid og vann. Den vandige fase blir gjort sur med n-saltsyre og pånytt utrystet to ganger med metylenklorid. De organiske faser blir forenet, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under forminsket trykk til tørrhet. Den gjenværende olje blir renset kromatografisk på 100 g kieselgel med toluen/ heksan (1:1) som elueringsmiddel. Etter inndampning igjen bir 2-etyltio-4,5-bis-fenyl-tiazolet tilbake som olje. ;Eksempel 3;I en til 0 til 5° kjølt oppløsning av 0,575 g litiumaluminiumhydrid i 25 ml dietyleter blir tildryppet under omrøring i løpet av 30 minutter 4,9 3 g 2-metoksykarbo-nylmetyltio-4,5-bis-fenyl-tiazol. Man lar etteromrøre 1 time tilsetter først forsiktig 0,6 ml og deretter ytterligere 50 ml vann, gjør surt med n-saltsyre, adskiller eterskiktet og ettervasker vannfasen med dietyleter. ' De eteriske oppløsninger blir forenet, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuumet blir oppløst i toluen og renset kromatografisk på 90 g kieselgel. De med toluen/eddiksyreetylester eluerte fraksjoner blir forenet og inndampet under forminsket trykk. Man får 2-(2-hydroksyetyltio)-4,5-bis-fenyl-tiazolet med smeltepunkt 77-79°. ;Utgangsmaterialet kan fremstilles f.eks. på følgende måte: 6 g 4,5-bis-fenyl-tiazolin-2-tion blir opp-løst i 50 ml heksametylfosforsyretriamid, kjølt til 5°C og tilsatt under omrøring med natriumhydrid (0,89 g av den 50%-ige suspensjon i mineralolje, avoljet med heksan). Man lar omrøre 30 minutter ved romtemperatur, tildrypper langsomt 3,57 g bromeddiksyremetylester, lar etteromrøre 1 time ved værelsetemperatur, heller i 500 ml isvann, utryster to ganger med hver 300 ml eddiksyreetylester, vasker med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper under forminsket trykk til tørrhet. Den gjenværende olje blir oppløst i toluol og renset kromatografisk på 50 g kieselgel. Eluatet med toluen/eddiksyreetylester (95:5) blir inndampet under forminsket trykk. Man får 2-metoksykarbonylmetyl-4,5-bis-fenyl-tiazol med smp. 65-67°C. ;Eksempel 4;På analog måte som beskrevet i eksempel 1 kan man videre fremstille 2-metyltio-4,5-bis-(p-klorfenyl)-tiazol,smp. 94-95°C, 2-etyltio-4,5-bis(p-klorfenyl)-tiazol, smp. 79-81°C, 2-propyltio-4,5-bis-(p-klorfenyl)-tiazol,smp. 63-64°C og 2-(2-hydroksyetyltio)-4,5-bis-(p-klorfenyl)-tiazol, smp. 122-124°. Det som utgangsmateriale tjenende 4,5-bis-(p-klorfenyl)-tiazolin-2-tion kan fremstilles f.eks. ved omsetning av 2-brom-l,2-bis-(p-klorfenyl)-etanon med ammoniumditiokarbaminat på. analog måte som beskrevet i eksempel 1. Det smelter ved 241-243°C. ;Eksempel 5;En til 5°C kjølt oppløsning av 6 g 5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazolin-2-tion i 40 ml heksametylfosforsyretriamid blir tilsatt under omrøring med natriumhydrid (1,06 g av den 50%-ige suspensjon i mineralolje, avoljet med heksan). Man forhøyer innen temperaturen til 10°C, tildrypper langsomt 3,15 g metyljodid, lar etterrøre 15 minutter ved værelsetemperatur og heller i 500 ml isvann. Den utskilte olje utkrystalliserer etter noen tid. Man opptar i eddiksyreetylester og etterryster vannfasen to ganger med hver 100 ml eddiksyreetylester. De organiske faser blir vasket to ganger med hver 200 ml vann, forenet, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under forminsket trykk. Den gjenværende olje blir oppslemmet med 30 ml dietyleter, hvoretter krystalli-seringen skjedde. Det krystalline 2-metyltio-5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazol blir avsuget. Det smelter ved 95-95°C. ;Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måte. ;120 g 2-fenyl-l-(3-pyridyl)-etanonhydrobromid blir oppvarmet i 1000 ml eddiksyre til 75°. Deretter blir varmebadet fjernet og under omrøring tilsatt en oppløsning av 75,8 g brom i 30 ml eddiksyre i porsjoner på hver 5 ml. Man lar under omrøring kjøle litt etter litt til 60°C, avkjøler deretter ved hjelp av et isbad til 20°C, avsuger, vasker først en gang med 100 ml kold eddiksyre og deretter to ganger med hver 200 ml dietyleter og tørker under forminsket trykk. Man får 2-brom-2-fenyl-1-(3-pyridyl)-etanon-hydrobromidet med smp. 216-219°C. ;4 2,0 g av det samme blir oppløst under omrøring i 500 ml metanol (95%-ig), avkjølt til 10°C og tilsatt i løpet av 5 minutter porsjonsvis med 14,93 g ammoniumditiokar-bamat. Man kjøler ytterligere 5 minutter, fjerner isbadet, tilsetter etter 45 minutter på nytt 14,93 g ammoniumditiokarbaminat, oppvarmer deretter 90 minutter til koking og inndamper til tørrhet. Inndampningsresidumet blir digerert med 200 ml vann og 6 5 ml 2n-natronlut, avsuget og vasket med lite vann. Man oppløser i 100 ml 2n-natronlut, filtrerer og gjør surt med 2n-saltsyre til pH 5. De utfelte krystaller blir avsuget, vasket to ganger med lite isvann, tørrsuget og deretter grundig vasket to ganger med hver 300 ml aceton og deretter to ganger med hver 50 ml dietyleter. Man får 5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazolin-2-tionet med smeltepunkt 229-232°C. ;Eksempel 6;En til 5°C kjølt oppløsning av 6 g 5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazolin-2-tion i 40 ml heksametylfosforsyre triamid blir tilsatt under omrøring med natriumhydrid (1,06 g av den 50%-ige suspensjon i mineralolje, avoljet med heksan). Man tilsetter dråpevis 3,4 6 g etyljodid, lar etterrøre 15 minutter ved værelsetemperatur og heller i 500 ml isvann. Den utfelte olje blir opptatt i 100 ml eddiksyreetylester. Den fremstilte oppløsning blir uttrekt 6 ganger med hver 50 ml 2n-ammoniumkloridoppløsning. Uttrekkene blir forenet, bragt med natronlut til pH = 10 og uttrekt to ganger med hver 100 ml eddiksyreetylester. De organiske faser blir forenet, tørket over magnesium-sulf at og inndampet under forminsket trykk til tørrhet. Inndampningsresidumet blir oppløst i 30 ml toluen og renset kromatografisk på 30 g kieselgel. Av eluatet med toluen/eddiksyreetylester (10:1) krystalliserer etter noen tid i kjølekammeret 2-etyltio-5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazolet med smp. 41-42°C. ;Eksempel 7;En til 5°C kjølt oppløsning av 7 g 5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazolin-2-tion i 40 ml heksametylfosforsyretriamid blir tilsatt under omrøring med natriumhydrid (1,24 g av den 50%-ige suspensjon i mineralolje, avoljet med heksan). Man forhøyer innertemperaturen til 10°C, tildrypper 4,45 g 2-jodetanol, lar etteromrøre 15 minutter ved værelsetemperatur og heller på 500 ml isvann og utryster to ganger med hver 100 ml eddiksyreetylester. De organiske faser blir forenet, vasket to ganger med hver 100 ml 0,ln-natronlut, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under forminsket trykk til tørrhet. Inndampnings residumet blir bragt til krystallisasjon ved oppslemning med 30 ml dietyleter. Man lar omrøre 1 time og avsuger det krystallinske 2-(2-hydroksyetyltio)-5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazol med smp. 109-110°C. ;Eksempel 8;10 g 4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolin-2-tion blir oppløst i 50 ml heksametylfosforsyretriamid, kjølt til 5°C og tilsatt under omrøring med natriumhydrid (1,4 5 g av den 50%-ige suspensjon i mineralolje, avoljet med heksan). Man lar etterrøre 30 minutter ved værelsetemperatur, tildrypper 5,22 g 2-jodetanol, lar etterrøre 15 minutter ved værelsetemperatur og heller på en blanding av 30 ml 2-n-saltsyre og 400 ml isvann. Den utskilte olje krystalliserer etter noen tids henstand og blir opptatt i 200 ml metylenklorid. Oppløsningen blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. For krystallisasjon blir oppslemmet med dietyleter. Man får 2-(2-hydroksyetyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolet med smp. 83-84°C. ;Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:;4,9 2 g ammoniumtiokarbaminat blir suspendert i 70 ml 96%-ig etanol. Man avkjøler til 5°C og tilsetter'under omrøring i løpet av 10 minutter porsjonsvis 15 g 2-brom-1,2-bis(p-metoksyfenyl)-etanol, hvorved man holder innertemperaturen ved kjøling på ca. 10°C. Man lar etterrøre 1 time ved 10°C, tilsetter ytterligere 2,4 g ammoniumditiokarbaminat og lar ytterligere omrøre 3 timer ved værelsetemperatur. Deretter heller man i 500 ml isvann, avsuger råproduktet og ettervasker med isvann. For rensning blir råproduktet suspendert i 50 ml etanol og oppvarmet til tilbakeløp, hvorved først oppløsning og etter 90 minutter skjer på nytt utfelling. Man lar avkjøle, avsuger og ettervasker med kold etanol. Man får 4,5-bis(p-metoksyfenyl)-tiazolin-2-tionet med smp. 226-230°C. ;På analog måte kan man videre fremstille 2-propyltio-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, smp. 58-60°C. ;Eksempel 9;På analog måte som beskrevet i eksempel 3 får man ved omsetning av 4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolin-2-tion med bromeddiksyremetylester og etterfølgende reduksjon med litiumaluminiumhydrid 2- (2-hydroksyetyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolet, smp. 82-84°C. ;Eksempel 10;Man oppløser under nitrogen 0,217 g etylmerkaptan i 10 ml heksametylfosforsyretriamid, avkjøler til 10°C og tilsetter under omrøring porsjonsvis 170 mg 50%-ig natrium-hydridsuspensjon (i mineralolje, avoljer med heksan). Man etterrører 15 minutter ved værelsetemperatur, tilsetter 1,0 g 2-klor-2,4-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol og lar omrøre 1 time ved værelsetemperatur. Deretter heller man på 300 ml 10%-ig kokesaltoppløsning, digererer inntil krystallisasjon, avsuger, ettervasker to ganger med vann og avsuger tørt på nutschen. Råproduktet blir omkrystallisert fra metanol. Man får 2-etyltio-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol med smeltepunkt 73-7 5°C. ;Det som utgangsmateriale tjenende 2-klor-4,5-bis(p-metoksyfenyl)-tiazol kan eksempelvis fremstilles på følgende måte. ;100 g 2-brom-l,2-bis-(p-metoksyfenyl)-etanon blir blandet med 700 ml 96%-ig etanol og 25,4 g natriumtiocyanat og varmet 2 timer ved 4 5°C. Deretter inndamper man under forminsket trykk til tørrhet, tilsetter 500 ml isvann, avsuger og ettervasker to ganger med isvann. Råproduktet blir opptatt i 1500 ml metylenklorid, avskilt fra rest-vannet og tørket over magnesiumsulfat. Deretter inndamper man til ca. 200 ml, lar avkjøle, avsuger på nytt, ettervasker med lite metylenklorid og tørker under forminsket trykk. Man får 1,2-bis-(p-metoksyfenyl)-2-isotiocyano-etanon med smeltepunkt 155°C. ;10 g av det samme blir suspendert i 150 ml dietyleter og avkjølt under omrøring til 15 - 20°C. Deretter innleder man langsomt gassformet klorhydrogen, slik at reaksjonstemperaturen ikke overstiger 20°C. Etter ca. 4 5 minutter får man en klar, gulfarget oppløsning. Man opp-rettholder en temperatur ved 15°C og innleder ytterligere 7 timer noe klorhydrogen, lar stå over natten ved 15°C, heller på 300 ml is, avdestillerer dietyleteren, avsuger det krystallinske bunnfall, ettervasker to ganger med vann og avsuger på nutschen. Råproduktet blir omkrystallisert av 100 ml heksan. Man får 2-klor-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol med smeltepunkt 92-94°C. ;Eksempel- 11;2,2 g 4,5-bis(p-metoksyfenyl)-tiazol blir opp-løst i 10 ml tetrahydrofuran og avkjølt til -60°C. Deretter inndrypper man i løpet av 5 minutter 5 ml av en 1,6-molar oppløsning av butyllitium i heksan, etterører 10 minutter ved -60°C og fjerner kuldebadet, tilsetter langsomt 1,8 g dimetyldisulfid, oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og lar oppvarme under omrøring til værelsetemperatur, tilsetter 50 ml konsentrert ammoniumkloridoppløsning, avskiller den organiske fase, inndamper til tørrhet, opptar i metylenklorid, vasker med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper på nytt til tørrhet. Man får 2-metyltio-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol med smeltepunkt 102-104°C. ;Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte. ;En oppløsning av 7 g 2-brom-l,2-bis-(p-metoksy-feyl)-etanon i 20 ml benzen ble tilsatt 7 g fosforpentasul-fidi 20 ml ml formamid og oppvarmet til koking 1 time. ;Man lar avkjøle, nøytraliserer med 10%-ig natronlut og utryster med kloroform. Den organiske fase blir fraskilt, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Man får 4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol med smp. 98-99°C, som kan anvendes uten ytterligere rensning. ;Eksempel 12;100 g 4,3-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolin-2-tion blir oppløst under omrøring i 320 ml 2-n natronlut. Deretter tilsetter man 4 5 ml 2-brometanol, lar omrøre 15 minutter ved værelsetemperatur, tilsetter 500 ml metylenklorid, filtrerer over diatomjord, adskiller det organiske skikt og utvasker med 200 ml 2n-natronlut. De forenede vannfaser blir etterekstrahert med metylenklorid to ganger. De organiske faser blir forenet, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under forminsket trykk. Den gjenværende olje blir oppløst i 700 ml varm dietyleter, omrørt en time og ved 10°C stilt for krystallisasjon. Man avsuger, ettervasker to ganger med hver gang 150 ml iskold dietyleter og tørker under forminsket trykk. Man får 2-(2-hydroksyetyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolet med smeltepunkt 82-83°C. ;Eksempel 13;5,0 g 4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolin-2-tion blir oppløst i 30 ml 2n-natronlut og tilsatt 50 g is og 100 ml metylenklorid. Til den kraftige omrørte oppløsning tilsetter man 2,6 5 g brom, oppløst i 5 ml metylenklorid og lar etterrøre 5 minutter. Det organiske skikt blir adskilt og vasket med 100 ml vann. De forenede vandige faser blir to ganger utvasket med hver gang 50 ml metylenklorid. De organiske faser blir forenet, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under forminsket trykk. Den gjenværende olje blir utkrystallisert av dietyleter, avsuget, ettervasket med dietyleter og tørket under forminsket trykk og omkrystallisert av dietyleter. Man får 2,2-bis-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl/-disulfid med smeltepunkt 155-158°C. ;Eksempel 14;5,0 g 4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2>-tio-glykolsyre (smp. 143-145°C) blir tilsatt under nitrogen med 35 ml acetanhydrid og oppvarmet langsomt til tilbakeløp. ;Man lar koke 5 minutter og avkjøler straks til 5°C. De utskilte krystaller blir avsuget, vasket med eter og tørket under forminsket trykk. Man får 5,6-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol-/2,3-b/tiazolium-3-oksylat med formelen med smp. 16 5-16 8°C. På analog måte får man, utgående fra 4,5-bis-fenyl-tiazolyl-(2)-tioglykolsyre hhv. 4,5-bis-(p-klor-fenyl )-tiazolyl-(2)-tioglykolsyre 5,6-bis-fenyl-tiazol/2,3-fc>7 tiazolium-3-oksylatet hhv. 5,6-bis-(p-klorfenyl)-tiazol/2,3-b/- tiazolium-3-oksylat. ;Eksempel 15;0,1 g 5,6-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolo/2,3-b/- tiazolium-3-oksylat blir suspendert i 5 ml pyridin og under omrøring oppvarmet i et forvarmet oljebad 5 minutter til tilbakeløp. Man heller i 100 ml isvann og digererer inntil krystallisasjon av det først oljeaktige utskilte råprodukt. Man avfiltrerer, tørrsuger på nutschen, lar i 50 ml metylenklorid, tørker over magnesiumsulfat, oppslemmer med 1 g kieselgel, avsuger, vasker to ganger med metylenklorid og inndamper de forenede metylenkloridoppløsninger til tørr-het. Råproduktet blir utkrystallisert av 10 ml metanol. ;Man avsuger og tørker under forminsket trykk inntil vektskonstant. 1, 3- h±s-/ 4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio7~ propan-2-onet smelter ved 130-133°C. ;Eksempel 16;20,0 g 4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolin-2-tion blir bragt ved 35°C i 100 ml heksametylfosforsyretriamid i oppløsning. Man lar avkjøle til 20°C, tilsetter først 11,2 g 2-brom-acetaldehyd-dimetylacetal og deretter porsjonsvis 2,9 g 50%-ig natriumhydrid-suspensjon (i mineralolje, avoljet med heksan) , hvorved reaksjonstemperaturen blir holdt ved 25-30°C ved kjøling. Man lar etterrøre 1 time ved værelsetemperatur, heller på is, bringer den utskilte olje i opp-løsning med dietyleter og adskiller den organiske fase. Vannfasen blir ytterligere utrystet med 200 ml dietyleter. ;De organiske faser blir forenet, vasket med 200 ml 2n-natronlut, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det oljeaktige råprodukt blir krystallisert av heksan og oppslemmet med metanol. Man får 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio/-acetaldehyd-dimetylacetal med smp. 60-61°C. Eksempel 17 ;7,0 g 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio/-acetaldehyd-dimetylacetal blir blandet i 50 ml eddiksyre, 25 ml svovelsyre og 25 ml vann, omrørt kraftig 30 minutter og deretter innrørt i 1000 ml isvann. Den utskilte olje blir opptatt i 200 ml eddiksyreetylester. Man etterryster med ytterligere 200 ml eddiksyreetylester, vasker de forenede organiske faser med vann og deretter to ganger med kold natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørker over mag-nesiumsulf at og inndamper til tørrhet. Råproduktet blir krystallisert med dietyleter. Man får 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio/-acetaldehyd med smp. 75-76°C. Eksempel 18 ;0,10 g 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio/-acetaldehyd blir oppløst i 3 ml metanol, tilsatt 0,01 g natriumborhydrid og omrørt 15 minutter. Man inndamper under forminsket trykk til tørrhet, digererer med 20 ml isvann. Etter noen tid skjer krystallisasjon. Etter 2 timer blir avsuget, vasket med vann og tørrsuget. Man får 2-/2-hydroksyetyltio/-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol med smp. 82-83°C. ;Eksempel 19;5,0 g 4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolin-2-tion blir oppløst under nitrogen ved 45°C i 50 ml heksametylfosforsyretriamid, tilsatt porsjonsvis med 0,73 g 50%-ig ;natriumhydrid-suspensjon (i mineralolje, avoljet med heksan), og omrørt 1 time ved værelsetemperatur. Deretter blir 2,22 g 3-brompropanol tildryppet. Man lar etteromrøre 90 minutter ved værelsetemperatur, heller i en blanding av 400 ml isvann og 20 ml 2n-saltsyre, utrører 2 ganger med hver gang 100 ml eddiksyreetylester, vasker to ganger med hver gang 100 ml vann, tørker over natriumsulfat og inndamper under forminsket trykk. Det oljeaktige råprodukt blir oppløst i 30 ml toluen og kromatografert på en med 30 g kieselgel fylt kolonne med toluen som løpemiddel. Fraksjonene 800 - 1200 ml blir forenet, inndampet til tørrhet og tørket 3 timer under 0,01 mbar. Man får analyserent 2-(3-hydroksypropyltio)-4,5-bis-(p-metoksyf enyl ) -tiazol i form av en lysegul olje, av R^-verdi = 0,25 (kieselgel-tynnskikt/toluen + eddiksyreetylester 3:1). Eksempel 20 ;5,0 g 2-(2-hydroksyetyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol blir oppløst i 100 ml metylenklorid og til- ;satt under omrøring porsjonsvis 2,56 g m-klorperbenzosyre. Man lar etterrøre 15 minutter og utryster deretter to ganger med fortynnet sodaoppløsning. Vannfasen blir ettervasket med metylenklorid. De organiske faser blir forenet, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Råproduktet blir oppløst i 10 ml eddiksyreetylester, utfelt med 30 ml dietyleter, avsuget, vasket med dietyleter, tørket under forminsket trykk, oppslemmet for ytterligere rensning med 50 ml dietyleter, pånytt avfiltrert og tørket under 0,01 mbar ved 100°C inntil vektkonstant. Man får 2-(2-hydroksyetansulfinyl)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol i form av en lysegul olje av R_-verdi = 0,12 (kieselgel-tynnskikt/toluen + eddiksyre- ;r -i ;etylester 1:1); IR-spektrum: Vg0 = 1060 cm (3% i CH2C12). Eksempel 21 ;6,0 g 2-(2-hydroksyetyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol blir oppløst i 100 ml metylenklorid og til- ;satt porsjonsvis 6,09 g m-klorperbenzosyre. Man lar omrøre 10 minutter ved værelsetemperatur og oppvarmer deretter 1 time til tilbakeløp inntil kaliumjodidpapir ikke> lenger blir farget. Man lar avkjøle, vasker med iskold n-natronlut, uttrekker denne med metylendiklorid, forener de organiske faser, tørker over magnesiumsulfat og inndamper til tørr-het. Råproduktet blir oppløst i 20 ml toluen/eddiksyreetylester og renset kromatografisk på 60 g kieselgel. Man oppfanger i første 150 ml eluat, inndamper til tørrhet og tørker ved 100°C under 0,018 mbar inntil vektskonstant. Man får analyserent 2-(2-hydroksyetansulfonyl)-4,5-bis (p-metoksyfenyl)-tiazol som lysegul olje av R^-verdi = 0,21 (kieselgel-tynnskikt/toluol + eddiksyreetylester 3:1; JR-spektrum: Vc_ _ -1 0 -1 (3% i CH_C1„). JR-spektrum:SO2= 1170 cm ,1225cm (<3%>i 2 2 ;Eksempel 2 2;0,23 g natrium blir oppløst under nitrogen i 3o Ml etanol. Man lar avkjøle til værelsetemperatur, tilsetter under omrøring 3 g 4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolin-2- ;tion og innleder etter fullstendig oppløsning etylenoksyd, hvorved man holder reaksjonstemperatur under lett kjøling på 25-30°C. Etter 30 minutters innledning skulle tynnskikt-kromatografisk ingen tion mere være påvisbar. Derpå tilsetter man 10 ml 2n-ammonklorid, avdestillerer etanolen under forminsket trykk og ryster inndampningsresiduet med en blanding av 50 ml vann og 50 ml metylenklorid. ;Man adskiller den organiske fase, etterryster med metylenklorid, tørker over magnesiumsulfat og inndamper til tørrhet. Det oljeaktige råprodukt blir bragt til krystallisasjon ved oppslemming med 20 ml dietyleter og tørket under forminsket trykk. Man får 2-(2-hydroksyetyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolet med smp. 82-83°C. ;Eksempel 23;15,0 g 4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolin-2-tion blir oppløst i 50 ml 2n-natronlut, tilsatt under nitrogent med 15,4 g bromacetaldehyd-dimetylacetal (2,2-dimetoksy-I-brometan) og oppvarmet under omrøring til 80°. Man lar om- røre 2,5 timer ved 80°C, avkjøler til værelsetemperatur, utryster med 100 ml toluen, adskiller det organiske skikt og etterryster vannfasen med 50 ml toluen. De organiske faser blir forenet, vasket to ganger med hver gang 30 ml 2n-natronlut og deretter med 30 ml 2n-saltsyre, tørket over magnesiumsulfat, inndampet under forminsket trykk og tørket omsorgsfullt. Råproduktet blir krystallisert av heksan/metanol (50 ml + 5 ml). Man får 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio/-acetaldehyd-dimetylacetal med smeltepunkt 60-61°C. ;Eksempel 24;7,0 g 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio/-acetaldehyd-dimetylacetal blir oppløst i 200 ml metylenklorid, avkjølt til 5°C, tilsatt 3,53 g m-klorbenzosyre (90%-ig) og omrørt 15 minutter ved 5°C. Man tilsetter 100 g is og 50 ml 2n-natronlut, adskiller den organiske fase, ettervasker med 50 ml 2n-natronlut og utrører vannfasen to ganger med hver gang 50 ml metylenklorid. De organiske faser blir forenet, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Råproduktet blir renset kromatografisk på 110 g kieselgel, hvorved det blir eluert med toluen/ eddikester (9:1) 2-/4,5-bis-o-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-sulfonyl/-acetaldehyd-dimetylacetal og med toluen+eddikester (1:1) 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-sulfinyl/- acetaldehyddimetylacetal som oljer. ;Eksempel 25;5,75 g 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-sulfinyl^cetaldehyd-dimetylacetal blir oppløst i 5 ml eddiksyre. Deretter blir inndryppet under omrøring i løpet av 5 minutter 30 ml av en blanding av 2 deler eddiksyre, 1 del svovelsyre og 1 del vann. Man lar omrøre 30 minutter ved værelsetemperatur, fortynner med 100 ml metylenklorid og heller i 200 ml isvann. Det organiske skikt blir fraskilt og vasket med 200 ml isvann. Vannfasen blir utrystet tre ganger med hver gang 50 ml metylenklorid. De organiske faser blir forenet, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Råproduktet blir oppløst i 200 ml metylenklorid og omrørt med 5 g kieselgel. Man frafiltrerer,inndamper til tørrhet og tørker under forminsket trykk. Man får 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-sulfinyl/- acetaldehydet i form av en høyviskos olje, IR-spektrum: v =1720 cm"1, v = 1080 cm"1 (CC1,). ;Eksempel 26;8,0 g 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio/-acetaldehyd-dimetylacetal blir oppløst i 200 ml metylenklorid, tilsatt porsjonsvis med 8,08 g m-klorperbenzosyre og omrørt 2 timer ved værelsetemperatur. Man utryster to ganger med hver gang 100 ml kold n-natronlut, vasker de vandige uttrekk to ganger med hver gang 50 ml metylenklorid, forener de organiske faser, tørker disse over magnesiumsulfat og inndamper til tørrhet. Inndampningsresidumet blir opp-løst i 200 ml toluen/eddikester (10:1), omrørt med 10 g kieselgel, avfiltrert og på nytt inndampet. Man får 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-sulfonyl/-acetaldehyd-dimetylacetal i form av en gulfarvet olje. ;Eksempel 27;7,15 g 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-sulfonyl/-acetaldehyd-dimetylacetal blir hydrolysert som beskrevet i eksempel 25 til 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl- (2)-sulfonyl/-acetaldehyd (høyviskos olje), IR-spektrum: v ^ = 1720 cm"<1>, v =1145 cm"1 + 1325 cm"<1>(CC1,). c=o s=o 4 ;Eksempel 28;4,0 g 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol-(2)-tio/-2-formyl-eddiksyreetylester blir oppløst i 50 ml eddiksyre, tilsatt 10 ml 4 3%-ig bromhydrogensyre og oppvarmet 4 timer til 80°C. Man inndamper under forminsket trykk til tørrhet, oppløser i 200 ml eddikester, vasker to ganger med hver gang 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper til tørrhet. Råproduktet blir omkrystallisert av heksan/dietyleter (55 ml + 10 ml). Man får 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio7~acetaldehyd med smp. 75-76°C. ;Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger: 3,3 g 4,5-bis-p-metoksyfenyl)-tiazolin-2-tion blir oppløst i 50 ml heksametylfosforsyretriamid, avkjølt til 5° og overført under nitrogen med natriumhydrid (0,5 g av den 50%-ige suspensjon i mineralolje, avoljet med heksan) ;i natriumsaltet. Man lar oppvarme til værelsetemperatur, tildrypper 2,0 g 2-brom-formyleddiksyreetylester, lar om-røre 1 time ved 25°C, heller på 7 50 ml isvann og opptar i dietyleter. Eterfasen blir vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Man får 2-/4,5-gis-(p-metoksyfenyl)-tiazol-(2)-tio/-2-formyleddiksyreetylester, som uten ytterligere rensning kan anvendes. Eksempel 29 ;1,45 g kaliumpyrosulfit blir oppløst i 5 ml vann. Deretter tilsetter man en oppløsning av 2,5 g 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio7-acetaldehyd i 40 ml etanol, lar omrøre 30 minutter ved værelsetemperatur og 15 minutter ved 5-10°C, avsuger, vasker to ganger med kold etanol og to ganger med dietyleter og tørker under forminsket trykk. Man får kaliumsaltet av 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio/-l-hydroksy-etansulfonsyren. Den smelter ved 165°C (spaltning). ;Eksempel 30;3,28 g 2,2-bis-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl/-disulfid i 50 ml tetrahydrofuran blir dråpevis tilsatt til en propylmagnesiumbromidoppløsning (fremstilt av 0,24 g med jod aktivert magnesium og 0,9 ml propylbromid i 10 ml tetrahydrofuran). Man oppvarmer 90 minutter til tilbakeløp, lar avkjøle, drypper 100 ml mettet ammonklorid-oppløsning hertil og utryster tre ganger med hver gang 100 ml dietyleter. Eteroppløsningene blir forenet, vasket tre ganger med hver gang 100 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Råproduktet blir renset på 15 g kieselgel under anvendelse av toluen/eddikester (10:1) som elueringsmiddel og omkrystallisert fra metanol. Man får 2-propyltio-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol med smp. 58-60°C. ;Eksempel 31;5,0 g 2-(2-hydroksyetyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol blir suspendert i 50 ml acetanhydrid, oppvarmet til kokning under omrøring og kokt 15 minutter ved tilbakeløp. Man inndamper under forminsket trykk til tørrhet, tilsetter to ganger med hver gang 30 ml xylol, inndamper hver gang på nytt for å fjerne rester av acetanhydrid og tørker under forminsket trykk. Man får 2-(2-acetoksyetyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolet i form av en olje av Rf = 0,33 (kieselgel toluen/eddikester 10+1), IR-spektrum: vco= 1730 cm"<1>(CC14). ;Eksempel 32;0,5 g 4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolin-2-tion blir oppløst i 2,6 ml 2n-natronlut under omrøring. Man tilsetter 0,367 g allylbromid, lar omrøre 10 minutter ved værelsetemperatur, utryster to ganger med hver gang 10 ml toluen, vasker de forenede vandige faser to ganger med hver gang 5 ml 2n-natronlut, tørker over magnesiumsulfat, inndamper under forminsket trykk og utkrystalliserer av heksan. ;Man får 2-allyltio-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolet med smeltepunkt 57-58°C. ;Eksempel 33;0,2 g 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol-(2)-tio/-acetaldehyd blir oppløst i 50 ml toluen. Deretter tilsetter man under kraftig omrøring 1 ml etylenglykol og deretter 0,2 g p-toluensulfonsyre. Man oppvarmer 40 timer ved vannavskilleren, avkjøler til 20°C, avsuger, etter-krystalliserer av heksan/benzen og tørker under forminsket trykk inntil vektskonstant. Man får 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio7~acetaldehyd-etylenacetalet som viskos olje. ;Eksempel 34;På analog måte som beskrevet i eksemplene 1-33 eller i beskrivelsen kan man videre fremstille: 2- (1,1,22-tetrafluoretyltio)-4,5-bis-fenyl-tiazol, 2-(1,1,2,2-tetrafluoretyltio)-4,5-bis-(p-klorfenyl)-tiazol, 2-(1,1,2,2-tetrafluoretyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2-(3-hydroksypropansulfinyl)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2-(3-hydroksypropansulfonyl)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2- (2-hydroksyetansulfonyl)-4,5-fenyl-tiazol, 2-(2-hydroksyetansulfonyl)-4,5-bis-(p-klorfenyl)-tiazol, 2-metansulfonyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2-etansulfonyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2-(2-hydroksyetyltio)-4-(p-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-tiazol, 2-(2-hydroksyetyltio)-4-fenyl-5-(3-pyridyl)-tiazol, 2- (2-hydroksyetansulfonyl)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2-propargyltio-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2-etinyltio-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2-(2-metoksyetyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2- (2-metyltioetyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 3- /4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio/-propionaldehyd, 3-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio/-propionaldehyd-dimetylacetal,. 2-(2,3-dimetoksypropyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2-(2,3-dihydroksypropyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2-(2,3-isopropylidendioksypropyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2-(2,2-etylenditioetyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2-(2-hydroksyetansulfinyl)-5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazol, 2-(2-hydroksyetansulfonyl)-5-fenyl-4-(3-pyridyl-tiazol, 2-metansulfinyl-5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazol, 2-metansulfonyl-5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazol, 2-etansulfinyl-5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazol, 2-etansulfonyl-5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazol, 2-(2-hydroksyetansulfinyl)-5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazol, 2-(2-hydroksyetansulfonyl)-5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazol, 2- (1,1,2,2-tetrafluoretyltio)-5-fenyl-4-(2-pyridyl)-tiazol, 2-metyltio-4-fenyl-5-(3-pyridyl)-tiazol, 2-etyltio-4-fenyl-5-(3-pyridyl)-tiazol, 1,3-bis-/5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazolyl-(2)-tio/-propan-2-ol, 1,3-bis-/5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazolyl-(2)-tio/-propan-2-on, 2,2'-bis-/5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazolyl/disulfid, 2-(2-hydroksyetyltio)-4-fenyl-5-(2-tienyl)-tiazol, 2-metansulfinyl-4-fenyl-5-(3-pyridyl)-tiazol, 2-metansulfonyl-4-fenyl-5-(3-pyridyl)-tiazol, 2-etansulfonyl-4-fenyl-5-(3-pyridyl)-tiazol, 2-etansulfinyl-4-fenyl-5-(3-pyridyl)-tiazol, 2- (2-hydroksyetansulfinyl)-4-fenyl-5-(3-pyridyl)-tiazol og 2- (2-hydroksyetansulfonyl)-4-fenyl-5-(3-pyridyl)-tiazol. ;Eksempel 35;1,2 g 2-(2-brometyltio)-4,5-(bis-p-metoksyfenyl)-tiazol blir oppløst i 10 ml polyetylenglykol, tilsatt 0,5 ml vann og 0,5 g kaliumhydroksyd, oppvarmet 30 minutter ved 120°C, avkjølt til værelsetemperatur, fortynnet med 50 ml vann og latt stå 2 timer ved +5°C. Man frafiltrerer de utfelte krystaller og omkrystalliserer dietyleter/heksan. Man får 2-(2-hydroksyetyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolet med smp. 82-83°C. ;Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:;2,0 g 4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolin-2-tion blir oppløst i 10,4 ml 2n-natronlut. Man tilsetter 2,3 g dibrometan og lar omrøre 4 timer ved værelsetemperatur. Deretter fraskiller man det organiske skikt, etterryster vannfasen med 10 ml toluen, vasker de forenede organiske faser to ganger med hver gang 5 ml 2n-natronlut, tørker over magnesiumsulfat og inndamper under forminsket trykk til tørrhet. Man får 2-(2-brometyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolet, R = 0,65 (kiselgel, toluen/eddikester 10:1). Eksempel 36 ;0,8 g 2-(2-brometyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol blir oppløst i 20 ml toluen. Man tilsetter 2 ml av en 30%-ig oppløsning av tetrabutylammoniumhydroksyd i vann og oppvarmer under kraftig omrøring 2 timer tilbakeløp. Deretter lar man avkjøle, fraskiller den organiske fase, vasker to ganger med hver gang 10 ml vann, tørker over natriumsulfat og inndamper til tørrhet. Råproduktet blir renset kromato-graf isk på en kieselgelkolonne med toluen/eddikester (10:1) som løpemiddel. De etter påvisning på tynnskiktkromatogrammet av 2-vinyltio-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol inneholdende fraksjoner blir inndampet og tørket til vektskonstant. Man får 2-vinyltio-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolet som lysegul olje. ;Eksempel 37;Tabletter som inneholder 25 mg virksomt stoff, f.eks. 2-(2-hydroksyetyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, kan fremstilles på følgende måte: ; ; Fremstilling;Samtlige faste ingredienser blir først drevet gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blir det virksomme stoff, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvdelen av stivelsen blandet. Den andre halvdel av stivelsen blir suspendert i 40 ml vann og denne suspensjon blir tilsatt en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann og blandingen, dersom nødvendig, blir granulert under tilsetning av vann. Granulatet blir tørket over natten ved 35°C, drevet gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presset til tosidig konkave tabletter med ca. 6 mm diameter. ;Eksempel 38;Tabletter inneholdende 10 mg virksomt stoff, f.eks. 2-(2-hydroksyetyltio-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, kan fremstilles på følgende måte: ; ; Fremstilling;Samtlige faste ingredienser blir først drevet gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blir det virksomme stoff, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvdelen av stivelsen blandet. Den andre halvdel av stivelsen blir suspendert i 40 ml vann og denne suspendjon blir tilsatt til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann og blandingen, dersom nødvendig under tilsetning av vann, granulert. Granulatet blir tørket over natten ved 35°C, drevet gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presset til tosidig konkave tabletter med ca. ;6 mm diameter.;Eksempel 39;Tabletter inneholdende 7 5 mg virksomt stoff, f.eks. 2-(2-hydroksyetyltio-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, kan fremstilles på følgende måte: ; ; Fremstilling;Samtlige faste ingredienser blir først drevet gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blir det virksomme stoff, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvdelen av stivelsen blandet. Den andre halvdel av stivelsen blir suspendert i 40 ml vann og denne suspensjon blir tilsatt en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann og blandingen, dersom nødvendig, under tilsetning av vann, granulert. Granulatet blir tørket over natten ved 35°C, drevet gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presset til tosidig konkave tabletter med ca. 6 mm diameter. ;Eksempel 40;På analog måte som beskrevet i eksemplene 37-39 kan man også fremstille tabletter som inneholder en annen i henhold til et av eksemplene 1-36 fremstilte forbindelser. *

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye 2,4,5-trisubstituerte azoler med formelen hvori R og R2 uavhengig av hverandre betyr usubstituert eller med alifatiske hydrokarbonrester, fritt, forestret eller forestret hydroksy, foretret, eventuelt S-oksydert merkapto, alifatisk substituert amino og/eller med trifluormetyl substituerte aryl- eller eventuelt N-oksyderte heteroarylrester, X betyr tio, n står for 0, 1 eller 2, og R^ betyr en usubstituert eller med foretret eller forestret hydroksy, foretret eventuelt S-oksydert merkapto og/eller i hø yere enn a-stillingen med okso og/eller hydroksy substituert alifatisk hydrokarbonrest, eventuelt ytterligere til endestående bundet hydroksy i saltform foreliggende sulfo inneholdende alifatisk hydrokarbonrest, en usubstituert eller i aryldelen som angitt for R^ hhv. R2 angitt substituert aralifatisk eller en usubstituert eller i høyere enn a-stillingen med fritt, forestret eller , foretret hydroksy substituert cykloalifatisk eller cyklo-alif atisk-alif atisk hydrokarbonrest eller angir en gruppe med formelen i hvilken m står for 0, 1 eller 2, R4 angir<en usubstituert eller med foretret eller forestret hydroksy, eventuelt S-oksydert foretret merkapto eller i høyere enn a-stillingen i og i lavere enn co-stillingen med okso og/eller hydroksy substituert alifatisk, eventuelt med oksa eller tia, hvilke også kan være S-oksydert avbrutt hydrokarbonrest eller angir, dersom n og m står for 0, en direkte binding og R| og R2 har de for R^ hhv. R2 angitte betydninger, med forbehold at i forbindelser, hvori n står for 0 eller 1, er minst en av restene R^ og R2 forskjellig fra usubstituert eller med alkyl, alkoksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert fenyl, når R3 betyr alkyl, med det ytterligere forbehold, at i forbindelser, hvori n står for 0, betyr minst en av restene en usubstituert eller som angitt substituert heteroarylrest, når R^ angir u-hydroksy- eller (jj-oksolaverealkyl med flere enn 3 karbonatomer, hhv. minst en av restene R^ og R2 betyr en usubstituert eller som angitt substituert heteroarylrest eller begge rester R^ og R2 betyr tilsammen p-metoksyf enyl, når R^ angir tu-hydroksy-eller w-oksolaverealkyl med 2 eller 3 karbonatomer, og deres salter, karakterisert ved at man avspalter av en forbindelse med formelen
hvori en av restene Y og Y2 betyr en avspaltbar rest Y og den andre betyr et hydrogenatom og Y^ og Y^ angir tilsammen en ytterligere binding, eller hvori Y4 betyr en avspaltbar rest Y og Y^ betyr hydrogen og Y^ og Y2 angir en ytterligere binding, eller av et salt derav, HY under innføring av en ytterligere binding, eller kondenserer med hverandre forbindelser med formlene hvori Yg betyr en eventuelt i saltform foreliggende gruppe med formelen -S(0)n~ H eller -S-SH og Yg betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy eller, dersom inneholder i a,6-stilling minst en ytterligere C-C-binding, foretret hydroksy, eller Y^ angir reaksjonsdyktig forestret hydroksy og Yg en eventuelt i saltform foreliggende gruppe med formelen -SH- eller -S-SH, eller hvori en av restene Y,. og Yg betyr en metallisk rest,den andre gruppen betyr -S(0)n~ Y7 , i hvilken Y^ angir reaksjonsdyktig forestret hydroksy, eller betyr dersom n står for 1 eller 2, fore-etret hydroksy eller, dersom n står for 0, foretret merk-kapto og R^ betyr eller inneholder en usubstituert eller med foretret hydroksy- og/eller merkaptogrupper substituert, eventuelt av oksa eller tia avbrutt alifatisk hydrokarbonrest, en usubstituert eller en aryldel eventuelt som for R^ hhv. R2 angitt substituert alifatisk eller en usubstituert eller med foretret hydroksy substituert cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest, eller omsetter en forbindelse med formelen hvori Y^ er merkapto, eller et salt derav, med en av en forbindelse med formelen R^ -H (XIX ) avledede vicinalt epoksydderivat til en forbindelse med formelen I, hvori R^ inneholder i 8-stilling en hydroksygruppe og n står for 0, eller med en forbindelse med formelen R3 -H (XX), hvori betyr en av R3 avledet rest som inneholder minst en C-C-dobbel- eller C-C-tredobbelbinding, til en forbindelse med formelen I, hvori R3 er ot, 8-mettet eller a,8~ enkelt umettet og n står for 0, eller i en forbindelse med formelen
hvori R3 betyr en i en rest R3 overførbar rest, overfører R3 i gruppen R3 eller for fremstilling av forbindelser med formelen I, hvori R3 angir en gruppe med formelen Ia, n og m står for 0 og R^ angir en direkte binding, kondenserer med hverandre forbindelser med formlene
hvori restene Yg og Yg betyr under dannelse av en binding avspaltbare grupper, eller for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori X betyr tio og R3 betyr en gruppe med formelen Ia, i hvilken X angir tio, R| angir en rest R^, R^ betyr en rest R- og m angir 0, underkaster en forbindelse med formelen basebehandlingen, hvorved omdannelse skjer til en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori i resten betyr gruppen R^ 1,3-(2-okso)-propylen, separerer dersom nødvendig en ved fremgangsmåten fremstilt isomerblanding i de rene isomerer og dersom ønskelig overfører en ved fremgangsmåten fremstilt forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller omdanner en ved fremgangsmåten fremstilt fri forbindelse i et salt eller omdanner et ved fremgangsmåten fremstilt salt i den frie forbindelse.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse ifølge krav 1 med formelen I, hvori R^ og R« betyr uavhengig av hverandre usubstituerte eller med laverealkoksy, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, dilaverealkylamino og/eller trifluormetyl substituert fenyl eller usubstituert tienyl eller usubstituert eller med hydroksy substituert, eventuelt N-oksydert pyridyl, X angir tio, n står for 0, 1 eller 2, R3 betyr laverealkyl, over et mettet C-atom bundet laverealkenyl eller laverealkinyl, laverealkoksylaverealkyl, laverealkanoyloksylaverealkyl som bærer laverealkanoyloksygruppen i høyere enn a-stillingen, laverealkyltiolaverealkyl, hydroksylaverealkyl som bærer hydroksygruppen hhv. laverealk(anoyl)-oksygruppen i høyere enn a-stillingen, hydroksylaverealkoksylaverealkyl eller laverealkanoyloksylaverealkoksylaverealkyl, i saltform foreliggende co-hydroksy-co-sulfolaverealkyl, laverealkoksylaverealkoksylaverealkyl, laverealkyltiolaverealkoksylaverealkyl, eller oksolaverealkyl som bærer oksogruppen i høyere enn a-stillingen, med det forbehold at i forbindelser, hvori n står for 0 eller 1, er minst en av restene R^ og R2 forskjellig fra usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert fenyl, når R^ betyr laverealkyl, med det ytterligere forbehold at i forbindelser, hvori n står for 0 er minst en av restene R^ og R2 usubstituert eller som angitt substituert fenyl eller pyridyl, når R^ er w-hydroksy- eller to-oksolaverealkyl med flere enn 3 C-atomer, hhv. minst en av restene og R2 er usubstituert eller som angitt substituert fenyl eller pyridyl, eller begge betyr tilsammen p-metoksyfenyl, når R^ betyr tu-hydroksy- eller tu-oksolaverealkyl med 2 eller 3 C-atomer, eller et salt derav.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse ifølge krav 1 med formelen I, hvori minst en av restene R^ og R2 betyr eventuelt N-oksydert pyridyl eller tienyl og den andre betyr usubstituert eller med laverealkoksy med til og - med 4 C-atomer, laverealkyltio med til og med 4 C-atomer, halogen med atomnummeret til og med 35, hydroksy og/eller trifluormetyl substituert fenyl, X angir tio, n står for 0, 1 eller 2 og R^ betyr laverealkyl til og med 4 C-atomer, okso-, eller hydroksy, laverealkyl med hver til og med 4 C-atomer, hvor okso-, hydroksy-, laverealkanoyloksy-, laverealkoksy- eller laverealkylendioksygruppen(e) er bundet i høyere enn a-stillingen, laverealkanoyloksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer, mono- eller dilaverealkoksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer, eller betyr laverealkylendioksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer eller i saltform foreliggende (jj-hydroksy-w-sulfo-laverealkyl med 2 til 4 C-atomer, eller et salt derav.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse ifølge krav 1 med formelen I, hvori R^ og R2 betyr uavhengig av hverandre usubstituert eller med laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, laverealkyltio med til i og med 4 C-atomer, halogen med atomnummeret til og med 35, med hydroksy og/eller trifluormetyl substituert fenyl, X angir tio, n står for 0, 1 eller 2 og R^ betyr laverealkanoyloksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer, hvor laverealkanoyloksylaverealkoksy- hhv. laverealkylendioksygruppen(e) ; er bundet i høyere enn a-stillingen, mono- eller dilavere alkoksylaverealkyl hhv. laverealkylendioksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer eller i saltform foreliggende co-hydroksy-u-sulfolaverealkyl med 2 til 4 C-atomer, eller, dersom n står for 2, laverealkyl med 2 til og med 7 C-atomer, eller, dersom n står for 1 eller 2, w-hydroksylaverealkyl eller tu-oksolaverealkyl med 2 til og med 4 C-atomer, eller dersom n står for 0 og begge restene R, og R2 angir p-metoksyfenyl, to-hydroksy- eller w-oksolaverealkyl med 2 til 3 C-atomer, eller et salt derav.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse ifølge krav 1 med formelen I, hvori minst en av restene R-j^ og R2 betyr pyridyl eller tienyl og den andre betyr usubstituert eller med laverealkoksy med til og med 4 C-atomer eller halogen med atomnummer til og med 35 substituert fenyl, X angir tio, n står for 0, 1 eller 2 og R3 betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer, i saltform foreliggende co-hydroksy-to-sulfolaverealkyl med 2 til 4 C-atomer, co-hydroksylaverealkyl med 2 til 4 C-atomer, co ,to-dilaverealkoksylaverealkyl med til og med 4 C-atomer, co-laverealkanoyloksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer eller to-oksolaverealkyl med til og med 4 C-atomer.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse ifølge krav 1 med formelen 1, hvori R^ og R2 betyr uavhengig av hverandre usubstituert eller med laverealkoksy med til og med 4 C-atomer eller halogen med atomnummer til og med 35 substituert fenyl, X angir tio, n står for 0, 1 eller 2 og R3 betyr i saltform foreliggende co-hydroksy-u-sulfo-laverealkyl med 2 til 4 C-atomer, co-dilavere alkoksylaverealkyl hhv. co-laverealkanoyloksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer eller to-laverealkylendioksylaverealkyl med hver til og med 4 C-atomer, eller betyr, dersom n står for 2, laverealkyl med til og med 4 C-atomer, eller angir, dersom n står for 1 eller 2, co-hydroksylavere alkyl hhv. w-oksolaverealkyl med 2 til og med 4 C-atomer eller betyr, dersom n står for 0 og og R2 betyr tilsammen p-metoksyfenyl ,to-hydroksy- eller co-oksolaverealkyl med 2 eller 3 C-atomer, eller et salt derav.
<7*> Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(2-hydroksyetyltio)-5-fenyl-4-(3-pyridyl)-tiazol, 2-(3-hydroksypropyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2-(3-hydroksypropansulfinyl)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2-(2-hydroksyetansulfonyl)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio/-acetaldehyd, 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio/ -acetaldehyd-dimetylacetal , 2-(2-hydroksyetansulfinyl)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-sulfinyl/-acetaldehyd, 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-sulfonyl/-acetaldehyd, 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-sulfonyl/-acetaldehyd-dimetylacetal, 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-sulfonyl^cetaldehyd-dimetylacetal, 2- (2-acetoksyetyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 2- (2,2-etylidendioksyetyltio)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazol, 3- /4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio/-propionaldehyd eller 3-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-tiazolyl-(2)-tio/-propionaldehyd- dimetylacetal eller et salt derav.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen i
hvori R-j^ og R2 betyr uavhengig av hverandre usubstituert eller med alifatiske hydrokarbonrester, fritt, foretret eller forestret hydroksy, foretret, eventuelt S-oksydert merkapto, alifatisk substituert amino og/eller med trifluormetyl substituert aryl- eller eventuelt N-oksyderte heteroarylrester, karakterisert ved at man cykliserer en forbindelse med formelen
hvori Yg betyr en avspaltbar rest, og dersom ønsket over-fører en ved fremgangsmåten fremstilt forbindelse i en annen forbindelse med formelen XXIII.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 8, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formelen XXIII, hvori minst en av restene R1 og R2 betyr pyridyl eller tienyl og den andre betyr usubstituert eller med laverealkoksy med til og med 4-C-atomer eller halogen med atomnummer til og med 35 substituert fenyl.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 8, karakterisert ved at man fremstiller en av de i eksemplene 1 til 32 nevnte nye forbindelser med formlene I eller XXIII eller et salt derav.
NO820881A 1981-03-18 1982-03-17 Fremgangsmaate til fremstilling av nye tiazolderivater. NO820881L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH183881 1981-03-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO820881L true NO820881L (no) 1982-09-20

Family

ID=4219779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820881A NO820881L (no) 1981-03-18 1982-03-17 Fremgangsmaate til fremstilling av nye tiazolderivater.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4451471A (no)
EP (1) EP0061425A3 (no)
JP (1) JPS57183767A (no)
KR (1) KR830009066A (no)
AU (1) AU8166782A (no)
DK (1) DK118482A (no)
ES (8) ES8400102A1 (no)
FI (1) FI820877L (no)
GB (1) GB2098203B (no)
GR (1) GR78347B (no)
HU (1) HU187684B (no)
IL (1) IL65285A (no)
NO (1) NO820881L (no)
NZ (1) NZ200038A (no)
PT (1) PT74593B (no)
ZA (1) ZA821790B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4632930A (en) * 1984-11-30 1986-12-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive alkyl-arylimidazole, thiazole and oxazole derivatives
DE3508666A1 (de) * 1985-03-12 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Heterocyclische disulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren
DE3508665A1 (de) * 1985-03-12 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Heterocyclische sulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
ES2038279T3 (es) * 1987-07-27 1993-07-16 Duphar International Research B.V Metodo para preparar compuestos de tiazol.
AT392788B (de) * 1988-02-03 1991-06-10 Fisons Plc Neue benzimidazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3807232A1 (de) * 1988-03-05 1989-09-14 Bayer Ag Substituierte acrylsaeureester
JP2933739B2 (ja) * 1990-04-09 1999-08-16 明治製菓株式会社 チアゾールまたはイミダゾール誘導体および抗潰瘍剤
US5255697A (en) * 1991-10-23 1993-10-26 Working Inc. Walking support apparatus
WO1995024400A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-14 American Home Products Corporation Thiazolidinedione derivatives as anti-hyperglycemic agents
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
WO2001010865A1 (en) * 1999-08-06 2001-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. p38MAP KINASE INHIBITORS
AU2007207743B2 (en) * 2006-01-18 2010-07-08 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase B (PKB) inhibitors
WO2009011871A2 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
WO2014009425A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhibition of enzymes

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2129012A1 (de) * 1971-06-11 1973-01-04 Merck Patent Gmbh Azol-derivate
FR2146161A1 (en) * 1971-07-22 1973-03-02 Roussel Uclaf Thiazolyl thiolacetic acids - analgesics antiinflammatories and antipyretics
US3888870A (en) * 1974-03-08 1975-06-10 Sandoz Ag 2-sulfinyl-thiazoles and oxazoles
US4022607A (en) * 1975-06-09 1977-05-10 Sandoz, Inc. Substituted oxazoles and thiazoles as herbicides

Also Published As

Publication number Publication date
ES510504A0 (es) 1983-10-16
ES522869A0 (es) 1985-03-16
EP0061425A2 (de) 1982-09-29
NZ200038A (en) 1985-05-31
GB2098203A (en) 1982-11-17
ZA821790B (en) 1983-01-26
IL65285A0 (en) 1982-05-31
ES8603847A1 (es) 1986-01-01
JPS57183767A (en) 1982-11-12
DK118482A (da) 1982-09-19
ES537277A0 (es) 1986-01-01
KR830009066A (ko) 1983-12-17
FI820877A7 (fi) 1982-09-19
PT74593A (de) 1982-04-01
GR78347B (no) 1984-09-26
ES8603498A1 (es) 1985-12-16
PT74593B (de) 1984-11-27
ES8601171A1 (es) 1985-10-16
AU8166782A (en) 1982-09-23
ES8502980A1 (es) 1985-02-01
US4451471A (en) 1984-05-29
IL65285A (en) 1985-11-29
HU187684B (en) 1986-02-28
FI820877L (fi) 1982-09-19
ES8604180A1 (es) 1986-01-16
ES537278A0 (es) 1985-12-16
EP0061425A3 (de) 1982-12-15
ES522867A0 (es) 1985-12-16
ES8603499A1 (es) 1985-12-16
ES8503677A1 (es) 1985-03-16
GB2098203B (en) 1985-05-09
ES537342A0 (es) 1986-01-16
ES522868A0 (es) 1985-02-01
ES8400102A1 (es) 1983-10-16
ES537343A0 (es) 1985-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO820881L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye tiazolderivater.
US4182769A (en) Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
SI9111647A (en) Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids
BG63391B1 (bg) (метилсулфонил)фенил-2-(5н)-фуранони като инхибитори на циклооксигеназа-2
CA2264045A1 (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
JP2014513074A (ja) ウィルス複製の阻害剤、それらの調製方法及びそれらの治療的使用
US4302461A (en) Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
NO810064L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidin-2-sulfider og s-oksyder derav
KR820002315B1 (ko) 메르캅토이미다졸 유도체의 제조방법
EP0295049B1 (en) Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents
NO168355B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
NO171412B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-oksatiolan- eller 1,3-ditiolanderivater
US4159338A (en) Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
JPS5916887A (ja) ケテンチオアセタ−ル化合物及びその製造方法、並びに該化合物を含有する医薬
US4355034A (en) Ethenyl derivatives of mercaptoalkylpyridines as anti-inflammatory agents
US5102905A (en) Thienyl benzothienyl and dibenzothienyl compounds as inhibitors of aldose reductase
GB2061928A (en) Anti-inflammatory and immunoregulatory pyridines and pyrimidines
CA1105024A (en) Anti-inflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
EP0150461A2 (de) Schwefelhaltige 6-Ketoprostaglandine
KR960012367B1 (ko) 2-알킬설피닐-4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
DD202705A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer thiazolderivate
NO851035L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye 1,2,4-triazacykloalkaderivater
US4193928A (en) Lasalocid derivatives
NO812790L (no) Nye diaryl-imidazol-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse og deres anvendelse
US4215135A (en) Antiinflammatory 2-substituted-1H-phenanthro[9,10-d]imidazoles