NO813939L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye 3-tiovinylcefalosporiner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye 3-tiovinylcefalosporiner med den generelle formel

samt salter derav.

I de franske patentsøknader som er publisert under nr. 2 081 451 og 2 137 899 beskrives cefalosporiner som i 3-stilling inneholder en vinylgruppe som kan være substituert med ali-fatiske eller aromatiske grupper.

I den generelle formel (I) angir symbolet R' et hydrogenatom eller en gruppe som er lett å fjerne på enzymatisk måte og som har den generelle formel

der R" betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe og R"' betyr en alkylgruppe eller en cykloheksylgruppe;

(a) der symbolet R har en av de følgende betydninger:

(1) alkyl, L-2-amino-2-karboksyetyl eller fenyl; (2) 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl eller en N-oksyd av en av disse grupper; (3) 2-pyrimidinyl; 3-pyridazinyl, substituert i 6-stilling med en alkyl-, metoksy-, amino- eller acylaminogruppe og eventuelt N-oksydert, eller tetrazolo 4,5-b -6-pyridazinyl; (4) 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl substituert i 4-stilling, 2,3,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling eller 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling, hvorved substituenten er en av de følgende grupper: a) En alkylgruppe, enten usubstituert eller substituert med alkyloksy, alkyltio-, fenyl-, formyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, acyl-, alkyloksykarbonyl-eller 2-tiazolidinylgruppe; b) En allylgruppe, en 2,3-dihydroksypropylgruppe, en 1,3-di-hydroksi-2-propylgruppe, en 2-formyl-2-hydroksyetylgruppe, en 3-formyloksy-2-hydroksypropylgruppe, en 2,3-bis-formyl-oksypronylgruppe eller en 1,3-bis-formyloksy-2-propylgrup-pe; c) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, substituert med en hydroksy-, karbamyloksy-, acyloksi- (viss acyldel kan være substituert med en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe) alkylsulfinyl-, ålkylsulfonyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, sulfoamino-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (viss acyldel eventuelt er substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino-eller dialkylaminogruppe), alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; d) en gruppe med en av de følgende generelle formler

der alk betyr en alkylengruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, der X et og Y cx er like og angir oksygen- eller svovelatomer og R cx betyr en alkylgruppe, eller der X cx og Y cx er like eller forskjellige og betyr oksygen- eller

svovelatomer og symbolene R sammen danner en alkylengruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer, og der R^ betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer; e) en alkylgruppe inneholdende 2-5 karbonatomer substituert med en alkyloksyimino- eller hydroksyaminogruppe; 5) 1,4-dialkyl-5,6-dioksy-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 1-alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; eller 2-alkyl-5,6,-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 6) 1,3,4-triazol-5-yl; 1,2,3-triazol-5-yl eller 1-alkyl-1,2,4-triazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert i 3-stilling med alkoksykarbonyl; 7) a 1,3,4-tiadiazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert med en alkyl-, trifluormetyl-, alkyloksy-, alkyltio-, hydroksyalkyltio- (viss alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer) , alkylsulfonyl-, hydroksy-, hydroksyalkyl-, karboksy-, karboksyalkyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, acylamino-, eller acylaminoalkylgruppe; b) 1,2,4-tiadiazol-5-yl, substituert med en alkyl- eller alkoksygruppe; 8) a 1,3,4-oxadiazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert med en alkyl-, trufluormetyl-, fenyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl- eller acylaminoalkylgruppe ; b) 2-oxazolyl eller 4-alkyl-2-oxazolyl; 9) 5-tetrazolyl, enten usubstituert eller substituert i 1-stilling med en av de følgende grupper: a) en alkylgruppe, enten usubstituert eller substituert med en alkyloksy-, slufo-, karboksy-, formyl- eller sulfamoylgruppe; b) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, acylamino-, karboksyalkylamino-, sulfamoylamino-, sulfoamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; c) en alkylgruppe inneholdende 2-5 karbonatomer, substituert med en hydroksyimino- eller alkyloksyiminogruppe; d) en fenylgruppe, en 2,3-dihydroksypropylgruppe, en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, en 2-formyl-2-hydroksyetyl-gruppe, en 3-formyloksy-2-hydroksypropylgruppe, en 2,3-bis-formyloksypropylgruppe eller en 1,3-bis-formyloksy-2-propylgruppe;

e) en gruppe med formelen

der Alk, X<a>, Y<a>og Ra har den ovenfor angitte betydning, eller en gruppe med formel IV; hvorved symbolet R° betyr en karboksyalkylgruppe med den generelle formel der symbolene R<1V>eller RV, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller alkylgrupper eller sammen danner en alkylengruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer; eller (3) symbolet R har en av de følgende betydninger: 1) 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl substituert i 1-stilling, 5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, substituert i 2-stilling, 1,24-triazol-5-yl substituert i 1-stilling eller 3-alkyloksykarbonyl-1,2,4-tiazol-5-yl substituert i 1-stilling, hvor substituenten er en av de følgende gruper; a) en alkylgruppe substituert med en alkyloksy-, alkyltio-, fenyl-, formyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, hydroksyalkylkarbamoyl- (viss alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer), acyl, alkyloksykarbonyl- eller 2-tiazolidinylgrupper; b) en allylgruppe, en 2,3-dihydroksypropylgruppe, en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, en 2-formyl-2-hydroksyetyl-gruppe, en 3-formyloksy-2-hydroksypropylgruppe, en 2,3-bis-formyloksypropylgruppe eller en 1,3-bis-formyloksy-2-propylgruppe; c) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, substituert med en hydroksy-, karbamoyloksy-, acyloksy- (viss acyldel kan være substituert med en amino-, alkylamino-eller dialkylaminogruppe), alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, sulfoamino-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (viss acyldel eventuelt er substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; d) en gruppe med en av formlene III, IV eller V i henhold til ovenfor angitte; e) en alkylgruppe inneholdende 2-5 karbonatomer, substituert med en alkyloksyimino- eller -hydroksyiminogruppe; 2) 5,6-dioxo-4-hydroksyalkylkarbobamoylalkyl-1,4,5,6-tetrahydro- 1 , 2 , 4-triazin-3-yl , viss hydroksyalkyldel inneholder 2-4 karbonatomer; 3) 1-alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl substituert i 4-stilling, 1-alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl substituert i 2-stilling, 2-alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,24-triazin-3-yl substituert i 1-stilling eller 4-alkyl-5,6-dioxo-1,4,5. 6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjøres av en formylalkyl-

gruppe eller av en gruppe med formel Illa;

hvorved R betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe, en vinylgruppe, en cyanometylgruppe eller en gruppe med formel VI.

De i foreliggende beskrivelse angitte alkylgrupper, alkyldeler, acylgrupper og alcyldeler er rette eller forgrenede og inneholder 1-4 karbonatomer hvis ikke annet er angitt.

Substituenten i 3-stilling av forbindelsene med formel I kan ha cis-form eller trans-form eller foreligge som en blanding av cis- og trens-formene.

I det følgende kommer trans-stéreoisomerin til å betegnes med bokstaven E og cis-stereoisomerin med bokstaven Z.

Gruppen OR^ kan foreligge i syn-form eller i anti-form.

Syn-formen representeres ved den følgende formel:

Anti-formen representeres av følgende formel:

Når gruppen R inneholder inneholder en hydrokyiminoalkyl-eller alkyloksyiminoalkylsubstituent, kan denne gruppe foreligge i form av syn- og anti-isomerer.

Når symbolet R betyr en 1,4,5,6-tetrahydrotriazinylgruppe substituert i 1- eller 4-stilling eller en 1,2,5,6-tetrahydrotriazinylgruppe substituert i 2-stilling, kan disse grupper oppvise følgende tautonere former:

Når symboleneR1Vog Rv i formel VI er forskjellige foreligger det dessuten nye stereoisomerer.

Alle de forskjellige isomere former og deres blandinger om-fattes av foreliggende oppfinnelse.

Når gruppen R inneholder en formylalkylsubstituent kan denne foreligge i form av fritt aldehyd eller i form av aldehydhydrat. Hvilken form som foreligger beror på betingelsene slik

det fremgår av det nedenfor følgende.

Ved NMR-studier av forbindelser der E betyr 5,6-dioxo-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl har man påvist følgende strukturer under forskjellige betingelser.

a) I surt oppløsningsmiddel, slik som maursyre eller trifluoreddiksyre (inneholdende deuteriumatomer) eventuelt

i nærvær av (tungt) vann, foreligger forbindelsen hoved-sakellig i form av fritt aldehyd. b) I basisk oppløsningsmiddel, slik som (tungt) vann til-satt natriumbikarbonat, foreligger forbindelsen hovedsakelig i form av aldehydhydrat. c) I nøytralt oppløsningsmiddel slik som dimetylsulfoksyd (dg), er både fritt aldehyd og aldehydhydrat tilstede

og tilsetningen av vann medfører en forskyvelse av like-vekten i retning mot'aldehydhydratformen. De foretrukne forbindelser er forbindelsene med den generelle formel Ia.

Som eksempler på betydninger av symbolene R skal spesielt nevnes hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sek.butyl, vinyl, cyanometyl, karboksymetyl, 1-karbok-syetyl, 2-karboksy-2-propyl, 1-karboksycyklopropyl og 1-kar-boksyklobutyl.

Som eksempel på betydningen av symbolet R skal man spesielt nevne 1-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-(2-acetamidoetyl)-1,3, 4- tiadiazol-5-yl; 2-dimetylaminometyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl; 1-formylmetyl-1,2,4-triazol-5-yl; 1-formylmetyl-1,3,4-triazol-5- yl; 1-formylmetyl-2-metoksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl; 1-metyl-5-tetrazolyl; 1-(2-acetylaminoetyl)-5-tetrazolyl; 1-formylmetyl-5-tetrazolyl; 1-(2-hydroksyetyl)-5-tetrazolyl; 1-(2-dimetylaminoetyl)-5-tetrazolyl; 1-(2-dimetylaminoetyl) -5-tetrazolyl; 2-pyrimidinyl; 2-pyridyl; 2-pyridyl-N-oxid;

3-pyridyl; 4-pyridyl; 6-metyl-1-oksyd-3-pyridazinyl; 5,6-dioxo- 1-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-2-metyl-1,2,5,6-tetrahydro-1,24-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-4-metyl- 1 ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-1-etyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-2-formylmet-yl- 1 ,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-4-formyl-metyl- 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-1-(2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo- 2- (2-hydroksyetyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,24-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-4-(2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-1-(2-metoksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,-2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-2-(2-metoksyetyl)-1,2,5,6-tetrahydro- 1 ,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-4-(2-metoksyetyl)-1,4,5,-6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-1-(2-metyltioetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-2-(2-metyl-tioetyl) -1 ,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-4-(2-metyltioetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 1-(2-acetamidoetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 2-(2-acetamidoetyl)-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 4-(2-acetamidoetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-1-(2-formyl-2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-2-(2-formyl-2-hydroksyetyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1,2/4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-4-(2-formyl-2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 1-(2,3-dihydroksypropyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 4-(2,3-dihydroksypropyl)-5,6-dioxo- 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-4-(2-metoksy-2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-4-(2-formyloksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 4-(2-karbamoyloksyetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro- 1 ,2,3-triazin-3-yl; 4-allyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 1-allyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro- 1 , 2 , 4-triazin-3-yl ; 2-allyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro- 1 ,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-4-(2-glycylaminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-1-(2-glycyl-

aminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-4-(2-metansulfonylaminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-1-(2-metansulfonylaminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-4-[ 2-(3-metylureido) etyl_7-1 ,4,5, 6-tetrahydro-1,2, 4-triazin-3-yl, 5, 6-dioxo-1 -[ 2-(3-metylureido)-etyl/-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 4-karbamoylmetyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 4-dimetylkarbamoylmety1-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; N-(2-hydroksyetyl)-4-karbamoylmetyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-1-formylmetyl-4-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-2-formylmetyl-1-metyl-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-4-formylmetyl-1-metyl-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-1-formylmetyl-2-mety1-1,2, 5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-2-formyllmetyl-1-metyl-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioxo-1-etyl-4-formyl-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl;

og 5,6-dioxo-4-etyl-1-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl.

Blant de ovenfor angitte betydninger av symbolet R' skal man spesielt nevne hydrogen, pivaloyloksymetyl og acetoksymetyl.

A) De forbindelser med formel I der R har en annen betydning enn en triazinyl- eller triazolylgruppe substituert med en gruppe med formel V kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at en syre med den generelle formel

der R° har den ovenfor angitte betydning og der aminogruppen er beskyttet på forhånd ( og der også oksymet eller karboksyalkylgruppen er beskyttet, når R^ betyr

hydrogen eller en gruppe med formel VI), eller et reaktivt derivat av denne syre, omsettes med et 7-aminocefalosporin med den generelle formel

der symbolet R har den ovenfor angitte betydning foruten at den ikke kan bety en gruppe substituert med en gruppe med formel V, der R^ betyr et hydrogenatom, en gruppe med formel II eller en beskyttelsesgruppe som er lett å fjerne, f. eks. metoksymetyl, t-butyl, benshydryl, p-nitrobensyl eller t-but-oksybensyl, og der n betyr 0 eller 1 ; hvoretter det oppnådde sulfoksyd reduseres, når n betyr 1, og hvoretter beskyttelses gruppene fjernes.

Når syren med formel VIII foreligger i syn-form eller i anti-form eller som blanding derav, oppnås forbindelsen med formel I i syn-form henholdsvis i anti-form henholdsvis som en blanding derav.

a) Når man anvender forbindelsen med formel VIII i form av syre beskyttes forbindelsens aminogruppe i henhold til

en hvilken som helst kjent metode for blokkering av en aminogruppe uten at resten av molekylet påvirkes. Det er nødvendig å anvende en gruppe som er lett å fjerne slik som t-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, kloracetyl, trikloracetyl, trityl, bensyl, dibensyl, bensyloksykarbonyl, p-nitrobensyloksykarbonyl, p-metoksybensyloksykarbonyl, formyl eller trifluoracetyl.

Når R^ betyr et hydrogenatom kan oksymet beskyttes i henhold til en hvilken som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet. Man anvender spesielt en tritylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe eller en 2-metoksy-2-propylgruppe.

Når inneholder en karboksygruppe er det nødvendig å beskytte denne gruppe i henhold til.en hvilken som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet.

Man anvender spesielt en beskyttelsesgruppe som er lett

å fjerne slik som metoksymetyl, t-butyl, benshydryl, bensyl, p-nitrobensyl eller p-metoksybensyl.

Kondensasjonen mellom en forbindelse med formel VIII hvis aminogruppe er beskyttet på forhånd og et 7-aminocefalosporin med formel IX der R og n har den ovenfor angitte betydning, og R^ betyr en gruppe med .formel II eller en beskyttelsesgruppe som er lett å fjerne, slik som metoksymetyl, t-butyl, benshydryl, p-nitrobensyl eller p-metoksybensyl, gjennomføres vanligvis i et organisk oppløs-ningsmiddel slik som dimetylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran, diklormetan eller kloroform, i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som et karbodiimid (f. eks. di-cyklohexyldikarbodiimid), N,N<1->karbonyldimidazol eller 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin, ved en temperatur mellom -20 og +40°C. Man reduserer deretter det oppnådde oksyd når man har anvendt et 7-aminocefalosporin med formel IX der n betyr 1, og man fjerner beskyttelsesgruppen for aminogruppen og i eventuelt tilfelle beskyttelsesgruppene for syregruppen og oksymgruppen.

De aminogrupper, alkylaminogrupper, karboksygrupper og hydroksygrupper som kan være tilstede i visse av gruppene R beskyttes eller kan beskyttes med hvilken som helst beskyttelsesgruppe som vanligvis anvendes for å beskytte aminer, karboxylsyrer eller alkoholer og som ikke påvirker resten av molekylet.

Aminogrupper og alkylaminogrupper kan f. eks. beskyttes med slike grupper som t-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, trikloracetyl, trityl, bensyl, dibensyl, bensyloksykarbonyl, p-nitrobensyloksykarbonyl, p-metoksybensyloksykarbonyl, kloracetyl, formyl og trifluoracetyl.

Karboksygrupper kan beskyttes med slike grupper som metoksymetyl, t-butyl, benshydryl, p-nitrobensyl og p-metoksybensyl.

Hydroksygrupper kan beskyttes med slike grupper som trityl, tetrahydropyranyl og 2-metoksy-2-propyl. Gruppene 2,3-dihydroksypropyl og 1,3-dihydroksy-2-propyl kan også beskyttes i form av en 2,2-dimetyl-4-dioxolanlmetylgruppe eller en 2,2-dimetyl-5-dioxanylgruppe.

Når gruppen R i forbindelsen med formel IX inneholder en hydroksy-, sulfo-, sulfinyl-, eller sulfonylsubstituent foretrekker man å anvende en forbindelse der n betyr 0.

Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel I, der

R inneholder en formylalkyl- eller acylalkylgruppe, kan denne gruppe eventuelt beskyttes som acetal i form av en gruppe med formel III, Illa eller IV i henhold til det ovenfor angitte.

Fjerning av beskyttelsesgruppen for gruppen R gjennomføres etter reduksjon av oksydet samt før, samtidig med eller etter fjerning av de andre beskyttelsesgrupper. Det samme gjelder for de andre beskyttelsesgrupper som er tilstede i molekylet.

Reduksjonen av S-oksydet gjennomføres f. eks. under de betingelser som er beskrevet i DE -OS 2 637 176.

De forskjellige beskyttelsesgrupper kan fjerned samtidig med hverandre eller etter hverandre. Nedenfor angis spesifikke eksempler på fjerning av forskjellige typer beskyttelsesgrupper .

1) Fjerning av beskyttelsesgrupper av aminogrupper.

a) En t-butoksykarbonylgruppe, en tritylgruppe, en p-metoksybensyloksykarbonylgruppe eller en formylgruppe fjernes

ved behandling i surt medium. Man anvender fortrinnsvis trifluoreddiksyre og arbeider ved en tempereatur mellom 0 og 20°C eller man anvender maursyre , forsforsyre eller polyfosforsyre, enten i ren tilstand eller i nærvær av vann, ved en temperatur mellom 20 og 6 0°C, eller man anvender paratoluensulfonsyre eller metansulfonsyre i aceton ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Under disse betingelser kan forbindelsen med formel I oppnås i form av trifluoracetat, i form av solvat med maursyre, i form av fosfat, i form av metansulfonat eller 1 form av paratoluensulfonat. Fra disse produkter kan man frigjøre aminogruppen i henhold til en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av et amin ved å gå ut fra et salt av dette uten at resten av molekylet påvirkes. Produktet kan spesielt bringes i kontakt med en ionebytter eller omsettes med en organisk base.

b) En 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe eller en p-nitro-bensyloksykarbonylgruppe fjernes ved reduksjon, spesielt

behandling med sink i eddiksyre.

c) En kloracetyl- eller trikloracetylgruppe fjernes ved tillempning av den metode som er beskrevet i FR PS 2 243

199.

d) En bensylgruppe, en dibensylgruppe eller en bensyloksy-

karbonylgruppe fjernes ved katalytisk hydrering.

e) En trifluoracetylgruppe fjernes ved behandling i basisk medium.

2) Fjerning av beskyttelsesgrupper for karboksygrupper.

a) En t-butylgruppe, en p-metoksybensylgruppe eller en benshydrylgruppe fjernes ved behandling i surt medium under

de betingelser som er angitt ovenfor for fjerning av den aminobeskyttende tritylgruppe. Når det gjelder benshyd-rylgruppen, kan man arbeide i nærvær av anisol.

b) En metoksymetylgruppe fjernes ved behandling i fortynnet surt medium. c) En p-nitrobensylgruppe fjernes ved reduksjon, spesielt ved behandling med sink i eddiksyre eller ved hydrogenolyse. 3) Fjerning av beskyttelsesgrupper for oksymgrupper og/eller beskyttelsesgrupper for hydroksygrupper. a) En tritylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe, en 2,2-di-metyl-4-dioxolanylmetylgrupppe eller en 2,2-dimetyl-5-di-oxanylgruppe fjernes ved acidolyse, f. eks. ved hjelp av trifluoreddiksyre, vannfri eller vannholdig maursyre eller paratoluensulfonsyre. Når man anvender maursyre kan frigjøring av hydroksygrupper beskyttet i form av cyklisk acetat i det minste delvis føre til dannelse av tilsvarende mono- eller di-estere av maursyre som etter behov kan separeres ved kromatografi. b) En 2-metoksy-2-propylgruppe fjernes ifølge den metode som er beskrevet i BE-PS 875 379. 4) Frigjøring av formel alkyl- eller acylalkylgrupper beskyttet i form av grupper med formel III, Illa eller IV, når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel I der R inneholder en formylalkyl- eller acylalkylgruppe. a) Frigjøringen kan gjennomføres i nærvær av sulfonsyre (f. eks. metansulfonsyre eller paratoluensulfonsyre)i et organisk oppløsningsmiddel (f. eks. acetonitril eller aceton), eventuelt i nærvær av vann og eventuelt i nærvær av et acetaliserbart reagens, slik som aceton, gly-oksylsyre, bensaldehyd eller 2-oxopropansyre, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur. b) Når symbolet R betyr en 5,6-dioxo-1,4,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe eller en 5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe, kan frigjøringen skje ved hjelp av ren eller vannholdig maursyre(fortrinnsvis inneholdende mindre enn 10% vann), eventuelt i nærvær av silisium-dioksyd og eventuelt ved transacetalisering i nærvær av et acetaliserbart reagens slik som et av de ovenfor angitte . b) Når man anvender et reaktivt derivat av syren med formel VIII er det mulig å anvende anhydrid, et blandet anhydrid eller en reaktiv ester med den generelle formel

der R har den ovenfor angitte betydning og Z betyr en succinimidogruppe, en 1-bensotriazolylgruppe, en 4-nitrofenylgruppe, en 2,4-dinitrofenylgruppe, en pentaklorfen-ylgruppe eller en ftalimidogruppe. Aminogruppen i slike derivater og i forekommende tilfelle gruppen R^ er be-

skyttet på forhånd, f. eks. slik som det er beskrevet under (a) ovenfor. Det er også mulig å anvende slike reaktive derivater som en tioloester med den nedenfor angitte generelle formel XV eller et syrehalogenid. I det sistnevnte tilfelle kan man f. eks. omsette hydrokloridet av syrekloridet med 7-aminocefalosporinet med formelen

IX.

Når man anvender anhydridet, et blandet anhydrid eller en syrehalogenid (som kan fremstilles in situ), gjennomføres kondensasjonen i et inertorganisk oppløsningsmiddel, slik som en eter (f. eks. tetrahydrofuran eller dioxan), et klorert oppløsningsmiddel (f. eks. kloroform eller diklormetan), et amid (f. eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid) eller en keton (f. eks. aceton), eller en blanding av disse oppløsningsmidler, i nærvær av en syreacceptor slik som et epoxid (f. eks. propylenoksyd) eller en nitrogenholdig organisk base, slik som pyridin, dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin eller en trialkylamin (f. eks. trietylamin), eller kondensasjonen gjennomføres i et vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som natriumbikarbonat, og man arbeider ved en temperatur mellom -40°C og +40°C. I forekommende tilfelle reduseres deretter det oppnådde S-oksyd og beskyttelsesgruppene erstattes eventuelt med hydrogenatomer.

Når man anvender en reaktiv ester med formel X eller en tioloester med formel XV, arbeider man vanligvis i nærvær av et trialkylamin (f. eks. trietylamin) i et organisk oppløsningsmiddel, sliksom dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 og 40°C. I forekommende tilfeller reduserer man deretter det oppnådde S-oksyd og erstatter beskyttelsesgruppen med hydrogenatomer.

B) De forbindelser med formel I, der R, R° og R' har den oven-

for angitte betydning bortsett fra at R ikke kan inne-holde en substituent med formel V, kan ifølge oppfinnelsen også fremstilles ved at et tiol (eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt derav) med den generelle formel der gruppen R, som har den ovenfor angitte betydning, er beskyttet i form av et acetal (d.v.s. i form av en gruppe med formel III, Illa eller IV) når man ønsker å oppnå et cefalosporin med formel I, der R inneholder en formyl-eller acylalkylgruppe, omsettes med et cefalosporinderivat (eller i forekommende tilfelle med en blanding av isomeren av dette derivat) "med den generelle formel der R^, R^og n har den ovenfor angitte betydning, hvorved, når n angir 0, derivatet foreligger i form av 2-eller 3-bicyklo-okten, og hvorved, når n betyr 1, derivatet foreligger i form av 2-bicyklookten (nomenklaturen i henhold til Chemical Abstracts), og der substituenten på karbonatomer i 3-stilling av bicyklooktenet oppviser E- eller Z-stereoisomeri; der R2betyr et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, f. eks. en slik som er angitt under (A) ovenfor; og der R^betyr en halogenatom slik som et klor-, brom- eller jodatom, eller en gruppe med en av de følgende formler

der ' betyr en alkylgruppe, en trifluormetylgruppe, en trifluormetylgruppe eller en fenylgruppe, eventuelt substituert med et halogenatom, med en alkylgruppe eller med en nitro-gruppe, og der R^" har den samme betydning som R^<1>eller betyr en acylmetylgruppe, en 2-actylmetylgruppe, en 2-acyl-propylgruppe, en alkyloksykarbonylmetylgruppe, en 2-alkylok-sykarbonyletylgruppe eller en 2-alkyloksykarbonylpropylgruppe. Når n betyr 1 reduseres deretter det oppnådde oksyd hvoretter beskyttelsesgruppene eventuelt fjernes.

Når gruppen R i forbindelsen med formel XI kan forstyrre'reaksjonen foretrekker man å beskytte denne gruppe under de ovenfor angitte betingelser, spesielt når R inneholder en amino-, alkylamino-, hydroksy- eller karboksygruppe.

Når R<*>"<*>betyr hydrogen eller en gruppe med formel VI foretrekker man også å beskytte oksymet eller karboksygruppen under de ovenfor angitte betingelser.

Når gruppen R risikerer å forstyrre reduksjonsreaksjonen foretrekker man å anvende en forbindelse med formel XII der n betyr 0.Dette gjelder spesielt når R inneholder en hydroksy-sulfo-, sulfinyl eller sulfonylgruppe.

Den ovenfor angitte reaksjon gjennomføres vanligvis i nærvær av en organisk base slik som et pyridin eller en tertiær organisk base med den generelle formel der , Y^og betyr alkylgrupper eller fenylgrupper, hvorved eventuelt to av disse symboler danner en ring sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet. Man anvender f. eks. diisopropyletylamin eller dietylfenylamin.

Når man anvender et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt av tiolen med formel XI er det ikke nødvendig å arbeide i nærvær av en slik organisk base som er angitt ovenfor.

Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et organisk opp-løsningsmiddel slik som dimetylformamid, tetrahydrofuran, etanol, metanol eller acetonitril eller en blanding av disse oppløsningsmidler.

Det er også mulig å gjennomføre reaksjonen i nærvær av et alkalimetallbikarbonat i et slikt oppløsningsmiddel som er angitt ovenfor, eventuelt i nærvær av vann.

REaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, hvorved den valgte temperatur avhenger av den anvendte tiol. Avhengig av den anvende tiol kan dessuten reaksjonstiden variere mellom 5 minutter og 4 8 timer.

Reaksjonen gjennomføres eventuelt under nitrogenatmosfære.

Når man ønsker å anvende et 3-bicyklookten med formel XII anvendes fortrinnsvis en forbindelse der R^ har en annen betydning enn hydrogen.

Reduksjonen av oxydet og fjerning av beskyttelsesgruppene gjennomføres i henhold til de ovenfor angitte metoder.

c) I forbindelse med formel I der R, R° og R<1>har den ovenfor angitte betydning, foruten at R ikke kan bety en tri-

azinyl- eller triazolylgruppe substituert med en gruppe med formel V, kan ifølge oppfinnelsen også fremstilles ved at en tioloester med den generelle formel der R<®>og R 2 har den ovenfor angitte betydning (når R inneholder en karboksygruppe er denne beskyttet og når R^ betyr et hydrogenatom er okymet beskyttet på forhånd) og når R har den ovenfor angitte betydning (når R inneholder en amino- eller alkylaminosubstituent, er denne beskyttet; når R inneholder en hydroksy- eller karboksysubstituent er denne enten fri eller beskyttet; og når R inneholder en formyl- eller acylalkylsubstituent, er denne beskyttet som acetal i form av en gruppe med formel III, Illa eller IV), omsettes med et 7-aminocefalosporin med den generelle formel der R^, R^og n har den ovenfor angitte betydning; dette cefalosporinderivat oppviser den samme stereoisomeri som ovenfor er angitt for forbindelsen med formel XII. Når n betyr 1 reduseres deretter det oppnådde sulfoksyd og i forekommende tilfelle fjernes beskyttelsesgruppene. På samme måte som ved den ovenfor angitte fremgangsmåte (A) gjelder at tioloester i syn-form eller anti-form eller som blanding derav fører til dannelse av forbindelser med formel I i syn-form henholdsvis anti-form henholdsvis som en blanding.

Når R inneholder en hydroksy-, sulfo-, sulfinyl- eller sulfonylsubstituent foretrekker man på samme måte som ved de ovenfor beskrevne forbindelser å anvende en forbindelse med formel XVI der n betyr 0.

Innføring og fjerning av beskyttelsesgrupper gjennom-føres på samme måte som beskrevet ovenfor.

Reaksjonen mellom tioloesteren med formel XV og 7-amino-cef alosporinet med formel XVI gjennomføres vanligvis i nærvær av en oksygenakseptor slik som en organisk base, spesielt i nærvær av et pyridin eller en tertiær organisk base med formel XIV, fremfor alt trietylamin, N,N-diisopropyl-N-etylamin, dietylfenylamin eller N-metylmorfolin.

Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et organisk opp-løsningsmiddel slik som et amid (f. eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid), en eter (f. eks. tetrahydrofuran eller dioxan), et klorert oppløsningsmiddel (f. eks. kloroform eller diklormetan), et keton (f. eks. aceton) eller et nitril (f. eks. acetonitril) eller i en blanding av disse oppløsningsmidler. Det er også mulig å arbeide i nærvær av et alkalimetallbikarbonat i et av de ovenfor angitte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av vann.

Reaksjonen gjennomføres ved en tempereatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Reaksjon en gjennomføres eventuelt under nitrogenatmosfære.

Reduksjonen av'S-oksydet gjennomføres under de ovenfor angitte betingelser.

De forbindelser med formel I der R^ og R<1>har den ovenfor angitte betydning bortsett fra at R^ ikke kan bety en vinylgruppe, og der R har den ovenfor angitte betydning bortsett fra at den ikke kan bety en triazinyl-eller triazolylgruppe substituert med en gruppe med formel V, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at et tiokarbamid med den generelle formel

der R har den samme betydning som angitt under (B) ovenfor bortsett fra en kloracetyl- eller trikloracetylgruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

der R^, R, R^og n har den ovenfor angitte betydning og hal betyr et klor- eller bromatom. Hvis nødvendig reduseres deretter et oppnådd sulfoksyd og beskyttelsesgruppene fjernes.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et vannholdig organisk eller hydroorganisk medium, f. eks. i et eller flere av slike oppløsningsmidler som alkoholer (metanol, etanol) ketoner (aceton), klorerte oppløsninger (kloroform, diklormetan), nitriler (acetonitril), amider (dimetylform amid, dimetylacetamid), etere (tetrahydrofuran, dioxan), estere (etylacetat) og syrer (eddiksyre, maursyre). Reaksjonen gjennomføres eventuelt i nærvær av en base slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, alkalimetallkarbonater, sure alkalimetallkarbonater, salter av kar-boksylsyrer og alkalimetaller (natriumformiat, natrium-acetat) eller tertiære aminer (trietylamin, trimetylamin eller pyridin). Reaksjonstemperaturen er mellom -30°C og +6 0°C.

Når man arbeider i nærvær av en base kan man avhengig av arten av denne og den tilsatte mengde eventuelt isolere et mellomprodukt med den generelle formel

der R<1>"<1>, R, R^ , R2og n har den ovenfor angitte betyd- , ning. Dette mellomprodukt kan deretter ringsluttes i surt medium.

Når R^ inneholder en karboksygruppe kan denne være enten fri eller beskyttet.

Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel I der R inneholder en formylalkyl- eller acylalkylgruppe,

kan denne beskyttes som acetal i form av en gruppe med formel III, Illa eller IV i henhold til ovenfor anførte. Reduksjonen av sulfoksydet og fjerning av beskyttelsesgruppene gjennomføres under de ovenfor angitte betingelser.

E) De forbindelser med formel I, der R og R<1>har den ovenfor angitte betydning og R betyr en 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetra-hydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i sl-ener 4-stilling, en 5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 2-stilling, en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 3-alkyloksykarbonyl-1,2,4-triazol-5-yl-gruppe substituert i 1-stilling , hvorved substituenten utgjøres av en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en karbamoyloksy- eller acyloksygruppe (hvis acyldel eventuelt er substituert med en amino-alkylamino- eller dialkylaminogruppe), hvilke forbindelser er estre av tilsvarende alkohol med formel I der R^ og F' har den ovenfor angitte betydning og R betyr en gruppe med formelen ®-alk'-OH, i hvilken gruppe er 5,6-dioxo-1-(eller 4-)hydroksyalkyl-1,4,5,6-tetra-hydro-1,2,-4-triazin-3-yl, 5,6-dioxo-2-hydroksyalkyl-1,2,5,6-tetrahydro- 1 ,2,4-tria-in-3-yl, 5,6-dioxo-2-hydroksyalkyl-1,2,-5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, 1-hydroksyalkyl-1,3,4-triazol-5-yl, 2-alkyloksykarbonyl-1-hydroksyalkyl-1,3,4-triazol-5-yl, 1-hydroksyalkyl-1,2,4-triazol-5-yl eller

3-alkyloksykarbonyl-1-hydroksyalkyl-1,2,4-triazol-5-yl, kan fremstilles ved karbamatdannelse eller forestring av en alkohol med den generelle formel

der R^, R.., ®-alk'-OH og n0har den ovenfor angitte betydning, hvorved gruppen R kan være fri eller beskyttet, og der symbolet R2' har den samme betydning som R2bortsett fra at den ikke kan bety hydrogen. Fremstillingen skjer i henhold til en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av en ester eller et karbamat ved å gå ut fra en alkohol uten at resten av molekylet påvirkes. Hvis nødvendig reduserer man deretter et oppnådd sulfoksyd og fjerner beskyttelsesgruppene.

Forestring gjennomføres ved en temperatur mellom -50°C

og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Man kan spesielt kondensere anhydridet av syren (eller et annet reaktivt derivat, f. eks. et halogenid) i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som en eter (f. eks. tetrahydrofuran), et klorert oppløsningsmiddel (f. eks. di-. klormetan) eller en blanding av den slags oppløsnings-midler, i nærvær av en nitrogenholdig base slik som pyridin, 4-dimetylaminopyridin eller et trialkylamin (f. eks. trietylamin), eller i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel (f. eks. natriumbikarbonat). I forekommende tilfeller reduseres deretter et oppnådd S-oksyd og beskyttelsesgruppene fjernes i henhold til de ovenfor beskrevne metoder.

Når acyloksygruppen inneholder et karbonatom og er substituert med en aminogruppe (karbamoyloksygruppe), gjenn-omføres reaksjonen spesielt ved hjelp av et klorsulfonyl-isocyanat ellet trikloracetylisocyanat i et inert organisk oppløsningsmiddel, f. eks. tetrahydrofuran eller acetonitril, ved en temperatur mellom -80 og +20°C. Deretter fjernes beskyttelsesgruppene.

Forbindelsene med den generelle form Ic kan fremstilles

i henhold til en av de ovenfor angitte metoder.

F) De forbindelser med formel I der R<®>og R<1>har den ovenfor angitte betydning og R betyr en 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 1-eller 4-stilling, en 5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 2-stilling, en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 3-alkyloksykarbonyl-1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjøres av en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en sulfoamino-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (hvis acyldel eventuelt er substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe, eller der R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en acylamino- eller acylaminoalkylgruppe, en 1,3,4-oxadiazol-5-ylgruppe substituert med en acylaminoalkylgruppe eller en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en acylamino-, sulfamoylamino-, sulfoamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe, hvilke forbindelser alle er funksjonelle derivater av tilsvarende amin, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at et amin med den generelle formel

der R<®>, R^ , R^' °9 n nar ^en ovenfor angitte betydning, og der -/ RX-NH^ betyr en 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1, 2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 1- eller 4-stilling, en 5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 2-stilling, en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 3-alkyloksykarbonyl-1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjøres av en aminoalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer eller betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en amino- eller aminoalkylgruppe, en 1,3,4-oxadiazol-5-yl-gruppe substituert med en aminoalkylgruppe eller en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en aminoalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer, behandles i følge en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av et amid, et sulfamid, et karbamat eller et karbamid uten at resten av molekylet påvirkes. I forekommende tilfelle reduserer man deretter et fremstilt sulfoksyd og fjerner beskyttelsesgruppen.

De forbindelser som inneholder en sulfo- sulfonyl- eller sulfamoylgruppe fremstilles fortrinnsvis ved å gå ut fra en forbindelse med formel Id der n betyr 0.

Når man ønsker å fremstille en forbindelse hvori gruppen R inneholder en amino- eller en hydroksysubstituent, er det dessuten nødvendig å beskytte disse substituenter i det anvendte reagens. Når R° betyr et hydrogenatom er det dessuten nødvendig å beskytte oksymet. Når R^ inneholder en karboksygruppe kan denne gruppe enten være fri eller beskyttet.

Når man ønsker å fremstille en forbindelse med formel I der gruppen R inneholder en alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (eventuelt substituert), alkyloksykarbonylamino- eller dialkylureidosubstituent, gjenn-omføres reaksjonen hensiktsmessig ved hjelp av tilsvarende klorsulfonylderivat, syreklorid, klorformiat henhold-vis dialkylkarbamoylklorid, under de betingelser som ovenfor er angitt for reaksjonen mellom syren med formel VIII og 7-aminocefalosporin med formel IX.

Når man ønsker å fremstille en forbindelse med formel I der gruppen R inneholder en sulfoamino- alkylsulfonylamino- eller acylaminosubstituent (eventuelt substituert), kan man gjennomføre reaksjonen ved hjelp av anhydrid av tilsvarende syre under de betingelser som ovenfor er angitt for omsetning av forbindelser med formel VIII i form av anhydrid.

Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel I der gruppen R inneholder en acylaminosubstituent (eventuelt substituert) er det også mulig å gjennomføre reaksjonen med tilsvarende syre under de betingelser som ovenfor er angitt for anvendelse av syren med formel VIII.

Når man ønsker å anvende en forbindelse med formel I der gruppen R inneholder en ureido- eller alkylureidosubsti-tuent, omsetter man et alkalimetallisocyanat henholdsvis et alkylisocyanat med tilsvarende forbindelse med formel Id i et vannholdig organisk medium eller et organisk medium (f. eks. i tetrahydrofuran) ved en temperatur mellom -20 og +60°C.

Reduksjonen og fjerning av beskyttelsesgrupper gjennom-føres under de ovenfor angitte betingelser.

De forbindelser med formel I der R^ og R' har den ovenfor angitte betydning og der R betyr en 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 1- eller 4-stilling, en 5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-gruppe substituert i 2-stilling, en 1,3,4-triazol-5-yl-gruppe substituert i 1-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 3-alkyloksykarbonyl- 1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjøres av en 2-tiazolidinylalkylgruppe, av en gruppe med formel V eller av en hydroksyiminoalkyl-eller alkoksyiminoalkylgruppe hvis iminoalkyldel inneholder 2-5 karbonatomer, eller der R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en hydroksyiminoalkyl- eller alkyloksyiminoalkylgruppe hvis iminoalkyldel inneholder 2-5 karbonatomer, hvilke forbindelser er addisjonsderivater av forbindelser med formel I, der R og R<1>har den ovenfor angitte betydning og R betyr en av de ovenfor angitte heterocykliske grupper substituert med en formylalkylgruppe (eller dennes hydratform), kan fremstilles ved å gå ut fra et aldehyd med den generelle formel

der R<®>, R^og R^har den ovenfor angitte betydning (når R^ inneholder en karboksygruppe er denne enten fri eller beskytt et) , og der ■

alk'CHO betyr en 5,6-dioxo-1-(eller

4-)formylalkyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe;

en 5,6-dioxo-2-formylalkyl-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe; en 1-formylalkyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe; en 2-alkyloksykarbonyl-1-formylalkyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe; en

1-formylalkyl-1,2,4-triazol-5-ylgruppe, en 3-alkyloksykarbonyl-1-formylalkyl-1,2,4-triazol-5-ylgruppe; eller en 1-formylalkyl-5-tetrazolylgruppe; ved addisjon av cystamen, en alkohol, hydroksylamin henholdsvis et alkyloksyamin ifølge kjente metoder for fremstilling av addisjonsderivater av karbonylgrupper. Hvis nødvendig fjernes deretter beskyttelsesgruppene .

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsnings-middel med en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

De organiske oppløsningsmidler velges som funksjon av forbind-elsenes oppløselighet. Når man anvender en forbindelse med formel le der R1og R„ har andre betydninger enn hydrogen og karboksygruppen i R 0 er beskyttet, anvender man hensiktsmessig slike oppløsningsmidler som tetrahydrofuran, acetonitril, alkoholer og ketoner. Når man anvender en forbindelse med formel le, der R^ og R«angir hydrogenatomer og R inneholder en fri karboksygruppe, gjennomføres reaksjonen hensiktsmessig i slike oppløsningsmidler som pyridin, dimetylsulfoksyd og dimetylformamid.

Når man ønsker å fremstille en forbindelse med formel I der gruppen R inneholder en substituent med formel V gjennomføres reaksjonen i surt medium.

H) De forbindelser med formel I der R' betyr en gruppe med formel II der R" og R<1>" har de ovenfor angitte betydninger, kan også fremstilles ved forestring av en forbindelse med den generelle formel I der R<1>betyr et hydrogenatom og der aminogruppen og i forekommende tilfelle karboksygruppen i gruppen R er beskyttet på forhånd. Forestring-en gjennomføres i henhold til en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av en ester ut fra en syre uten

at resten av molekylet påvirkes.

Vanligvis går man ut fra et alkalimetallsalt eller et salt med et tertiært amin av en forbindelse med formel I ifølge ovenfor angitte definisjon, hvori aminogruppen og syregruppen i R er beskyttet på forhånd og hvori ved behov gruppen R og oksymet også er beskyttet. Dette salt omsettes med en forbindelse med den generelle formel

der R" og R"<1>har de ovenfor angitte betydninger og der Z~betyr et halogenatom, i et inert oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 og 3 0°C. I) De forbindelser med formel I der R^ betyr en gruppe med formel VI og R har en annen betydning enn en triazinyl-eller triazolylgruppe substituert med en gruppe med formel V, kan i henhold til oppfinnelsen også fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel der" R1V og Rv har de ovenfor angitte betydninger, og Z^ betyr et halogenatom eller en sulfat- eller sulfonatgruppe, og der syregruppen er beskyttet på forhånd, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

der R, R 1, R<1>^og n har de ovenfor angitte betydninger. I forekommende tilfelle reduserer man deretter et oppnådd sulfoksyd og fjerner beskyttelsesgruppene.

Syregruppene i forbindelsen med formelen Via kan beskyttes ved hjelp av en hvilken som helst beskyttelsesgruppe som angitt ovenfor som beskyttelsesgruppe for karboksygrupper.

De amino- og alkylaminogrupper som forekommer i visse grupper R beskyttes dessuten, mens formylgruppen enten er frie eller beskyttet.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av en organisk eller uorganisk base, f. eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid, kaliumkarbonat eller en nitrogenholdig base slik som trietylamin, i et organisk oppløsningsmiddel slik som et klorert oppløsningsmiddel som f. eks. diklormetan eller dikloretan, en eter slik som f. eks. tetrahydrofuran eller dioxan, et keton slik som f. eks. aceton eller et amid slik som f. eks. dimetylformaid, eventuelt i nærvær av vann.

Reduksjonen av sulfoksyd og fjerningen av beskyttelsesgruppene gjennomføres under de ovenfor angitte betingelser.

J) I frobindelse med formel I der R ikke inneholder noen substituent med formel V kan ifølge oppfinnelsen også fremstilles ved at en forbindelse (eller en blanding av isomerer av forbindelsen) med den generelle formel der R2og n har de ovenfor angitte betydninger, der R<1>^har samme betydning som R1 foruten at den ikke kan bety hydrogen,

0

der R betyr en beskyttet gruppe med formel VI, en alkylgruppe, en vinylgruppe, en cyanometylgruppe eller en oksymbeskyttende gruppe, og der R^ betyr et kloratom eller et bromatom, hvorved, når n betyr 0, forbindelsen foreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten, og hvorved, når n betyr 1, forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten, omsettes med en tiol (eller et alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt derav) med den generelle formel XI, der gruppen R som er en gruppe ifølge ovenfor angitte definisjon, eventuelt er beskyttet på den måte som er angitt for fremgangsmåte (B) ovenfor. Når n = 1 reduseres deretter det oppnådde sulfoksyd og beskyttelsesgruppene fjernes eventuelt.

Reaksjonen gjennomføres under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel I utfra en forbindelse med formel XII og en forbindelse med formel XI. Innføring og fjerning av forskjellige beskyttelsesgrupper gjennomføres også på samme måte som er angitt for fremgangsmåte (B).

Forbindelsene med formel XIX kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet i DE OS 2 350 230.

De forbindelser med formel VIII der R° betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet BE PS 850 661.

De forbindelser med formel VIII der R° betyr en vinylgruppe kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet i BE PS 869 079.

De forbindelser med formel VIII der R° betyr en cyanometylgruppe kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet i

DE OS 2 812 625.

De forbindelser med formel VIII der R betyr en gruppe med formel VI kan fremstilles ifølge de metoder som er beskrevet i de belgiske patenter nr. 864 810, 865 298, 876 541 og 876 542.

Forbindelsene med formel IX kan fremstilles ved å gå ut ifra en forbindelse med den generelle formel

der R og R'^har de ovenfor angitte betydninger foruten at R ikke kan bety en triazinyl- eller triazolylgruppe substituert med en gruppe med formelen V, der n har den ovenfor angitte betydning og der R^betyr en gruppe som er lett å fjerne. Fremstillingen skjer ved at man fjerner gruppen R^eller eventuelt ved at man samtidig eller i etter hverandre følgende trinn fjerner gruppen R^og de andre beskyttelsesgruppene .

Det er ikke nødvendig å isolere forbindelsen med formel IX før denne anvendes i de etterfølgende syntesetrinn.

Med en gruppe R^som er lett å fjerne menes en benshydrylgruppe; en tritylgruppe; en 2,2,2-trikloretylgruppe; en acyl-gruppe med den generelle formel der Rj. betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe (eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer eller med en fenyl-eller fenoksygruppe) eller fenylgruppe; eller en gruppe med den generelle formel

der Rg betyr en usubstituert forgrenet alkylgruppe, en rett eller forgrenet alkylgruppe (inneholdende en eller flere substituenter valgt blant halogenatomer, cyanogrupper, trialkyl-silylgrupper, fenylgrupper og fenylgrupper substituert med en eller flere alkoksy-, nitro- eller fenylgrupper), en vinylgruppe, en allylgruppe eller en kinolylgruppe; eller en nitrofenyltiogruppe. Gruppen R^NH kan dessuten erstattes med en metyleniminogruppe, hvori metylengruppen er substituert med en dialkylamino- eller arylgruppe, hvorved den sistnevnte gruppe eventuelt er substituert med en eller flere metoksy-eller nitrogrupper.

Som eksempler på anvendelige grupper R^skal det nevnes formyl, acetyl, kloracetyl, trikloracetyl, fenylacetyl, fenoksy-acetyl, bensoyl, t-butoksykarbonyl, 2-klor-1,1-dimetyletoksy-karbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-triklor-1,1-di-metyletoksykarbonyl, 2-cyano-1,1-dimetyletoksykarbonyl,2-trimetylsilyletoksykarbonyl, bensyloksykarbonyl, p-metoksybensyloksykarbonyl, 3,5-dimetoksybensyloksykarbonyl, p-nitrobensyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 2-(4-bifenylyl)isopropyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, 8-kinolyloksykarbonyl, o-nitrofenyltio og p-nitrofenyltio.

Som eksempel på metyleniminogrupper kan nevnes dimetylaminometylenimino, 3,4-dimetoksybensylidenimino og 4-nitrobensylidenimino.

Beskyttelsesgruppen R^fjernes i henhold til en hvilken som helst kjent metode for frigjøring av en aminogruppe uten at resten av molekylet påvirkes.

Nedenfor angis spesifikke eksempler på metoder for fjerning av beskyttelsesgruppen R^. a) Når R^betyr trityl, benshydril, trikloracetyl, kloracetyl, t-butoksykarbonyl, trikloretoksykarbonyl, bensyloksykarbonyl, p-metoksybensyloksykarbonyl eller p-nitrobensyloksykarbonyl, fjernes beskyttelsesgruppen ifølge de metoder som er beskrevet ovenfor for frigjøring av aminogruppen i forbindelsen med formel I. Når det gjelder t-butoksykarbonylgruppen anvender man hensiktsmessig p-toluensulfonsyre i acetonitril ved en temperatur mellom 0 og 50°C. b) Når R^betyr formyl, 2-klor-1,1-dimetyletoksykarbonyl, 2-cyano-1,1-dimetyletoksykarbonyl, 3,5-dimetoksybensyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 2-(4-bifenylyl) isopropyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, 8-kinolyloksykarbonyl, o-nitrofenyltio eller p-nitrofenyltio, og når R^NH- betyr dimetylaminometylenimino, 3,4-dimetoksybensylidenimino eller 4-nitrobensylidenimino, fjernes beskyttelsesgruppen ved hydrolyse i surt medium. c) Når R4betyr 2,2,2-trikloretyl eller 2,2,2-triklor-1,1-dimetyletoksykarbonyl, fjernes beskyttelsesgruppen ved

behandling ved sink i eddiksyre.

d) Når R^betyr acetyl, bensoyl, fenylacetyl eller fenoksy-acetyl, fjernes beskyttelsesgruppen ifølge den metoden

som er beskrevet i BE PS 758 800.

e) Når R^betyr trimetylsilyletoksykarbonyl fjernes denne gruppe ifølge den metode som beskrevet av H. Gerlach,

"Heiv. Chim. Acta"j50 (8), 3039 (1 977).

f) Når R^ betyr p-nitrobensyloksykarbonyl fjernes denne

ved hydrogenolyse i nærvær av palladium.

Forbindelsene med formel XX kan fremstilles ved at en tiol med formel XI der gruppen R eventuelt er beskyttet, eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt derav, omsettes med et cefalosporinderivat (eller i forekommende tilfelle en blanding av isomerer derav) med den generelle formel

der R'^, R^ > R^og n har de ovenfor angitte betydninger, hvorved, når n betyr 0, derivatet foreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten, hvorved, når n betyr 1, derivatet foreligger i form av 2-bicyklookten, og hvorved substituenten på kloratomet i 3-stilling av bicyklooktenet oppviser E- eller Z-stereoisomeri.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis under de betingelser som er beskrevet ovenfor for fremstilling av et 3-tio-vinylcefalosporin med formelen I utfra et tiol med formel XI og en forbindelse med formel XII.

Tiolene med formel XI som kan anvendes i tautomer form, kan fremstilles ved tillempning ved en av de nedenfor angitte metoder avhengig av betydningen av symbolet R.

Når R betyr en 3-pyridylgruppe: i henhold til den metode som er beskrevet av H.M. Wuest og E.H. Såkal, "J. Am. Chem. Soc", 73, 121 0 (1951).

Når R betyr en 1-oksyd-3-pyridylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet av B. Blank et al, "J. Med. Chem." J_7, 1 065 (1974) .

Når R betyr en 1-oksyd-4-pyridylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet av R.A.Y. Jones et al, "J. Chem. Soc." 2937 (1960).

Når R betyr en 3-pyridazinylgruppe substituert med en alkyl- eller metoksygruppe og eventuelt N-oksydert: i følge den metode som er beskrevet i BE PS 787 635.

Når R betyr en 3-pyridazinylgruppe substituert med en aminogruppe og eventuelt N-oksydert: ifølge den metode som er beskrevet i BE PS 579 291.

Når R betyr en 3-pyridazinylgruppe substituert med en acylaminogruppe og eventuelt N-oksydert: ved tillempning av de metoder som er beskrevet av M. Kumagai og M. Bando, "Nippon Kagaku Zasshi", 84 995 (1963) og T. Horie og T. Ueda, "Chem. Pharm. Bull.", 1J_ 1 1 4 (1 963).

Når R betyr en tetrazolo [4,5-b] 6-pyridazinylgruppe: i følge den metode som er beskrevet i BE PS 804 251 .

Når R betyr en 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling eller en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten er en gruppe R valgt blandt følgende: a) en allylgruppe eller en alkylgruppe inneholdende 1-4-karbonatomer, eventuelt substituert med en alkyloksy-, alkyltio-, fenyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, acyl-, alkyloksykarbonyl- eller 2-tiazolidinyl-

gruppe.

b) en 2,3-dihydroksypropylgruppe eller en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe eller en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, eventuelt beskyttet i form av cyklisk acetal; c) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en hydroksy-, karbamoyloksy-, dialkylamino-, alkyl-sulf inyl, alkylsulfonyl-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino- , acylamino- (eventuelt substituert), alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; d) en gruppe med formel III eller IV; e) en hydroksyiminoalkylgruppe eller en alkoksyiminoalkylgruppe; eller når R betyr en 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 5,6-dioxo-1 ,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 2-stilling eller en 3-alkyloksykarbonyl-1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, der substituenten er en gruppe RY i henhold til det ovenfor angitte (dog ikke en usubstituert alkylgruppe) eller en hydroksyalkylkarbamoylalkylgruppe hvis hydroksyalkyldel inneholder 2-4 karbonatomer; eller når R betyr en 5,6-dioxo-4-hydroksyalkylkarbamoyl-alkyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe hvis hydroksyalkyldel inneholder 2-4 karbonatomer; ved omsetning av et alkyloxalat eller et alkylmonooxa-lathalogenid med et tiosemikarbazid med en av de følgende formler:

der har den ovenfor.angitte betydning, og RY betyr en hydroksyalkylkarbamoylalkylgruppe eller en gruppe R .

Reaksjonen gjennomføres i nærvær av et alkalimetallalko-holat, f. eks. natriumetylat, natriummetylat eller kalium-t-butylat, hvorved man tillemper den metode som er beskrevet av M. Pesson og M. Antoine, "Bull. Soc. Chim. France", 1590 (1970).

Det er ikke absolutt nødvendig å rense den oppnådde forbindelse eller frigøre de beskyttede grupper før forbindelsen anvendes for fremstilling av forbindelser med formel I.

Tiosemikarbazidene med formlene XXIIIa - XXIIIc kan fremstilles i henhold til noen av de metoder som er beskrevet av K.A. Jensen et al, "Acta Chem. Scand.", 22, 1 (1968) eller ved tillempning av den metode som er beskrevet av Y. Kazakov og J.Y. Potoskii, "Doklady Acad. Nauk. SSSR" 134, 824 (1960). Når gruppen R inneholder en aminosubstituent må denne beskyttes under reaksjonen.

Beskyttelsen av aminogruppen og fjerning av beskyttelsesgruppen gjennomføres i henhold til vanlige metoder som ikke påvirker resten av molekylet. Som beskyttelsesgruppe anvendes spesielt gruppen t-butoksykarbonyl som kan fjernes ved sur hydrogenolyse.

Når R betyr en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling med en alkylgruppe, med en allylgruppe, med en alkyloksyalkylgruppe, med en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer substituert på samme måte som angitt under (a) ovenfor, dog ikke med en 2-tiazolidinylsubstituent, med en slik gruppe som er angitt under (c) ovenfor eller med en alkyloksyiminoalkylgruppe: ved tillempning av noen av de metoder som er beskrev-er av M. Pesson og M. Antoine, "Bull. Soc. Chim. France"

1590 (1970).

Når R betyr en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling med 2-tiazolidinylalkyl eller hydroksyiminoalkyl: ved omsetning av cysteamin henholdsvis hydroksylamin med en 1-dialkyloksyalkyl-5-merkapto-1,3,4-triazol som kan fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av M. Kanaoka, "J. Pharm. Soc. Japan", 7_5/1 149 (1 955) ved å gå ut fra et 4-dialkyloksyalkyltiosemikarbazid.

Når R betyr en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling med 2,3-dihydroksypropyl eller 1,3-dihydroksy-2-propyl (hvilke substituenter eventuelt er beskyttet i form av cyklisk acetal), eller med en gruppe med formel III eller IV; ved tillempning av den metode som er beskrevet av M. Kanaoka, "J. Pharm. Soc. Japan", 15 1149 (1955).

Når R betyr en 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-1, 3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 1,3, 4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, der substituenten utgjøres av en eventuelt substituert acyloksyalkylgruppe: ved acylering av 5,6-dioxo-4-hydroksyalkyl-3-merkapto-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin, 2-alkyloksykarbonyl-1-hydroksyalkyl-5-merkapto-1 ,3, 4-triazol henholdsvis 1-hydroksyalkyl-5-merkapto-1,3,4-triazol, hvorved merkaptogruppen i disse forbindelser er beskyttet på forhånd, f. eks. ifølge den metode som er beskrevet av C.G. Kruse et al, "Tet. Lett." 1725

(1976). Man kan anvende en hvilken som helst kjent metode for acylering av en alkohol uten at resten av molekylet påvirkes. Merkaptogruppen frigjøres deretter i surt medium.

Når R betyr en 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-1, 3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 1, 3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjøres av en aminoalkylgruppe eller en al-kylaminoalkylgruppe: ved frigjøring av aminogruppen i tilsvarende forbindelse, beskyttet f. eks. med en t-metoksy-karbonylgruppe.

Når R betyr en 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- ylgruppe substituert i 4-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjøres av en sulfoaminoalkylgruppe: ved å

gå ut fra tilsvarende forbindelse substituert med en t-but-oksykarbonylalkylgruppe i analogi med denmetode som er beskrevet i BE PS 847.237.

Når R betyr en 1,4-dialkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1, 2,4-triazin-3-ylgruppe eller en 1-alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet i BE PS 830 455.

Når R betyr en 2-alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe eller en 1-alkyl-3-alkyloksykarbonyl-1,2, 4- triazol-5-ylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet av M. Pesson og M. Antoine, "CR. Acad. Sei.", Ser C, 267, 25, 1 726 (1 968).

Når R betyr en 1,2,3-triazol-5-ylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet i FR PS 2.215.942.

Når R betyr en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet av M. Kanaoka, "J. Pharm. Soc. Jap. " 15_, 1149

(1955) .

Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe, eventuelt substituert med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, amino, alkyl amino, dialkylamino eller acylamino: ifølge de metoder som er beskrevet i BE PS 830.821.

Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med hydroksyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl eller dialkylamino alkyl: ifølge den metode som er beskrevet i DE OS 2.446.254.

Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en karboksyalkylgruppe: ved tillempning av den metode som er beskrevet i DE OS 1.953.861.

Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en trifluormetylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet i DE OS 2.162.575.

Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en karboksygruppe: ifølge den metode som er beskrevet i Japansk søknad nr. 77 48666.

Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en acylaminoalkylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet i japansk søknad 76 80857.

Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en hydroksyalkyltiogruppe: ved tillempning av den metode som er beskrevet av G. Nannini, "Arz. Forsch". 27 (2), 343 (1977).

Når R betyr en 1,2,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en alkyl- eller alkoksygruppe: ifølge den metode som er beskrevet i DE OS 2.8.06.226 eller ifølge den metode som er beskrevet i "Chem. Ber". 90, 184 (1957).

Når R betyr en slik 1,3,4-oxadiazol-5-ylgruppe som angis under (a) (8) (a) i definisjonen av forbindelsen med formel I: ved tillempning av den metode som er beskrevet av E. Hoggarth,

"J. Chem. Soc." 4811 (1952).

Når R betyr en 2-oxazolylgruppe eller en 4-alkyl-2-oxazolylgruppe: ved tillempning av den metode som er beskrevet av C. Bradsher, "J. Org. Chem." 32, 2079 (1967).

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe, eventuelt substituert i 1-stilling med alkyl, hydroksyalkyl eller fenyl: ifølge de metoder som er beskrevet i Belgisk patent nr. 830.821.

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en alkyloksyalkylgruppe: ved tilsetning av natriumnitrit til en isotiocyanatoalkyloksyalkylforbindelse, hvorved man arbeider i et organisk oppløsningsmiddel slik som etanol, ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Isotiocyanatoalkyloksyalkylforbindelsen kan fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av E. Schmidt et al, "Chem. Ber." JA 286 (1940).

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en karboksyalkylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet i BE PS 858.112.

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en sulfoalkylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet i BE PS 856.498 eller den metode som er beskrevet av D.A. Berges et al, "J. Het. Chem". J_5, 981 (1978).

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en aminoalkyl-, alkylaminoalkyl- eller dialkylaminoalkylamino-alkylgruppe: ved tillempning av den metode som beskrives i DE OS 2.738.711.

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en sulfamoylalkyl-, sulfamoylaminoalkyl- eller sulfoaminoalkylgruppe: i henhold til den metode som er beskrevet i BE

PS 856.636.

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert med en acylaminoalkylgruppe eller en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en hydroksygruppe: i henhold til den metode som er beskrevet i US PS 4.117.123.

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en ureidoalkyl-, alkylureidoalkyl- eller dialkylureidoalkyl-gruppe: ved å gå ut fra tilsvarende forbindelse substituert med en aminoalkylgruppe (hvis merkaptogruppe er beskyttet på forhånd), hvorved denne forbindelse behandles med et alkalimetallisocyanat, med et alkylisocyanat eller med et dialkyl-karbamoylhalogenid, hvoretter merkaptogruppen frigjøres. Man arbeider under de reaksjonsbetingelser som er beskrevet i BE

PS 847.237.

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling

<

med en karboksyalkylaminoalkylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet i DE OS 2.175.579.

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling

med en 2,3-dihydroksypropylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet i US PS 4.064.242.

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling

med en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe: ved addisjon av natrium-nitrid til et 2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-5-yl-isotiocyanat, hvoretter hydroksygruppene eventuelt frigjøres.

Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en gruppe med formel Illa eller IV eller med en slik gruppe som er angitt under (a) (9) (c) ovenfor: ved omsetning av nat- riumnitrif med tilsvarende isotiocyanat i analogi med den metode som er beskrevet av R.E. Orth, "J. Pharm. Sei." 52 (9), 909 (1963). Hvis gruppen R inneholder en hydroksy- eller hydroksyiminoalkylsubstituent, beskyttes eventuelt alkoholen eller oksymet, f. eks. med en tetrahydropyranylgruppe.

Når R betyr 1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling med en allyl- eller alkyloksyalkylgruppe: med en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, substituert på den måte som er angitt under (a) ovenfor bortsett fra med en 2-tiazolidinylgruppe; med en hydroksyalkylkarbamoylalkylgruppe hvis hydroksyalkyldel inneholder 2-4 karbonatomer; med en slik gruppe som er angitt under (c) ovenfor; eller med en alkyloksyiminoalkylgruppe: i henhold til de metoder som er beskrevet av M. Pesson og M. Antoine, "Bull. Soc. Chim. France" 1599 (1970) eller

"CR. Acad. Sei." Ser. C, 267, 25, 1726 (1968).

Når R betyr en 1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling med 2-tiazolidinylalkyl eller med hydroksyiminoalkyl: ved omsetning av cystéamin henholdsvis hydroksylamin med et 1-di-alkyloksyalkyl-5-merkapto-1,2,4-triazol, som kan fremstilles i analogi med den metode som er beskrevet av M. Kanaoka "J. Pharm. Soc. Japan," 75, 1149 (1955) ved å gå ut fra et 4-dialkyloksyalkyltiosemikarbazid.

Når R betyr en 1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling med 2,3-dihydroksypropyl eller 1,3-dihydroksy-2-propyl (hvilke substituenter eventuelt er beskyttet i form av cyklisk acetal) eller med en gruppe med formel III eller IV: i analogi med den metode som er beskrevet av M. Kanaoka, "J. Pharm. Soc. Japan," 75, 1149 (1955).

Når R betyr en 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 2-stilling, en 3- alkyloksykarbonyl-1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjøres av en eventuelt substituert acyloksyalkylgruppe: ved acylering av 5,6-dioxo-1-hydroksyalkyl-3-merkapto-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin, 5,6-dioxo-2-hydroksyalkyl-3-merkapto-1,2,5,6-tetrahydro-1,2, 4- triazin, 3-alkyloksykarbonyl-1-hydroksyalkyl-5-merkapto-1, 2,4-triazol henholdsvis 1-hydroksyalkyl-5-merkapto-1,2,4-triazol hvorved merkaptogruppen i disse forbindelser på forhånd er beskyttet, f. eks. ifølge den metode som er beskrevet av C.G. Kruse et al., "Tet. Lett". 1725 (1976). Man kan anvende en hvilken som helst kjent metode for acylering av en alkohol uten at resten av molekylet påvirkes. Merkaptogruppen fri-gjøres deretter i surt medium.

Når R betyr en 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin^3-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 2-stilling, en 3-alkyloksykarbonyl-1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i--stilling eller en 1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjøres av aminoalkyl eller alkylaminoalkyl: ved frigjøring av aminogruppen i tilsvarende forbindelse, beskyttet f. eks. med en t-butoksykarbonylgruppe.

Når R betyr en 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 2-stilling, en 3-alkyloksykarbonyl-1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten er en sulfoaminoalkylgruppe: ved å gå ut fra tilsvarende forbindelse substituert med en t-butoksykarbonylaminoalkylgruppe i analogi med den metode som er beskrevet i BE PS 847.237.

Når R betyr en 1-alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tri azin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 1-alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 2-stilling, en 2-alky1-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 4-alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjøres av en formylalkygruppe eller av en gruppe med formel Illa: ved omsetning av et alkyloxalat med et tiosemikarbazid i analogi med den metode som er beskrevet av M. Pesson og M. Antoine. "CR. Acad. Sei." j267, 15C, 904 (1968) eller "CR. Acad. Sei." 267, 25, 1726 (1968).

Forbindelsene med formel XII og XXII kan fremstilles ved at enten et aktivert derivat av en' syre R'^SO^H eller R^COOH med en av de følgende formler:

der R'^og R" ^ har den ovenfor angitte betydning og Hal betyr et halogenatom, eller et halogeniseringsmiddel omsettes med en forbindelse (eller med en blanding av isomerer derav) med den generelle formel der n og R<1>^har den ovenfor angitte betydning, hvorved, når n betyr 0, forbindelsen foreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten eller 3-oxoetylidenbicyklooktan, og hvorved, når n betyr 1, forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten eller 3-oxoetylidenbicyklooktan, og der R<1>^betyr en gruppe med den generelle formel

der R^ har den samme betydning .som i formel I og R' ^ har den samme betydning som R^bortsett fra et hydrogenatom, eller der R'^betyr en gruppe R^i henhold til ovenfor angitte definisjon. Et oppnådd sulfoksyd reduseres deretter og beskyttelsesgruppen for aminogruppen og syregruppene fjernes eventuelt (når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel XII der R^og/eller R^ betyr hydrogen).

Når R'4betyr en gruppe med formel Villa, der R° er et hydrogenatom, er det nødvendig å beskytte oksymet. Beskyttelsen og frigjøringen av oksymgruppen gjennomføres i henhold til de ovenfor beskrevne metoder.

Når R inneholder en karboksygruppe foretrekker man å beskytte denne gruppe. Spesielt når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel XII eller XXII der R3betyr et halogenatom, anvender man en forbindelse med formel XXV, der i forekommende tilfelle karboksygruppen i gruppen R'4 er beskyttet.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av en tertiær base slik som en forbindelse med formel XIV, f. eks. trietylamin eller N,N-dimetylanilin, i et klorert organisk oppløsnings-middel (f. eks. diklormetan), i en ester (f. eks. etylacetat), i en eter (f. eks. dioxan eller tetrahydrofuran), i et amid (f. eks. dimetylacetamid eller dimetylformamid), i acetonitril, i N-metylpyrrolidon eller i en blanding av disse opp-løsningsmidler, eller direkte i et basiskt oppløsningsmiddel, slik som pyridin. Når har en annen betydning enn halogenatom kan reaksjonen også gjennomføres i vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel (f. eks. alkalimetallbikarbonat, natriumhydroksy eller kaliumhydroksyd) og ved en temperatur mellom -78°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Reaksjonen gjennomføres eventuelt under nitrogenatmosfære.

Det er ikke absolutt nødvendig "å rense mellomproduktet med formel XXV for gjennomføring av denne reaksjon.

I forekommende tilfelle fjernes beskyttelsesgruppene for aminogruppen og syregruppen ifølge de metoder som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel I.

Når man ønsker å fremstille en forbindelse med formel XII eller XXII der R^ betyr et halogenatom kan halogeneringsmidlet velges blant halogenerte fosforderivater, særlig følgende: a) addisjonsforbindelser av halogen og triarylfosfit; b) fosfortriklorid, fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, diklortrifenylfosforan eller katecyltriklorfosforan, når R^er et kloratom; c) fosfortribromid, fosforoksybromid, fosforpentabromid eller katecyltribromfosforan, når R^ er et bromatom.

Når man anvender fosfortriklorid eller fosfortribromid, omsettes dette reagens med en forbindelse med formel XXV der n betyr 0.

Katecyldiklorfosforan eller katecyltribromfosforan, som kan fremstilles in situ, kan oppnås ifølge den metode som er beskrevet av H. Gross og U. Karsch, "J. Prakt. Chem.", 29, 31 5 (1965).

Addisjonsforbindelser av halogen og triarylfosfit som kan fremstilles in situ er beskrevet av H.N. Rydon og B.L. Tonge, "J. Chem. Soc", 3043 (1 956) og J. Michalski et al., "J. Org. Chem.", 4_5, 3122 (1980) og beskrives dessuten i BE PS 881 .424. Addisjonsforbindelsene kan fremstilles ifølge de metoder som er beskrevet i disse publikasjoner.

Fremstilling av halogenderivater med formel XII eller XXII gjennomføres i vannfritt medium.

Når man ønsker å fremstille en forbindelse med formelen XII eller XXII der R^betyr et kloratom eller et bromatom, kan man avhengig av driftsbetingelsene isolere et dihalogenert mellomprodukt med den generelle formel

der n, R'4/R'-|og R^har de ovenfor angitte betydninger, hvorved denne forbindelse har samme isomeri som forbindelsen med formel Xlla. Mellomproduktet med formelen Xllb underkastes deretter dehydrohalogenering.

Når man ønsker å isolere det dihalogenerte mellomprodukt gjennomføres reaksjonen ved hjelp av et halogeneringsmiddel i et organisk oppløsningsmiddel slik som et klorert oppløs-ningsmiddel ( f. eks. diklormetan, kloroform, karbontetraklor id eller 1,2-dikloretan), en eter (f. eks. etyleter, propylenoksyd, tetrahydrofuran eller dioxan), et amid (f. eks. dimetylacetamid, dimetylpropionamid, dimetylformamid, N-acetylmorfolin, N-acetylpiperidin eller N-metylpyrrolidon) eller en blanding av disse oppløsningsmidler, ved en tempereatur som er noe lavere enn temperaturen for fremstilling av det tilsvarende halogenvinylderivat, d.v.s. ved en temperatur mellom

-78°C og +30°C.

Det er mulig å gjennomføre reaksjonen i nærvær av en base

slik som pyridin, i et av de ovenfor angitte oppløsningsmidler, ved en temperatur mellom -78 og 0°C.

Dehydrohalogenering gjennomføres i nærvær av en slik tertiær base som er angitt ovenfor, et aromatisk amin (f. eks. pyridin, pikolin eller kinolin) eller en uorganisk base (f. eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, et karbonat eller et bikarbonat av et alkalimetall eller jordalkalimetall), i organisk eller vannholdig organisk medium i et av de ovenfor angitte oppløs-ningsmidler og ved en temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Det er ikke absolutt nødvendig å rense det dihalogenerte mellomprodukt før dehydrohalogeneringen av dette.

De forbindelser med formel XXV, der R'^har en annen betydning enn en gruppe med formel Villa og der n betyr 0, kan fremstilles ved hydrolyse av et enamin (eller en blanding av enaminisomerer) med den generelle formel der R'^ og R'^har de ovenfor angitte betydninger, hvorved forbindelsene foreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten,

og hvorved substituenten på karbonatomet i 3-stilling av bicyklookten oppviser E- eller Z-stereoisomeri, og der symbolene R^ og Rg som kan være like eller forskjellige, hver betyr en alkylgruppe (eventuelt substituert med en hydroksy-, alkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe)

eller en fenylgruppe, eller der symbolene R^og Rg sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet danner en 5- eller en 6-ledet mettet heterocyklisk gruppe, som eventuelt inneholder ytterligere et heteroatom valgt blant nitrogen-, oksygen- og svovelatomer og eventuelt er substituert med en alkylgruppe.

Man hydrolyserer fortrinnsvis et enamin med formel XXVI der hvert og et av symbolene R^og Rg betyr en metyllgruppe.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i en organisk syre (f. eks. maursyre eller eddiksyre) eller en uorganisk syre (f. eks. saltsyre eller svovelsyre) eventuelt i nærvær av et oppløsnin-gsmiddel i vannholdig eller organisk medium, og ved en temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstempera-tur. Når man arbeider i organisk medium gjennomføres hydrolysen ved tilsetning av vann til reaksjonsblandingen, hvoretter man eventuelt gjennomfører behandling med uorganisk base (f. eks. alkalimetallbikarbonat) eller en organisk base (f. eks. et tertiært amin eller pyridin).

Når man arbeider i nærvær av et oppløsningsmiddel er det ikke nødvendig at oppløsningsmidlet er blandbart med den sure vann-fase. Kontakten kan tilveiebringes ved kraftig omrøring.

Som eksempel på anvendelige oppløsningsmidler skal nevnes klorerte oppløsningsmiddel, etylacetat, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid og alkoholer. Det er ikke absolutt nødvendig å rense mellomproduktet med formelen XXVI for gjennomføring av denne reaksjon.

De forbindelser med formel XXV der R'^betyr en gruppe med formel Villa og der n betyr 0 kan fremstilles ved hydrolyse av et enamin (eller en blanding av enaminisomerer) med den generelle formel

som foreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten, og der substituenten på karbonatomet i 3-stilling av bicyklooktenet oppviser E- eller Z-stereoisomeri, der R'^ og R'^ har de ovenfor angitte betydninger, der R<1>betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe, en vinylgruppe en cyanometylgruppe eller en beskyttet gruppe med formel VI der R_ 7 og RoQhar den samme betydning som i formel XXVI.

Hydrolysen gjennomføres under de samme betingelser som er angitt ovenfor for hydrolysen av enamin med formel XXVI.

Når man ønsker fremstille en forbindelse med formel XXV inneholdende en gruppe med formel VI er det nødvendig å anvende et enamin med formel XXVIa der beskyttelsesgruppen for syregruppene (R<10>og COOR'^) er forskjellige og kan fjernes selektivt .

Fjerning av beskyttelsesgruppene for syregruppen i gruppen med formel VI gjennomføres deretter under de ovenfor angitte betingelser .

De forbindelser med formel XXV der n betyr 1 kan fremstilles ved oksydasjon av de forbindelser med formel XXV der n betyr 0, hvorved man tillemper den metode osm er beskrevet i DE OS 2637.176.

De forbindelser med formlene IX, XII, Xlla, Xllb, XVI, XVIII og XXII der n betyr 1, kan på samme måte fremstilles ved oksydasjon av de forbindelser med formlene IX, XII, Xlla, Xllb, XVI, XVIII respektive XXII, der n betyr 0, ved tillempning av den metode som er beskrevet i DÉ OS 2.637.176.

De forbindelser med formel XXVI eller XXVIa der R_ og RD har den ovenfor angitte betydning bortsett fra at de ikke kan bety en alkylgruppe substituert med en hydroksy- amino- eller alkylaminogruppe, kan fremstilles ved at en eventuell in situ fremstilt forbindelse med den generelle formel

der R^og Rg har de ovenfor angitte betydninger, og der hvert og ett av symbolene R^og R^ ^ som kan være like eller forskjellige betyr en gruppe med den generelle formel

der X2betyr et oksygenatom og R^ ^ betyr en alkyl- eller en fenylgruppe, eller der et av symbolene R^og R^Qbetyr en gruppe med formel XXVIIa, der Y.^ betyr et oksygenatom eller

et svovelatom og FL 1 betyr en alkyl- eller en fenylgruppe, og den andre betyr en aminogruppe med den generelle formel der<R>12°9R-| 3 nar samme betydning som R^og Rg, eller der hvert av symbolene Rg og R^ Q betyr en gruppe med formel XXVIIb omsettes med et cefalosporinderivat med den generelle formel

der R<1>^og R"^har den ovenfor angitte betydning, og der forbindelsen foreligger i form av 3-metyl-2-bicyklookten, 3-metyl-3-bicyklookten eller 3-metylenbicyklooktan.

Når man anvender en forbindelse med formel XXVII der gruppen XXVIIb skiller seg fra gruppen -NR^R8 foretrekker man å velge en slik forbindelse at aminet HNR^2R-|3er mere flyktig enn aminet HNR^Rg.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsnings-middel slik som dimetylformamid, hexametylfosforotriamid, dimetylacetamid, acetonitril, etylacetat, dioxan eller et klorert oppløsningsmiddel (f. eks. 1,2-dikloretan), eller i en blanding av slike oppløsningsmidler, ved en temperatur mellom 20°C og

reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Når R' ® betyr et hydrogenatom foretrekker man å beskytte oksymet på ovenfor angitt måte.

De forbindelser med formel XXVI der R,(\ R'^og R'2har de ovenfor angitte betydninger og der R^og Rg betyr alkylgrupper substituert med hydroksy-, amino- eller alkylaminogrupper, kan fremstilles ved transenaminering ved å gå ut fra en forbindelse med formel XXVI der R^og Rg betyr alkylgrupper fortrinnsvis metylgrupper.

Denne reaksjonen gjennomføres ved at et amin med den generelle formel

der R'^og R'g som kan være like eller forskjellige, betyr alkylgrupper substituert med hydroksy-, amino- eller alkylaminogrupper, omsettes med forbindelsen med formel XXVI, hvorved man arbeider under de reaksjonsbetingelser som er angitt ovenfor for omsetning av en forbindelse med formel XXVII med en forbindelse med formel XXVIII. Forbindelser med formel XXVII kan fremstilles ifølge de metoder som er beskrevet av H. Bredereck et al., "Chem. Ber." 101 41 (1 968) , "Chem. Ber." _1_01_, 3058 (1 968) og "Chem. Ber." jjp_6 (1 973) .

Cefalosporinderivatene med formel XXVIII der R'4betyr en gruppe med formel Villa kan fremstilles ved å gå ut fra forbindelser med den generelle formel

der R'^har den ovenfor angitte betydning. En forbindelse med formel XXX omsettes herved med en syre med formel VIII eller med et reaktivt derivat derav, under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel I. Innføring av beskyttelsesgruppene R'^og R'4i forbindelsen med formelen XXVIII samt innføring av beskyttelsesgruppen R<1>^i forbindelsen med formel XXX kan gjennomføres i henhold til en hvilken som helst av de nedenfor angitte kjente metoder ut fra et 7-aminocefalosporin med den generelle formel når dobbeltbindingen har en av de ovenfor angitte posisjoner. Når R^' betyr en formylgruppe: i henhold til den metode som er beskrevet av J.C. Sheehan et al., "J. Amer.<*>Chem. Soc." 8_0 1 156 (1958).

Når R^<1>betyr en acetylgruppe, en kloracetylgruppe, en triklor acetylgruppe, en fenylacetylgruppe, en fenoksyacetylgruppe, eller en bensylgruppe, i henhold til den metode som er beskrevet av E.H. Flynn, "Cephalosporins and Penicillins", Ac. Press (1972).

Når ' betyr en t-butoksykarbonylgruppe: i henhold til den metode som er beskrevet av L. Moroder et al., Hoppe Seyler's "Z. Physiol. Chem" 3_57 1651 (1976).

NårR^' betyr en 2,2,2-triklor-1,1-dimetyletoksykarbonylgruppe: i henhold til den metode som er beskrevet av J. Ugi et al., Angew. Chem. Inf.' Ed. Engl. 17 ( 5) 361 (1978).

Når R4 1 betyr en 2 , 2 , 2-trikloret'oksykarbonylgruppe, en 2-klor-1,1-dimetyletoksykarbonylgruppe, en 2-cyano-1,1-dimetyletoksy-karbonylgruppe , en 2-trimetylsilyletoksykarbonylgruppe, en bensyloksykarbonylgruppe, en p-metoksybensyloksykarbonylgruppe, en 3,5-dimetoksybensyloksykarbonylgruppe, en p-nitrobensyl-oksykarbonylgruppe eller en vinyloksykarbonylgrupper: ved omsetning med et klorformiat i vannholdig organisk medium og i nærvær av et alkalimetallbikarbonat, eller ifølge den metode som beskrives i BE PS 788.885.

Når R^' betyr en difenylmetoksykarbonylgruppe: ved omsetning med tilsvarende azidoformiat i vannholdig organisk medium og i nærvær av et alkalimetallbikarbonat.

Når R^<1>betyr en 2-(4-bifenylyl)isopropyloksykarbonylgruppe: ifølge en metode analog med den metode som beskrives i Heiv. Chim. Acta, jH, 924 (1968).

Når R^<1>betyr en 8-kinolyloksykarbonylgruppe eller en allyl-oksykarbonylgruppe: ved omsetning med tilsvarende karbonat i basiskt, vannholdig organisk medium. Når R^<1>betyr en o-nitrofenyltiogruppe eller en p-nitrofenyltiogruppe: ifølge en metode analog den som er beskrevet av L. Zervas et al., J. "Amer. Chem. Soc." 85, 3660 (1963).

Når R4'NH- betyr en dimetylaminometyleniminogruppe: ifølge en metode analog den som er beskrevet av J. F. Fitt, "J. Org. Chem." 42( 15) 2639 (1977).

Når R4'NH- betyr en 4-nitrobensylideniminogruppe eller en 3,4-dimetoksybensylideniminogruppe: ifølge den metode som er beskrevet av R.A. Firestone, "Tetrahedron Lett.", 375 (1972).

Når R^' betyr en metoksymetylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet av S. Seki et al., "Tetrahedron Lett"., 3_3, 2915

(1977).

Når R^' betyr en t-butylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet av R. J. Stedman, "J. Med. Chem.", 9_, 444 (1966).

Når R^' betyr en benshydrylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet i den nederlandske søknad 73 03263.

Når R^' betyr en p-nitrobensylgruppe eller en p-metoksybensylgruppe: ifølge den metode som er beskrevet av R.R. Chauvette et al., "J. Org. Chem." 38( 17) 2994 (1973).

De cefalosporinderivater med formlene XXVIII og XXX der R^' betyr en gruppe med formel II, kan fremstilles ved forestring av tilsvarende syrer ifølge den metode som er beskrevet ovenfor for fremstilling av en forbindelse med formel I, der R^ betyr en gruppe med formel II, ved å gå ut fra en forbindelse med formel I der R^ betyr et hydrogenatom.

Forbindelsene med formel XII kan også fremstilles ved at en syre med formel VIII hvis aminogruppe og i forekommende tilfelle syregruppe i gruppen R er beskyttet på forhånd, eller er reaktivt derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel XVI, der , R^og n har de ovenfor angitte betydninger, hvor, når n betyr 0, forbindelsen foreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten, hvorved, når n betyr 1, forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten, og hvorved substituenten på karbonatomet i 3-stilling av bicyklookten oppviser E- eller Z-stereoisomeri, eller i forekommene tilfelle med en blanding av isomerer av denne forbindelse. Man reduserer deretter eventuelt et oppnådd oksyd og fjerner eventuelt beskyttelsesgruppene.

Reaksjonen gjennomføres under de betingelser som er angitt ovenfor for omsetning av en syre med formel VIII med et 7-amino-cef alosporin med formel IX.

I forekommende tilfelle kan reduksjonen av oksydet og fjerning av beskyttelsesgruppene gjennomføres under de betingelser som er angitt for fremstilling av forbindelsen med formel I.

Forbindelsen med formel XVI kan fremstilles ved at beskyttelsesgruppen R^fjernes fra en forbindelse med formel XXII, eller eventuelt ved samtidig fjerning av syregruppene R^og R^<1>, når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel XVI der R^ betyr hydrogen.

Man arbeider vanligvis under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av en forbindelse med formel IX, ut fra en forbindelse med formel XX.

De forbindelser med formel XII der R<1>"<*>har en annen betydning enn en vinylgruppe, kan også fremstilles ut fra en forbindelse med den generelle formel der R°, R^ , R^og n har de ovenfor angitte betydninger bortsett fra at R^ ikke kan bety en vinylgruppe, og der hal har samme betydning som i formel XVIII. Fremstillingen skjer herved i analogi med den fremstilling av forbindelser med formel I som ovenfor er beskrevet under fremstillingsalternativ (D).

Forbindelsene med formel XXXII kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med formel XVI ved tillempning av de metoder som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel XVIII.

Tioloestrene med formel XV kan fremstilles ved at en syre (eller et reaktivt derivat derav) med den generelle formel

der R<1>^ betyr en alkylgruppe, en vinylgruppe, en cyanometylgruppe, en beskyttet gruppe med formel VI eller en beskyttelsesgruppe, og der R^<1>har samme betydning som R^ t men ikke kan bety et hydrogenatom ( eller kan bety et hydrogenatom når det reaktive derivat er syreklorid) omsettes med en tiol med formel XI der R har samme betydning som i formel XV, eller med et alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt derav. Den amino-

beskyttende gruppe R^' fjernes deretter når man ønsker å oppnå en forbindelse der R^betyr et hydrogenatom og dessuten fjernes eventuelt de andre beskyttelsesgruppene.

Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel XV der R° betyr et hydrogenatom, kan oksymen beskyttes ifølge en hvilken som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet. Man anvender spesielt en trietylgruppe som beskyttelsesgruppe.

Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel XV der R inneholder en karboksy- eller sulfogruppe, foretrekker man dessuten å omsette et reaktivt derivat av syren med formel VHIb med tilsvarende tiol.

Når man ønsker å oppnå en forbindelse der R inneholder en hydroksygruppe, foretrekker man på forhånd å beskytte denne gruppe, f. eks. med en trietylgruppe.

Det er hensiktsmessig å fjerne beskyttelsesgruppene først etter at tioloestrene med formel XV er omsatt med forbindelsene med formel XVI eller IX.

a) Når man anvender forbindelsen med formel VHIb i form av syre, gjennomføres kondensasjonen vanligvis i et organisk

oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform eller etylacetat,

i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som et karbodiimid (f. eks. dicyklohexylkarbodiimid), N,N<1->karbonyldi-imidazol eller 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokino-lin, og ved en temperatur mellom -20 og +40°C. Deretter fjernes eventuelt beskyttelsesgruppene. b) Når man anvender et reaktivt derivat av syren med formel VHIb er det mulig å anvende anhydrid, et blandet anhydrid,

et syrehalogenid eller en reaktiv ester med den generelle

formel

der R|(^ og ' har den ovenfor angitte betydning, og Z betyr en succinimidogruppe, en 1-bensotriazolylgruppe, en 4-nitrofenylgruppe, en 2,4-dinitrofenylgruppe, en penta-klorfenylgruppe eller en ftalimidogruppe.

c) Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel XV der

R2betyr et hydrogenatom, er det også mulig å anvende et

syrehalogenid, f. eks. syrekloriden, og å omsette hydrokloridet av kloridet av syren med formel VIII med tiolen eller et salt derav.

Når man anvender anhydrid, et blandet anhydrid eller et syrehalogenid (som kan fremstilles in situ) gjennomføres kondensasjonen i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som en eter

(f. eks. tetrahydrofuran eller dioxan), et klorert oppløsnings-middel (f. eks. kloroform eller diklormetan), et amid (f. eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid) eller et keton (f. eks. aceton), eller i en hvilken som helst blanding av disse opp-løsningsmidler, og i nærvær av en syreakseptor slik som et epoksyd (f. eks. propylenoksyd) eller en nitrogenholdig organisk base slik som pyridin, N-metylmorfolin eller trialkylamin (f. eks. trietylamin). Kondensasjonen kan også gjennomføres i vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som natriumbikarbonat. Reaksjonen gjennom-føres ved en temperatur mellom -40 og +40°C. Etter gjennom-ført reaksjon fjernes eventuelt beskyttelsesgruppen eller be-

skyttelsesgruppene.

Når man anvender en reaktiv ester med formel Xa gjennomføres reaksjonen vanligvis i nærvær av et trialkylamin (f. eks. trietylamin) i et organisk oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 og 60°C. Deretter fjernes eventuelt beskyttelsesgruppen eller beskyttelsesgruppene.

De forskjellige beskyttede grupper kan frigjøres under de nedenfor angitte betingelser.

Når man ønsker å fremstille en forbindelse med formel XV der

1*2betyr hydrogen fjernes den aminotiazolbeskyttende gruppe t-butoksykarbonyl ved behandling i vannfritt surt medium. I dette tilfelle oppnår man produktet enten i form av salt eller i form av solvat med den anvendte syre. Man anvender fortrinnsvis trifluoreddiksyre ved en temperatur mellom 0 og 20°C. Det er også mulig å fjerne den aminotiazolbeskyttende bensylgruppe ved katalytisk hydrering.

Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel XV der gruppen R inneholder en hydroksysubstituent og/eller der symbolet R^ betyr et hydrogenatom, fjerner man trietylgruppen eller trietylgruppene ved acidolyse med vannfri trifluoreddiksyre. Fjerningen gjennomføres før, samtidig med eller etter fjerning av beskyttelsesgruppen for aminotiazolen.

De tioloestere med formel XV, der gruppen R inneholder en karbamoyloksyalkyl- eller acyloksyalkylsubstituent (hvis acyldel eventuelt er substituert med en beskyttet aminogruppe, med en beskyttet alkylaminogruppe eller med en dialkylaminogruppe), kan også fremstilles ved å gå ut fra tilsvarende tioloéstre med formel XV, der gruppen R inneholder en hydroksyalkylsubstitu-ent, og der symbolene R2og R har andre betydninger enn hydrogenatomer. Fremstillingen skjer i henhold til en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av et karbamoat eller en ester ut fra en alkohol uten at resten av molekylet påvirkes.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i henhold til en hvilken

som helst av de metoder som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel I inneholdende slike substituenter ut fra forbindelser med formel Ic.

De forbindelser med formel XVIII der R*"1 har en annen betydning enn et hydrogenatom kan fremstilles ved at et syrehalogenid med den generelle formel

der hal har den ovenfor angitte betydning, der R"^1 har samme betydning som R' i formel VHIb bortsett fra at den ikke kan bety en vinylgruppe, og der hal' betyr et kloratom eller et bromatom, omsettes med et 7-aminocefalosporin med formel IX. Man reduserer deretter eventuelt det oppnådde sulfoksyd (når

n = 1) og fjerner beskyttelsesgruppene.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et vannholdig organisk medium, f. eks. i en blanding av vann og eter (tetrahydrofuran, dioxan), en blanding av vann og keton (aceton) eller i en blanding av vann og klorert oppløsningsmiddel (kloroform, diklormetan), i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som et alkalimetallbikarbonat (f. eks. natriumbikarbonat) og ved en temperatur mellom -40°C og +40°C.

Det er også mulig å gjennomføre reaksjonen i analogi med den metode som er beskrevet i FR PS 2.399.418.

Når gruppen R i 7-aminocefalosporinet inneholder en amino-eller alkylaminosubstituent, beskyttes denne substituent, og når gruppen R inneholder en hydroksy-, karboksy-, formyl-eller acylalkylsubstituent, kan denne substituent være fri eller beskyttet.

Innføring og fjerning av beskyttelsesgruppene gjennomføres under de ovenfor beskrevne betingelser.

Forbindelsene med formel XXXIII kan fremstilles ved halogener-ing av en forbindelse med den generelle formel

der R"^ og hal' har den ovenfor angitte betydning, hvorved man kan anvende en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av halogenerte derivater uten at resten av molekylet påvirkes.

Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel XXXIII der

hal betyr et bromatom gjennomføres halogeneringen med brom i nærvær av en sur katalysator slik som bromhydrogensyre, salt-

syre, en sulfonsyre (f. eks. metansulfonsyre, vannfri p-toluensulfonsyre eller bensensulfonsyre), eller i nærvær av ultra-fiolett lys.

Når man ønsker å oppnå en forbindelse med formel XXXIII der

hal betyr et kloratom, gjennomføres halogeneringen med klor i nærvær av en slik katalysator som er angitt ovenfor eller med sulfurylklorid.

Halogeneringen gjennomføres i et organisk oppløsningsmiddel

slik som et klorert oppløsningsmiddel (f. eks. diklormetan,

kloroform, karbontetraklorid, dikloretan eller trikloretan), en eter (f. eks. etyleter eller dioxan) eller en blanding av disse oppløsningsmidler, ved en temperatur mellom -40°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Forbindelsene med formel XXXIV kan fremstilles ved at et halogeneringsmiddel omsettes med en syre (eller med et salt eller en silylester derav) med den generelle formel der R"^ har den ovenfor angitte -betydning, i nærvær av en forbindelse med den generelle formel

der X^, ^ 2°9^4'som ^an være like eller forskjellige, betyr alkylgrupper eller fenylgrupper, eller der to av disse symboler sammen med de atomer til hvilke de er bundet danner en 5-eller 6-ledet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ytterligere et heteroatom valgt blant oksygenatomer, nitrogen-atomer og svovelatomer, eller der X^og Y ? betyr slike alkylgrupper som ovenfor er angitt og Z. betyr et hydrogenatom eller en dialkylaminogruppe.

Halogeneringsmidlet kan utgjøres av fosforpentaklorid, fosfor-oxiklorid, oxalylklorid eller fosgen, når man ønsker å oppnå syrekloridet, eller halogeneringsmidlet kan utgjøres av fosforpentabromid, fosforoksybromid eller tionylbromid når man ønsker å oppnå syrebromidet.

Blant forbindelsene med formel XlVa anvender man hensiktsmessig dimetylacetamid, dietylacetamid, dimetylpropionamid, diet-ylpropionamid, dimetylformamid, N-acetylmorfolin, N-acetylpiperidin, N-acetyl-N-metylanilin, N-metylpyrrolidin eller tetra-metylkarbamid.

Når man anvender et salt av av syren med formel XXXV, anvender man fortrinnsvis et alkalimetallsalt eller et salt med et tertiært amin, f. eks. trietylamin.

Når man anvender en silylester av syren med formel XXXV anvender man hensiktsmessig en trimetylsilylester eller en t-butyl-dimetylsilylester. Denne ester kan eventuelt fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av A. Wissner et al., "J. Org. Chem.", 43 (20) (1978), eller den kan fremstilles in situ.

Halogeneringen av syren med formel XXXV gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel slik som et klorert opp-løsningsmiddel (f. eks. diklormetan eller kloroform), en ester (f. eks. etylacetat), et aromatisk hydrokarbon (f. eks. toluen eller sylen) eller en eter (f. eks. etyleter, isopropyleter eller tetrahydrofuran), ved en temperatur mellom -70 og +30°C.

Syrer med formel XXXV i syn-form gir syrehalogenider med formelen XXXIV i syn-form, og syrer med formel XXXV i anti-form gir syrehalogenider med formel XXXIV o anti-form.

De syrer med formel XXXV der R"^ har en annen betydning enn en gruppe med formel VI, kan oppnås ved sur hydrolyse eller ved forsåpning av en ester med den generelle formel der R"° har den ovenfor angitte betydning og Alk betyr en alkylgruppe.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av natriumhydroksyd i etanol og ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Estrene med formel XXXVI kan fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av R. Bucort et al. "Tetrahedron" 3_4, 2233 (1978).

De syrer med formel XXXV der R"° betyr en beskyttet gruppe med formel VI kan fremstilles ved at en forbindelse med formel Via hvis syregruppe er beskyttet, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

der R^" er en slik syrebeskyttende gruppe som angitt ovenfor for symbolet R^, hvoretter beskyttelsesgruppen R^" fjernes.

Reaksjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av en uorganisk eller organisk base (f. eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid, kaliumkarbonat eller en nitrogenholdig base slik som trietylamin) og i et organisk oppløsningsmiddel slik som et klorert oppløsningsmiddel (f. eks. diklormetan eller dikloretan), en eter (f. eks. tetrahydrofuran eller dioxan), et keton (f. eks. aceton) eller et amid (f. eks. dimet-

ylformamid). «

Det er nødvendig at den syrebeskyttende gruppe " og beskyttelsesgruppen for forbindelsen med formel Via er forskjellige og kan fjernes selektivt.

Beskyttelsesgruppen R^" fjernes under de ovenfor angitte betingelser .

De forbindelser med formel XVIII der R^ betyr et hydrogenatom kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med den generelle formel

der R, R^ , hal og n har den ovenfor angitte betydning, i henhold til en metode analog med den som er beskrevet i FR PS 2.399.418. Man reduserer deretter eventuelt et oppnådd sulfoksyd og fjerner beskyttelsesgruppene.

Når gruppen R i forbindelsen med formelen XXXVIII inneholder en amino-, alkylamino- eller formylsubstituent, er denne substituenten beskyttet, og når gruppen R inneholder en hydroksy-karboksy- eller acylalkylsubstituent, kan denne substituent være fri eller beskyttet.

Reduksjonen av sulfoksyd og fjerningen av beskyttelsesgruppene gjennomføres under de ovenfor angitte betingelser. Forbindelsene med formel XXXVIII kan fremstilles ved at et 7-aminocefalosporin med formelen IX omsettes med en eventult in situ fremstilt forbindelse med den generelle formel der hal har den ovenfor angitte betydning, hvorved man gjen-omfører reaksjonen under de betingelser som er angitt ovenfor for omsetning av en forbindelse med formel XXXIII med en forbindelse med formel IX, eller i analogi med den metode som er beskrevet i FR PS 2.399.418.

Forbindelsene med formel XXXIX som kan være fremstilt in situ, fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet i FR PS 2.399.418.

Isomerene av forbindelsene med formlene I, IX, XII, XV, XVI, XVIII, XX, XXII, XXV, XXVI, XXVIII og XXXII kan separeres fra hverandre ved kromatografi eller krystallisering.

De nye forbindelser med formel I kan omdannes til adisjons-salter med syrer. I henhold til de ovenfor beskrevne frem-stillingsmetoder kan forbindelsene med formel I oppnås i form av trifluoracetat, i form av solvat med maursyre eller vann, eller i form av fosfat, metansulfonat eller paratoluensulfonat. Når forbindelsene med formelen I der R har den ovenfor angitte betydning, oppnås i form av slike salter, kan forbindelsen frigjøres og omdannes til andre syreaddisjonssalter i følge vanlige metoder.

Forbindelsen med formel I kan også omdannes til metallsalter eller til addisjonssalter med nitrogenholdige baser i henhold til kjente metoder. Disse salter kanfremstilles ved at en forbindlese med formel I omsettes med en metallisk base (f. eks. et alkalimetall eller jordalkalimetall), med ammoniak eller med et amin i et egnet oppløsningsmiddel slik som en alkohol, en eter eller vann, eller ved at man gjennomfører en utbyttingsreaksjon med et salt av en organisk syre.

Det dannede saltet faller ut etter eventuell konsentrering av oppløsningen og det separeres ved filtrering eller dekantering. Saltet kan også oppnås ved lyofilisering av oppløsning-en av saltet.

Som eksempel på farmaseutiske godtagbare salter kan nevnes addisjonssalter med uorganiske syrer (slik som hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater og fosfater), addisjonssalter med organiske syrer (slik som succinater, fumarater, maleater og p-toluensulfonater), salter med alkalimetaller (slik som natrium, kalium og litium), salter av jordalkalie-metaller (slik som magnesium og kalsium), ammoniumsalter og salter med nitrogenhoLdige baser (slik som etanolamin, diet-anolamin, trimetylamin, trietylamin, metylamin, propylamin, diisopropylamin, N,N-dimetyletanolamin, bensylamin, dicyklo-heksylamin, N-bensyl-6-fenetylamin, N,N'-dibensyletylendiamin, difenylendiamin, benshydrylamin, kinin, cholin, arginin, lys-in, leucin og dibensylamin).

De nye forbindelsene med formel I kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske metoder slik som krystallisering eller kromatografi.

De nye cefalosporinderivatene med formel I samt farmaseutisk godtagbare salter derav oppviser meget interessante antibak-terielle egenskaper. De oppviser en bemerkelsesverdig aktivi-tet både in vitro og in vivo både mot gram-positive og gram-negative bakterier.

In vitro er forbindelsene med formel I virksom i konsentra-sjoner mellom 0,5 og 10 yg/cm 3 mot stafylokok-stammer som re-agerer på penicilin G (Staphylococcus Aureus Smith) og i en konsentrasjon mellom 0,01 og 2 yg/cm mot Escherichia coli, stamme NIHJ. De forbindelser med formel I som defineres under (a) er dessuten virksomme mot Pseudomonas aeruginosa i en

konsentrasjon mellom 2 og 125 yg/crn^.

In vivo har forbindelsene med formel I vist seg å være virksomme mot eksprimentelt fremkalte bakterieinfeksjoner hos mus. Forbindelsene har herved vist seg å være virksomme mot Staphylococcus aureus Smith (følsom ovenfor penicilin G) i en dose på mellom 0,5 og 15 mg/kg ved subkutan inngivelse og mot Escherichia coli (stamme NIHJ) i doser mellom 0,01 og 10 mg/kg pr. døgn ved subkutan inngivelse.

Ved subkutan inngivelse til mus oppviser forbindelsen med formel I en giftighetsverdi, LD 50, på mellom 1g/kg og mer enn 2,5 g/kg.

Av helt spesiell interesse er de forbindelser med formlen I der R' betyr et hydrogenatom og der enten R^ betyr en karboksyalkylgruppe med formel VI og R betyr en 2-pyrimidinylgruppe, en 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling med en formylalkylgruppe eller med en 2,3-dihydroksypropylgruppe, en 1-formylalkyl-4-alkyl-5,6-dioxo- 1 , 4 , 5 , 6-tetrahydro- 1 , 2 , 4-triazin-3-ylgruppe eller en 1-alkyl-5-tetrazolylgruppe, eller der R^ betyr en alkylgruppe eller en karboksyalkylgruppe med formel VI og R betyr en 5,6-dioxo-4-hydroksyalkylkarbamoylalkyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe, en 1-alkyl-4-formylalkyl-5,6-dioxo-1,4,5, 6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe eller en 1-formylalkyl-4-alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe.

Blant disse forbindelser er de forbindelser med formel I spesielt virksomme der R<1>betyr et hydrogenatom og der enten R^ betyr en gruppe med formel VI der R^og R^ betyr hydrogenatom eller metylgrupper eller sammen danner en trimetylengruppe,

og R betyr en 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-ylgruppe substituert i 4-stilling med en formyletylgruppe eller med en 2,3-dihydroksypropylgruppe, eller betyr en 1-formylalkyl-4-alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe; eller

der R betyr en metylgruppe eller en slik gruppe med formel VI som er angitt ovenfor, og R betyr en 5,6-dioxo-4-hydroksy-alkylkarbamoylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-gruppe, en 1-alkyl-4-formylalkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe eller en 1-formylalkyl-4-alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe.

Spesielt virksomme er de forbindelser med formel I der R' betyr et hydrogenatom; og der enten R^ betyr en slik gruppe med formel VI som er angitt ovenfor og R betyr en 5,6-dioxo-4-for-mylmetyl- 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe; eller der R^ betyr en metylgruppe eller en slik gruppe med formel VI som angitt ovenfor og R betyr en 5,6-dioxo-4-hydroksyetyl-karbamoylmetyl-1,4,5,6-tetrahydfo-1,2,4-triazin-3-ylgruppe, en 1-metyl-4-formylmetyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe eller en 1-formylmetyl-4-metyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe.

Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende ikke begrensen-de eksempler.

I eksemplene anvendes nomenklaturen i henhold til Chemical Abstract. Alle de angitte cefalosporinderivater oppviser den stereokjemi som fremgår av følgende delformel:

Eksempel 1

En blanding av 16,56 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-t-butok-sykarbonylmetoksyimino-2-(2-tritylaminotiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-azabicyklo [4.2.0]-2-okten (synisomer, form E) (forbindelse 1a), 135 cm^ dimetyl formamid, 3,67 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2, 4-perhydrotriazin og 2,75 cm 3N,N-diisopropyletylamin oppvarmes ved 50°C i nitrogenatmosfære i 6 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 600 crn^ etylacetat, vaskes

3 3

med 2 x 150 cm vann og med 2 x 150 cm av en mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2 0°C under et trykk på 20 mm HG eller 2,7 kPa. Produktet fixeres på 50 g Merck-silikagel (0,06 - 0,2 mm) og det oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 350 g silikagel (kolonnediameter 4 cm, kolonnehøy-de 75 cm). Man eluerer først med 3,2 1 av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold på 50:50 og deretter med 12 1 av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold på 25:75 samt samler fraksjoner med volum 500 cm 3. Fraksjonene 7-29 konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 2 0 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 12,8 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-t-butoksykarbonylmet-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido]-3-(2- [4-(2, 2-dimetoksyetyl)5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylj tiovinyl}-8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av en fløtefarget marenglignende masse (forbindelse 1b).

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 1800, 1720, 1690, 1590, 1520, 1495, 1450, 1370, 1080, 1065, 1040, 945, 755, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz); 1,40 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,24 (s, 6H, (-OCH.^); 3,60 og 4,25 (2d.

J = 18, 2H, -SCH2-); 3,95 (d, J = 6, 2H, ^NCH2~); 4,52 (s, 2H, =NOCH2-); 4,54 (t, J = 6, 1H, -CH(OCH3)2); 5,08 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,91 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,82 (s, 1H, H i tiazol); 6,9 7 (s, 1H, -COOCHCZ) ; 6,9 6 og 7,0 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH); 8,68 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 8,74 (s, 1H, -NH C (CgH,-)3; 12,35 (s, 1H, =NNHCO- eller =NN=C-OH).

En oppløsning av 12,7 g av forbindelsen 1b i 100 cm 3 diklor-

3 3 metan og 4,3 4 cm N,N-dimetylacetamid behandles med 1,91 cm fosfortriklorid under omrøring ved -5°C i 1 time og 15 min. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 600 cm 3 etylacetat, vaskes med 2 x 200 cm 3 av en 2%-ig natriumbikarbonatoppløs-ning og med 2 x 200 cm 3 av en til det halve mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 30°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Produktet oppløses i 50 cm 3 diklormetan og fixeres på 25 g Merck-silikagel (0,06 - 0,2 mm). Det oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 175 g silikagel (kolonnediameter 3 cm, kolonnehøyde 6 0 cm). Man eluerer først med 1,2 1 av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold 60:40 og deretter med 2,8 1 av en blanding av cyklohexan og etylacetat i et volumforhold på 40:60 samt samler fraksjoner med volum 100 cm 3. Fraksjonene 13-28 forenes og dampes inn til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg (2,7 kPa. Man oppnår herved 9,45 g 2-benshydroloksykarbonyl-7-[2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl) acetamido] - 3- i2-[4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1 , 2 , 4-triazin-3-ylJ tiovinyl} -8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo [4. 2. 0] -2-okten (syn-isomer, form E) i form av en orangegul marenglignende masse (forbindelse 1c).

Produktets IR-spektrum (CHBr3) oppviser karakteristiske signaler ved 3280, 1800, 1725, 1690, 1590, 1530, 1495, 1440, 1370, 1160, 1080, 945, 755, 700 cm"<1.>

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 1,45 (s, 9H, -C(CH3); 3,25 (s, 6H, (-OCH^); 3,63 og 3,81 (2,d,

J = 18, 2H, -SCH2-); 3,95 (d, J = 6, 2H r^ NCK2~) ; 4,52 (s, 2H, =N0CH2~); 4,57 (t,J = 6, 1H, -CH(OCH3)2); 5,24 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,78 (s, 1H, H i tiazol); 6,95 (s, 1H, -COOCHZ^) ; 6,93 og 7,0 (2d, J = 16,2H, -CH=CH); 8,80 (s, 1H, -NH C(CgH5)3); 9,50 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,62 (s, 1H, =NNHC0- eller =N=N=C-0H).

En oppløsning av 9,4 g av forbindelse 1c i 95 cm 3 trifluoreddiksyre omrøres ved 20°C i 25 minutter og konsentreres deretter til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa.

Resten rives i 200 cm 3 dietyleter. Den oppnådde suspensjon filtreres hvorved 6,7 g av et gult pulver oppnås. Det således oppnådde produkt oppløses i 190 cm 3 ren maursyre. Oppløsning-en oppvarmes til 50°C i 4 0 minutter og konsentreres deretter til tørr tilstand ved 30°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 200 cm 3 aceton. Den oppnådde blanding konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 30 mm Hg eller 4 kPa. Denne operasjon gjentas ytterligere en gang. Det oppnådde faste stoff behandles med 300 cm^ aceton under tilbakeløpskoking i 15 minutter. Produktet avfiltreres i varme og tørkes hvorved man oppnår 4,4 5 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-2-karboksy-3-[2-(5,6-dioxo-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-tiovinyl] -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0j-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver (forbindelse 1) .

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 3600, 2200, 1775, 1815, 1680, 1635, 1585, 1195, 945, 800, 720 cm<-1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CF3COOD, 6 i ppm, J i Hz): 3,88 (bred S, 2H, -SCH2~); 5,12 (s, 2H, =NOCH2-); 5,21 (s, 2H, -CH2CHO); 5,39 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,10 (d, J = 4, 1H, 7-H); 7,24 og 7,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 7,52 (s, 1H, H i tiazol) ; 9.77 (s, 1H, -CHO).

Forbindelsen 1a kan fremstilles på følgende måte.

Til en til 5°C avkjølt blanding av 23,14 g 7-amino-2-bens-hyd- ryloksykarbonyl-8-oxo-5-oksyd-3-(2-toksyloksyvinyl)5-tia-1-aza-bicyklo [4. 2. Oj-2-okten (form E) (forbindelse 1d) i 400 cm<3>diklormetan og 26,10 g 2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre (syn-isomer) (fremstilt i henhold til den metode som er beskrevet i BE PS 865.298) i 100 cm 3 dimetylformamid setter man under omrøring 0,2 g 4-dimetylaminopyridin og deretter dråpevis i løpet av 17 min. en oppløsning av 9,90 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen omrøres i 1,5 timer ved 5°C og i 1,5 timer ved 20°C hvoretter man tilsetter 2 cm 3 eddiksyre. Den resulterende blanding omrøres ved 20°C i 15 min. og konsentreres deretter til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 200 cm 3 etylacetat. Etter filtrer-2

ing vaskes den organiske fase med 2 x 250 cm vann, med 2 x 250 cm av en 2%-ig vannoppløsning av natriumbikarbonat og med 2 x 250 cm 3 av en til det halve mettet natriumklorid-oppløsning, hvoretter den tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 25°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 20°C tetrahydrofuran. Blandingen får stå ved 3°C i 12 timer hvoretter man filtrerer og konsentrerer filtratet til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Produktet fixeres på 200 g Merck-silikagel (0,06 - 0,2 mm). Det oppnådde pulver avsettes på en kolonne av 800 g silikagel (kolonnediameter 6 cm, kolonnehøyde 77 cm). Man eluerer med i tur og rekkefølge 3 1 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 80:20, 6 1 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold 70:30 og 9 1 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 60:40 samt samler fraksjoner med volum 600 cm<3>. Fraksjonene 19-26 konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg. Herved oppnås 27,96 g av forbindelsen 1a i form av en gul marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske sign aler ved 1780, 1725, 1680, 1495, 1450, 1370, 1190, 1180, 815, 740 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 Mhz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 1,45

(s, 9H, -C(CH3)3); 2,45 (s, 3H, -CH3 tosyl); 3,14 og 3,73 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 4,57 (d, J = 5, 6-H); 4,72 (ab, J = 16, 2H, =NOCH2COO-); 6,02 (dd, J = 5 og 9, 1H, 7-H); 6,75 (s, 1H,

H i tiazol); 6,90 og 7,05 (2 dl, J = 12, 2H, -CH=CH-S-);

6,90 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2); 7,02 (bred s, 1H, -NH-C(CgH5)3); 8,25 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-).

Forbindelse 1d kan fremstilles på følgende måte.

En oppløsning av 54,3 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-oxo-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-aza-bicyklo [4. 2. 0]-2-okten (form E) (forbindelse 1e) og 30,4 g p-toluensulfonsyrehydrat i 1,4 1 acetonitril omrøres ved 35°C

i 2 timer. Oppløsningen konsentreres deretter til tørr tilstand ved 30°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,5 kPa. Resten tas opp i 1 1 etylacetat, og den oppnådde oppløsning vaskes med 2 x 500 cm 3 av en til det halve mettet natriumbi-karbonatoppløsning og med 2 x 500 cm 3av en til det halve mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten rives i 200 cm 3 eter. Herved oppnås 28,13 g av forbindelsen 1d i form av et lysebrunt pulver.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,3 2 ved tynnsjiktkromatografi

på silikagel under anvendelse av en blanding av diklormetan og metanol i et volumforhold på 85:15 som elueringsmiddel.

Forbindelse 1e kan fremstilles på følgende måte.

Til en til -10°C avkjølt oppløsning av 180,56 g 2-benshydryl-oksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-oxo-3-(2-toksyloksy- vinyl)-5-tia-1-azabicyklo [4 . 2. Oj-2-okten (eller 3-okten)

(blanding av formene E og Z) (forbindelse 1f) i 1,4 1 diklormetan setter man dråpevis i løpet av 2 timer en oppløsning av 55,22 g 85%-ig m-klorperbensosyre i 600 cm 3 diklormetan. Reaksjonsblandingen vaskes med 1,5 1 av en 5%-ig natriumbikar-bonatoppløsning og med 2 x 1,5 1 vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg til et volum på 300 cm 3. Den resulterende oppløsning kromatograferes på en kolonne av 3 kg Merck-silikagel (0,05 - 0,2 mm) (kolonnediameter 9,2 cm; kolonnehøyde 145 cm). Man eluerer først med 15 1 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 80:20 og deretter med 32 1 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 70:30 og samler fraksjoner med volum 6 00 cm<3>. Fraksjonene 27 og 28 forenes og konsentreres til tørr tilstand. Herved erholdes 5,56 g av Z-formen av forbindelse 1e.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730 cm~<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz); 1,49

(s, 9H, -C(CH3)3); 2,44 (s, 3H, -CH3); 3,36 og 4,04 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,44 (d, J = 4,5, 1H, 6-H); 5,73 (d, J = 9, 1H, -C0NH-); 5,81 (dd, J = 4,5 og 9, 1H, 7-H); 6,42 (d, J =

7, 1H, -CH=CHOS02~); 6,46 (d, J = 7, 1H, =CH OSC^-); 6,89

(s, 1H, -COOCHC^); 7,77 (d, J = 9, 2H,orto-H i tosyl).

Fra fraksjonene 29-34 utvinnes 26 g av en blanding av formene Z og E.

Fra fraksjonene 35-58 utvinnes til slutt 43 g av form E av forbindelse 1e.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske sign aler ved 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745 cm<-1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCI3, 6 i ppm, J i Hz): 1,48

(s, 9H, (CH3)3C-); 2,46 (s, 3H, -CH3>; 3,16 og 3,81 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~); 4,46 (d, J = 4,5, 1H, 6-H); 5,73 (d, J = 9, 1H, -C0NH-); 5,8 (dd, J = 9 og 4,5, 1H, 7-H); 6,83 (d, J = 13, 1H, -CH=CH OS02~); 6,83 (s, 1H, -COOCHd); 7,08 (d, J = 13, 1H, =CH OS02); 7,73 (d, J = 9, 2H, orto-H i tosyl).

Forbindelsen 1f (blanding av formene E og Z) kan fremstilles på følgende måte.

Til en oppløsning av 113,7 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-5-tia-1-aza-bicyklo [4.2.0]-2-okten (form E) (forbindelse 1 g) i 1 1 tetrahydrofuran setter man en oppløsning av 50 cm 3 maursyre i 500 cm<3>vann. Den homogene oppløsning omrøres ved 20°C i 20 min. og konsentreres deretter til 1/4 av sitt volum under et redusert trykk, 20 mm Hg, ved 20°C. Konsentratet opptas i 2 1 etylacetat og den resulterende blanding vaskes med 2 x 500 cm<3>av en 5%-ig natriumbikarbonatoppløsning, med 2 x 500 cm 3 vann og med 2 x 500 cm 3 av en mettet natriumkloridoppløsning, tørk-es over natriumsulfat, filtreres og dampes inn til tørr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man samler 112,4 g av et urent produkt som oppløses i 250 cm 3 vannfri pyridin. Den resulterende oppløsning behandles ved 5°C med 57,2 g tosylklorid. Etter 30 minutter ved 5°C og i en time ved 20°C helles oppløsningen i 1 1 av en blanding av vann og knust is. Vannfasen separeres og det uoppløselige stoff vaskes med 300 cm 3 destillert vann. Det deiglignende produkt oppløses i 200 cm 3 etylacetat. Den oppnådde oppløsning

3 3

vaskes med 2 x 750 cm 1N-saltsyre, med 2 x 750 cm av en 5%-ig natriumbikarbonatoppløsning og med 4 x 750 cm 3 vann, tørk-es over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under

et redusert trykk av 2 0 mm Hg ved 2 0°C. Herved oppnås 121 g produkt, som i det vesentlige består av forbindelsen 1f (blanding av formene E og Z) i form av en brun, uren marenglignende masse.

Forbindelsen 1g fremstilles på samme åte som forbindelsen 111 i nedenfor følgende eksempel 11.

Eksempel 2

Man arbeider på samme måte som i eksempel 1 men går ut fra 11,04 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-butoksykarbonylmetoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido] -8-oxo-5-oksyd-3-(2-toksyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo 4.2.0 -2-okten (syn-, isomer, form E)(forbindelse 2a), 50 cm 3 dimetylformamid, 2,72 g 4-(2,2-dimetyl-3-dioxolannyl)metyl-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazin og 1,84 cm<3>N,N-diisopropyletylamin. Reaksjo-nsproduktet kromatograferes på en kolonne av Merck-silikagel (0,04 - 0.06 mm) (kolonnediameter 6 cm, kolonnehøyde 30 cm). Man eluerer under et trykk på 4 0 kPa med i tur og orden 4 1 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 20:80, 2 1 etylacetat og 2 1 av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold av 90:10. Fraksjoner med volum 125 cm 3 samles opp. Fraksjonene 14-48 dampes inn til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 2,41 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-t-butoksy-karbonylmetoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidoj - 3-{2-[4-(2,2-dimetyl-3-dioxolannyl)metyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] -tiovinyl}-8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 2b) i form av en lysebrun marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 3240, 1800, 1720, 1680, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1070, 1045, 940, 750, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 1,40

(s, 9H, -C(CH3)3); 1,30 og 1,45 (2s, 6H, (-CH3)2); 3,32 og 4,10 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2); 3,70-4,00 (mt, 2H, -CH2~0-);

4-4,2 (mt, 2H,^TN-CH2); 4,40 (mt, 1H, -CH^h-0-);4,68

(mf, 3H, =N-0-CH„- + 6-H); 5,87 (mt, 1H, 7-H);26,71 (s, 1H,

H i tiazol); 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-C-); 6,95 (s, 1H,

-COO-CH(C6H5)2)<;>7,64 (mf, 1H, -NH-C(CgH5) ); 8,28 (d, J =

9, -C0-NH-); 11,90 (bred s, 1H, =N-NH-C0- eller =N-N=C-OH).

En oppløsning av 2,38 g av forbindelse 2b i 15 cm 3 diklormet-

3 3

an og 0,8 cm N,N-dimetylacetamid behandles ved 0,35 cm fosfortriklorid på samme måte som beskrevet i eksempel 1. Den etter behandlingen oppnådde rest kromatograferes på en kolon-

ne av Merck-silikagel (0,04-0,06 mm) (kolonnediameter 4 cm, kolonnehøyde 20 cm). Man eluerer med 2 1 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 35:65 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 125 cm<3>. Fraksjonene 4-10 konsentreres til tørr tilstand ved 25°C und-

er et trykk på 20 mm HG eller 2,7 kPa. Herved oppnås 1,17 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2- (tritylamino-4-tiazolyl)acetamido] -3-{2-[4-(2,2-dimetyl-3-dioxolannyl)metyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- ylJ tiovinyl}-8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo [4. 2. o]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 2c) i form av en gul marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (CHBr3) oppviser karakteristiske signaler ved 3390 + 3260, 1790, 1725, 1680, 1585, 1530, 1495, 1450, 1370, 1070, 1045, 940, 760, 740, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3, 6 i ppm, J i Hz): 1,42

(s, 9H, -C(CH3)3); 1,32 og 1,45 (2s, 6H, (CH^); 3,58 og 3,62 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,77 og 3,95 (2 mt, 2H, -CH2-0-);

4,13 (mt, 2H^N-CH2-) ; 4,43 (mt, 1H -CH^~2_Q_); 4,70 og 4,78 (2d, J = 16, 2H =N-0CH2~); 5,10 (d, J = 14, 1H, 6-H); 5,86

(dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,78<*>(2d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,82 (s, 1H, H i tiazol); 6,96 (s, 1H, -COO-CH(C,HC)„); 8,78

bD Z

(d, J = 9, 1H, -CO-NH-); 11,02 (bred s, 1H, =NH-NH-CO- eller =N-N=C-OH) . (<*>mulig nærvær av to former) .

En oppløsning av 1,15 g av forbindelsen 2c i 11,5 cm 3 trifluoreddiksyre får stå ved 2 0°C i 2 0 min. hvorpå den konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten rives i 30 cm 3 dietyleter og avfiltreres. Det oppnådde gule faste stoff oppløses i en bland-3 3

ing av 25 cm maursyre og 5 cm vann. Den resulterende opp-løsning omrøres ved 50°C i 45 min. og konsentreres deretter til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 100 cm 3 aceton og den oppnådde blanding konsentreres til tørr tilstand ved 25°C under et trykk på 30 mm Hg eller 4 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det resulterende faste stoff kokes under tilbakeløp i 40 cm 3 aceton og avfiltreres deretter i varme. Herved oppnås 0,61 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksy-metoksyiminoacetamido]-2-karboksy-3-{2-[4-(2,3-dihydroksypropyl) -5 , 6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]tiovinyl }-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E)

(forbindelse 2) i form av et gult pulver.

Produktets NMR-spektrum viser nærvær av maursyreesteren av den ene eller andre alkoholgruppe.

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 3600-2200, 1775, 1715, 1685, 1635, 1590, 1380, 1200, 945 cm<-1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO, 6 i ppm, J i Hz); 4,62

(s, =N-0-CH2~); 5,25 (d, J = 4, 6-H); 5,85 (dd, J = 4 og 9, 7-H); 6,83 (s, H i tiazol); 9,55 (d, J = 9, -C0-NH-); 12,62 (s, =N-NH-CO- eller =N-N=C-OH).

4-(2,2-dimetyl-4-dioxolannylmetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazin kan frmstilles på følgende måte.

Man tilbereder en oppløsning av 1,12 g natrium i 50 cm 3 vannfri metanol. Til oppløsningen setter man 10 g 4-(2,2-dimetyl-4-dioxolannylmetyl)tiosemikarbazid i nitrogenatmosfære og under omrøring ved 25°C. Deretter tilsettes 6,6 cm<3>dietyloxalat dråpevis i løpet av 10 minutter. Den resulterende blanding kokes under tilbaekløp i 2 timer. Etter at blandingen er av-kjølt til 20°C fortynnes den med 1 1 dietyleter. Det faste stoff filtreres av og tørkeshvorved man oppnår 3,7 g av et hvitt fast stoff. Dette produkt tas opp i 200 cm 3 diklormetan og omrøres i nærvær av 10 cm 3 1N-saltsyre. Man dekanterer, vasker med 2 x 50 cm 3 mettet vannoppløsning av natriumklorid, tørker over natriumsulfat og konsentrerer til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Den gjen-værende olje tas opp i 50 cm 3 diklormetan. Krystallisering fremkalles ved skraping og blandingen får stå ved 4°C i 3 timer. Etter filtrering og tørking oppnår man 1,5 g 4-(2,2-di-metyl-4-dioxolannylmetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazin i form av hvite krystaller.

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (80 MHz, DMSO d_, 6 i ppm, J i Hz): 1,30 og 1,42 (2s, 6H, (CH3) 2) ; 3,95 (m, 2H, -CH20-); 4,50 (m, 3H, -CHO- og -N-CH -).

Iz

4-(2,2-dimetyl-4-dioxolannylmetyl)tiosemikarbazid kan fremstilles på følgende måte.

En blanding av 23,6 g metyl-N-(2,2-dimetyl-4-dioxolannylmetyl) ditiokarbamat (fremstilt på den måte som er beskrevet i US PS 4.064.242), 500 cm 3 absolutt etanol og 5,6 g hydrazinhydrat kokes under tilbakeløp i 2 timer og 30 min. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til tørr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa og resten tas opp i 100

cm 3 dietyleter. Etter filtrering og tørking oppnår man 15,2 g 4-(2,2-dimetyl-4-dioxollanylmetyl)tiosemikarbazid i form av et fløtefarget fast stoff med smeltepunkt ved 145^C.

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 106 0 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (80 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 1,38 og 1,48 (2s, 6H, (CH3) ; 3,72 (dd, J = 5 og 6, 2H, -CH2NC^) 3,90 (s, 2H, -NH2); 4,10 (dd, J "= 6 og 7, 2H, -CH20-); 4,38

(m, 1H,^rCH0-); 7,78 (t, J = 5, 1H, -CH„NH); 7,98 (s, 1H,

I ""^ 2

-NH-N).

Eksempel 3.

Man arbeider på samme måte som beskrevet i eksempel 1 men går ut fra 7,18 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-t-butoksykarbonyl-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo [4.2.o]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 3a), 65 cm<3>dimetylformamid, 0,91 g 1-metyl-5-merkaptotetrazol og 1,36 cm 3 N,N-diisopropyletylamin. Etter denne behandling kromatograferes det oppnådde produkt på en kolonne av 150 g Merck-silikagel (0,06 - 0,2 mm)

(kolonnediameter 3 cm, kolonnehøyde 48 cm). Man eluerer med

i tur og orden 500 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 80:20, 1 1 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60:40 og 2 1

av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 samt samler fraksjoner med volumet 125 cm 3. Fraksjonene 17-26 konsentreres til tørr tilstand ved 25°C under et trykk av 25 mm Hg eller 3,3 kPa. Herved oppnås 5,01 g 2-bens-hydryloksykarbonyl-7-[2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(2- -trityl-amino-4-tiazolyl)acetamidoj-3-[2-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl] -8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 3b) i form av en fløtefar-get marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 1800, 1730, 1685, 1520, 1495, 1450, 1215, 1155, 1095, 1 045, 945, 750, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 1,42 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,64 og 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,98 (s, 3H, ^N CH3); 4,53 (s, 2H, =NOCH2-); 5,07 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,93 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,83 (s, 1H, H i tiazol); 7,07 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); "8,6 5 (d, J = 9, 1H, -CONH-), 8,71 (s, 1H, -NHC(CCH_)_).

6 5 3

Man arbeider på samme måte som i eksempel 1 men går ut fra en oppløsning av 4,72 g av forbindelsen 3b i 45 cm 3 diklormetan

3 3

og 1,8 cm dimetylacetamid samt 0,79 cm fosfortriklorid. Etter denne behandling kromatograferes produktet på en kolonne av 100 g Merck-silikagel (0,06 - 0,2 mm) (kolonnediameter 3 cm, kolonnehøyde 33,6 cm).

Man eluerer med i tur og orden 250 cm<3>av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20, 500 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 70:30 og 1,5 1 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60:40. Fraksjonene 3-8 dampes inn hvorved man oppnår 3,45 g 2-bensydryloksykarbonyl-7-£2-t-butoksykarbo-nylmetoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido] -3- [2-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl] -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2. 0]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 3c) i form av en gul marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske sign aler ved 1790, 1730, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1290, 1160, 945, 750, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 1,44

(s, 9H, -C(CH3)3); 3,64 og 3,87 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);

3,98 (s, 3H,2TN-CH3); 4,50 (s, 2H, =NOCH2~); 5,22 (d, J = 4,

1H, 6-H); 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,77 (s, 1H, H i tiazol); 6,94 (s, 1H, - COOCHC^); 7,0 og 7,08 (2d, J = 16,

2H, -CH=CH-); 8,78 (s, 1H, -NH c'(CgH )3); 9,48 (d, J = 9, 1H,

-CONH-).

3

Til en oppløsning av 3,2 g av forbindelse 3c i 32 cm ren maursyre satte man 10 cm 3 vann. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 50°C i 30 min. Blandingen ble deretter fortynn-

et med 22 cm 3 vann, filtrert og konsentrert til tørr tilstand ved 30°C under et trykk på 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Rest-

en ble tatt opp i 150 cm 3 etanol, hvoretter den resulterende blanding ble dampet inn til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre ble gjen-

tatt ytterligere to ganger. Den resulterende rest ble revet i 50 cm 3 etanol og blandingen ble filtrert. Det oppnådde gule faste stoff ble oppløst i 11 cm 3 trifluoreddiksyre. Oppløsningen ble satt hen ved 20°C i 20 min. og deretter konsentrert til tørr tilstand ved 30°C under et trykk på 0,05 mm Hg ved 0,007 kPa. Resten ble tatt opp i 100 cm 3 dietyleter. Etter filtrering oppnår man 1,26 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksyrnetoksyiminoacetamido]-2-karboksy-3-[2-(1-metyl-5-tetrazolyl) tiovinyl] -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4 . 2. o] -2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 3) i form av trifluoracetat:'^

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signal-

er ved 3600, 2200, 1770, 1715, 1675, 1635, 1560, 1200, 945,

805, 720 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 3,60

og 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~) ; 4,0 (s, 3H, ^>N-CH3); 4,59 (s, 2H, =N0CH2~); 5,20 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,82 (dd, J = 4

og 9, 1H, 7-H); 6,82 (s, 1H, H i tiazol); 6,98 og 7,11 (2d,

J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,52 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Eksempel 4

En oppløsning av 1,2 g 2-benshydryloksykarbonyl-7- [2-t-butok-sykarbonylmetoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido]-8-OXO-3- [2- (2-pyrimidinyl) tiovinyl] -5-tia-1-azabicyklo [4 . 2. o] - 2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 4a) i 15 cm 3 trifluoreddiksyre ble omrørt ved 23°C i 15 min. Oppløsningen ble dampet inn under et redusert trykk på 0,5 mm Hg eller 0,07 kPa og 50 cm 3eter ble satt til .resten. Det faste produkt ble filtrert av, vasket på filteret med eter og tørket ved 20°C under et redusert trykk av 0,2 mm Hg eller 0,03 kPa. Det oppnådde faste stoff ble oppløst i 15 cm maursyre. Etter tilsetning av 5 cm<3>vann ble blandingen oppvarmet til 50°C i løp-et av 15 min., hvoretter den ble konsentrert under et redusert trykk av 0,5 mm Hg eller 0,07 kPa. Resten ble tatt opp i 50 cm<3>aceton hvoretter blandingen ble dampet inn til tørr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa. Denne prosedyre ble gjentatt ytterligere to ganger. Det oppnådde faste stoff ble revet i 20 cm 3 vannfri etyleter under omrøring i 1 time. Det faste stoff ble filtrert av, vasket med 6 x 20 cm3 eter og tørket ved 20°C under et redusert trykk av 0,2 mm Hg eller 0,03 kPa i 15 timer. Herved oppnådde man 0,55 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksymetoksyiminoacet-amido] -2-karboksy-3-[2-(2-pyrimidinyl)tiovinyl] -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0j-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 4) .

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 3300-3200, 3150, 2100, 1775, 1730, 1680, 1635, 1565, 1550, 1380, 1040, 945 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 3,75 og 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~); 4,63 (s, 2H; =NOCH2-); 5,26 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,83 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,86 (s, 1H, H i tiazol); 7,21-7,53 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH); 7,33 (t,

J = 5, 1H, 4-H i pyrimidin); 8,72 (d, J = 5, 2H, 3-H og 5-H i pyrimidin); 9,58 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Man arbeider på samme måte som i eksempel 1 og går ut fra en oppløsning av 1,80 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-t-butoksy-karbonylmetoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido] - 8-oxo-5-oxid-3- [2-(2-pyrimidinyl) tiovinyl] -5-tia-1-azabicyklo [4.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E)(forbindelse 4b) i 20 cm<3>tørr diklormetan og 0,85 cm 3 dimetylacetamid i nærvær av 0,4 0

3

cm fosfortriklorid.

Produktet kromatograferes på en kolonne av 30 g Merck-silikagel (0,06-0,2 mm) (kolonnediameter 2 cm, kolonnehøyde 20 cm). Man eluerer med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold 60:40 og samler fraksjoner med volum 20 cm 3. Fraksjoner 12-22 konsentreres under et redusert trykk av 30

mm Hg eller 4 kPa. Herved oppnås et 1,20 g av forbindelsen 4 a i form av en gul marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 3300, 3060, 3030, 2980, 2920, 1780, 1725, 1690, 1560, 1550, 1525, 1450, 1380, 1300, 1245, 1150, 1090, 940, 745, 700

-1

cm

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz):

1,47 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,77 og 3,95 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~); 4,57 (s, 2H, =NOCH2-); 5,28 (d, J - 4, 1H, 6-H); 5,82 (dd, J 9, 1H, 7-H); 6,83 (s, 1H, H i tiazol); 6,98 (s, 1H, -COOCHCD ; 7,08 og 7,62 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 7,25-7,55 (aromatiske protoner), 8,73 (d, J = 5, 2H, 3-H og 5-H i pyrimidin); 8,82 (s, 1H, -NH-C (C,HJ ) ; 9,58 (d, J = 9, 1H, -CONH) .

— b d j

Til en oppløsning av 1,40 g 2-benshydryloksykarbonyl-7- 2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido -8-oxo-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo

4.2.0 -2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 4c) i 15 cm<3>tørr dimetylformamid setter man under nitrogenatmosfære i løpet av 2 timer ved en temperatur på 20°C først 0,1-2 g 2-merkaptopyrimidin og deretter 0,23 cm 3 diisopropyletylamin. Etter tilsetning av 100 cm 3 etylacetat vaskes den organiske 3 3 oppløsning med 4 x 100 cm vann og deretter med 2 x 100 cm av en oppløsning inneholdende 180 g natriumklorid pr. liter. Den organiske ekstrakt tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres under et redusert trykk, 20 mm Hg eller 2,7 kPa og tørkes under et redusert trykk av 0,2 mm Hg eller 0,03 kPa i 15 timer ved 20°C. Herved oppnås 1,40 g av forbindelsen 4b i form av en gul marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 3300, 1800, 1730, 1690, 1600, 1590, 1565, 1550, 1525, 1495, 1450, 1380, 1065, 945 cm"<1>.

Eksempel 5

Man arbeider på samme måte som i eksempel 1 men går ut fra 6,79 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-{2- [(2-t-butoksykarbonyl-2-propyl)-oksyimino]-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido}-8-oxo-5-oksyd-3-(2-syloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo[4.2.o]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 5a), 60 cm 3 dimetylformamid, 1,68 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2, 4-perhydrotriazin og 1,25 cm<3>N,N-diisopropyletylamin. Den etter denne behandling oppnådde rest kromatograferes på en kolonne av 125 g Merck-silikagel (0,06-02 mm) (kolonnediameter 3 cm, kolonnehøyde 43 cm). Man eluerer først med 1,5 1 av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat og deretter med 1 1 etylacetat samt samler fraksjoner med volum 100 cm 3. Fraksjonene 16-21 konsentreres til tørr tilstand ved 25°C under et.trykk på 20 mm Hg, 2,7 kPa. Herved oppnås 5,5 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-{2- [(2-butoksykarbonyl-2-propyl)oksyimino]-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetami-doj- - 3-{2- [4- (2 , 2-dimetoksyetyl) -5, 6-dioxo-1,4,5, 6-tetrahydro-1 , 2, 4-triazin-3-yl] tiovinyl}.-8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0]-2 -okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 5b) i form av en brun marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 1800, 1720, 1690, 1585, 1510, 1495, 1445, 1370, 1080, 1060, 1040, 940, 750, 700 cm"<1>.

NMR-spektrum (350 MHz, DMSO dg, <5 i ppm, J i Hz): 1,35 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,44 og 1,45 (2s, 6H, =N-0-C (CH3) -) ; 3,32 (s, 6H, (-OCH3)2); 3,65 og 4,36 (2d, J 18, 2H, -S-CH2~); 3,95 (d,

J = 5, 2H, ^N-CH2-); 4,56 (t, J = 5, 1H, -CH^qI); 5,09 (d,

J = 5, 1H, 6-H); 5,95 (dd, J = 5 og 9, 1H, 7-H); 6,78 (s, 1H,

H i tiazol); 7 (s, 1H, -COO-CH(CgH )2); 7,02 og 7,01 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S) ; 8,23 (d, J = 9, 1H, -CO-rNH-); 8,73 (s, 1H,

-NH-C-(C6H5)3); 12,65 (s, 1H, =N-NH-CO- eller =N-N=C-OH).

Man arbeider på samme måte som i eksempel 1 og gpr ut fra

0,79 cm 3 fosfortriklorid samt en oppløsning av 5,37 g av for-

3 3

bindelsen 5b i 45 cm diklormetan og 1,79 cm N,N-dimetylacetamid. Den etter denne behandling oppnådde rest kromatograferes på en kolonne av 80 g Merck-silikagel (0,06-0,2 mm)(kolonnediameter 2 cm, kolonnehøyde 20 cm). Man eluerer først med 250 cm 3 av en blanding avcykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 og deretter med 1,5 1 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 30:70 samt samler fraksjoner med volum 100 cm<3>. Fraksjonene 5-14 konsentreres til tørr tilstand ved 25°C under et trykk av 20 mm Hg. Herved oppnås 4,02 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-{2-[ (2-t-butoksykarbonyl-2-propyl)oksyimino] -2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido}-3-{2-[4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro- 1 ,2,4-triazin-3-yl] tiovinyl}-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo-

[4 .2.o]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 5c) i form

av en lysebrun marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 1790, 1720, 1690, 1585, 1520, 1495, 1450, 1370, 1080, 940, 750, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 1,37 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,42 (s, 6H, =N-0-C(CH3) )-); 3,31 (s, 6H, (-OCH3)2); 3,64 og 3,89 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2~); 3,95 (d,

J = 5, 2H,^N-CH2); 4,56 (t, J = 5, 1H, -CHcC§:); 5,26 (d,

J = 4, 1H, 6-H); 5,77 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,71 (s, 1H, H i tiazol); 6,90 og 7,03 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 6,97

(s, 1H, -COO-CH(C,H„)0)<;>8,80 (s, 1H, -NH-C(CCHC)_); 9,39 (d,

—o d z— 6 5 3

J = 9, 1H, -CO-NH-); 12,66 (s, 1H, =N-NH-CO- eller =N-N=C-OH).

En oppløsning av 3,89 g av forbindelsen 5c i 39 cm 3 trifluoreddiksyre omrøres ved 20°C i 20 min. Oppløsningen konsentreres deretter til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 100 cm 3 dietyleter. Den oppnådde blanding omrøres i 10 min. og filtreres. Det oppnådde faste stoff behandles med 80 cm maursyre ved 50°C i 45 min. Etter tilsetning av 16 cm 3 vann holdes blandingen ved 50°C i 30 min. hvoretter den konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 150 cm 3 aceton og den oppnådde blanding dampes inn ved 20°C under et trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest tas opp i 100 cm 3 aceton og kokes under tilbakeløp og under omrøring. Etter filtrering samles 2,15 g 7-{2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- [(2-karboksy-2-propyl)oksyimino acetamido }-2-karboksy-3- [2-(5,6-dioxo-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-. 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl] -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4 .2.o]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 5) i form av et gult pulver.

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3300, 3200, 2200, 1780, 1720, 1685, 1585, 1540, 1000 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CF3COOD, 6 i ppm, J i Hz): 1,85 og 1,86 (2s, 6H, -CH3>; 3,90 (bred s, 2H, -SCH2-); 5,20 (s, 2H, -CH2CHO); 5,40 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,12 (d, J = 4, 1H, 7-H); 7,23 og 7,76 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 7,50 (s, 1H, H

i tiazol), 9,73 (s, 1H, - CEO).

Forbindelsen 5a kan fremstilles i henhold til en hvilken som helst av de følgende metoder.

(A) Til en til 0°C avkjølt oppløsning av 3 g 2-benshydrylok-sykarbonyl-7-{2-[(2-butoksykarbonyl-2-propyl)oksyimino]-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido}-8-oxo-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo [4 . 2 . o]-2-okten (syn-isomer) (forbindelse 5d) i 50 cm diklormetan setter man dråpevis i løpet av 25 min. en oppløsning av 0,464 g 90%-ig m-klorperbensosyre i 10 cm 3 diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 0°C og fortynnes deretter med 500 cm<3>etylacetat. Den resulterende blanding vaskes med 2 x 100 cm 3av en 2%-ig natriumbikarbonat-3 3

oppløsning, med 2 x 100 cm vann og med 100 cm av en mettet vannoppløsning av natriumklorid, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en kolonne av 60 g Merck-silikagel (0.06-0,2 mm)(kolonnediameter 2 cm, kolonnehøyde 20 cm). Man eluerer med 1 1 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 70:30 og samler fraksjoner med volum 60 cm 3. Fraksjonene 5-14 konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 1,9 g av forbindelsen 5a i form av en gul marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (CHBr3) oppviser karakteristiske sign aler ved 3380, 1800, 1720, 1680, 1590, 1580, 1510, 1490, 1445, 1375, 1190, 1175, 1070, 730 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 1,37 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,45 og 1,46 (2s, 6H, -0 C(CH3)2<->)<;>2,44 (s, 3H, -CH3tosyl); 3,6 0 og 4,41 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~); 5,06 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,96 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H);

6,75 (d, J = 13, 1H, -CH=CHS), 6,73 (s, 1H, H i tiazol); 6,93 (s, 1H, -COOCH-); 7,48 og 7,84 (ab, 2H, J = 9); 8,16 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 8,73 (s, 1H, -NH C(C^HC)_).

— b b j

Forbindelsen 5 d kan fremstilles på følgende måte.

Til en til 5°C avkjølt oppløsning av 4,45 g 2-benshydryloksy-karbonyl-7-{2- [ (2-t-butoksykarbonyl-2-propyl)oksyimino]-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido}-3-formylmetyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo-[4 .2.o]-2-okten (syn-isomer) (forbindelse 5e) i 50 cm 3 pyridin setter man 1,31 g p-toluensulfonylklorid. Temperaturen får stige til 20°C i løpet av 30 min. og blandingen omrøres ved 20°C i 1 time hvoretter den helles i 300 cm isvann. Vannet dekanteres og det uoppløselige deiglignende produkt tas opp i 3 00 cm 3 etylacetat. Den herved oppnådde

3 3

blanding vaskes med 100 cm 1N-saltsyre, med 100 cm av en mettet natriumbikarbonatoppløsning og med 100 cm 3 av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Det således oppnådde produkt anvendes som sådant i etterfølgende reaksjonstrinn. 1 g av dette produkt renses ved kromatografi på en kolonne på 20 g silikagel (0,05-0,2 mm) (kolonnediameter 1,7 cm). Man eluerer med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20 og samler fraksjoner med volum 50 cm 3. Fraksjonene 4-12 inneholdende rent produkt dampes inn til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C.

Man oppnår 0,43 g av forbindelsen 5d, (blanding av formene E

Z i forholdet 75% form E og 25% form Z; dette bestemt ved

hjelp av NMR-spektra) i form av et lysegult fast stoff.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3260, 1790, 1680, 1630, 1595, 1580, 1520, 1490, 1450, 1380, 1370, 1190, 1180, 1070, 835, 750.cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, 6 i ppm, J i Hz), for en blanding av E- og Z-isomerer i andelene 75/25.

Form E: 1,45 (s, 9H, -C(CH )3>; 1,62 og 1,67 (2s, 6H,=N-0-C.

(CH3)2-); 2,48 (s, 3H, -CH3tosyl); 3,42 og 3,50 (2d, J = 18,

2H, -S-CH2-); 5,08 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,00 (dd, J = 4 og 9,

1H, 7-H); 6,78 (s, 1H, H i tiazol), 6,88 (mf, 1H, -NH-C (CgH^)

3), 6,90 og 6,97 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-S-); 6,92 (s, 1H,

-COO-CH(C6H5)2) 8,20 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-).

Form Z: 6,20 og 6,47 (2d, J = 7, -CH=CH-S- Z); 2,45 (s,--CH3tosyl).

Forbindelsen 5e kan fremstilles på følgende måte.

En blanding av 64 cm 3 1N-saltsyre og en oppløsning av 6,45 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-7-{2- [(2-t-butoksykarbonyl-2-propyl)oksyimino]-2-(2-tritylamino-4-tia-zolyl) acetamido]--8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0] -2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 5f) i 100 cm 3 etylacetat om-røres ved 20°C i 1 time. Man dekanterer, vasker med 100 cm<3>vann, med 100 cm 3 mettet vannoppløsning av natriumbikarbonat og med 100 cm 3 mettet vannoppløsning av natriumklorid, tørker over natriumsulfat, filtreres og konsentrerer til tørr tilstand ved 2 0°C under et trykk av 2 0 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 4,95 g uren forbindelse 5e i form av en brun marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3270, 2720, 1770, 1725, 1685, 1525, 1495, 1450, 1370, 755, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,64 og 1,67 (2s, 6H, (-CH3)2); 3,25 og 3,54

(2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,50 og 3,73 (2d, J = 16, 2H, -CH2CHO); 5,10 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,06 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,77 (s, 1H, H i tiazol); 6,90 (s, 1H, -COOCHC^J ; 8,22 (d,

J = 9, 1H, -CONH-); 9,58 (s, 1H -CHO).

Forbindelsen 5f kan fremstilles på følgende måte.

Til en oppløsning av 6 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-{-2-[(2-t-butoksykarbonyl-2-propyl)oksyimino] -2-(2-tritylamino-4-tia-zolyl)acetamido}-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.o] -2-okten (syn-isomer) (forbindelse 5g) i 64 cm 3 dimetylformamid setter man 1,9 cm 3t-butoksy-bis-dimetylaminometan under om-røring i 80°C. Reaksjonen får deretter fortsette i 15 min. Blandingen helles deretter i en blanding av 200 cm 3 etylacetat og 200 cm 3 vann. Etter dekantering vasker man med 3 x

3 3

100 cm vann og med 100 cm mettet vannoppløsning av natriumklorid, tørker overnatriumsulfat, filtrerer og konsentrerer til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 6,5 g uren forbindelse 5f i form av en brun marenglignende masse.

En prøve på dette produkt (2,2 g) renses ved kromatografi på

en kolonne av Merck-silikagel (0,04-0,06 mm) (kolonnediameter 4 cm, kolonnehøyde 20 cm). Man eluerer med en blanding av cykloheksen og etylacetat i et volumforhold av 65:35 under et trykk av 40 kPa og samler fraksjonene med volum 50 cm 3. Fraksjon 14-24 konsentreres til tørr tilstand. Herved oppnås 1,2 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)- l-{ 2-[(2-t-butoksykarbonyl-2-propyl)-oksyimino]-2-(2-tritylamino- -4-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.o]-okten (syn-isomer, form E).

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3280, 1770, 1720, 1680, 1610, 1525, 1490, 1450, 1370, 940, 750, 735 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 1,45

(s, 9H, -C(CH3)3); 1,64 og 1,71 (2s, 6H, =N-0-C- (CH3>2~); 2,93 (s, 6H, -N(CH3) ); 3,20 og 3,30 (2d, J = 14, 2H, -S-CH2-); 5, 18 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,71 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,61

og 6,82 (2d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-); 6,88 (s, 1H, H i tiazol)

; 6,92 (s, 1H, -COO-CH(CCH_)_); 6,92 (bred s, 1H, -NH-C(C,HC)

— bd 2. — b D3); 8,28 (d, J =9, -CO-NH-). 2-benshydryldksykarbonyl-7-{-2- [ (2-t-butoksykarbonyl-2-propyl) -oksyimino]-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido}-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.o]-2-okten (syn-isomer)kan fremstilles på følgende måte.

Til en oppløsning av 25,58 g 2-(2-t-butoksykarbonyl-2-propyl-oksyimino)-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre (fremstilt på den måte som er beskrevet i BE PS 876.541) i en blanding

3 3

av 250 cm diklormetan og 13,9 cm dimetylacetamid setter man i løpet av 3 0 min. ved -10 C og under omrøring 4 0 cm av en 1,3M oppløsning av fosgen i klorbensen. Reaksjonsblandingen omrører i ytterligere 3 timer ved -10°C hvoretter man i løp-et av 1 time og 15 min. dråpevis tilsetter en oppløsning av 16,29 g 7-amino-2-benshydryloksykarbonyl-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-okten i 250 cm diklormetan. Etter 1 time og 15 minutter ved -10°C vaskes blandingen med 200 cm<3>

av en 2%-ig vannoppløsning av natriumbikarbonat og med 200

cm 3 vann, hvoretter den tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 30°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en kolonne av 200 g

Merck-silikagel (0,05-0,2 mm) (kolonnediameter 4 cm). Man eluerer med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 70:30 og samler fraksjoner med volum 120 cm 3. Fraksjonene 6-10 konsentreres til tørr tilstand ved 30°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår 8,5 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-{2- [(2-t-butoksykarbonyl-2-propyl) oksyimino]-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido}-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.o]-2-okten (syn-isomer) i form av en gul marenglignende måte.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3270, 1790, 1725, 1685, 1525, 1500, 1450, 1380, 1370, 760, 740 cm"<1>.

(B) Til en oppløsning av 9,84 g 7-amino-2-benshydryloksykar-bonyl-8-oxo-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo

[4.2.0]-2-okten (form E) (forbindelse 5h) i 170 cm diklormetan setter man 11,66 g 2-[(2-t-butoksykarbonyl-2-propyl)oksy-imino] -2- ( 2-tritylamino-4-tiazolyl ) eddiksyre (syn-isomer)

(fremstilt på den måte som er beskrevet i BE PS 876.541) og

0,1 g 4-dimetylaminopyridin. Man tilsetter 50 cm 3 dimetylformamid for å oppnå en klar oppløsning. Oppløsningen avkjøles til en temperatur mellom 0 og 5°C og i løpet av 15 min. tilsettes under omrøring en oppløsning av 4,21 g N,N'-dicyklohek-sylkarbodiimid i 50 cm 3 diklormetan. Reaksjonsblandingen om-røres i 2 timer ved 5°C og i 2 timer ved 20°C hvoretter den konsentreres ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 150 cm 3 etylacetat. Etter filtrering

3 3

vaskes filtratet med 3 x 100 cm vann, med 2 x 100 cm av en til det halve mettet vannoppløsning av natriumbikarbonat og med 2 x 100 cm 3 av en til det halve mettet vannoppløsning av natriumklorid, hvoretter det tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes på

en kolonne av 400 g Merck-silikagel (0,06-0,2 mm) (kolonnediameter 4 cm, kolonnehøyde 76 cm). Man elurer først med 1 1

av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20 og deretter med 4 1 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 70:30 samt samler fraksjoner med volum 250 cm 3. Fraksjonene 6-11 konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 6,95 g av forbindelsen 5a i form av en gul marenglignende masse. Produktet har identiskt samme egenskaper som de egenskaper som er angitt for forbindelsen 5a under (A) ovenfor.

Forbindelsen 5h er identisk med forbindelsen Id i eksempel 1.

Eksempel 6

Man arbeider på samme måte som beskrevet i eksempel 1 men går ut fra 3,2 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-{ 2-[(2-t-butoksykarbonyl-2-propyl)oksyiminoj-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido }8-oxo-5-oksyd-3- (2-tosylokyvinyl) -5-1ia-1 -azabicyklo [4.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 6a), 28 cm 3 dimetylformamid, 0,3 7 g 5 merkapto-1-metyltetrazol og 0,57 4 cm 3 N,N-diisopropyletylamin. Den etter behandlingen oppnådde rest kromatograferes på en kolonne av 70 g Merck-silikagel (0,06-0,2 mm) (kolonnediameter 2,3 cm, kolonnehøyde 25 cm). Man eluerer med 1 1 av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat og samler fraksjoner fraksjoner med volum 60 cm 3. Fraksjonene 6-10 konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa.

Herved oppnås 1,9 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-{2-[(2-t-butoksykarbonyl-2-propyl)oksyimino] -2-(2-tritylamino-4-tiazolyl) acetamido}-3- [2- (1-metyl-5-tetrazolyl) tiovinyl] -8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo [4 . 2. o]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 6b) i form av en brun marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 1800, 1730, 1680, 1515, 1495, 1450, 1370, 1045, 940, 750, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 1,44

(s, 9H, -C(CH3)3); 1,58 og 1,60 (2s, 6H, (-CH^); 3,93 (s,

3H, J^TN-CH ); 3,28 og 4,04 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~); 4,65

(d, J = 4, 1H, 6-H); 6,24 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,76

(s, 1H, H i tiazol); 6,91 (s, 1H, -COO CHC^ ); 7,0 og 7,59

(2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 7,9 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Man arbeider på samme måte som i eksempel 1 men går ut fra 0,297 cm 3 fosfortriklorid og en oppløsning av 1,9 g av for-3 3

bindelsen 6b i 17 cm diklormetan og 0,6 3 cm dimetylacetamid. Etter behandling på samme måte som i eksempel 1 oppnås en

rest som kromatograferes på en kolonne av 40 g Merck-silikagel (0,06-0,2 mm) (kolonnediameter 1,75 cm, kolonnehøyde 20 cm). Man eluerer med 1 1 av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat og samler fraksjoner med volum 60 cm 3. Fraksjonene 4-6 konsentreres til tørr tilstand hvorved man oppnår 0,83 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-{2-[(2-t-butoksykarbonyl-2-propyl)oksyimino]-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido} -3-[2-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl] -8-oxo-5-1ia-1-aza-bicyklo^. 2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse C)

i form av en fløtefarge marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 1790, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1370, 750, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, <5 i ppm, J i Hz): 1,43

(s, 9H, -C(CH3)3); 1,62 og 1,66 (2s, 6H, =N-0-C-(CH3>2~);

3,6 og 3,7 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 3,96 (s, 3H,^N-CH3); 5,12 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,05 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H);

6,75 (s, 1H, H i tiazol); 6,9 (bred s, 1H, -NH-C (CgH^ 3) ;

6,95 (s, 1H, -COO-CH(C^HC)„); 7,04 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); — 6 D2. —

8,23 (d, J = 9, 1H, -C0-NH-).

En oppløsning av 0,82 g av forbindelsen 6c i 10 cm trifluoreddiksyre omrøres ved 20°C i 30 min. Oppløsningen konsentreres deretter til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i en blanding av 3 3 10 cm maursyre og 5 cm vann. Den resulterende blanding om-røres ved 60°C i 30 min. og konsentreres deretter til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 100 cm<3>etanol og den oppnådde blanding dampes inn til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det oppnådde faste stoff oppløses ved 60°C i 8 cm<3>etanol. Man tilsetter 5 cm<3>dietyleter og filtrerer. Herved oppnås 0,34 g 7-{2-(2-amino-4-tiazolyl)2- [(2-karboksy-2-propyl)oksy-imino]-acetamido} -2-karboksy-3-[-2- (1 -metyl-5-tetrazolyl) tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4 . 2. 0j-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 6) i form av et gult pulver.

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 3600-2200, 1775, 1675, 1630, 1530, 1385, 990, 950, 700

-1

cm

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 1,48 (s, 6H, (-CH3)2); 3,63 og 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~); 4,03 (s, 3H,^N-CH3) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,88 (dd, J = 4

og 9, 1H, 7-H); 6,73 (s, 1H, H i tiazol); 6,97 og 7,10 (2d,

J = 16, 2H, -CH=CH-); 7,18 (s, 2H, -NH2>; 9,42 (d, J

-C0NH-).

Eksempel 7

Man arbeider på samme måte som i eksempel 1 men går ut fra 2,69 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-(1-t-butoksykarbonylcyk-lobutyloksyimino)-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido] -8-oxo-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo [ 4.2.oj-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 7a), 30 cm 3 dimetylformamid, 0,57 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4- perhydrotriazin og 0,43 cm N,N-diisopropyletamin. Den etter behandlingen oppnådde rest kromatograferes på Merck-silikagel (0,06 - 0,2 mm), hvorved man eluerer med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60. Man oppnår 2,5 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-(1-t-butoksykarbonylcyklo-butyloksyimino)-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido]-3-{2-[4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] tiovinyl} -8-oxo-5-oksyd-5-tia-1 -azabicyklo [4 . 2 . 0] - 2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 7b) i form av en gul marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3360, 3240, 1800, 1720, 1680, 1585, 1520, 1490, 1450, 1080, 970, 940, 750, 735 cm"1. "

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 1,4

(s, 9H, -C(CH3)3); 1,85-2,15 (mt, 2H, -CH2-CH2-CH2"); 2,3-2,8 (mt, 4H, -CH2-CH-CH2-); 3,42-3,43 (2s, 6H, (-OCH3)2); 3,48 og 4,19 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,9-4,1 (mt, 2H, ^N-CH2-) ; 4,66 (t, J 5, 1H, -CH^°"); 4,84 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,85 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,63 (s, 1H, H i tiazol); 6,95 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2); 7,08 (d, J = 16, -CH=CH-S); 7,7 (mf, 1H,

-NH-C(CCHC)_); 7,96 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-); 12,35 (mf, 1H,

— obo

=N-NH-CO- eller =N-N=C-OH).

Man arbeider på samme måte som i eksempel 1 men går ut fra

3 3

2,37 g av forbindelsen 7b, 40 cm diklormetan, 1,55 cm dimetylacetamid og 0,695 cm 3 fosfortriklorid. Den etter denne behandling rest kromatograferes på Merck-silikagel (0,06-0,2 mm), hvorved man eluerer med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 30:70. Man oppnår 1,5 g 2-benshydry-loksykarbonyl-7-[2-(1-t-butoksykarbonylcyklobutyloksyimino)-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido]-3-{2-[4-(2,2-dimetoksyetyl) -5 , 6-dioxo-1 ,4,5, 6-tetrahydro-1 , 2 , 4-triazin-3-yl] tiovinyl} - 8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2. 0]-2-okten (syn-isomer, form E)

(forbindelse 7c) i form av et fløtefarvet pulver.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 3280, 2840, 1790, 1720, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1370, 1080, 950, 750, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 5 i ppm, J i Hz): 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3); 2-2,10 (mt, 2H, -CH2-CH2~CH2-); 2,50-2,7 (mt, 4H, -CH2-CH2-CH2-); 3,45 (s, 6H, (-OCH3)2); 3,61 (ab-grense, 2H, -S-CH2-) ; 4,03 (d, J = 6, 2H,^N-CH2"); 4,69 (t, J = 6, 1H, -CH °~); 5,13 (d, J 4, 1H, 6-H); 5,98 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,79 (s, 1H, H i tiazol); 6,83 (d, J = 15, 1H, -CH= CH-S-); 6,98 (s, 1H, -COO-CH(C,HC)_); 8,60 (d, J = 9, 1H,

— O D 2

-CO-NH-); 10,70 (bred mf, 1H, =N-NH-CO-eller =N-N=C-OH).

En oppløsning av 1,5 g av forbindelsen 7c i 15 cm 3 trifluoreddiksyre omrøres ved 20°C i 3 0 minutter, hvoretter den konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten rives i 50 cm 3 dietyleter hvoretter blandingen filtreres. Det oppnådde fløtefargede faste stoff oppvarmes i 15 min. ved 50 C i en blanding av 15 cm maursyre og 7 cm 3 vann, hvoretter blandingen konsentreres til tørr tilstand ved 30°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 20 cm 3 aceton og den oppnådde blanding konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under ca 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den oppnådde rest kokes under tilbakeløp i 20 cm 3 aceton. Etter filtrering samles 0,75 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-kar-boksycyklobutyloksyimino)acetamido]-2-karboksy-3-[2-(5,6-dioxo- 4- f ormylmetyl- 1 ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl] -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.o]-2-okten (syn-isomer, form E)(forbindelse 7) i form av et gult pulver.

Produktets IR-spektrum oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3300, 3220, 3100, 2200, 1780, 1715, 1685, 1585, 1535, 1055, 945 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CF3COOD, 6 i ppm, J i Hz): 2,20-2,32 (mt, 2H, -CH2~CH2-CH2-); 2,65-2,95 (mt, 4H, -CH2~CH2-Ch2-); 3,90 (bred s, 2H, -S-CH2~); 5,20 (s, 2H, ^N-CH2~) 5,40 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,14 (d, J = 4, 1H, 7-H); 7,24 og 7,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,49 (s, 1H, H i tiazol); 9,78 (s, 1H, -<°) .

Forbindelse 7a kan fremstilles på følgende måte.

Til en oppløsning av 4,34 g 7-amino-2-benshydryloksykarbonyl-8-oxo-5-oksyd-3-(2-toxylosivinyl)-5-tia-1-azabicyklo[4.2.o] -2-okten (form E) (forbindelse 7d) i 50 cm 3 diklormetan setter man 4,42 g 2-(1-t-butoksykarbonylcyklobutyloksyimino)-2-(2-tri-tylamino-4-tiazolyl) eddiksyre (fremstilt på den måte som er beskrevet i BE PS 876.541) og 0,25 g 4-dimetylaminopyridin. Etter avkjøling til 5°C tilsetter man dråpevis i løpet av 10 minutter en oppløsning av 1,69 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 30 cm 3 diklormetan. Temperaturen får stige til romtemperatur og blandingen omrøres ved 20°C i 4 timer hvoretter den konsentreres til tørr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 200 cm 3 etylacetat. Etylacetatoppløs-3 3

ningen vaskes med 2 x 100 cm vann, med 100 cm 0,1N-saltsyre, med 100 cm 3 mettet vannoppløsning av natriumbikarbonat og med 100 cm 3, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 25°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en kolonne av 180 g Merck-silikagel (0,06 - 0,2 mm) (kolonnediameter 3 cm, kolonnehøyde 6 0 cm). Man eluerer med 1 1 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 70:30 og samler fraksjoner med volum 60 cm<3>. Fraksjonene 6-10 konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 2,7 g av forbindelsen 7a i form av et fløte-farvet pulver.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1800, 1720, 1680, 1595, 1495, 1450, 1520, 1370, 1190, 1180, 1070, 940, 830, 750, 700 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 1,45

(s, 9H, -C(CH3)3); 1,92-2,12 (mt, 2H, -CH2~CH2-CH2-); 2,40-2,65 (mt, 4H, -CH_2-CH2-CH2-) ; 2,48 (s, 3H, -CH3 tosyl); 3,15 og 3,71 (2d, J - 18, 2H, -S-CH2-); 4,6 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,17 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,75 (s, 1H, H i tiazol);

6,91 (s, 1H, -COO-CH(C6H5) ); 6,92 og 7,09 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-S-); 6,99 (s, 1H, -NH-C(CgH5) ); 8,02 (d, J = 9, 1H,

-CO-NH-).

Eksempel 8.

En oppløsning av 5,85 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido] 8-oxo-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 8a, fremstilt på den måte somer beskrevet i BE PS 883.415) og 1,59 g natriumsalt av 5,6-dioxo-4-[N-(2-hydroksyetyl)karbamoylmetylj-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazin i 120 cm<3>N,N-dimetylformamid oppvarmes ved 60°C i 1,5 timer og helles deretter i 800 cm 3 destillert vann. Man ekstraherer med 3 x 200 cm<3>etylacetat og vasker ekstrakten med 2 x 200 cm<3>av en til dethalve mettet natriumkloridoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat og avdamping av oppløsningsmidlet under et redusert trykk av 3 0 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C kromatograferes resten på en kolonne av silikagel (0,04 - 0,06 mm) (kolonnediameter 4 cm, kolonnehøyde 30 cm). Man eluerer under et trykk av 6 0 kPa med en blanding av diklormetan og metanol i et volumforhold av 95:5 og samler fraksjoner med volum 100 cm 3. Fraksjonene 15-21 inneholdende rent produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C. Man oppnår herved 2 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-15,6-dioxo-4-[N-(2-hydroksy-etyl) -karbamoylmetyl]-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl} tiovinyl}-7-[2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido] -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.o]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 8b) i form av en gul marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3360, 3200, 1780, 1720, 1675, 1590, 1520, 1490, 1445, 1045, 940, 750, 740 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 3,18 (mt, 2H, -CONH-CH2~); 3,42 (mt, 2H, -CH2-0-); 3,62 og 3,87

(2d, J = 18, 2H, -S-CH2~); 3,83 (s, 3H, =N-OCH3); 4,48 (bred s, 2H,^ N-CH2-); 4,71 (t, J = 5, 1H, -OH); 5,25 (d, J = 4,

1H, 6-H); 5,76 (dd, J - 4 og 9, 1H, 7-H); 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 6,88 og 6,97 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 6,96 (s,

1H, -COO-CH(C,HC)„); 8,30 (t, J = 5,5, 1H, -CO-NH-CH-); 8,80

— 6 5 2 —2.

(s, 1H, -NH-C(CgH5)3); 9,59 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-); 12,69

(s, 1H, =N-NH-CO- eller =N-N=C-OH).

En oppløsning av 2 g av forbindelsen 8b i 25 cm 3 maursyre og 10 cm<3>destillert vann oppvarmes til 50°C i 50 minutter og avkjøles deretter til 25°C. Etter avfiltrering av et uopp-løselig stoff konsentreres filtratet under et redusert trykk av 2 mm Hg eller 0,27 kPa ved 30 C. Resten rives med 30 cm vannfri etanol som deretter dampes av under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4kPa ved 30°C. Denne prosedyre gjentas 3 ganger hvoretter den resulterende rest tas opp i 30 cm<3>etanol. Det faste stoff filtreres av, vaskes 3 ganger med

20 cm 3 etanol og 3 ganger med 2 0 cm 3 etyleter. Man oppnår 1,22 g 7-[ l-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido] - 2-karboksy-3-{ 2-{ 5, 6-dioxo-4-[n- (2-hydroksyetyl) karbamoylmetyl)

-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl} tiovinyl}-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 8) i form av et gult pulver. Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 3600-2700, 1770, 1715, 1675, 1590, 1550, 1040, 945 cm -1 NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 3,20-3,60 (mt,^ N-CH2-CH2-0-) ; 3,62 og 3,84 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,85 (s, 3H, =N-OCH3); 4,12 (t, J = 7, 1H, -OH); 4,50 (s, 2H,^N-CH2); 5,20 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,79 (dd,

J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,74 (s, 1H, H i tiazol); 6,85 og 7,07 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-);7,18 (s, 2H, -NH2); 8,45 (t, J = 6, -CO-NH-CH2); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CO-NH); 12,70 (s, 1H, =N-NH-CO- eller =N-N=C-OH).

5,6-dioxo-4-[N-(2-hydroksyetyl)karbamoylmetyl]-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles på følgende måte.

Til en oppløsning av 0,23 g natrium i 15 cm 3 tørr metanol setter man ved 25°C 1,92 g N-(2-hydroksyetyl)4-karbamoylmety1-tiosemikarbazid og 1,33 cm<3>etyloxalat. Reaksjonsblandinge kokes under tilbakeløp i 2,5 timer. Etter avkjøling til 25°C filtreres det faste stoff under vakuum hvoretter det vaskes med 5 cm 3 metanol og 2 0 cm 3 etyleter og tørkes. Man oppnår 1,65 g natriumsalt av 5,6-dioxo-4-[n-(2-hydroksyetyl)karba-moylmetyl] -3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazin i form av et rosa-farvet fast stoff.

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3300, 1695, 1660, 1645, 1590, 1070 cm"<1>.

N-(2-hydroksyetyl)-4-karbamoylmetyltiosemikarbazid kan fremstilles på følgende måte.

5 g 4-etoksykarbonylmetyltiosemikarbazid behandles i 60 cm<3>etanol med 1,7 g 2-hydroksyetylamin ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur i 1 time. Blandingen konsentreres der etter til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 4 0°C. Man oppnår 5,4 g N-(2-hydroksyetyl)-4-karbamoylmetyltiosemikarbazid i form av en olje som lang-somt krystalliserer.

MNR-protonspektrum (60 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 3,25

(t, J = 6, 2H, -CH2OH)); 3,40 (kv, J = 6, 2H, -NHCH2CH2OH); 4,13 (bred s, 2H, -NHCH2C0-); 4,66 (m, 3H, -NH2og -OH); 7,9 (m, 2H, -NH C NH).

S

Eksempel 9.

På den måte som er beskrevet i eksempel 1 behandles 6 g 2-bens-hydryloksykarbonyl-7-[2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tia-zolyl)-acetamido] -8-oxo-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo [4.2.o]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 9a) med 1,65 g 1-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-dioxo-4-metyl-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazin i 60 cm<3>N,N-dimetylformamid ved 60°C i nærvær av 1,05 cm 3 N,N-diisopropyletylamin. Man oppnår herved 2,57 g benshydryloksykarbonyl-3-{2-[1-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-dioxo-4-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ tiovinyl} -7- [2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido] - 8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-azabicykloI 4.2.o]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 9b) i form av en orangefarvet marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 2820, 1800, 1715, 1680, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 1,07 og 1,08 (2t, J = 7, 6H, 2-CH3); 3,28 (s, ^N-CH3); 3,40-3,70 (2mt, 4H, (-0-CH-CH3) ); 3,62 og 4,36 (2d, J = 18, 2H,~S-CH2-); 3,85 (s, 3H, =N-OCH3); 3,95 (AB-grense, 2HN-CH2") ;

4,85 (t, J = 6, 1H, -0<°~); 5,08 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,87 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,80 (s, 1H, H i tiazol); 6,99 (s, 1H, -COO-CH(CgH5)2); 7,0 5 og 7,18 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 8,79 (s, 1H, -NH-C(CCHC)0); 9,12 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-).

— DDJ

Produktet gir en RF verdi på 0,3 ved tynnsjiktkromatografi

på Merck-silikagel ved anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80 som elueringsmiddel.

På samme måte som i eksempel 1 behandles 2,3 g av forbindelsen 9b med 0,44 cm 3 fosfortriklorid. Man oppnår herved 2 g 2-bens-hydryloksykarbonyl-3-{2-[i -(2,2-dietoksyetyl)-5,6-dioxo-4-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] tiovinyl}-7-[2-me-toksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido] -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4 .2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 9c) i form av en gul marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 2820, 1785, 1715, 1680, 1585, 1515, 1490, 1455, 1050, 940, 750, 740 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 1,07 (t, J = 7, 6H, 2-CH3); 3,3 0 (s,^=N-CH3); 3,4 0-3,68 (2 mt, 4H, (-0-CH2-CH3)2); 3,68 og 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,83 (s, 3H, =N-OCH3); 3,95 (d, J = 6, 2H,^N-CH2-); 4,85 (t, J = 6, 1H, -CHC°J; 5,27 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,79 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,75 (s, 1H, H i tiazol); 6,96 (s, 1H, -COO-CH (C,HC)_); 6,98 og 7,05 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 8,82 (s,

b DZ

1H, -NH-C(C„HC)_); 9,63 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-).

— b d j

En oppløsning av 1,9 g av forbindelsen 9c i 20 cm 3 maursyre omrøres ved 50°C i 30 minutter og fortynnes deretter med 2 cm vann, hvoretter omrøringen fortsetter i 10 minutter ved 50°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til 20°C og filtreres og filtrat et konsentreres under et redusert trykk av 0,01 mm Hg eller 0,013 kPa ved 35°C. Resten rives med 20 cm<3>etanol som deretter dampes av under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 4 0°C. Denne prosedyre gjentas 3 ganger hvoretter den resulterende rest opptas i 30 cm<3>etanol. Det faste stoff filtreres av i vakuum, vaskes med 3 x 10 cm 3 etanol og med 3 x 10 cm<3>etyleter og tørkes. Man oppnår herved 0,9 6 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamidoJ-2-karboksy-3- [2-(5,6-dioxo-1-formylmetyl-4-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2, 4- triazin-3-yl) tiovinyl] -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo- [4. 2. 0] -2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 9) i form av et fløtefarget fast stoff.

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 3700-2200, 1770, 1710, 1675, 1580, 1550, 1040 cm"<1.>

NMR-protonspektrum (350 MHz, CF3C00D, 6 i ppm, J i Hz): 3,66 (s, 3H, ^;N-CH3); 3,85 (bred s, 2H, -S-CH2~); 4,31 (s, 3H, =N-0-CH3); 5,13 (bred s, 2H,^N-CH2"); 5,38 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,02 (d, J = 4, 1H, 7-H); 7,22 og 7,73 (2d, J = 16, 2H,

-CH=CH-S-); 7,48 (s, H i tiazol); 9,74 (s, 1H, -Cfi?l).1- (2,2-dietoksyetyl)-5,6-dioxo-4-metyl-3-1ioxo-1,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles på følgende måte. 8,8 g 1-(2,2-dietoksyetyl)-1-etoxalyl-4-metyliosemikarbazid behandles med 3,08 g kalium-t-butylat i 60 cm 3 tørr t-butanol i 2 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 50cm 3 eter. Det utfelte kaliumsalt av det ønskede produkt 3 3 filtreres av, vaskes med 10 cm eter og tas opp i 30 cm vann. Den oppnådde oppløsning surgjøres til pH 3 med 4N-saltsyre. Den dannede utfelling filtreres av, vaskes med 10 cm 3 vann og 10 cm etyleter og tørkes under et redusert trykk av 2 mm Hg eller 0,27 kPa ved 20°C. Man oppnår herved 3,65 g 1-(2,2-di-etoksyetyl) -5,6-dioxo-4-metyl-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazin i i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 136 til 138°C. 1 - (2 ,2-dietoksyetyl)-1-etoxalyl-4-metyltiosemikarbazid kan fremstilles på følgende måte.

19,4 g 1-(2,2-dietoksyetyl)-4-metyltiosemikarbazid i 200 cm<3>

3 3 tørr diklormetan behandles med 7,1 cm pyridin og 9,85 cm etoxalylklorid i en time ved 2°C og deretter i 16 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen vaskes med 100 cm3 vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C. Resten krystalliseres ved 4 0 cm<3>etyleter. Herved oppnås 8,5 g 1-(2,2-dietoksyetyl)-1-etoxalyl-4-metyltiosemikarbazid i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på. 122°C.

1-(2,2-dietoksyetyl)-4-metyltiosemikarbazid kan fremstilles på følgende måte.

39.3 g 1-(2,2-dietoksyacetyl)-4-metyltiosemikarbazid reduseres med 18 g litiumaluminiumhydrid i 500 cm 3 tørr tetrahydrofuran i 1 timer og 30 minutter ved 25°C og deretter i 1 time ved reaksjonblandingens tilbakeløpstemperatur. Man oppnår 26.4 g 1-(2,2-dietoksyetyl)-4-metyltiosemikarbazid i form av en farveløs olje.

Produktets IR-spektrum (CCl^) oppviser karakteristiske signaler ved 3360, 3200, 1550, 1240, 1130, 1060 cm"<1>.

Masse-spektrum: m/e = 221, 175, 146.

1-(2,2-dietoksyacetyl)-4-metyltiosemikarbazid kan fremstilles på følgende måte.

31.5 g hydrazid av dietoksyeddiksyre behandles i 200 cm 3 etyl-

eter med 14,6 g metylisotiocyanat i 20 timer ved en temperatur mellom 20 og 30°C. Det ønskede produkt krystalliserer i reaksjonsmediet. Man oppnår 42 g 1-(2,2-dietoksyacetyl)-4-metyltiosemikarbazid med et smeltepunkt på 116-118°C.

Eksempel 10.

Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 9 fremstilles 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-2-karboksy-3-{2-[5,6-dioxo-4-formylmetyl-1-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] tiovinyl} -8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo [4 . 2. o] -2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver (forbindelse 10).

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 3600-2300, 1770, 1710, 1670, 1575,.1040, 945 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CF3COOD, 6 i ppm, J i Hz): 3,82 (bred s, 2H, -SCH2-) ; 3,88 (s, 3H,H>N-CH3); 4,32 (s, 3H, -OCH3); 5,18 (s, 2H,^NCH2); 5,40 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,04 (d, J = 4, 1H, 7-H); 7,24 og 7,73 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,48 (s, 1H, heterocykliskt H); 9,73 (s, 1H, -CHO).

Eksempel 11.

En blanding av 0,14 g metansulfonat av 7-amino-2-benshydryl-oksykarbonyl-3-{2-[4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] tiovinyl} -8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo[4.2.o]-2-okten (form E) (forbindelse 11a), 30 cm diklormetan og 10 cm 3av en til det halve mettet natriumbikar-bonatoppløsning omrøres ved 20°C i 10 minutter. Etter dekantering vaskes den organiske fase med 15 cm 3 av en mettet nat-riumkloridoppløsning, hvoretter den tørkes over natriumsulfat og filtreres. Til filtratet settes 0,156 g 2-t-butoksy-karbo-nylmetoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl) eddiksyre (syn-isomer) (fremstilt på den måte som er beskrevet i BE PS 865. 298) og 5 mg 4-dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen av- kjøles til 5°C hvoretter man dråpevis i løpet av 3 minutter tilsetter en oppløsning av 50 mg N,N<1->dicykloheksylkarbodi-imid i 1 cm 3 diklormetan. Reaksjonsblandingens temperatur får deretter stige til 20°C i løpet av 3 timer. Blandingen vaskes med 20 cm 3 av en 2%-ig natriumbikarbonatoppløsning og med 20 cm 3 av en til det halve mettet natriumkloridopp-løsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en kolonne av Merck-silikagel (0,04-0,06 mm) (kolonnediameter 1,8 cm, kolonnehøyde 9 cm). Man eluerer med 200 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volumet 10 cm 3. Fraksjonene 6-14 konsentreres til tørr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 50 mg 2-benshydryloksy-karbonyl-7-[2-t-butoksykarbonyl-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4- tiazolyl)acetamido] -3-12- [4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] tiovinyl}-8-oxo-5-oksyd-5- tia-1-azabicyklo [4.2.oj-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 11b). Denne forbindelse har identisk samme IR-spektrum og NMR-spektrum som forbindelsen 1b i eksempel 1.

Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 1 fremstiller man først 2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-t-butoksykarbonylmetoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido] -3-{2-[4-(2,2-dimetoksyetyl) -5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] tiovinyl}-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.o}-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 11c) og deretter 2-karboksy-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido] -3-[2-(5,6-dioxo-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-trizin-3-yl)tiovinyl]

-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4 .2.0]-2-okten (syn-isomer, form E)

(forbindelse 11) som har identisk samme egenskaper som forbindelsen 1 i eksempel 1.

Forbindelsen 11a kan fremstilles på følgende måte.

5 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-{2-[4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] - tiovinyl} -8-oxo-5-oksyd-5-tia-1 -azabicyklo [4.2.6]-2-okten (form E) (forbindelse 11d) settes til 80 cm 3 av en blanding av acetonitril og metanol i et volumforhold av 85: 15 hvoretter 6 g metansulfonsyre tilsettes. Reaksjonsblandingen blir klar. Blandingen omrøres ved 20°C i 5 timer hvoretter man filtrerer av den dannede hvite utfelling. Utfellingen 3 3

vaskes med 2 x 10 cm acetonitril, med 2 x 25 cm etylacetat og 2 x 25 cm 3 etyleter. Etter tørking i vakuum ved 0,5 mm Hg eller 0,07 kPa oppnås 4,4 g metansulfonat av forbindelsen 11a i form av hvite krystaller.

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 3300, 2200, 1800, 1720, 1590, 1495, 1455, 1220, 1125, 1085, 1080, 1045, 945, 760, 710, 620, 600, 560 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (80 MHz, DMSO dg, 6 i ppm, J i Hz): 2,48

(s, 3H, CH3S03H) ; 3,38 (s, 6H, (-OCH^); 3,74 og 4,45 (2d,

J = 18, 2H, -SCH2-); 3,98 (d, J = 5, 2H,^=NCH2-); 4,58 (t,

J = 5, 1H, -CH(OCH3)2); 5,06 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,38 (d, J= 4, 1H, 7-H); 7,0 (s, 1H, -COOCH^) .

Forbindelsen 11d kan fremstilles i henhold til en av de følg-ende metoder.

(A) En oppløsning av 0,54 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-t-butoksy-karbonylamino-3-(2-klorvinyl)-8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo [4 . 2. o] -2 -okten- (form E) (forbindelse 11e), 0,25 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazin

3 3

og 0,19 cm N,N-diisopropyletylamin i 8 cm tørr N,N-dimetylformamid oppvarmes til 6 0°C i 4 timer og omrøres deretter ved 25°C i 16 timer. Etter fortynning med 100 cm<3>diklormetan

3

vaskes oppløsningen i tur og orden med 2 x 50 cm av en til det halve mettet natriumkloridoppløsning, 2 x 50 cm 3 av en til

det halve mettet natriumbikarbonatoppløsning og 2 x 50 cm<3>destillert vann. Det organiske sjiktet tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 35°C. Resten kromatograferes på en kolonne av silikagel (0,04-0,06 mm) (kolonnediameter 2 cm, kolonnehøyde 30 cm). Man eluerer med etylacetat under et trykk av 50 kPa og samler fraksjoner med volum 30

cm 3. Fraksjonene 12 - 16 forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 3 5°C. Man oppnår 0,4 g av forbindelsen 11d i form av et amorft orangefarget fast stoff. Dette produkt krystalliseres i 20 cm3 av en blanding av isopropyleter og acetonitril i et volumforhold av 75:25. Man oppnår 0,15 g krystallisert produkt med følgende egenskaper.

Produktets IR-spektrum oppviser karakteristiske signaler ved 3410, 1790, 1715, 1580, 1490, 1450, 1155, 1115, 1075, 1040, 935, 750, 740, 695 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (80 MHz, DMSO dg, <5 i ppm, J i Hz): 1,45

(s, 9H, (CH3)3C-); 3,62 og 4,42 (2d, J = 18,5, 2H, -S(0)CH2~); 3,33 (s, 6H, -CH(OCH3)2)<;>3,97 (d, J = 5, 2H, -CH^CH(OCH3)2)<;>4,55 (t, J = 5, 1H, -CH(0CH3)2); 5,04 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,80 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,40 (d, J = 9, -CONH-C7); 6,98 (s, 1H, -CH(CrHc)„); 7,08 (AB-grense, 2H, -CH=CH-S-);

— D3 Z

7,2-7,50 (m, 10H, aromatiske); 12,68 (s, 1H, -N=COH).

Forbindelsen 11e kan fremstilles på følgende måte.

En oppløsning av 3,3 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2,2-dikloretyl)-8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo [4.2. 0j-2-okten (forbindelse 1 1 f) og 0,88 cm trietylamin. i 50 cm<3>tørr tetrahydrofuran omrøres ved 25°C i 16 timer og fortynnes deretter med 200 cm 3 etylacetat. Den organiske oppløsning vaskes med 5 x 60 cm 3 destillert vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 3 0 mm Hg eller 4 kPa ved 3 5°C. Man oppnår herved 3,1 g av forbindelsen 11e i form av en orangefarvet marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (CHBr3) oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1800, 1715, 1590, 1570, 1500, 1450, 1390, 1365, 1040, 960, 755 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 1,48

(s, 9H, (CH3)3C-); 3,20 og 3,94 (2d, J = 18, 2H, -S(0)CH2-); 4,53 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,78 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 5,86 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 6,45 (d, J = 14, 1H, -CH=CHC1); 7,03 (s, 1H, -CO-CH(C-H.)_); 7,49 (d, J = 14, 1H, -CH=CHS1); 2 o D 2 — 7,20-7,60 (m, 10H, aromatiske).

(B) En oppløsning av 1,09 g av forbindelsen 11f, 0,49 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazin

3 3

og 0,77 cm N,N-diisopropyletylamin i 20 cm N,N-dimetylformamid omrøres ved 25°C i 16 timer og deretter ved 60°C i 4 timer. Etter avkjøling fortynnes oppløsningen med 200 cm 3 diklormetan. Den oppnådde oppløsning vaskes med i tur og orden 2 x 100 cm<3>mettet natriumkloridoppløsning, 2 x 100 cm 3 mettet natrium-bikarbonatoppløsning og 2 x 100 cm 3 destillert vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Resten kromatograferes på en kolonne av silikagel (0,04-0,06 mm) (kolonnediameter 3 cm, kolonnehøyde 30 cm). Man eluerer med etylacetat under et trykk på 50 kPa og samler fraksjoner med et volum på ca. 50 cm 3. Fraksjonene 7-15 inneholdende rent produkt forenes og dampes inn til tørr tilstand. Man oppnår 0,7 g av forbindelsen 11d som har identisk samme egenskaper som den forbindelse som er angitt under (A) ovenfor.

Man fremstiller en oppløsning av en addisjonsforbindelse av klor og trifenylfosfit ved til 4 cm 3av en oppløsning av klor i diklormetan inneholdende 10 g klor per 100 ml, hvilken oppløsningen er avkjølt til -5°C, i løpet av 15 minutter å sette en oppløsning av 1,55 g trifenylfosfit i 5 cm 3 diklormetan. Den fremstilte oppløsning settes i løpet av 90 minutter ved en temperatur av -10°C til en oppløsning av 2,4 g 2-benshydryloksikarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-oxo-3- (2-oxoetyl) -5-tia-1-azabicyklo [4 . 2. o] -2-okten (forbind-3 3 else 11g) og 0,4 cm pyridin i 15 cm diklormetan. Reaksjons-3 3 blandingen vaskes med 20 cm destillert vann, med 20 cm mettet natriumbikarbonatoppløsning og med 2 x 20 cm 3 destillert vann hvoretter den tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 3 0°C. Man oppnår 4,6 g av en ekvimolar blanding av 2-benshydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-3-(2, 2-dikloretyl)-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.oj-2-okten (forbindelse 11h) og trifenylfosfat. Denne blanding kan anvendes uten ytterligere rensing i etterfølgende syntesetrinn ved at den oppløses i 15 cm 3 tørr diklormetan, hvoretter man i løpet av 20 minutter ved en temperatur av -10°C tilsetter en oppløsning av 1,22 g 85%-ig metaklorperbensosyre i 30 cm 3 diklormetan. Det uoppløselige stoff fjernes ved filtrering og filtratet vaskes med 2 x 25 cm 3 natriumbikarbonatoppløsning og med 2 x 25 cm 3 mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og dampes inn under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 35°C. Den oppnådde rest kromatograferes på en kolonne av silikagel (0,04 - 0,06 mm) (kolonnediameter 2cm, kolonnehøyde 3 0 cm). Man eluerer med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60:40 under et trykk av 50 kPa og samler fraksjoner med volum 30 cm<3>. Fraksjonene 6-12 forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Herved oppnås 1,3 g av en gul marenglignende masse som hovedsakelig består av forbindelsen 11f.

Masse-spektrum: molekyltopp m/e = 578.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz); 1,48

(s, 9H, (CH3)3C-); 3,10 (dd, J = 5 og 14, 1H, -CH -CHC12); 3,66 (dd, J = 7 og 14, 1H, 2-a H i -CH2-CHCI2); 3,41 og 3,96 (2d, J = 18, 2H, -S(0)CH2-); 4,53 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,78

(d, J = 9, 1H, -CONH-); 5,83 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 5,87 (dd, J = 5 og 7, 1H, -CH2CHC12); 6,98 (s, 1H, -CHAr2); 7,2-7,5 (m, 10H, aromatiske).

Renset forbindelse 11h fremstilles ved at 4,6 g av den ovenfor oppnådde ekvimolare blanding av denne forbindelse og trifenylfosfat kromatograferes på en kolonne av 30 g silikagel (0,06 - 0,2 mm). Man eluerer med diklormetan og samler fraksjoner med volumet 10 cm 3. Fraksjonene 2 til 11 forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C. Den oppnådde rest underkastes fornyet kromatografi på en kolonne av silikagel (0,04 - 0,06 mm)

(kolonnediameter 2 cm, kolonnehøyde 30 cm). Man eluerer med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20 under et trykk på 50 kPa og samler fraksjoner med volum 10 cm 3. Fraksjonene 7 og 8 inneholdende rent produkt konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 35°C. Produktet tørkes under et redusert trykk av 0,2 mm Hg eller 0,027 kPa ved 25°C.

Masse-spektrum: molekyltopp m/e = 562.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 1,46 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,20 og 3,28 (2dd, J = 9 og 14, 2H, -CH2-CHC12); 3,65 (AB-grense, J = 18, 2H, -SCH2"); 5,0 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,25 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 5,67 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H); 5,98 (dd, J = 9 og 4, 1H, -CH„-CHC1„); 6,95 (s, 1H, -C0oCH(Cc2—2 2 0H5)2); 7,20-7,50 (m, 10H, aromatiske).

Forbindelsen 11g kan fremstilles på følgende måte.

En oppløsning av 1,07 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-butoksykarbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo

4.2.0 -2-okten (form E) (forbindelse 1li) i 10 cm 3 etylacetat omrøres under 1 time ved 25°C med 5 cm<3>av en 1N-vannoppløs-ning av hydrogenklorid. Den organiske fase dekanteres, vaskes 4 ganger med 50 cm 3 av en mettet vannoppløsning av natriumklorid, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn til tørr tilstand. Herved oppnås 1 g av et produkt hvis IR-spektrum viser at det i det vesentlige består av forbindelsen 1 lg.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,57 ved tynnsjiktkromatografi

på silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold<*>av 60:40 som elueringsmiddel.

Produktets IR-spektrum (CHBr--løsning) oppviser karakteristi--1

ske signaler 2840, 1785 og 1720 cm

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 1,47

(s, 9H, (CH3)3C-O-); 3,24 og 3,55 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,50 og 3,66 (AB, J = 16, 2H, -CH2CHO); 4,98 (d, J = 4,5, 1H, 6- H); 5,25 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 5,65 (dd, J = 4,5 og 9, 1H, 7- H); 6,87 (s, 1H, -C02CH=C: ); 7,2-7,5 (m, 10H, aromatiske); 9,54 (s, 1H, -CHO).

Forbindelse 11i kan fremstilles på følgende måte.

En oppløsning av 1,0 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0]-3-okten (forbindelse 11j) i 100 cm 3 vannfri N,N-dimetylformamid oppvarmes til 80°C under nitrogenatmosfære. Man tilsetter hurtig 0,86 cm<3>bis-dimetylamino-t-butoksymetan. Reaksjonsblandingen. holdes ved 80°C i 5 minutter og helles deretter i 50 cm etylacetat. Etter tilsetning av 25 cm 3 destillert vann dekanteres den organiske fasen hvoretter den vaskes med 4 x 25 cm 3destil lert vann, tørkes over magnesiuarsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 30°C. Man oppnår 1,10 g av et produkt

i det vesentlige bestående av forbindelse 11i i form av en orangefarvet marenglignende masse.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,29 ved tynnsjiktkromatografi

på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600 cm"<1>.

Synlig UV-spektrum i etanol: X max = 390 nm; e = 29000 (c = 2,10"<5>M).

Massespektrum: molekyltopp = 535; karakteristiske fragmenter m/e = 378 og 379 (spalting av 3-laktam).

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 1,48

(s, (CH3) 3C-OCO-, 9H) ; 2,89 (s, 6H, (CH^N); 3,17 (AB, J = 14, 2H, -S-CH2-cefem); 5,02 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,27 (dd, J

= 4 og 9, 1H, 7-H); 5,60 (d, J = 9, 1H, -OCONH-); 6,71 (d,

J = 14, 1H, -CH=CH-Nc^); 6,49 (d, J = 14, 1H, -CH=CH-NcCC); 6,95 (s, 1H, -CH(C6H5)2); 7,2-7,5 (m, 10H, aromatiske).

Forbindelsen 11j kan fremstilles ved forestring av 3,2 g 7-t-butoksykarbonylamino-2-karboksy-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4. 2. 0] -3-okten (forbindelse 11k) med 2,1 g dif enyldiazo-metan ved temperatur mellom 25 og 30°C i løpet av 16 timer. Etter omkrystallisering i en blanding av cykloheksan og etylacetat volumforhold 90:10 oppnår man 2,3 g av forbindelse 11j i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 161°C. Forbindelsen 11k kan fremstilles ved.omdanning av 8,28 g 7-t-butoksykarbonylamino-2-metoksykarbonyl-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-okten (forbindelse 111) ihenhold til den metode som er beskrevet av R.B. Morin et al. i "J. Amer. Chem. Soc", 9J_ (6), 1401 (1969). Man oppnår 5,4 g forbindelse 11k som etter omkrystallisering i etylacetat smelter ved 200°C under spalting.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,59 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, aceton, vann og maursyre i et volumforhold på 60:20:1:1 som elueringsmiddel.

Forbindelsen 111 kan fremstilles ved forestring av 16,7 g 7-t-butoksykarbonylamino-2-karboksy-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo- [4 . 2 . o] -2 -okten (forbindelse 11m) med en eterløs-ning av diazometan ifølge den metode som er beskrevet av R.B. Morin et. al., "J. Amer. Chem. Soc", 9J_ <6)' 1401 (1 969). Man oppnår 13,6 g av forbindelsen 111 i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 148°C.

Produktet gir en Rf-verdi på 0,45 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60:40 som elueringsmiddel.

Forbindelsen 11m kan fremstilles på følgende måte.

371 g 7-amino-2-karboksy-3-butyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo-[4.2. 0]-2-okten oppløses i en oppløsning av 307 g natriumbikarbonat i en blanding av 21 destillert vann og 2 1 dioksan.

I løpet av 10 minutter tilsetter man en oppløsning av 421 g di-t-butyldikarbonat i 2 1 dioksan. Reaksjonsblandingen om-røres ved 25°C i 48 timer. Den oppnådde suspensjon konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 50°C til et volum på ca. 2 1. Konsentratet fortynnes med 1 1 etylacetat og 2 1 destillert vann. Vannfasen dekanteres, vaskes med 500 cm 3 etylacetat og surgjøres til pH 2 med 6N-saltsyre i nærvær av 1500 cm 3 etylacetat. Vannfasen ekstraheres to ganger med 1 1 etylacetat. De organiske faser forenes og vaskes med 2 x 250 cm 3 mettet natriumkloridoppløsning samt tørkes over natriumsulfat. Etter filtrering dampes opp-løsningsmidlet av under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 50°C. Man oppnår 486 g 7-t-butoksykarbonylamino- . 2-karboksy-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.O] -2-okten i form av gule krystaller som smelter ved 190°C under spalting.

Eksempel 12.

En oppløsning av 0,9 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-(2-klorvinyl)-7-[2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido] -8-oxo-5- oksyd-5-tia-1-azabicyklo [4 . 2. 0]-2-okten (syn-isomer, form E)

(forbindelse 12a), 0,23 g 1-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-dioxo-4-metyl-3-tioxo-1,2,4,-perhydrotriazin og 0,19 cm<3>N,N-diisopropyletylamin i 10 cm<3>N,N-dimetylformamid omrøres ved 25°C i 16 timer og deretter ved 6 0°C i 4 timer. Etter avkjøling fortynnes oppløsningen med 100 cm 3diklormetan. Den resulterende oppløsning vaskes med i tur og orden 2 x 50 cm 3 mettet natrium-kloridoppløsning, 2 x 50 cm 3 natriumbikarbonatoppløsning og 2 x 50 cm 3 destillert vann, hvoretter den tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C. Resten kromatograferes på en kolonne av silikagel (0,04-0>06 mm) (kolonnedimater 3 cm, kolonnehøyde 30 cm). Man eluerer med 2,5 1 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 25:75 under et trykk på 50 kPa og samler fraksjoner med volum 50 cm 3. Fraksjonene 19-42 inneholdende rent produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand. Herved oppnås 0,8 g 2-benshydrylok-sykarbonyl-3-{2-[i-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-dioxo-4-mety1-1,4,5,-6- tetrahydro-1,2, 4-triazin-3-yl] tiovinyl} -7- [2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido] -8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-aza-bicyklo [4 . 2. 0]-2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 12b),

som har identisk samme egenskaper som forbindelsen 9b i eksempel 9.

Etter reduksjon og fjerning av beskyttelsesgruppene på samme måte som beskrives i eksempel 9 oppnår man 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-2-karboksy-3-[2-(5,6-dioxo-1-formyl-metyl-4-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl) tiovinyl] -8-oxo-5-tia-azabicyklo[4 . 2. o] -2-okten (syn-isomer form E) (forbindelse 12) som har samme egenskaper som forbindelsen 9 i eksempel 9.

Forbindelsen 12a kan fremstilles på følgende måte.

Til en oppløsning av 3,4 g 2-behshydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-klorvinyl)-8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0]-2-okten (form E) (forbindelse 12c) i 15 cm<3>acetonitril setter man ved 4 0°C i løpet av 15 minutter en oppløs-ning av 2,2 g paratoluensulfonsyre-hydrat i 15 cm 3 acetonitril. Etter 30 minutter ved 40°C konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C. Resten tas opp i 100 cm<3>etylacetat og den oppnådde oppløsning vaskes med 2 x 50 cm 3 mettet natriumbikar-bonatoppløsning og med 2 x 50 cm 3 destillert vann, hvoretter den tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 35°C. Resten tørkes under et redusert trykk av 0,2 mm Hg eller 0,03 kPa ved 25°C i 1 time. Man oppnår herved 2,5 g urent 7-amino-2-benshydryloksykarbonyl-3-(2-klorvinyl)-8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0]-2-okten (form E) (forbindelse 12d) i form av en oragnefarget marenglignende masse.

Dette produkt oppløses i 45 cm 3 tørr diklormetan. Til den oppnådde oppløsning setter man en oppløsning av 2,5 g 2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre (syn-isomer) og 0,03 g 4-dimetylaminopryridin i 30 cm 3 tørr diklormetan. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 4°C tilsetter man deretter 1,3 g N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid og 10 cm 3 tørr diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved 6°C i 40 minutter og deretter ved 25°C i 16 timer. Man filtrerer av utfellingen av N,N'-dicykloheksylkarbamid som vaskes med 2 x 50 cm 3tørr diklormetan. Filtratet og vaskeoppløsningene forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C. Resten tas opp i 200 cm 3 etylacetat. Den oppnådde oppløsning vaskes med i

3 3

tur og orden 50 cm 0,2N-saltsyre, 2 x 50.cm av en til det halve mettet natriumbikarbonatoppløsning og 50 cm 3 mettet natriumkloridoppløsning, hvoretter den tørkes over natriumsulfat og dampes inn til tørr tilstand under et redusert trykk av 3 0 mm Hg eller 4 kPa ved 3 0°C. Den oppnådde rest kromatograferes på en kolonne av silikagel (0,04-0,06 mm)

(kolonnediameter 4 cm, kolonnehøyde 30 cm). Man eluerer først med 800 cm 3 diklormetan og deretter med 1200 cm 3 av en blanding av diklormetan og etylacetat i et volumforhold av 95:5. Elueringen gjennomføres under et trykk av 50 kPa og fraksjoner med volum 60 cm 3 samles. Fraksjonene 12-25 inneholdende rent produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk. Man oppnår 1,7 g av forbindelsen 12a i form av en fløtefarvet marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 2820, 1800, 1725, 1680, 1595, 1585, 1570, 1515, 1495, 1450, 1210, 1040, 930, 750 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 3,22 og 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2"); 4,12 (s, 3H, =N-0-CH3); 4,63 (d, J = 5, 1H, 6-H); 6,21 (dd, J = 5 og 9, 1H, 7-H); 6,44 og 7,50 (2d, J = 14, 2H, -CH=CHC1); 6,74 (s, 1H, H i tiazol); 7, 01 (s, 1H, -COO-CH(CCHC)„); 7,11 (mf, 1H, -NH-C(C,HC)_); 7,2-.

— o o 2 — bbJ

7,6 (mt, aromatiske); 7,54 (d, J = 9, -CO-NH-).

Forbindelsen 12c kan fremstilles på samme måte som beskrevet

for forbindelsen 11d i eksempel 11.

Eksempel 13.

Til en oppløsning av 0,9 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-(2,2-di-kloretyl)-7- [2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido] -8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo [4.2.o] -2-okten (syn-isomer) (forbindelse 13a) og 0,03 g 1-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-dioxo-4-metyl-3-tioxo-1,2,4-perhydrotriazin i 2 cm<3>tørr N,N-dimetylformamid setter man 0,04 cm 3 N,N-diisopropyletylamin, og reaksjonsblandingen omrøres ved 25°C i 16 timer og deretter ved 60°C i 4 timer. Ved kromatografisk analyse påvises dannelse av 2-benshydryloksykarbonyl-3-{2-[1-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-dioxo-4-mety1-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] tiovinyl} -7- [2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-okten (syn-isomer,. form E) (forbindelse 13b).

Produktet gir en Rf-verdi på 0,3 ved tynnsjiktkromatografi på Merck-silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold 20:80 som elueringsmiddel.

Forbindelsen 13b reduseres og beskyttelsesgruppene fjernes på

samme måte som i eksempel 9. Herved oppnås 7-[2-amino-4-tiazo-lyl)-2-metoksyiminoacetamido]-2-karboksy-3-[2-(5,6-dioxo-1-formyl-metyl-4-mety1-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl] -8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo [4-2-o] -2-okten (syn-isomer, form E) (forbindelse 13), som er identisk med forbindelse 9.

Forbindelsen 13a kan fremstilles på følgende måte.

Man arbeider på samme måte som i eksempel 11 (B) og behandler en oppløsning av 2,3 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-metoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido] -8-oxo-3-(2-oxo-etyl)-5-tia-1-azabicyklo[4.2.o]-2-okten (syn-isomer) (forbindelse 13c) i 15 cm<3>diklormetan avkjølt til -40°C, med 5,5 cm<3>av en 0,5N-diklormetanoppløsning av addisjonsforbindelsen av klor og trifenylfosfit. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved en temperatur mellom -40 og -20°C og fortynnes deretter med 200 cm 3 etylacetat. Den organiske oppløsning dekanteres og vaskes med 50 cm 3 av en til det halve mettet oppløsning av natriumbikarbonat og natriumklorid samt med 3 x 50 cm 3 av en mettet natriumkloridoppløsning. Vannfasene ekstraheres på nytt med 50 cm 3 etylacetat og de organiske oppløsninger forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C. Resten omrøres i 16 timer med 150 cm<3>isopropyleter.. Fellingen filtreres av og vaskes med 50 cm 3 isopropyleter hvoretter den oppløses i 50 cm 3 diklormetan og fikseres på 8 g silkagel (0,06 - 0,2 mm). Det oppnådde pulver anbringes på en kolonne av Merck-silikagel (0,04 - 0,06 mm) (kolonnediameter 1,8 cm, kolonnehøyde 35 cm). Man eluerer under et trykk av 80 kPa med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 75:25 og samler fraksjoner med volum 50 cm 3. Fraksjonene 5-7 inneholdende rent produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 3 0 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C. Herved oppnås 0,25 g 2-benshydryloksykarbonyl-3-(2,2-dikloretyl)-7- 2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo 4.2.0 -2-okten (syn-isomer) (forbindelse 13d) i form av et hvitfarget fast stoff.

NMR-protonspektrum (3 50 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 3,17 + 3,33 (2dd, J = 14 og 9 + J = 14 og 5, 2H, -CH2-exo), 3,62 (AB-grense, J = 18, 2H, -CH2~S-); 4,08 (s, 3H, =N-0-CH3); 5, 06 (d, J = 5, 1H, 6-H); 5,94-6 (mt, 2H, 7-H og -CHC12); 6,76 (s, 1H, H i tiazol); 6,8 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-); 6,9 2 (s,

1H, -C00-CH(C6H5)2); 7,04 (mf, 1H, -NH-C(CgH5) ); 7,15-7,5 (mt, aromatiske).

Til en til -10°C avkjølt oppløsning av 0,2 g av forbindelsen 13d i 5 cm 3 diklormetan setter man på en gang en oppløsning av 0,05 g 85%-ig metaklorperbensosyre i 1 cm 3 diklormetan. Etter 30 minutter ved -10°C fortynnes reaksjonsblandingen med 20 cm 3 etylacetat og den resulterende blanding vaskes med 2

x 10 cm 3 mettet natriumbikarbonatoppløsning og med 2 x 10 cm<3>mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C. Herved oppnås 0,15 g uren forbindelse 13a i form av en orangefarget marenglignende masse.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 3,14 + 3,56 (2dd, J = 15 og 5 +J= 15 og 7, 2H, -CH2~exo); 3,3 9 og 3,96 (2d, J = 18, 2H, -CH-^-SC^<0>); 4,09 (s, 3H, =N-0-CH3); 4,58 d, J = 5, 1H, 6-H); 5,87 (dd, J = 5 og 7, 1H, -CHC12); 6,19 (dd, J = 5 og 9, 1H, 7-H); 6,72 (s, 1H, H i tiazol); 6, 94 (s, 1H, -COO-CH(CgH ) ); 7,08 (mf, 1H, -NH-C(CgH5)3); 7, 10-7,60 (mt, aromatiske + -CO-NH).

Eksempel 14

På samme måte som i eksempel 1 behandles 1,9 g 2-benshydryl-oksykarbonyl-7-[2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido] -3-{2- [i-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-dioxo-4-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] tiovinyl} -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) med i tur og orden 19 cm 3trifluoreddiksyre og en blanding av 19 cm 3 maursyre og 9,5 cm 3 vann. Herved oppnås 0,75 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido] -2-karboksy-3-[2-(5,6-dioxo-4-mety1-1-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-yl)tiovinylJ-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.

Produktets IR-spektrum (KBr) oppviser karakteristiske signaler ved 3600, 2200, 1775, 1705, 1675, 1580, 1405, 945 cm"<1>.

2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido]-3-{2-[i-(2,2-dietoksy-etyl) -5,6-dioxo-4-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] tiovinyl}-8-oxo-5-1ia-1-azabicyklo[4.2.o] -2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles på følgende måte.

2,9 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-t-butoksykarbonylmetoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido]-3-{2-[i-(2,2-di-etoksyetyl) 5,6-dioxo-4-mety1-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- yl] tiovinyl} -8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo [4 . 2 . o] -2-okten (syn-isomer, form E) reduseres på samme måte som i eksem-3 3 pel 1 med 0,428 cm fosfortriklorid i en blanding av 80 cm diklormetan og 0,889 cm 3 dimetylacetamid. Produktet kromatograferes på en kolonne av 60 g Merck-silikagel (0,06-0,2 mm)

(kolonnediameter 2 cm). Man eluerer med 600 cm<3>av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 35:65 og samler fraksjoner med volum 60 cm 3.

Fra fraksjonene 3-9 utvinnes 1,9 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazol-yl)acetamido] -3-{2- [i-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-dioxo-4-metyl-1, 4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] tiovinyl}-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo [4.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av en gul marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 3260, 1770, 1720, 1680, 1585, 1525, 1490, 1450, 1095, 1065, 940, 750, 735 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): 1,16

(t, J = 7, 6H,~CH3); 1,42 (s, 9H, -C(CH3); 3,43 (s, 3H, ^=N-CH3);3,5-3,8 (mt, 6H, (-OCH2CH3) og -SCH2~); 4,07 (d,

J = 5, 2H,^N-CH2-); 4,74 og 4,86 (2d, J = 16, 2H, -OCH2COO-);4,91(t, J5,1H, -CHC^qZ);5,11(d, J4,5,1H,6-H); 5,92(dd, j = 4,5 og 9, 1H, 7-H); 6,81 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-);

6,83 (s, 1H, H i tiazol); 6,95 (s, 1H, -COOCH-); 7 (bredde s, 1H, -NHC (C,H,) -.) ; 8,75 (d, J = 9, 1H,-C0NH-).

b b J

2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido]-3-{2-[1-(2,2-dietoksy-etyl) -5,6-dioxo-4-mety1-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] tiovinyl} -8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo [4 . 2 . o] -2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles på følgende måte.

På samme måte som i eksempel 1 behandles en oppløsning av 3,

3 g 2-benshydryloksykarbonyl-7-[2-t-butoksykarbonylmetoksyim-ino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido] -8-oxo-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i 60 cm 3 dimetylformamid med 0,864 g 1-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-dioxo-3-merkapto-4-mety1-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin i nærvær av 0,552 cm 3diisopropyletylamin. Produktet kromatograferes på en kolonne av 200 g Merck-silikagel (0,06 - 0,02 mm) (kolonnediameter 2,2 cm). Man eluerer med 6 00 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat 1 et volumforhold av 20:80 og samler fraksjoner med volum 60 cm 3. Fra fraksjonene 4-9 utvinner man 2,9 g 2-benshydryloksykarbo-nyl-7- [2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido]-3-{2- [i-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-dioxo-4-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]tiovinyl}-8-oxo-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av en gul marenglignende masse.

Produktets IR-spektrum oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 3240, 1805, 1720, 1680, 1580, 1520, 1490, 1445, 1390, 1370, 1060, 940, 750, 735 cm"<1>.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6 i ppm, J i Hz): [1,17 (t, J = 7) og 1,18 (t, J = 7):6H, -CH3]; 1,44 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,22 og 4,02 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~); 3,43 (s, 1H, Z^N-CH3); 3,53 (mt, 2H, OCH2CH3); 3,72 (mt, 2H, -OCH2CH3);

4,07 (mt, 2H,I> NCH2-); 4,64 (d, J = 4,5, 1H, 6-H); 3,72 og 3,79 (2d, J = 16, 2H, =N0CH2"); 4,91 (t, J = 5, 1H, -CIK^°~); 6,06 (dd, J = 4,5 6g9, 1H, 7-H), 6,78 (s, 1H, H i tiazol), 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, 1H, -C00CH=CC) 7'03 (bredde s, 1H, -NHC { CrHr)_); 8,37 (d, J = 9, 1H, -CONH-) .

b D J

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et nytt 3-tiovinylcefalos- porin med den generelle formel

   der (a) symbolet R har en av de følgende betydninger: (1) alkyl, L-2-amino-2-karboksyetyl eller fenyl; (2) 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl eller et N-oksyd av en av disse grupper; (3) 2-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, substituert i 6-stilling med en alkyl- metoksy-, amino- eller acylaminogruppe og eventuelt N-oksydert, eller tetrazolo 4,5-b -6-pyridazinyl; (4) 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl substituert i 4-stilling, 1,3,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling eller 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling, hvorved substituenten er en av de følgen-de grupper: (a) en alkylgruppe, enten usubstituert eller substituert med en alkyloksy-, alkyltio-, fenyl-, formyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, acyl-, alkyloksykarbonyl-eller 2-tiazolidinylgruppe, (b) en allylgruppe, en 2,3-dihydroksypropylgruppe, en 1, 3-dihydroksy-2-propylgruppe, en 2-formyl-2-hydroksyetylgruppe, en 3-formyloksy-2-hydroksypropylgruppe, en 2,3 bisformyloksy-propylgruppe eller en 1,3-bisformyloksy-2-propylgruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, substituert med en hydroksy-, karbamoyloksy-, acyloksy (hvis acyldel kan være substituert med en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, sulfoamino-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (hvis acyldel eventuelt er substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe) alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkyureido-eller dialkylureidogruppe; (d) en gruppe med en av de følgende generelle formler:

   der alk betyr en alkylengruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, cx cx der X og Y er like og betyr oksygenatomer eller svovelatom- cx cx cx er og R betyr en alkylgruppe, eller der X og Y er like eller forskjellige og betyr oksygenatomer eller svovelatomer og symbolene R cx tilsammen danner en alkylengruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer, og R^ betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdénde 1-3 karbonatomer; (e) en alkylgruppe inneholdende 2-5 karbonatomer substituert med en alkyloksyimino- eller hydroksyiminogruppe; (5) 1,2-dialkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 1-alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; eller 2-alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; (6) 1,3,4-triazol-5-yl; 1,2,3-triazol-5-yl eller 1-alkyl-1,2,4-triazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert i 3-stilling med alkyloksykarbonyl; (7) (a) 1,3,4-tiadiazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert med en alkyl-, trifluormetyl-, alkyloksy-, alkyltio-,hydroksyalkyltio- (hvis alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer), alkyl-, sulfonyl, hydroksy-, hydroksyalkyl-, karboksy-, karboksyalkyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, acylamino-eller acylaminoalkylgruppe; (b) 1,24-tiadiazol-5-yl substituert med en alkyl- eller alkoksygruppe; (8) (a) 1,3,4-oxadiazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert med en alkyl-, trifluormetyl-, fenyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl- eller acylaminoalkylgruppe ; (b) 2-oxazolyl eller 4-alkyl-2-oxazolyl; (9) 5-tetrazolyl, enten usubstituert eller substituert i 1-stilling med en av de følgende grupper: (a) en alkylgruppe, enten usubstituert eller substituert med en alkoksy-, sulfo-, formyl- eller sulfamoylgruppe; (b) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, acylamino-, karboksyalkylamino-, sulfamoylamino-, sulfoamino-, ureido-, alkyl-ureido- eller dialkylureidogruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer substituert med en hydroksyimino- eller alkyloksyiminogruppe; (d) en fenylgruppe, en 2,3-dihydroksypropylgruppe, en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, en 2-formyl-2-hydroksyetylgruppe, en 3-formyloksy-2-hydroksypropylgruppe, en 2,3-bisformyloksy-propylgruppe eller en 1,3-bisformyloksy-2-propylgruppe; (e) en gruppe med en av de følgende formler:

   der R^ betyr et hydrogenatom Xa, Ya og R <a> har de betydninger som er angitt under 4 d ovenfor; hvorved symbolet R^ betyr en karboksyalkylgruppe med den generelle formel

   der R <1V> og RV, som kan være like eller forskjellig, bety hydrogenatomer eller alkylgrupper eller sammen danne en alkylengruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer; eller der (3) symbolet R har en av de følgende betydninger: (1) 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl substituert i 1-stilling, 5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl substituert i 2-stilling, 1,2,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling eller 3-alkyloksykarbonyl-1,2,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling, hvorved substituenten er en av de følgende grupper: (a) en alkylgruppe substituert med en alkoksy-, alkyltio-, fenyl-, formyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, hydroksyalkylkarbamoyl- (hvis alkyldel inneholder 2 - 4 karbonatomer), acyl-, alkyloksykarbonyl- eller 2-tiazolidinylgruppe; (b) en allylgruppe, en 2,3-dihydroksypropylgruppe, en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, en 2-formyl-2-hydroksyetylgruppe, en 3-formyloksy-2-hydroksypropylgruppe, en 2,3-bisformyloksy-propylgruppe eller en 1,3-bisformyloksy-2-propylgruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en hydroksy-, karbamoyloksy-, acyloksy- (hvis acyldel kan være substituert med en amino-, alkylamino- eller dial kylaminogruppe), alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, sulfoamino-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- ( hvis acyldel eventuelt er substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe) , alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; (d) en gruppe med en av de formler som er angitt under (a) (4) (d) ovenfor; (e) en alkylgruppe inneholdende 2-5 karbonatomer substituert med en alkyloksyimino- eller hydroksyiminogruppe; (2) 5,6-dioxo-4-hydroksyalkylkarbamoylalkyl-1, 4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, hvis hydroksyalkyldel inneholder 2-4 karbonatomer; (3) 1-alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl substituert i 4-stilling, 1-alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro- 1 , 2 , 4-triazin-3-yl substituert i 2-stilling, 2-alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl substituert i 1-stilling eller 4-alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjøres av en formel alkylgruppe eller av en gruppe med den generelle formel

   der alk, X , Y og R har de ovenfor angitte betydninger; hvorved symbolet R betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe, en vinylgruppe, en cyanometylgruppe eller en gruppe med den generelle formel

   iv v der R og R har den ovenfor angitte betydning; og der symbolet R <1> betyr et hydrogenatom eller en gruppe som er lett å fjerne på enzymatisk måte og har den generelle formel :

   der R" betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe og R'" betyr en alkylgruppe eller en cykloheksylgruppe; hvorved de ovenfor angitte alkylgrupper, alkyldeler, acylgrupper eller acyldeler er rette eller forgrenet og inneholder 1-4 karbonatomer om ikke annet er angitt; i syn-form eller anti-form, i E-form eller Z-form, eller i form av blandinger derav; samt addisjonssalter derav med syrer, metallsalter derav og addisjonssalter derav med nitrogenholdige baser, karakterisert ved at for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der gruppen R ikke inneholder noen substituent med formelen -alk-CH(OH)0R <a> ,(A) en syre med den generelle formel:

   der R har den ovenfor angitte betydning, og hvis aminogruppe er beskyttet på forhånd (på samme måte oksymet når R° betyr hydrogen eller oksygengruppen nær R^ inneholder en karboksygruppe), eller et reaktivt derivat av denne syre, omsettes med et 7-aminocefalosporin med den generelle formel der R ahr den ovenfor angitte betydning, der R^ betyr et hydrogenatom, en gruppe med den generelle formel

   der R" og R"' har den ovenfor angitte betydning, eller en beskyttelsesgruppe som er lett å fjerne, og der n betyr 0 eller 1; eller(B) en tiol (enten i fri form eller i form av alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt) med den generelle formel:

   der gruppen R er beskyttet i form av acetal med formelen

   når man ønsker å oppnå en forbindelse der gruppen R inneholder en formyl- eller acylalkylsubstituent, omsettes med et cefalosporinderivat (eller i forekommende tilfelle ved en blanding av isomerer derav) med den generelle formel:

   der R , R^ og n har de betydninger som er angitt under (A) ovenfor, hvorved, når n betyr 0, dette derivat foreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten, hvorved, når.n betyr 1, dette derivat foreligger i form av 2-bicyklookten og hvorved substi tuenten på karbonatomet i 3-stilling i bicyklooktenet oppviser E- eller Z-stereoisomeri, der R betyr et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, og der R^ betyr et klor, brom- eller jod-atom eller en gruppe med en av de følgende generelle formler:

   der R'3 betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en triklormetyl-gruppe eller en fenylgruppe, som enten er usubstituert eller substituert med et halogenatom eller med en alkyl- eller nit-rogruppe, og der R"^ har den samme betydning som R'^ eller betyr en acylmetylgruppe, en 2-acyletylgruppe, en 2-acylprop-ylgruppe, en alkyloksykarbonylmetylgruppe, en 2-alkyloksykar-bonyletylgruppe eller en 2-alkyloksykarbonylpropylgruppe; eller(C) en tioloester med den generelle formel

   0 2 der R, R og R har de betydninger som er angitt under (B) ovenfor (hvorved, når R betyr et hydrogenatom, oksymet kan være beskyttet; hvorved når R inneholder en amino- alkylamino-formyl eller acylalkylsubstituent, denne substituent er beskyttet; og hvorved, når R inneholder en karboksysubstituent, denne substituent er enten fri eller beskyttet), omsettes med et 7-aminocefalosporin med den generelle formel

   der R2 , R 3 og n har de betydninger som er angitt under (B) ovenfor, hvilken forbindelse oppviser samme stereoisomeri som forbindelsen (Xll) ovenfor; eller (D) en slik tiol som angitt under (B) ovenfor (enten i fri form eller i form av alkalimetallsalt eller jordalkalie-metallsalt) omsettes med et cefalosporinderivat (eller en blanding av isomerer derav) med den generelle formel

   der R betyr en alkylgruppe, en vinylgruppe, en cyanometyll-gruppe, en oksymbeskyttende gruppe eller en beskyttet gruppe med den generelle formel

   derR<1V> og RV som kan være like eller forskjellige betyr hydrogenatomer eller alkylgrupper eller sammen danner en alkylengruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer, der symbolet R'^ har samme betydning som R^ under (A) ovenfor bortsett fra at den ikke kan bety et hydrogenatom, der R2 har den betydning som er angitt under (B) ovenfor, der n betyr 0 eller 1, hvorved, når n betyr 0, cefalosporinderivatet foreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten, og hvorved, når n betyr 1, dette derivat foreligger i form av 2-bicyklookten, og der R^ betyr et klor- eller bromatom; hvoretter, når n betyr 1, den oppnådde forbindelse reduseres, hvoretter beskyttelsesgruppene fjernes, og hvoretter eventuelt den oppnådde forbindelse omdannes til et addisjonssalt med en syre, til et metallsalt eller til et addisjonssalt med en nitrogenholdig base; eller(E) når R^ har den ovenfor angitte betydning bortsett fra vinyl, et tiokarbamid med den generelle formel

   der R2 betyr et hydrogenatom eller en aminobeskyttende gruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

   der R^, R1 og n har de betydninger som er angitt under (A) ovenfor bortsett fra at R 0 ikke kan bety en vinylgruppe, der R har den ovenfor angitte betydning, og der hal betyr et klor-eller bromatom; hvoretter, når n betyr 1, det oppnådde oksyd reduseres, hvoretter i forekommende tilfelle beskyttelsesgruppene fjernes og hvoretter eventuelt den oppnådde forbindelse omdannes til et addisjonssalt med en syre, til et metallsalt eller til et addisjonssalt med en nitrogenholdig base; eller at (F) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der R og R har de betydninger som er angitt under (a)ovenfor, bort sett fra at R ikke inneholder noen substituent med formelen-alk-CH(OH)OR cx, et cefalosporin med den generelle formel

   der R har den ovenfor angitte betydning (hvorved, når R inneholder en amino- eller alkylaminosubstituent, denne substituent er beskyttet; og hvorved, når R inneholder en formylsubstituent, denne er enten fri ell-er beskyttet) der og n har de betydninger som er angitt under (A) og der R'2 betyr en aminobeskyttende gruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

   der R <1V> og RV har de betydninger som er angitt under (a)ovenfor, og der Z, betyr et halogenatom eller en sulfat- eller sulfonatgruppe, hvorved syregruppen i denne forbindelse er beskyttet; hvoretter man i forekommende tilfelle reduserer det oppnådde oksyd og fjerner beskyttelsesgruppen, og hvoretter man eventuelt omdanner den oppnådde forbindelse til et addisjonssalt med en syre, til et metallsalt eller til et addisjonssalt med en nitrogenholdig base; eller at (G) en forbindelse med formel (I) der R betyr en 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 1-eller 4-stilling, en 5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 2-stilling, en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-1, 3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 3-alkyloksykarbonyl- 1 , 2 , 4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjøres av en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en karbamoyloksy- eller acyloksygruppe (hvis acyldel eventuelt er substituert med en amino-alkylamino- eller dialkylaminogruppe), fremstilles ved at en alkohol med den generelle formel

   der , R^ og n har de betydninger som er angitt under (A) ovenfor, der R'^ betyr en aminobeskyttende gruppe og der ® alk'-OH betyr en 5,6-dioxo-1-(eller 4)hydroksyalkyl- 1 , i., 5, 6-tetrahydro-1 , 2 , 4-triazin-3-ylgruppe, en 1 -hydroksyalkyl- 1,3,4-triazol-5-ylgruppe, en 2-alkyloksykarbonyl-1-hydroksyalkyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe, en 1-hydroksyalkyl-1,2,4- . triazol-5-ylgruppe eller en 3-alkyloksykarbonyl-1-hydroksyalkyl- 1,2,4-triazol-5-ylgruppe, omdannes til motsvarende ester eller karbamat; hvoretter i forekommende tilfelle det oppnådde oksyd reduseres og beskyttelsesgruppene fjernes, og hvoretter eventuelt den oppnådde forbindelsen omdannes til et addisjonssalt med en syre, til et metallsalt eller et addisjonssalt med en nitrogenholdig base; eller at (H) en forbindelse med formel (I) der R betyr en 5,6-dioxo-1, 4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 1-eller 4-stilling, en 5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 2-stilling, en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-1, 3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, 1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 3-alkyloksy karbonyl-1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjøres av en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en sulfoamino-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (hvis acyldel eventuelt er substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkyl-ureido- eller dialkylureidogruppe, eller R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en acylamino- eller acylaminoalkylgruppe, en 1,3,4-oxadiazol-5-ylgruppe substitu-. ert med en acylaminoalkylgruppe eller en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, hvilken i sin tur er substituert med en acylamino-, sulfamoylamino-, sulfoamino-, ureido-, alkylureido-eller dialkylureidogruppe, fremstilles ved at et amin med den generelle formel

   der R^, R^ og n har den samme betydning som angitt under (A) ovenfor, der R"2 betyr en aminobeskyttende gruppe og der A-NH2 betyr en 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-gruppe substituert i 1- eller 4-stilling, en 5,6-dioxo-1,2,5, 6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 2-stilling, en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 3-alkyloksykarbonyl-1,2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjøres av en aminoalkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer eller betyr en 1,3, 4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en amino- eller aminoalkylgruppe, en 1,3,4-oxodiazol-5-ylgruppe substituert med en aminoalkylgruppe eller en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en aminoalkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, omdannes til tilsvarende amid, sulfamid, karbamat eller karbamid; hvoretter, når n betyr 1, den oppnådde oksyd reduseres, hvoretter beskyttelsesgruppene fjernes, og hvoretter eventuelt den oppnådde forbindelse omdannes til et addisjonssalt med en syre, til et metallsalt eller til et addisjonssalt med en nitrogenholdig base; eller at (I) en forbindelse med formelen (I) der R betyr en 5,6-dioxo- 1 ,3,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazon-3-ylgruppe substituert 1- eller 4-stilling, en 5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 2-stilling, en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl- 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, en 1, 2,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjøres av en 2-tiazolidinylalkylgruppe, ev en gruppe med formelen -alk-CH(OH)0Ra eller av en hydroksyiminoalkyl- eller alkyloksyiminoalkylgruppe hvis iminoalkyldel inneholder 2-5 karbonatomer, eller R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en hydroksyiminoalkyl- eller alkyloksyiminoalkylgruppe hvis iminoalkyldel inneholder 2- 5 karbonatomer, fremstilles ved at et aldehyd med den generelle formel

   der R^, R^ og R2 har de betydninger som er angitt under (B) ovenfor, og der [r]—alk'CHO betyr en 5,6-dioxo-1-(eller 4) formylalkyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe, en 5,6-dioxo-2-formylalkyl-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-gruppe, en 1-formylalkyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe, en 2-alkyloksykarbonyl- 1-f ormylalkyl- 1 , 3 , 4-triazol-5-ylgruppe , en 1-for mylalkyl-1,2,4-triazol-5-ylgruppe, en 3-alkyloksykarbonyl-1 - formylalkyl-1,2,4-triazol-5-ylgruppe eller en 1-formylalkyl-5-tetrazolylgruppe, omsettes med cysteamin, en alkohol, hydroksylamin eller alkyloksyamin i en addisjonsreaksjon; hvoretter beskyttelsesgruppene fjernes og den oppnådde forbindelse eventuelt omdannes til et addisjonssalt med en syre, til et metallsalt eller til et addisjonssalt med en nitrogenholdig base; eller at(J) en forbindelse med formel (I) der R <1> betyr en gruppe med formelen

   der R" og R <1> " har den ovenfor angitte betydning, fremstilles ved forestring av tilsvarende syre der R' betyr et hydrogenatom, hvoretter den oppnådde forbindelse eventuelt omdannes til et addisjonssalt med en syre.